多烯紫杉醇三水化合物的制备方法 技术领域：
本发明属于药物合成技术领域。具体涉及多烯紫杉醇三水合物的制备方法。
背景技术：
多烯紫杉醇化学名：5β，20-环氧-1β，2α，4α，7β，10β，13α-六羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2’R，3’S)-N-叔丁氧羰基-3’-苯基异丝氨酸酯]·三水合物(2’R，3’S)-N-carboxy-3-phenylisoserine，N-tert-butyl ester，13-ester with5β，20-epoxy-1，2α，4，7β，10β，13α-hexahydroxytax-11-en-9-one 4-acetate2-benzoate，trihydrate
多烯紫杉醇是近年来由国外开发的一种抗癌新药，作为第二代紫杉烷类抗肿瘤药物的代表，多烯紫杉醇(Docetaxel)以其增加的水溶性及优异的抗癌广谱性日益受到人们的关注。多烯紫杉醇对于多种肿瘤都具有抗癌活性，其中包括乳腺癌、非小细胞肺癌和其它恶性肿瘤(前列腺癌、食管癌以及头颈部恶性肿瘤等)。是治疗转移性乳腺癌最有效的单药之一。尤其显著的是，在II临床研究中，对于接受过化疗的患者(其中包括蒽环类原发耐药者)，多烯紫杉醇单药化疗(通常100mg/m2，静滴，每3周一次)的总有效率为47％。几组研究报告表明有效率为32％-58％，其中一组报告CR(完全有效)为4％。对于晚期非小细胞肺癌，无论是初治者，还是经过顺铂化疗后的进展者，同样显示出独特的抗癌活性。
多烯紫杉醇可促进微管蛋白装配成微管并抑制其解聚，还具有较好的生物利用度，更高的细胞内浓度，更长的细胞内潴留时间。
多烯紫杉醇是第一个半合成的紫杉类药物，已在欧美国家上市。
据中国专利95193984.X报道，多烯紫杉醇三水物比其无水物稳定，故在生产原料药时增加一步结晶反应，反应溶剂选择为乙醇和水。但在实验过程中本发明人发现，使用乙醇时不但浓缩时间长水浴温度高，而且结晶生成的颗粒很小，抽滤收集产品需很长时间。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述方法的不足之处，设计一种改进的制备方法。
本发明提供了一种多烯紫杉醇三水合物的制备方法，该方法是
将多烯紫杉醇无水物(HPLC纯度＞99.5％)在10～39℃的温度下，放入8～12重量份数的丙酮中充分溶解，然后在相同温度条件下减压浓缩至油状物，再加入一定数量的丙酮将油状物充分溶解，并再一次浓缩至油状物，之后再加入一定数量的丙酮(充分溶解，然后再加一定数量地纯净水，历时约10～60min，在滴加的过程中注意控制滴加速度，以免形成结块，并再0℃以下冷却2～5小时，然后抽滤，之后滤饼用丙酮∶水(1∶1～1∶5)的混合溶液洗涤。然后用五氧化二磷真空干燥，至恒重，得到三水合物。
本发明采用丙酮和水的混合物制备三水合物，具有下列优点：
1、操作周期短，因为丙酮和水结晶时形成颗粒较大，使抽滤时间大大缩短；乙醇和水结晶时形成的颗粒较小，抽滤时间为3小时；丙酮和水结晶时形成的颗粒较大，抽滤时间为1小时。
在实验中发现，多烯紫杉醇曝光10小时，纯度下降0.2％，它对光有一定的敏感性。抽滤时间的缩短，减少了光暴露的时间，避免纯度下降。
2、操作温度较低(40℃以下)，由于多烯紫杉醇在温度较高的下稳定性差，避免多烯紫杉醇在精制过程中纯度下降。
专利文献提到用乙醇时的反应温度为40～60℃，但如果用丙酮，则可以在≤39℃进行反应，使反应的操作温度降低，更易操作。
采用本发明方法制得的产品采用热解重量分析和差热分析证实按新工艺得到产品证实是三水物。55～115℃下的质量损失为6.8％，这与反应物含有三个结晶水相一致。
本发明方法得的产品稳定性好，经证实与专利文献一致，稳定性试验反应条件：40℃下，相对湿度75％，12个月，在此期间三水物没有任何改变
具体实施方式：
实例1
将87克多烯紫杉醇无水物(HPLC纯度＞99.5％)在20℃的温度a下，放入1044ml丙酮中充分溶解，然后在40℃条件下减压浓缩至油状物，再加入348ml丙酮将油状物充分溶解，并再一次浓缩至油状物，之后再加入1740ml丙酮充分溶解，然后在保温15℃的条件下缓慢滴加纯净水2610ml，历时约15min，在滴加的过程中注意控制滴加速度，以免形成结块，并再0℃冷却2小时，然后抽滤，之后滤饼用丙酮∶水＝1∶1.5的混合溶液200ml洗涤三次。然后用五氧化二磷真空干燥5个小时，至恒重，得到三水物85克，水分6.43％
实例2
将200克多烯紫杉醇无水物(HPLC纯度＞99.5％)在40℃的温度下，放入2850ml丙酮中充分溶解，然后在40℃条件下减压浓缩至油状物，再加入950ml丙酮将油状物充分溶解，并再一次浓缩至油状物，之后再加入4750ml丙酮充分溶解，然后在保温15℃的条件下缓慢滴加纯净水9975ml，历时约50min，在滴加的过程中注意控制滴加速度，以免形成结块，并再0℃冷却4小时，然后抽滤，之后滤饼用丙酮∶水＝1∶3.5的混合溶液580ml洗涤三次。然后用五氧化二磷真空干燥6.5个小时，至恒重，得到三水物196.5克，水分6.2％