作为单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂的吡啶酰氨基衍生物 本发明涉及通式I的吡啶酰氨基衍生物，
其中：
X或Y之一为-N＝，另一个为-CR7＝；
R1为氢或C1-C6-烷基；
R2为氢或C1-C6-烷基；
R3为氢或C1-C6-烷基；
R4为卤素-(C1-C6)-烷基或未取代的芳基或被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自C1-C6-烷基、卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和氰基；
R5为氢或C1-C6-烷基；
R6为氢或C1-C6-烷基；
R7为氢或C1-C6-烷基；
以及它们的可药用盐。
已发现通式I化合物是选择性单胺氧化酶B抑制剂。
单胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)是一种含黄素的酶，其担负内源性单胺神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素和痕量的胺如苯乙胺以及各种胺异生素的氧化脱氨基作用。该酶以两种形式存在，即MAO-A和MAO-B，由不同的基因编码(A.W.Bach等人，Proc.Natal.Acad.Sci.USA 1988，85，4934-4938)，并且在组织分布、结构和底物特异性方面存在差异。MAO-A对5-羟色胺、对羟苯-β-羟乙胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的亲和性较高；而MAO-B的天然底物是苯乙胺和酪胺。据信多巴胺被两种同工酶氧化。MAO-B广泛分布于包括脑在内的多个器官中(A.M.Cesura和A.Pletscher，Prog.Drug Research 1992，38，171-297)。脑部MAO-B活性似乎随着年龄的增加而增加。该活性的增加归因于与老化相关的神经胶质增生(C.J.Fowler等人，J.Neural.Transm.1980，49，1-20)。另外，MAO-B活性在阿尔茨海默病患者的脑中显著较高(P.Dostert等人，Biochem.Pharmacol.1989，38，555-561)，并且已发现其在老年斑周围地星形胶质细胞中高度表达(Saura等人，Neuroscience 1994，70，755-774)。关于这一点，由于伯单胺通过MAO的氧化脱氨基作用产生NH3、醛和H2O2这样一些具有确定或潜在毒性的物质，因此有理由建议使用选择性MAO-B抑制剂以治疗痴呆和帕金森病。对MAO-B的抑制导致多巴胺的酶失活降低，从而延长了多巴胺能神经元中神经递质的可利用性。与年龄和阿尔茨海默病和帕金森病有关的变性过程也可归因于由于MAO活性增加和随后因MAO-B而使H2O2形成增加所导致的氧化压力。因此，MAO-B抑制剂可通过降低氧自由基形成和提高大脑中的单胺水平而发挥作用。
鉴于MAO-B与上述神经病症的牵连，因此对于获得可控制该酶活性的有效的和选择性的抑制剂存有极大的兴趣。一些已知MAO-B抑制剂的药理学例如由D.Bentué-Ferrer等人在CNS Drugs 1996，6，217-236中论及。尽管不可逆和非选择性MAO抑制剂活性的重大局限在于：当消化膳食酪胺时存在诱导高血压的危险，因此需要遵守饮食警告，以及与其它药物治疗相互作用的可能性(D.M.Gardner等人，J.Clin.Psychiatry 1996，57，99-104)，但这些不利事件对可逆和选择性MAO、尤其是MAO-B抑制剂而言却不那么明显。因此，需要这样的MAO-B抑制剂，其具有高选择性，且不具有酶选择性低的不可逆MAO抑制剂的典型的不利副作用。
因此，本发明的目的是提供必须具有上述有利性能的化合物。已发现本发明式I化合物及其可药用盐显示出作为高度选择性MAO-B抑制剂的潜力。本发明的主题还有基于本发明式I化合物的药物、制备式I化合物及其可药用盐的方法以及式I化合物分别在控制或预防由单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病中的用途和在制备相应药物中的用途。
本专利申请中所用的通用术语的下列定义与所述术语是否单独或组合出现无关。必须指出的是：如本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一”和“该”包括复数形式，除非另外明确指出。
本申请中所用的术语“C1-C6-烷基”(“低级烷基”)是指具有1-6个、优选具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤素烷基”或“卤素-(C1-C6)-烷基”意指在任何位置被一个或多个此处所定义的卤原子取代的此处所定义的低级烷基。卤素烷基的实例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和1，1，1-三氟丙基等。
“烷氧基”或“(C1-C6)-烷氧基”意指残基-O-R，其中R为此处所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“芳基”代表由一个单独的环或由一个或多个其中至少一个环具有芳香性的稠合环组成的芳族碳环。优选的芳基是苯基或萘基。尤其优选苯基。
化合物的“可药用盐”意指通常安全、无毒并且在生物学上和其它方面均是可取的，并且具有母体化合物的所需药理学活性的可药用盐。这些盐衍生自无机或有机酸或碱。
这些盐包括：
(1)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、2，2，2-三氟乙酸等形成的酸加成盐；或者
(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替时所形成的盐；或者与有机或无机碱的配合物。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
应该理解的是：所有对可药用盐的指代均包括同一种酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
在本发明化合物中，优选某些式I化合物或其可药用盐。
优选的式I化合物是其中X为-N＝的那些。更优选的是那些式I化合物，其中X为-N＝且R4为未取代的芳基或被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自C1-C6-烷基、卤素、卤素-(C1-C6-)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和氰基。甚至更优选那些式I化合物，其中X为-N＝且R4为苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自C1-C6-烷基、卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和氰基。
尤其优选的是其中X为-N＝且R4为被一个或多个卤原子取代的苯基的式I化合物。这些化合物的实例如下：
5-(3-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺、
5-(4-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺、
5-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺、
(S)-5-(3-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-乙基)-酰胺、
(S)-5-(4-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-乙基)-酰胺和
(S)-5-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-乙基)-酰胺。
还优选的是其中Y为-N＝的式I化合物。更优选这样的式I化合物，其中Y为-N＝且R4为未取代的芳基或被一个或多个取代基取代的芳基，取代基选自C1-C6-烷基、卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和氰基。甚至更优选这样的式I化合物，其中Y为-N＝且R4为苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自C1-C6-烷基、卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和氰基。
尤其优选的是其中Y为-N＝且R4为苯基或被一个或多个卤原子取代的苯基的式I化合物。这些化合物的实例如下：
6-苄氧基-N-氨基甲酰基甲基-烟酰胺、
N-氨基甲酰基甲基-6-(3-氟-苄氧基)-烟酰胺、
N-氨基甲酰基甲基-6-(4-氟-苄氧基)-烟酰胺、
(S)-6-苄氧基-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-烟酰胺、
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-6-(3-氟-苄氧基)-烟酰胺和
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-6-(4-氟-苄氧基)-烟酰胺。
通式I化合物及其可药用盐可如下制备：
使式II化合物，
其中X、Y、R4、R5和R6如前所定义，
与式III化合物反应，
其中R1、R2和R3如前所定义，
得到式I化合物，
并且视需要而定将式I化合物转化成可药用盐。
根据本发明，其中X代表-N＝且Y为-CR7＝的通式I化合物可通过使其中R4为任选取代的芳基或卤素烷基如1，1，1-三氟丙基且R5、R6和R7为氢或烷基的适当的式IIa的吡啶-2-甲酸衍生物与其中R1、R2和R3为氢或烷基的式III的2-氨基乙酰胺偶联而制备(方案1)。
方案1
羧酸与胺(或氨基酸)的偶联采用制备酰胺(或多肽)的标准方法进行，例如通过将该酸与胺的混合物用1当量的N-(3-二甲基氨基-丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.5当量的4-二甲基-氨基吡啶(DMAP)处理。这些酰胺还可通过其中首先将酸活化成酰氯的方法或通过用合适的活化剂如1，1′-羰基-二咪唑(CDI)处理而制备。
式IIa的吡啶-2-甲酸衍生物可在碱如碳酸钾存在下、在溶剂如2-丁酮中由6-羟甲基-吡啶-3-醇盐酸盐IV和式V的溴化物而制备。在加热至80℃后，获得式VI的吡啶-2-基-甲醇，可将其用二氧化锰氧化成相应的式VII的吡啶-2-甲醛。式IIa的甲酸衍生物可在回流下通过用过氧化氢和催化量的二氧化锰氧化VII而获得(方案2)。
方案2
其中X代表-CR7＝且Y为-N＝的通式Ib化合物可相应地通过使其中R4为任选取代的芳基或卤素烷基如1，1，1-三氟丙基且R5、R6和R7为氢或烷基的通式IIb的烟酸衍生物与其中R1、R2和R3为氢或烷基的式III的2-氨基乙酰胺反应而制备(方案3)。
方案3
式IIb化合物可通过使6-氯烟酸IX与其中R4为任选取代的芳基或卤素烷基的通式VIII的醇在碱如氢氧化钾存在下、在极性溶剂如二甲基亚砜(DMSO)中反应而制备。该反应优选在升高的温度(如例如140℃)下进行(方案4)。
方案4
式I化合物的可药用盐可根据本身已知的方法并考虑待转化为盐的化合物的性质而容易地制备。无机或有机酸如例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适于形成式I碱性化合物的可药用盐。含有碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙、镁等的化合物、碱性胺类或碱性氨基酸适于形成酸性化合物的可药用盐。
式I化合物及其可药用盐如上所述是单胺氧化酶B抑制剂，可用于治疗或预防其中MAO-B抑制剂可能有利的疾病。这些疾病包括急性和慢性神经病症、认知障碍和记忆力缺陷。可治疗的神经病症例如有创伤性或慢性神经系统的变性过程，如阿尔茨海默病、其它类型的痴呆、轻微认知损伤或帕金森病。其它适应症包括精神病如抑郁、焦虑、恐慌发作、社交恐怖、精神分裂症，进食和代谢障碍如肥胖症，以及预防和治疗由滥用酒精、烟碱和其它成瘾药物诱发的戒断综合征。其它可治疗的适应症可以是奖赏低下(reward deficiency)综合征(G.M.Sullivan，国际专利申请WO01/34172 A2)、由癌症化疗导致的外周神经病(G.Bobotas，国际专利申请WO 97/33572 A1)，或治疗多发性硬化(R.Y.Harris，国际专利申请WO96/40095 A1)和其它神经炎性疾病。
本发明化合物的药理学活性使用下列方法测定：
使用由E.-J.Schlaeger和K.Christensen所述的方法(在无血清混悬液培养基中生长的哺乳动物细胞中的瞬时基因表达；Cytotechnology，15：1-13，1998)将编码人MAO-A和MAO-B的cDNA瞬时转染至EBNA细胞。转染后，借助Polytron匀浆器将细胞在pH8.0、含有0.5mM EGTA和0.5mM苯基甲磺酰氟的20mM tris HCl缓冲剂中均化。通过在45,000xg下离心获得细胞膜，在用pH8.0且含有0.5mM EGTA的20mM tris HCl缓冲剂进行两次冲洗步骤后，最终将膜重新混悬于上述缓冲剂中，并将等分试样存放在-80℃下，直至使用。
按照Cesura等人所述的方法([3H]Ro 41-1049与单胺氧化酶-A的活性位点的结合的表征，Molec.Pharmacol.1990，37，358-366；[3H]Ro 19-6327：单胺氧化酶-B的可逆配体和亲和性标记探针，Eur.J.Pharmacol.，1989，162，457-465)，分别通过[3H]Ro 41-1049[氚代N-(2-氨基乙基)-5-(3-氟苯基)-4-噻唑-甲酰胺]和[3H]Ro 19-6327[氚代N-(2-氨基乙基)-5-氯-2-吡啶甲酰胺，[3H]拉扎贝胺]结合测定MAO-A和MAO-B的活性。简单而言，将膜等分试样在0.2ml的最终体积中、在含有或不含各种浓度化合物的情况下、在20nM[3H]Ro 41-1049(MAO-A试验)和[3H]Ro 19-6327(MAO-B试验)存在下，分别于37℃和25℃下培育1小时。培育缓冲剂由50mM tris、130mMNaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、0-5mM EGTA组成，用HCl缓冲至pH7.4。通过使样品过滤通过GF/C过滤器(Unifilter-96，Canberra Packard)而终止试验。在添加Microscint 40闪烁液(Canberra Packard)后，借助PackardTop-Count闪烁计数器对保留在过滤器上的放射性进行最终计数。非特异性结合的测定对于MAO-A而言在10μM氯吉灵存在下进行，对于MAO-B而言在10μM L-丙炔苯丙胺存在下进行。
采用9个抑制剂浓度，一式两份，通过使用计算机程序将数据拟合于四参数逻辑斯谛方程，由获得的抑制曲线确定IC50值。
本发明化合物是特异性MAO-B抑制剂。在上述结合试验中测定的式I化合物的活性为10μm或更低，通常为1μm或更低，理想地为0.3μm或更低，更优选0.1μm或更低。在下表中描述了优选化合物的一些具体IC50值 化合物IC50MAO-B(μm)IC50MAO-A(μm)6-苄氧基-N-氨基甲酰基甲基-烟酰胺(实施例1)0.033＞10N-氨基甲酰基甲基-6-(3-氟-苄氧基)-烟酰胺(实施例2)0.0304.1505-(3-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺(实施例7)0.0289.1605-(4-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺(实施例8)0.030＞105-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺(实施例9)0.043＞10(S)-5-(4-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-乙基)-酰胺(实施例11)0.070＞10
式I化合物及其可药用盐可用作药物，例如为药物制剂形式。药物制剂可例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂形式口服施用。然而，施用还可经直肠例如以栓剂形式进行，经肠胃外例如以注射溶液剂形式进行。
式I化合物及其可药用盐可以用药学惰性的用于制备药物制剂的无机或有机载体加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可例如用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的这种载体。用于软明胶胶囊剂的合适载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；但是，视活性物质的性质而定，在软明胶胶囊剂的情况下通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的合适载体是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。助剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液剂，但通常是非必需的。用于栓剂的合适载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它治疗上有价值的物质。
如前所述，含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性赋形剂的药物也是本发明的目的，还有制备这种药物的方法，该方法包括将一种或多种式I化合物或其可药用盐以及视需要而定的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑制剂形式。
剂量可在宽范围内变化，当然在每种特定情况下必须要适应于个体需要。通常，对于所述所有适应症，口服或经肠胃外施用的有效剂量为0.01-20mg/kg/日，优选剂量为0.1-10mg/kg/日。相应地，体重70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/日、优选7-700mg/日。
下列实施例用于说明本发明。不应被视为对本发明范围的限制，而仅应视为其代表。
实施例1
6-苄氧基-N-氨基甲酰基甲基-烟酰胺
a)6-苄氧基-烟酸
将6-氯烟酸(3g，19mmol)、苄基醇(4.1g，38mmol)、KOH(4.27g，76mmol)和DMSO(30ml)的混合物在140℃下加热15分钟。冷却后加入水，并将该溶液用1N的HCl酸化至pH4。滤出沉淀并用水洗涤。然后将固体溶解于二氯甲烷中并用Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂，余下固体，将该固体用醚研磨，得到标题酸，为白色结晶固体(3.29g，75％)。MS：m/e＝228.1(M-H+)。
b) 6-苄氧基-N-氨基甲酰基甲基-烟酰胺
将6-苄氧基-烟酸(500mg，2.18mmol)、甘氨酰胺HCl(265mg，2.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(133mg；1.09mmol)、N-(3-二甲基氨基-丙基)-N′-乙基碳二亚胺HCl(460mg；2.4mmol)和二氯甲烷(10ml)的混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。滤出沉淀并用二氯甲烷和水洗涤。得到标题化合物，为白色固体(328mg；53％)。MS：m/e＝286.2(M+H+)。
实施例2
N-氨基甲酰基甲基-6-(3-氟-苄氧基)-烟酰胺
a)6-(3-氟-苄氧基)-烟酸
如实施例1a所述，由6-氯烟酸和3-氟-苄基醇制备6-(3-氟-苄氧基)-烟酸，得到褐色固体。MS：m/e＝246.2(M-H+)。
b)N-氨基甲酰基甲基-6-(3-氟-苄氧基)-烟酰胺
如实施例1b所述，将6-(3-氟-苄氧基)-烟酸转化为标题化合物，得到白色固体。MS：m/e＝304.3(M+H+)。
实施例3
N-氨基甲酰基甲基-6-(4-氟-苄氧基)-烟酰胺
a) 6-(4-氟-苄氧基)-烟酸
如实施例1a所述，由6-氯烟酸和4-氟-苄基醇制备6-(4-氟-苄氧基)-烟酸，得到褐色固体。MS：m/e＝246.2(M-H+)。
b)N-氨基甲酰基甲基-6-(4-氟-苄氧基)-烟酰胺
如实施例lb所述，将6-(4-氟-苄氧基)-烟酸转化为标题化合物，得到白色固体。MS：m/e＝304.3(M+H+)。
实施例4
(S)-6-苄氧基-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-烟酰胺
如实施例lb所述，将如实施例1a所述制备的6-苄氧基-烟酸转化为标题化合物(使用H-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl)，得到白色固体。MS：m/e＝300.3(M+H+)。
实施例5
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-6-(3-氟-苄氧基)-烟酰胺
以类似于实施例1b中所述的程序，将6-(3-氟-苄氧基)-烟酸(见实施例2a)转化为标题化合物(使用H-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl)，得到白色固体。MS：m/e＝318.3(M+H+)。
实施例6
(S)-N-(1-氨基甲酰基-乙基)-6-(4-氟-苄氧基)-烟酰胺
如实施例lb所述，将6-(4-氟-苄氧基)-烟酸(见实施例3a)转化为标题化合物(使用H-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl)，得到白色固体。MS：m/e＝340.3(M+Na+)。
实施例7
5-(3-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺
a)[5-(3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基]-甲醇
将6-羟甲基-吡啶-3-醇盐酸盐(1∶1)(6.29g，38.9mmol)、3-氟苄基溴(8.1g，42.8mmol)、碳酸钾(10.76g，77.9mmol)和2-丁酮(200ml)的混合物在80℃下加热5小时。冷却后加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。在将有机层用MgSO4干燥后，过滤并蒸发，将残余物通过色谱法提纯(SiO2，CH2Cl2∶MeOH＝95∶5)，得到标题化合物，为棕色固体(6.12g，67％)。MS：m/e＝234.3(M+H+)。
b)5-(3-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲醛
将[5-(3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基]-甲醇(3.8g，16.3mmol)、MnO2(12g，138mmol)和氯仿(50ml)的混合物在回流下加热30分钟。然后通过在硅藻土上过滤而除去深色固体。蒸发滤液，并将残余物通过色谱法(SiO2，AcOEt∶己烷＝1∶1)提纯，得到标题化合物(3.0g，80％)，为浅黄色油，静置固化。MS：m/e＝232.2(M+H+)。
c) 5-(3-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸
将5-(3-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲醛(600mg，2.6mmol)、过氧化氢(35％水溶液，4ml，118mmol)、丙酮(20ml)和催化量的MnO2的混合物在回流下加热4小时。蒸发溶剂并将残余物用水研磨。收集沉淀，得到标题化合物，为白色固体(628mg，98％)。MS：m/e＝247.1(M+)。
d)5-(3-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺
如实施例lb所述，将5-(3-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸转化为标题化合物，得到白色固体。MS：m/e＝304.3(M+H+)。
实施例8
5-(4-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺
a)[5-(4-氟-苄氧基)-吡啶-2-基]-甲醇
如实施例7a所述，由6-羟甲基-吡啶-3-醇盐酸盐(1∶1)和4-氟苄基溴获得标题化合物，为浅棕色固体。MS：m/e＝233.2(M+H+)。
b) 5-(4-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲醛
按照实施例7b中所述的程序，将[5-(4-氟-苄氧基)-吡啶-2-基]-甲醇转化为标题化合物，得到浅黄色固体。MS：m/e＝232.2(M+H+)。
c)5-（4-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸
如实施例7c所述，由5-(4-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲醛获得标题化合物，为白色固体。MS：m/e＝246.2(M-H+)。
d) 5-(4-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺
按照实施例1b中所述的通用程序，将5-(4-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸转化为标题化合物，得到白色固体。MS：m/e＝304.2(M+H+)。
实施例9
5-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺
a) [5-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-2-基]-甲醇
如实施例7a所述，由6-羟甲基-吡啶-3-醇盐酸盐(1∶1)和3，4-二氟苄基溴获得标题化合物，为浅棕色固体。MS：m/e＝252.2(M-H+)。
b) 5-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-2-甲醛
如实施例7b所述，将[5-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-2-基]-甲醇转化为标题化合物，得到浅棕色固体。MS：m/e＝250.2(M+H+)。
c)5-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸
如实施例7c所述，由5-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-2-甲醛获得标题化合物，为白色固体。MS：m/e＝264.0(M-H+)。
d)5-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺
按照实施例1b中所述的通用程序，将5-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶2-甲酸转化为标题化合物，得到浅黄色固体。MS：m/e＝322.4(M+H+)。
实施例10
(S)-5-(3-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-乙基)-酰胺
按照实施例1b中所述的通用程序，将5-(3-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸(见实施例7c)转化为标题化合物(使用H-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl)，得到白色固体。MS：m/e＝318.3(M+H+)。
实施例11
(S)-5-(4-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-乙基)-酰胺
按照实施例1b中所述的通用程序，将5-(4-氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸(见实施例8c)转化为标题化合物(使用H-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl)，得到浅棕色固体。MS：m/e＝336.3(M+H+)。
实施例12
(S)-5-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸(1-氨基甲酰基-乙基)-酰胺
按照实施例1b中所述的通用程序，将5-(3，4-二氟-苄氧基)-吡啶-2-甲酸(见实施例9c)转化为标题化合物(使用H-丙氨酸-NH2HCl代替甘氨酰胺HCl)，得到浅黄色固体。MS：m/e＝336.3(M+H+)。
实施例A
以常规方式制备具有如下组成的片剂：
mg/片
活性成分 100
粉末状乳糖 95
白玉米淀粉 35
聚乙烯吡咯烷酮 8
羧甲基淀粉Na 10
硬脂酸镁 2
片重 250
实施例B
以常规方式制备具有如下组成的片剂：
mg/片
活性成分 200
粉末状乳糖 100
白玉米淀粉 64
聚乙烯吡咯烷酮 12
羧甲基淀粉Na 20
硬脂酸镁 4
片重 400
实施例C
制备具有如下组成的胶囊：
mg/粒胶囊
活性成分 50
结晶乳糖 60
微晶纤维素 34
滑石 5
硬脂酸镁 1
胶囊填充重量 150
将具有合适粒径的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素彼此均匀混合，过筛，之后与滑石和硬脂酸镁混合。将最终的混合物填充至具有合适尺寸的硬明胶胶囊中。
实施例D
注射溶液可具有如下组成并且以常规方式制备：
活性物质 1.0mg
1N HCl 20.0μl
乙酸 0.5mg
NaCl 8.0mg
苯酚 10.0mg
1N NaOH 适量加至pH5
H2O 适量加至1ml