噻庚英并[3，2-b]二氢吡啶和相关组合物及方法 【发明领域】
本发明涉及新的噻庚英并(thiepino)[3，2-b]二氢吡啶，它可用作有效钙通道阻滞剂。这些化合物以及相关药物组合物能有效治疗和预防许多疾病，例如过敏、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、早产、泌尿道疾疾病、胃肠运动失调以及心血管疾病。
【发明背景】
噻环烯并[3，2-b]吡啶是平滑肌组织摄取钙离子的抑制剂。它们的作用是松弛或阻止钙作用机制介导的肌肉收缩(Dodd等，Drug Des.Discov.1997 15：135-48)。这些化合物是有效的抗高血压药和支气管扩张药。
噻环烯并[3，2-b]吡啶还可有效治疗心血管疾病，包括高血压、局部缺血、心绞痛、充血性心力衰竭、偏头痛、心肌梗塞以及中风。此类化合物还可有效治疗其它疾病，例如过敏、变态反应、哮喘、痛经、食管痉挛、胃肠运动失调、青光眼、早产以及泌尿道疾疾病。
Dodd等评估了一系列砜环为5-9元的噻环烯并[3，2-b]吡啶的钙拮抗活性。评估发现随着砜环由5元增加到8元导致体外的效果增加两个数量级。对气管的有利影响超过对大动脉的影响的芳族取代形式为2-NO2和2-Cl、6-F。在体内具有最大活性的酯侧链为N-苯甲基-N-甲基氨基乙基部分(Dodd等，Drug Des.Discov.1997，15：135-48，Drug Des.Discov.1993，10：65-75)。
已知大量噻环烯并[3，2-b]吡啶相关化合物，正如在以下出版物中的例子。Straub的美国专利第5,708,177号公开了制备旋光性邻取代4-芳基或杂芳基-1,4-二氢吡啶的方法：氧化后还原它们的相反对映异构体。Wustrow等的美国专利第5,075,440号公开了吡啶并[2，3-f][1，4]噻氮杂和吡啶并[3，2-b][1，5]苯并噻氮杂，它们作为有效的钙通道拮抗剂具有心血管活性、止喘及抗支气管收缩活性。Schwender和Dodd的美国专利第4,879,384以及4,845,225号公开了取代噻环烯并[3，2-b]吡啶，它们也用作钙通道拮抗剂，具有心血管活性、止喘及抗支气管收缩活性。美国专利第4,285,955和4,483,985公开了在初级二氢吡啶上的无环砜取代，其具有钙通道拮抗活性。美国专利第4,532,248号公开了一大类二氢吡啶，包括与二氢吡啶稠合的环状砜。它公开整个种类具有强心活性。然而，此专利中未提到所述化合物为钙通道阻滞剂。最后，在Pagani，G.P.A.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，1392(1972)中公开了10-苯基-2H-噻喃并(thiopyranol)[3，2-b]喹啉。
发明概要
本发明提供下文定义的新化合物噻庚英并[3，2-b]二氢吡啶及其制备方法。本发明还提供包含本发明化合物和药学上可接受载体的药物组合物。
本发明进一步提供治疗由于钙离子流入细胞导致的疾病的方法，所述疾病通过减少钙离子流入细胞得到缓解，该方法包括给予患者有效治疗剂量的本发明药物组合物。
本发明还进一步提供抑制由于钙离子流入细胞导致疾病发生的方法，所述疾病通过减少钙离子流入细胞得到缓解，该方法包括给予患者有效预防剂量地本发明药物组合物。
最后，本发明提供一种给予患者本发明药物组合物的装置，包括一个容器和该容器里的药物组合物，因此所述容器具有将治疗和/或预防剂量的药物组合物传递给所述患者的器具。
【发明内容】
本发明提供下式I化合物或其药学上可接受的盐，
式I
其中
(a)R1，R2，R3，R4和R5独立选自H、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2构成)
(b)R6选自H、C1-5直链或支链烷基、取代烷基、芳基、3-哌啶基、N-取代3-哌啶基和N-取代2-吡咯烷基亚甲基，其中前述N-取代3-哌啶基和N-取代2-吡咯烷基亚甲基可以被C1-8直链或支链烷基或苯甲基取代，并且上述取代烷基可以被C1-8烷氧基、C2-8烷酰氧基、苯基乙酰氧基、苯甲酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、烷氧羰基或NR’R”取代，其中
(i)R’和R”独立选自H、C1-8直链或支链烷基、C3-7环烷基、苯基、苯甲基、苯乙基，或(ii)R’和R”一起构成杂环，它选自哌啶子基、吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、2-噻吩并、3-噻吩并以及上述杂环的N-取代衍生物中，所述N-取代衍生物被H、C1-8直链或支链烷基、苯甲基、二苯甲基、苯基和/或取代苯基(被NO2、卤素、C1-8直链或支链烷基、C1-8烷氧基和/或三氟甲基取代)取代；
(c)R7选自芳基、3-吡啶基、2-噻吩并和3-噻吩并；并且
(d)n为1-5的整数。
本发明还提供下式II化合物或其药学上可接受的盐，
式II
其中
(a)R1，R2，R3，R4和R5独立选自H、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2构成)；
(b)R8为-(CH2)P(杂环基)或-(CH2)P(该芳基)；
(c)R9选自H、烷基、环烷基、芳基和芳基烷基；
(d)R10选自H、氨基、烷基、芳基、三氟甲基和烷氧基甲基；
(e)m，n和p分别为1-5的整数。
以下化合物为本发明的具体实例，其中化合物的名称由AdvancedChemistry Development，Inc.开发的ACD/INDEX NAME v.4.08化合物命名软件根据化合物结构命名：
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(4-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-苯基-，乙酯，5,5-二-氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2，3-二氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-苯基-，乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(3-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-苯基-，甲酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(3-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-苯基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-羟基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-苯基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-苯基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-羟基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-苯基-，乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-苯基-，乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-氟苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-甲基-，2-[甲基(2-噻吩基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，1，4，6，7，8，9-六氢-4-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-2-苯基-，乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，1，4，6，7，8，9-六氢-4-(3-硝基苯基)-2-苯基-，乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，1，4，6，7，8，9-六氢-2-甲基-4-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-，2-[甲基(2-噻吩甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，1，4，6，7，8，9-六氢-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-，2-[甲基(2-噻吩甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-甲基-，2-[甲基(2-噻吩基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-(2-噻吩基)-，乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(3-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-(2-噻吩基)-，乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-苯基-，2-[甲基(2-噻吩基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，1，4，6，7，8，9-六氢-4-(3-硝基苯基)-2-苯基-，2-[甲基(2-噻吩基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(3-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-苯基-，2-[甲基(2-噻吩基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，1，4，6，7，8，9-六氢-4-(3-硝基苯基)-2-(2-噻吩基)-，乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-(3-吡啶基)-，乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(3-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-(3-吡啶基)-，乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-[2-氟-3-(三氟甲基)-苯基]-1，4，6，7，8，9-六氢-2-(3-吡啶基)-，乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-甲基-，2-[甲基(3-噻吩基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯-6-羟基苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-甲基-，2-[甲基(3-噻吩基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；以及
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，1，4，6，7，8，9-六氢-2-甲基-4-(3-硝基苯基)，2-[甲基(3-噻吩基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物。
本发明还提供式I化合物的软药类似物。这些软药的特征为化学不稳定部分与酯基结合，酯基再结合在二氢吡啶环结构上。软药可使本发明药物在局部发挥药效，然后在血液中代谢，因此减少了有害的系统作用(例如低血压)。使用此类软药类似物允许给予更大剂量的本发明要求保护的二氢吡啶化合物，而不会使患者产生不能耐受的不需要的系统作用。
本发明特别提供下式V的化合物或其药学上可接受的盐，
式V
其中
(a)R1，R2，R3，R4和R5独立选自H、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2构成)；
(b)X为R7或R10，其中
R7选自芳基、3-吡啶基、2-噻吩并和3-噻吩并；
R10选自H、氨基、烷基、芳基、三氟甲基和烷氧基甲基；
(c)R11选自-烷基-OH、烷基胺、内酯、环状碳酸酯、烷基取代的环状碳酸酯、芳基取代的环状碳酸酯、-芳基-C(O)OR、-烷基-芳基-C(O)OR、-烷基-OC(O)R、-烷基-C(O)R、-烷基-C(O)OR、-烷基-N-(R”)C(O)R和-烷基-N-(R””)C(O)OR，其中
R和R””独立选自H、氨基、烷基、芳基、稠合芳基的环烷基和杂环基，所述氨基、烷基、芳基、稠合芳基的环烷基和杂环基任选被以下基团取代：卤素、氰基、NO2、内酯、氨基、烷基氨基、芳基取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲酰基、环状碳酸酯、烷基、卤素取代的烷基、芳基烷基、烷氧基、杂环基和/或芳基(该芳基任选被OH、卤素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基取代)；
(d)n为1-5的整数。
上述各式I和II化合物具体实例也可认为是式II化合物的具体实例。此外，在式V的一个具体实施方案中，X为甲基，R1、R2、R3、R4和R5独立选自氢、卤素、三氟甲基和NO2。在式V的另一具体实施方案中，R11选自-烷基-OH、烷基胺、内酯、环状碳酸酯、烷基取代的环状碳酸酯、芳基取代的环状碳酸酯、-芳基-C(O)OR、-烷基-芳基-C(O)OR、-烷基-C(O)R、-烷基-N(R”)C(O)R和-烷基-N(R””)C(O)OR。更具体来说，R11选自基团-(CH2)2OC(O)CH(CH2CH3)2、-(CH2)2OC(O)CH(CH3)2、-(CH2)2OC(O)PH-OCH(CH3)2、-CH2OC(O)CH2N(CH3)CH2PH、-CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)2和-CH2OC(O)CH(CH2)6。
除非另有说明，否则术语“烷基”是指仅由H和碳组成的直链、支链或环状饱和取代基。术语“烷氧基”是指O-烷基，其中烷基的定义如上。“取代(的)烷基”包括例如OH、卤素、氰基、NO2、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基以及C1-8烷硫基取代的烷基。芳基取代基包括例如苯基、萘基、二苯基、氟苯基、二氟苯基、苯甲基、苯甲酰氧基苯基、乙氧羰基苯基、乙酰基苯基、乙氧苯基、苯氧基苯基、羟苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰胺基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基甲氨酰苯基以及类似基团。“Ar”可以是芳基或杂芳基。术语“杂环基”“杂环”“杂环残基”均表示环单元中至少有一个非碳原子的一个单环或多个稠合环，例如吡啶、嘧啶、噁唑啉、吡咯、咪唑、吗啉、呋喃、吲哚、苯并呋喃、吡唑、吡咯烷、哌啶、噻吩和苯并咪唑。烷基胺的例子包括-(CH2)2N(Me)CH2(Ar)，例如-(CH2)2N(Me)CH2(PH)以及-CH2CH2-N(Me)-CH2-(杂芳基)。符号“Ph”或“PH”是指苯基。术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴、碘。在溶剂如CH2Cl2或甲苯中使用的“脱水剂”包括但不限于硫酸、醋酸酐。“独立”是指当存在一个以上取代基时，取代基可以不同。
本发明化合物在二氢吡啶环的4位是不对称的，因此存在旋光对映体。据此，其它不对称中心产生的所有可能旋光异构体、对映体、对映异构体以及非对映异构体都是本发明的一部分，它们可为旋光对映体、消旋体以及其外消旋混合物。这些对映体能够按照本领域普通技术人员熟知的工艺分离，例如分馏重结晶对映异构体纯酸的非对映异构体盐。或者，这些对映体也可通过用Pirkle柱的色谱法分离。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指游离碱的盐，它具有需要的游离碱的药理学活性，并且它既没有生物副作用也没有其它的不良影响。这些盐可以由无机酸或有机酸衍生获得。无机酸实例有盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸、磷酸。有机酸实例有醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、水杨酸以及类似的酸。
本发明化合物可以使用易获得的原料以及本领域熟知的反应步骤制备(Edema等，J.Org.Chem.58：5627-7，1993；Howard等，J.Amer.Chem.Soc.82：158-64，1960)。
本发明还提供包括本发明化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
药物组合物包含作为活性成分的本发明化合物以及与之均匀混合的药学上可接受的载体，它可按照传统的制药工艺制备。载体可根据给药需要的剂型，例如系统给药包括静脉、口腔、鼻、胃肠外给药等，采用广泛的不同类型。制备口服剂型的药物组合物时，可以使用任何常用药物载体，例如用于口服液体制剂(例如悬浮液、酏剂以及溶液)的载体有水、二元醇类、油、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂、糖浆以及类似物，以及用于口服的固体制剂(例如粉末、胶囊和片剂)的载体有淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过吸入给药。为了吸入给药，所述化合物可以为溶液形式，通过计量剂量的吸入器给药，或者通过吸入器或吹入器以干粉形式给药。更具体来说，本发明化合物可以很方便地以气溶胶喷射方式给药，利用合适抛射剂(例如二氯氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳以及其它合适气体)的压力容器、包装或喷雾器喷射。单位剂量可以由释放计量数量的阀门来控制。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒由药学上可接受材料(例如明胶)制成，它可配制成装有本发明化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
由于易于给药，片剂和胶囊为优越的口服单位剂量形式，它使用固体药物载体。如果需要，用标准的技术可使片剂包糖衣以及肠溶包衣。对于胃肠外给药，则载体通常包括无菌水，但是也可包含其它助溶或防腐剂成分。也可制备注射悬浮液，其中使用合适的液体载体、悬浮剂以及类似成分。如上所述，本发明化合物也可以气溶胶的形式给药。
本发明药物组合物每个剂量单位(例如片剂、胶囊、粉剂、注射剂以及类似剂型)可包含的本发明化合物从约0.001-100mg/kg，优选约0.01-20mg/kg。
本发明的化合物抑制平滑肌细胞摄取钙离子，因此表现为松驰或阻止钙离子介导的平滑肌组织收缩。
因此，本发明进一步提供治疗以下疾病患者的方法，所述疾病的发病机制为钙离子流入细胞，其通过减少钙离子流入细胞得到缓解，该方法包括给予所述患者有效治疗剂量的本发明药物组合物。举例来说，哮喘患者由于气管平滑肌细胞(“SMC”)炎症而发生气管收缩。钙离子进入(例如炎症)将导致哮喘，减少钙离子进入SMC可缓解哮喘。
本发明还进一步提供抑制以下疾病发生患者的方法，所述疾病的发生机制为钙离子流入细胞，其通过减少钙离子流入细胞得到缓解，该方法包括给予所述患者有效预防剂量的本发明药物组合物。
在一个实施方案中，所述疾病选自过敏、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、青光眼、早产、泌尿道疾病、胃肠运动失调以及心血管疾病。优选的具体疾病为哮喘。心血管疾病可以是例如高血压、局部缺血、心绞痛、充血性心力衰竭、心肌梗塞或中风。
本文使用的“治疗”疾病是指消除或改善其病因和/或影响。“抑制”疾病发生是指阻止、延迟或减少所述疾病发生的可能。
术语“患者”无任何限制地包括任何动物或人工改良动物。在优选实施方案中，所述患者为病人。
确定本发明药物组合物的治疗以及预防有效剂量的方法是本领域已知的。病人服用所述药物组合物的有效剂量，例如可用数学方法根据动物研究结果确定。
本发明还提供一种给予患者本发明药物组合物的装置，它包括一个容器和其中的药物组合物，因此所述容器含有给予患者治疗和/或预防剂量的药物组合物的器具。在优选的实施方案中，所述装置为气溶胶喷射装置，它通过局部呼吸给药来治疗和/或预防哮喘。
最后，本发明提供制备式III化合物的方法，
其中X为R7或R10，而R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7以及R10如上文所述。
本发明的一种制备方法包括以下步骤：
a)式1a化合物与HOR6反应形成式1b化合物；
b)式1b化合物与R7MgBr反应形成式1c化合物；
c)式1d化合物与式1e化合物以及式1c化合物反应形成式III化合物。
本发明的另一个制备方法包含步骤：式1d化合物与式1e化合物
以及式1f化合物反应形成式III化合物。
参考下面的实验细节可以更好理解本发明，但是本领域技术人员很容易知道，本发明在后面的权利要求中有更全面描述，这些具体实验仅仅用于说明本发明。此外，整个申请引用了不同的出版物。这些出版物所公开内容特此通过引用结合到本申请中，以便更全面说明本发明所属技术领域的现状。
试验详解
A.方案与合成法
式I化合物能够根据下面方案I中介绍的一般步骤制备(Howe，R.K.等，J.Het.Chem.1978，15，1001；Takahashi等，WO 98/39300；Kobayashi，T.等，Chem.Pham.Bull.1995，43，797.)：
方案I
当R6为-(CH2)2N(Me)CH2(Ar)而R10为CH3时，式1f化合物可按照方案II制备：
方案II
制备二氢吡啶的步骤在本领域中有详细记载，参见Eistert等(Chem.Ber.110，1069-1085，1977)，G.A.Pagani(J.Chem.Soc.，PerkinTrans.2，1392-7，1974)，Mason等(J.Chem.Soc.(C)2171-76，1967)，E.A.Fehnel(J.Amer.Chem.Soc.74，1569-74，1952)，以及M.Seiyaku(日本专利申请号58201764，1984)
式V化合物能够按照方案III制备，其中X、n、R1-7以及R10-11如上文介绍，优选在有机溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中存在K2CO3或CsCO3。
方案III
式V化合物还可按照方案IV制备，其中X，n，R1-7以及R10-11如上文介绍，分别优选存在蚁酸或NaOH(水溶液)。
方案IV
下面的实施例更详细地介绍了本发明的典型化合物的化学合成。本文公开的其余化合物能够相似地用一种或一种以上方法制备。没有尝试获得这些合成的最佳产率，本领域技术人员显而易见的是，可以改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂以增加产率。
表1给出了所测试的本发明化合物的质谱数据、对尼群地平结合的抑制作用以及对钙依赖性平滑肌收缩的抑制作用。
表1：化合物1-26的分子量、质谱数据以及钙通道拮抗剂活性
式IV
化合物序号R1R2R3 R4 R5 Y X 分子量 IC50nM 1HHCl H H Et Ph 457.9756 2000 2HHH Cl Cl Et Ph 492.4207 115 3HHH Cl H Me Ph 443.9488 2000 4HHH Cl H CH2CH2N(CH3)CH2Ph Ph 577.1417 192 5ClHH H OH CH2CH2N(CH3)CH2Ph Ph 593.1407 2000 6HHH H Cl CH2CH2N(CH3)CH2Ph Ph 577.1417 312 7ClHH H OH Et Ph 473.9746 2000 8HHH H Cl Et Ph 457.9756 580 9ClHH H F CH2CH2N(CH3)CH2-2-噻吩 Me 539.0892 29.5 10FFF F F Et Ph 513.481 684 11HHH NO2 H Et Ph 468.5276 6950 12FFF F F CH2CH2N(CH3)CH2-2-噻吩 Me 576.6046 5.9 13HHH NO2 H CH2CH2N(CH3)CH2-2-噻吩 Me 531.6511 7.1 14HHH H Cl CH2CH2N(CH3)CH2-2-噻吩 Me 521.0991 15 15HHH H Cl Et 2-噻吩基 464.0038 2500 16HHH Cl H Et 2-噻吩基 464.0038 2300 17HHH H Cl CH2CH2N(CH3)CH2-2-噻吩 Ph 583.1699 500 18HHH NO2 H CH2CH2N(CH3)CH2-2-噻吩 Ph 593.7219 26000 19HHH Cl H CH2CH2N(CH3)CH2-2-噻吩 Ph 583.1699 1289 20HHH NO2 H Et 2-噻吩基 474.5558 6544 21HHH H Cl Et 2-吡啶基 458.9637 2000 22HHH Cl H Et 2-吡啶基 458.9637 2000 23HHH CF3 F Et 2-吡啶基 510.5058 2000 24HHH H Cl CH2CH2N(CH3)CH2-3-噻吩 Me 521.0991 149 25ClHH H OH CH2CH2N(CH3)CH2-3-噻吩 Me 537.0981 815 26HHH NO2 H CH2CH2N(CH3)CH2-3-噻吩 Me 531.6511 51
实施例1
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-
六氢-2-苯基，乙酯，5，5-二氧化物
1，1-二氧化物-3-thiepanone(2.0mmol，0.32g)、乙基-氨基肉桂酸酯(2.0mmol，0.38g)和2-氯苯甲醛(2.0mmol，0.28g)溶解于10ml甲苯，回流18小时。将混合物浓缩获得一种油，然后用色谱法(1∶1己烷∶乙酸乙酯)分离获得产物0.092g。
实施例2
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-
六氢-2-(2-噻吩基)-，乙酯，5，5-二氧化物；
1，1-二氧化物-3-thiepanone(2.0mmol，0.32g)、乙基-3-氨基-3-(2-噻吩基)-2-丙烯酸酯(2.0mmol，0.39g)和2-氯苯甲醛(2.0mmol，0.28g)溶解于5ml二噁烷，回流48小时。将混合物浓缩获得一种油，然后用色谱法(1∶1己烷∶乙酸乙酯)分离获得产物0.118g。
实施例3
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-
六氢-2-(3-吡啶基)苯基-，乙酯，5，5-二氧化物；
1，1-二氧化物-3-thiepanone(2.0mmol，0.32g)、乙基-3-氨基-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酸酯(2.0mmol，0.39g)和2-氯苯甲醛(2.0mmol，0.28g)溶解于5ml二噁烷，回流48小时。将混合物浓缩获得一种油，然后用色谱法(乙酸乙酯)分离获得产物0.011g。
实施例4
乙基-3-氨基-3-苯基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-丙烯酸酯
乙基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-氰基乙酸酯(0.049mol，11.3g)溶解于300m1乙醚，将其加入到32ml的3M PhMgBr中，然后将所获混合物回流18小时。将反应物冷却，用饱和NH4Cl溶液猝灭，然后用乙醚萃取。将有机部分干燥、浓缩，然后用色谱法(1∶1己烷∶乙酸乙酯)分离获得产物5g。1H NMR(300MHz)CDCl3：7.6-7.2(m，10H)，5.01(s，1H)，4.27(t，2H)，3.59(s，2H)，2.73(t，2H)，2.31(s，3H)。
实施例5
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-
六氢-2-苯基-，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物
乙基-3-氨基-3-苯基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-丙烯酸酯(2.0mmol，0.62g)、1，1-二氧化物-3-thiepanone(2.0mmol，0.32g)和2-氯苯甲醛(2.0mmol，0.28g)溶解于20ml乙醇并在油浴中回流3小时。然后将油浴温度升至200℃加热1小时。将残余物冷却，用色谱法(1∶1己烷∶乙酸乙酯)分离获得产物，将其溶解于5m1的乙酸乙酯中用HCl气体处理。固体过滤获得0.025g的产物。
实施例6
乙基-2-[甲基(噻吩基甲基)氨基]-氰基乙酸酯
2-[甲基(2-噻吩基甲基)氨基]乙醇(0.017mol，3g)和氰基乙酸(0.017mol，1.5g)溶解到200ml的THF中，加入DCC(0.019mol，3.8g)。3小时后将产生的固体除去，将滤液浓缩。用乙醚作为溶剂，将残余物通过6英寸的硅石塞子获得4.0g的产物。1H NMR(300MHz)CDCl3：7.25(d，1H)，7.0-6.8(m，2H)，4.33(t，2H)，3.76(s，2H)，3.47(s，2H)，2.70(t，2H)，2.35(s，3H)。
实施例7
乙基-3-氨基-3-苯基-2-[甲基(噻吩基甲基)氨基]-丙烯酸酯
乙基-2-[甲基(噻吩基甲基)氨基]氰基乙酸酯(0.014mol，3.4g)溶解于100ml乙醚中，加入到9.5ml的3M PhMgBr，所获得的混合物回流18小时。将反应物冷却，用饱和NH4Cl溶液骤冷，然后用乙醚萃取。干燥有机物，浓缩，然后用色谱法(1∶1己烷∶乙酸乙酯)分离获得产物1.1g。1H NMR(300MHz)CDCl3：7.58(d，2H)，7.4(m，3H)，7.21(d，1H)，6.89(m，2H)，5.0(s，1H)，4.28(t，2H)，3.85(s，2H)，2.75(t，2H)，2.38(s，3H)。
实施例8
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-苯基-，
2-[甲基(2-噻吩基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物
乙基-3-氨基-3-苯基-2-[甲基(噻吩基甲基)氨基]-2-丙烯酸酯(0.63mmol，0.20g)、1，1-二氧化物-3-thiepanone(0.63mmol，0.10g)和2-氯苯甲醛(0.63mmol，0.089g)溶解于5ml的二噁烷，回流48小时。将反应物浓缩，用色谱法(1∶1己烷∶乙酸乙酯)分离获得0.082g的产物。
实施例9
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-甲基-，
2-[甲基(2-噻吩基甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物
乙基-2-[甲基(2-噻吩基甲基)氨基]-3-氧代-丁酸酯(1.7mmol，0.42g)、1，1-二氧化物-3-thiepanone(1.7mmol，0.28g)、醋酸胺(3.4mmol，0.26g)和2-氯苯甲醛(1.7mmol，0.24g)溶解于20ml的IPA中，回流18小时。将反应物浓缩，用色谱法(1∶1己烷∶乙酸乙酯)分离获得0.26g的产物。
实施例10
2-[甲基(3-噻吩基甲基)氨基]乙醇
2-(甲基氨基)-乙醇(0.047mol，3.5g)和3-噻吩甲醛(0.047mol，5.3g)溶解于50ml MeOH和10ml的AcOH中。逐量加入NaCNBH3(0.023mol，1.5g)，所获得的混合物搅拌18小时。溶剂在真空中除去，残余物用1N KOH溶解，用EtOAc萃取。干燥有机物，浓缩获得一种油，用1∶1己烷∶乙酸乙酯将它通过6英寸硅胶塞过滤，分离获得产物7.6g。
1H NMR(300MHz)CDCl3：7.3(m，1H)，7.12(s，1H)，7.05(d，1H)，3.6(m，4H)，2.57(t，2H)，2.25(s，3H)。
实施例11
乙基-2-[甲基(3-噻吩基甲基)氨基]-3-氧代-丁酸酯
2-[甲基(3-噻吩基甲基)氨基]乙醇(0.044mol，7.6g)和双烯酮(0.044mol，3.7g)溶解于20ml CHCl3中。加入催化量的Et3N，混合物搅拌18小时。浓缩获得11.2g产物。1H NMR(300MHz)CDCl3：7.26(m，1H)，7.10(s，1H)，7.05(d，1H)，4.27(t，2H)，3.60(s，2H)，3.48(s，2H)，2.66(t，2H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)。
实施例12
噻庚英并[3，2-b]吡啶-3-羧酸，4-(2-氯苯基)-1，4，6，7，8，9-六氢-2-甲基-，
2-[甲基(3-噻吩甲基)氨基]乙酯，5，5-二氧化物；
乙基-2-[甲基(3-噻吩基甲基)氨基]-3-氧代-丁酸酯(1.7mmol，0.42g)、1，1-二氧化物-3-thiepanone(1.7mmol，0.28g)、醋酸铵(34mmol，0.26g)和2-氯苯甲醛(1.7mmol，0.24g)溶解于20ml的IPA中，回流18小时。将反应物浓缩，用色谱法(1∶1己烷∶乙酸乙酯)分离获得0.066g的产物。
B.生物测定
实施例13
对尼群地平结合的抑制测定
将雌性NeW Zealand白兔(1-2kg)用脱颈臼方法处死，立即将其心脏取出，洗净并切成小片。将其组织用5倍体积的0.05M Hepes缓冲溶液，pH7.4匀浆。匀浆在4000g力作用下离心10分钟，其上清液再在4200×g力下离心90分钟。所得膜沉淀重新悬浮(0.7ml/g重量)于0.05M Hepes，pH7.4，在70℃下储存待用。每一结合测定管内包含3H-尼群地平(0.05-0.50nM)、缓冲液、膜(0.10ml)以及测试化合物，总体积为1.0ml。置于4℃90分钟后，在Whatman GF/C滤膜上过滤将结合的尼群地平与未结合尼群地平分离。冲洗后将滤膜干燥，然后用液体闪烁计数器计数。
将3H-尼群地平(在过量的未标记尼群地平存在下的结合数量)的非特异性结合从总的结合量中减去就获得特异性结合的放射标记尼群地平。存在测试化合物的特异性结合尼群地平数量与缺少测试化合物时的结合数量比较。可以计算出置换(或抑制)百分比。
实施例14
检测对钙依赖性平滑肌收缩的抑制作用
注射过量的KCl处死狗后，取得它的气管和大动脉储存于充氧Krebs-Henseleit缓冲溶液，在4℃下过夜。从支气管末端开始切取一个软骨段宽度(5-10mm)的气管环。准备同样宽度的大动脉环。切取气管软骨后，将气管肌肉组织和大动脉组织悬浮于充氧的Krebs-Henseleit缓冲溶液，置于37℃下的25ml组织浴中。经过60分钟的平衡后，用10μM碳酸胆碱激发。5分钟后，冲洗组织，然后放置50分钟。再用50mM KCl激发组织，30分钟后测定收缩数据。再将组织冲洗并再次平衡50分钟。加入测试化合物10分钟，用50mM KCl再次激发组织。30分钟后记录收缩数据。可以计算出平滑肌收缩的抑制百分数。