一种由α-蒎烯合成樟脑酸酐的方法
技术领域：
本发明涉及的是一种由α-蒎烯合成樟脑酸酐的方法。它是以α-蒎烯为原料，与干燥HCl加成、异构得到2-氯莰烷，再经脱HCl得到冰片烯，冰片烯经氧化得到樟脑酸酐。属精细有机合成和药物合成技术领域。
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背景技术：
樟脑酸酐，化学名为1，8，8-三甲基-3-氧代双环[3，2，1]辛-2，4-二酮；1，2，2-三甲基-1，3-环戊烷二羧酸酐；英文名为camphoric anhydride；1，8，8-trimethyl-3-oxabicyclo[3，2，1]octane-2，4-dione；1，2，2-trimethyl-1，3-cyclopentanedicarbyxolic anhydride；分子式为C10H14O3，分子量为182.21，外观为白色针状晶体，熔点为222-225℃，易溶于丙酮和氯仿，可溶于乙酸乙酯，微溶于乙醚，难溶于乙醇，而不溶于水。其化学结构如下所示：
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樟脑酸酐
樟脑酸酐是一种重要的单萜类化合物，在涂料、化工、医药等领域具有重要的应用价值。樟脑酸酐可用于制备水溶性高分子，作为胺类捕获剂[US7521516]；Kim等[Microporous and mesoporous materials，2008，116：227-232]成功将樟脑酸酐用于高硅沸石制备中的结构引导剂；用樟脑酸酐制备的还原性颜料可用于油漆、纺织、喷墨印刷、化妆品等领域[US7510765]；樟脑酸酐还可用于合成药物中间体芳基哌啶衍生物[US5153206]；Bright等利用樟脑酸酐成功合成双环亚胺用作抗焦虑和抗抑郁药物[US9242911]，其结构如下所示：
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抗焦虑和抗抑郁药物的化学结构
关于樟脑酸酐的制备方法主要有樟脑酸法、樟脑醌法、樟脑法等。Moloney等[Tetrahedron，Asymmetry，1996，7(9)：2551-2562]以(1R，3S)-樟脑酸为原料，以CCl4作溶剂、DMF作催化剂，樟脑酸与SOCl2反应制得樟脑酸酐，所得樟脑酸酐的得率为66％，![]()
(c 5.13，CHCl3)。
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钱慧芬[南京工业大学学报，2004，26(4)：35-39]也以(1S，3R)-樟脑酸为原料合成樟脑酸酐，所不同的是樟脑酸与乙酸酐在回流状态下反应2h，再进行冷却结晶和重结晶得到樟脑酸酐，产物得率达86％，![]()
(ρ＝0.01g/ml，C2H5OH)。
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同样以(1S，3R)-樟脑酸作原料合成樟脑酸酐，Joel等[Tetrahedron：Asymmetry，2010，21：519-523]将樟脑酸与甲磺酰氯和三乙胺反应制得樟脑酸酐，产物得率也达到86％左右，粗樟脑酸酐以乙酸乙酯为溶剂进行重结晶纯化，所得樟脑酸酐的比旋光度![]()
(c 0.975，CHCl3)。
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Creary[J.Org.Chem.1980，45：2419-2425]则报到了以樟脑基硅烷醇醚为原料制备樟脑酸酐的方法。采用二氯甲烷为溶剂，用臭氧作氧化剂氧化樟脑基硅烷醇醚，但反应需在-78℃下进行，而且得率不高，仅10％左右。
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日本科学家Okada等[Tetrahedron Lett.，1980，21：359-360]则以3-重氮基樟脑为原料，采用光敏氧化得到樟脑酸酐，得率为38％。但该方法所得产物是樟脑酸酐和樟脑醌的混合物，樟脑醌的含量达61％；产物纯化分离困难，反应选择性差。
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Suginome等[J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1990，1239]则以高碘酸氧化3-羟基樟脑合成樟脑酸酐，其得率仅38％左右；Ji等[Synthetic communications，2002，32(11)：1659-1663]以樟脑醌为原料，经光氧化得到樟脑酸酐，反应时间10h，产物得率达80％左右。
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Jaroslav等[Journal of photochemistry and photobiology A：Chemistry，2002，151：95-104]则以乙酸为溶剂，以H2O2为氧化剂氧化樟脑醌制备樟脑酸酐，樟脑酸酐的得率为68％。
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Yang等[Arkansas academy of science proceedings，197，97-99]]则采用樟脑为原料，经羟甲烯基化、氧化等步骤制备樟脑酸酐，并未详细报道产物得率及旋光性。
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Bright等[US5242911，1993]报道以樟脑为原料合成樟脑酸酐。首先将樟脑与肼反应生成樟脑腙，再与对甲苯磺酰氯反应，生成对甲苯磺酰腙，再与甲基锂反应生成冰片烯；以甲醇为溶剂，在-75℃下冰片烯经臭氧氧化，生成生成二醛再在75℃下经H2O2氧化得到樟脑酸，得率为78％；樟脑酸再与乙酸酐反应，生成樟脑酸酐，得率为97％。反应过程如下：
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综观现有的文献报道，目前合成樟脑酸酐的方法主要以樟脑或樟脑酸为原料，存在原料来源少、合成成本高、工艺路线长等缺点，探索新的合成路线和合成方法是合成樟脑酸酐的研究方向之一。
发明内容：
本发明提供一种由α-蒎烯合成樟脑酸酐的方法，其合成路线如下：
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其目的旨在简化樟脑酸酐的合成工艺、缩短合成路线，降低生产成本。
本发明的技术解决方案：一种由α-蒎烯合成樟脑酸酐的方法，其特征是采用α-蒎烯为原料，与氯化氢气体加成、异构得到的2-氯莰烷，再经过脱HCl得到冰片烯，冰片烯经高锰酸钾氧化得到樟脑酸酐。
1)2-氯莰烷的制备：
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在装有温度计、搅拌器、干燥管和氯化氢尾气吸收装置的四口烧瓶中加入α-蒎烯，用冰-盐浴冷却至体系温度为-5～0℃左右，通入干燥的氯化氢气体，反应6～10h，所得反应物经抽滤，除去少量未反应的α-蒎烯和过量的HCl，得到固体粗产物2-氯莰烷；采用无水乙醇进行重结晶，粗2-氯莰烷与无水乙醇的质量-体积比为1∶8～10g/ml，得到中间体2-氯莰烷。
2)冰片烯的制备：
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在装有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口烧瓶中加入2-氯莰烷、叔丁醇钾或戊醇钠和溶剂二甲基甲酰胺或二甲亚砜，2-氯莰烷与叔丁醇钾或戊醇钠的摩尔比为1∶1～2，2-氯莰烷与溶剂二甲基甲酰胺或二甲亚砜的质量/体积比为1∶3～4g/ml；加热使反应体系温度升至100～130℃，并在此温度下反应3～5h，反应物冷却至室温后，加水分解过量的叔丁醇钾或戊醇钠，用沸程为30～60℃的石油醚萃取3次，合并萃取液并用水洗涤至中性，经无水Na2SO4干燥后蒸馏除去石油醚，得到白色晶体冰片烯。
3)樟脑酸酐的制备：
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将冰片烯、乙酸酐、水加入配有温度计和搅拌器的三口圆底烧瓶中，其中冰片烯与乙酸酐和水的比例为1∶10～20∶0～10g/ml/ml，用冰浴将反应体系冷却至0～5℃，慢慢加入高锰酸钾，控制温度在10～40℃范围内，高锰酸钾与冰片烯的摩尔比为1∶2.5～3.0；加完高锰酸钾后，换水浴加热，控制温度在35～40℃，反应4～6h，采用GC跟踪检测至无原料为止；将反应液转移至锥形瓶中，加入适量乙酸乙酯和饱和食盐水并搅拌5min，后经离心除去生成的副产物MnO2，将所得油水混合物分层，有机层在经饱和食盐水洗涤至中性，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得到粗樟脑酸酐；后经无水乙醇进行重结晶，粗樟脑酸酐与无水乙醇的质量/体积比为1∶8～9g/ml，得到樟脑酸酐白色晶体。
本发明的优点：利用α-蒎烯为原料制备樟脑酸酐，与现有的合成方法相比，具有原料易得、合成路线短、反应选择性好、产物得率高等优点。
具体实施方式
实施例1：
在装有温度计、搅拌器、干燥管和HCl吸收装置的250ml三口烧瓶中加入50g(0.37mole)α-蒎烯，用冰-盐浴冷却至体系温度在-5～0℃。量取60ml浓盐酸置于250ml三口烧瓶中，用恒压滴加漏斗滴入40ml浓硫酸，并将生成HCl气体经无水氯CaCl2干燥后通入α-蒎烯中，反应8h左右，反应液逐渐凝结为淡黄色透明固体，至不再吸收HCl气体为止。所得反应物经抽滤，除去少量未反应的α-蒎烯和过量的HCl，得到2-氯莰烷固体粗产物。用无水乙醇(粗品∶乙醇＝1∶8～10g/ml)进行重结晶，得到中间体2-氯莰烷51.1g，熔点为129～131℃，沸点207～208℃。经气相色谱分析，2-氯莰烷含量为93.7％，同时还有6.3％的2-氯葑烷。
在装有温度计、搅拌器的250ml三口烧瓶中，加入2-氯莰烷30g(GC分析纯度约93％)、39.10g叔丁醇钾(工业级，GC分析纯度约87％)和100ml DMF，加热至120℃，恒温反应4h左右，GC检测至2-氯莰烷反应完全为止。反应物经冷却至室温后，加100ml水，用3×100ml石油醚(沸程30～60℃)萃取，萃取液经水洗涤至中性，有机层经无水Na2SO4干燥后蒸去溶剂，得到粗品冰片烯17.54g，用无水乙醇(粗冰片烯∶乙醇＝1∶5～6g/ml)进行重结晶，得到白色晶体冰片烯15.12g，经气相色谱分析，产物组成为冰片烯92.7％，2-氯葑烷7.3％。
将2.0g冰片烯、30ml乙酸酐、10ml水加入配有搅拌器、温度计和冷凝器的100ml三口烧瓶中，用冰浴冷却至0～5℃，分批加入5.80g高锰酸钾，控制温度在10～40℃范围内，待加完高锰酸钾后，换成水浴加热，控制反应温度在35～40℃下反应4～6h，采用GC跟踪检测至无原料为止。将反应液转移至250ml的锥形瓶中，加入50ml乙酸乙酯、70ml饱和食盐水并搅拌5min，经离心除去生成的副产物MnO2，所得滤液分去水层，有机层经饱和食盐水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得到白色晶体樟脑酸酐，转化率为98.5％。用无水乙醇(粗樟脑酸酐∶乙醇＝1∶8～9g/ml)重结晶，经GC分析(分析条件为：50℃(2min)升至280℃(10min)，升温速度为10℃/min，进样口和检测器温度均为280℃)，樟脑酸酐纯度在99％以上。樟脑酸酐的GC-MS分析结果如下：138(27，M+-COO)，123(20，138-CH3)，110(M+-COO-CO)，95(100)，83(40)，69(57)，55(40)；樟脑酸酐的IR分析结果如下(cm-1，KBr压片法)：1805(s)，1761(m)，1128(m)，1042(m)，995(m)，982(m)，943(w)，567(w)。
实施例2：
在装有温度计、搅拌器和干燥管和HCl吸收装置的250ml四口烧瓶中加入50g(0.37mole)α-蒎烯和70ml正戊烷，在室温下通入干燥的HCl气体，反应8h。所得反应液用10％NaHCO3溶液洗涤，除去过量的HCl，有机层经无水Na2SO4干燥，常压下蒸去正戊烷后，得到固体粗品2-氯莰烷。用少量乙醇进行重结晶，得到中间体2-氯莰烷25.3g。
将25.2g(0.2mole)正戊醇钾溶于100ml DMF中，加热至120℃，用滴加漏斗滴入2-氯莰烷-DMF溶液(17.3g(0.1mole)2-氯莰烷溶于50mlDMF)，在此温度下反应4h，反应物经冷却后，加100ml水，用100ml石油醚(沸程30-60℃)萃取3次，萃取液用水洗涤至中性，经无水Na2SO4干燥后蒸馏除去溶剂，得到冰片烯白色晶体10.8g。
将冰片烯2.0g(14.6mmole)、30ml乙酸、水6ml加入配有机械搅拌器、温度计和冷凝管的100ml三口瓶中，用冰浴冷却至0-5℃，分批加入5.80g高锰酸钾(36.5mmole)，该放热过程不明显。加料完毕后，换水浴加热，控制温度在35～40℃范围内，反应4～6h，将反应液转移至250ml的锥形瓶中，加入50ml乙酸乙酯、70ml饱和食盐水搅拌5min，后经离心除去生成的副产物MnO2，所得滤液分去水层，所得有机层经饱和食盐水洗至中性，有机层经无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得到白色晶体樟脑酸酐，转化率为70.5％。
实施例3：
将冰片烯2.0g(14.6mmole)、30ml乙酸酐加入配有机械搅拌器、温度计和冷凝管的100ml三口瓶中，用冰浴冷却至0～5℃，分批加入5.80g高锰酸钾(36.5mmole)，此放热过程不明显，温度较容易控制。高锰酸钾加完毕后，换水浴加热，控制反应温度在35～40℃范围内，反应4～6h后，将反应液转移至250ml的锥形瓶中，加入50ml乙酸乙酯、70ml饱和食盐水搅拌5min，后经离心除去生成的副产物MnO2，所得滤液分去水层，所得有机层经饱和食盐水洗至中性，有机层经无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得到白色晶体樟脑酸酐，转化率为94.2％。
在上述实施例中：
冰片烯制备方法中，2-氯莰烷、有机碱和溶剂同时加入反应瓶中，反应温度为100～130℃；所述的有机碱为叔丁醇钾或戊醇钠；所述的溶剂为二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
冰片烯制备方法中，2-氯莰烷与有机碱叔丁醇钾或戊醇钠的摩尔比为1∶1～2mole/mole，2-氯莰烷与溶剂二甲基甲酰胺或二甲亚砜的质量/体积比为1∶3～4g/ml。
采用高锰酸钾作氧化剂将冰片烯氧化制备樟脑酸酐，所用溶剂可以是：乙酸、乙酸酐、乙酸酐-水，乙酸-水等溶剂体系，其中最好的是乙酸酐-水混合溶剂，冰片烯-乙酸酐-水的比例为1∶10～20∶0～5g/ml/ml，高锰酸钾与冰片烯的摩尔比为1∶2.5～3.0。