噻吩的氯甲基化 本发明涉及一种新的用于制备式(I)的2-氯甲基-噻吩的方法和从噻吩开始制备式(II)的2-噻吩基-乙腈的方法。
式(I)和(II)的化合物是用于药学工业的有价值的中间产物。例如， 由它们制备的式(III)的2-噻吩基-乙胺是几种活性药物成分(API’s)的原料。
已知式(I)化合物有多年(Berichte 19S.636(1886)。它在175℃和大气压下沸腾，它是一种无色油状液体。它是一种粘膜和皮肤的强烈刺激物。它是一种不稳定化合物，它具有分解和与剧烈爆炸物聚合的趋势。
可以用盐酸和甲醛制备式(I)化合物，但在反应期间出现相当数量的难于分离的副产物(J.Amer.Chem.Soc.64(3)p 477(1942))，且反应产率低(Org.Synth.Coll.3 p 197(1955))。
已有许多次尝试用于增加氯甲基化的产率和由此得到的式(I)化合物地纯度。
根据US-2527680，将冷浓盐酸水溶液和冷甲醛水溶液混合，用氯化氢气体饱和混合物，将此混合物于-10℃下逐渐加到噻吩，并将反应混合物的温度保持低于+1℃。在加入水后反应混合物成为两相，分离该反应混合物，并通过分级蒸馏得到产率为61.8％的式(I)化合物。收到显著量(20-28％)的副产物，它首先是双-2-氯甲基-噻吩，且目标式(I)化合物被此化合物污染。
根据美国专利4501903，在-5℃至-10℃下，在以0.3-1.5mol/mol噻吩/小时的速率剧烈搅拌期间，将无水氯化氢气体引入噻吩、甲醛和浓盐酸的混合物中。然后用水稀释反应混合物，使其在-5℃至-10℃下静置，且在分离的相中有机相包含60-75％式(I)化合物。式(I)化合物的产率在65-75％之间波动。所得的式(I)化合物包含以下杂质：2，5-二氯甲基噻吩、氯甲基-双-噻吩基-甲烷、双噻吩基-甲烷、噻吩和聚合物。
在由现有技术中已知的方法得到的式(I)的噻吩产物中，存在以上的杂质和2-氯甲基-5-羟基-甲基-噻吩、式(IV)的3-氯甲基-噻吩和2-噻吩基-甲醇。
所列的杂质使未分离的式(I)化合物至式(II)化合物的转化变得困难，因为它们导致明显的焦油产生且对应的3-氰基衍生物是一种具有非常接近的沸点的难于分离的杂质。
而且式(IV)的化合物转化为API’s合成的类似物，且它们在合成或外消旋API’s的拆解期间或在盐形成或终产物纯化期间的分离极其困难。
因此，式(IV)的3-氯甲基-噻吩的数量和它的氰基或胺衍生物的数量应该低于早期中间产物(式(I)、(II)和(III)的化合物)的0.3质量％。
通过真空蒸馏式(I)化合物而进行分离和纯化是危险的，且不是很有效。
基于这种认识，确立的目标是寻求一种这样的方法：该方法产生一种含有少于0.3质量％的式(IV)的3-氯甲基-噻吩的纯得多的式(I)化合物，它使式(I)化合物的分离可以避免，并使式(II)化合物的制备不含焦油。
一个进一步的目标是发现一种方法，该方法消除了强烈搅拌、二相系统的出现和处理期间的乳化，并避免产率随氯化氢气体的加入速率而波动。
另一个目标是与已知的方法相比增加产率，并发现一种能够在不减损产物的质量的情况下扩大规模的方法。
意外的是已发现，如果噻吩的氯甲基化在含有酮基的化合物存在下完成，则产生纯得多的式(I)化合物，其中3-氯甲基-噻吩含量远远低于0.3质量％限度，且它可以任选在含有酮基的化合物存在下并不形成烦人的焦油的情况下而转化为式(II)化合物。本发明的方法的产率和技术特征满足目标参数。
根据本发明，在一种或多种含有酮基的化合物存在下将噻吩氯甲基。
优选这些化合物是可应用的：所述化合物的熔点低于-15℃，而沸点低于+250℃。
这些化合物例如为二甲基-酮、二乙基-酮、二丙基-酮、甲基-乙基-酮、甲基-丙基-酮、甲基-异丙基-酮、甲基-丁基酮、甲基-异丁基-酮、甲基-叔丁基-酮、甲基-戊基-酮和甲基-己基-酮。
用于本发明的方法的氯甲基化试剂优选为浓盐酸水溶液、氯化氢气体和甲醛或它的聚合物，例如多聚甲醛。根据本发明可以由多种方式完成氯甲基化，例如将噻吩与含有酮基的化合物混合，并可以将此混合物加到浓盐酸水溶液和甲醛的混合物中，然后将氯化氢气体引入反应混合物。还可以用氯化氢气体将噻吩和含有酮基的化合物的混合物饱和，然后向其中的加入甲醛和盐酸的混合物。这种方法改型在大规模生产的情况下特别有用。
优选在-15℃至+20℃下完成氯甲基化，0℃至+10℃的温度范围最有利。反应物和噻吩的摩尔比对应于在氯甲基化过期中所用的常规比率，最优选以下的摩尔比：噻吩∶盐酸水溶液∶氢气∶多聚甲醛＝1.0∶1.0-1.3∶0.75-1.0∶1.0。
噻吩和含有酮基的化合物的体积比可以在宽范围内变化，优选的比率为1∶1-3，最优选的噻吩-酮化合物比率为1∶2.0-2.6。
在某些代表性的酮化合物的情况下，宜于将无机盐溶于盐酸水溶液，以帮助反应混合物的分解。
可以通过本领域中已知的方法分离式(I)化合物，或者在将反应混合物的pH设定到中性之后不经分离而通过已知的有机化学方法将其转化为式(II)化合物。优选的方法是与碱金属氰化物的反应，例如与氰化钠或氰化钾，任选在相转移催化剂(如叔丁基铵卤化物)存在下反应。
可以通过目前已知的方法分离式(II)化合物。
可以将式(II)化合物转化为式(III)的胺和不同的API’s。
通过以下非限定我们的权利要求的实施例例示本发明的进一步的细节。图1表示式(I)，图2表示式(II)，图3表示式(III)，而图4表示式(IV)。
实施例
实施例1
在0℃-(+5℃)下，在6小时内往含有84g(1mol)的噻吩、168g甲基-异丁基-酮，100g(1mol)的盐酸水溶液(37％)和30g(1.0mol)的多聚甲醛(制造商：Degussa，单体单元数为4-98)的悬浮液加入36.5g(1mol)的氯化氢气体。在结束气体加入之后，在1小时内在0℃-(+5℃)下搅拌反应混合物。
然后用90g水稀释反应混合物，用50g 20％碳酸钾溶液将有机相洗至中性pH。通过气相色谱法测定反应混合物的组成如下(面积％)：噻吩30.3％、2-氯-甲基-噻吩61％、3-氯甲基-噻吩0.2％、2，5-二氯甲基-噻吩1.1％、双噻吩基-甲烷6.7％、氯甲基-双噻吩基-甲烷0.2％。
真空蒸馏除去未反应的噻吩(25g)和甲基-异丁基-酮。
所得的粗2-氯甲基-噻吩的数量为75g(81％)。
实施例2
在0℃-15℃下在84g(1mol)的噻吩和168g的甲基-异丁基-酮(它们的体积比为1∶2.5)的混合物中吸收27.3g(0.75mol)的氯化氢。在130g(1.25mol)37％盐酸水溶液中，在60℃下溶解30g(1mol)的多聚甲醛(制造商：Degussa，单体单元数为4-98)，将溶液冷却至20-25℃，并在4-6小时内于0℃-(+5℃)下将此混合物加到含有噻吩的混合物中。在加料结束后，用90g水稀释混合物，分离有机相，并用50g 20％碳酸钾溶液洗涤。通过真空蒸馏除去未反应的噻吩，24g和甲基-异丁基-酮，并得到74.1g(80％)2-氯甲基-噻吩。它的质量与实施例1的情况相同。
实施例3
所有的步骤与实施例1所述的方法相同，但使用168g丙酮代替甲基异丁基-酮，且为了分解反应混合物使用90g的30质量％的氯化钙溶液，由于丙酮的溶解度问题。得到74.6g(80.5％)2-氯甲基-噻吩，它的质量与实施例1的产物的情况相同。
实施例4
所有的步骤与实施例3的方法相同，但使用168g甲基-乙基-酮代替丙酮。得到74.3g(80.2％)2-氯甲基-噻吩。它的质量与实施例1的产物的情况相同。
实施例5
所有的步骤与实施例1的方法相同，但将30g氯化钙溶于100g 37％盐酸水溶液。因此不必要加入90g水，并立即完成洗涤至中性pH。得到74.1g(80％)2-氯甲基-噻吩，它的质量与实施例1的产物的情况相同。
实施例6
在不分离式(I)的2-氯甲基-噻吩的情况下制备式(II)的2-噻吩基-乙腈
用20质量％的碳酸钾将根据实施例1得到的粗2-氯甲基-噻吩洗涤至中性pH，并从未反应的噻吩中分离出来，将甲基-异丁基-噻吩加到均在60℃下溶于150g水中的49g(1mol)的氰化钠和4g的四丁基溴化铵。将混合物于70℃下搅拌4小时，然后在40℃下往其中加入160g水，分离含水相和有机相。用50g水将上层有机相洗涤两次，并通过蒸馏除去酮-噻吩混合物。
如此得到64g(68％)蒸馏的2-噻吩基-乙腈，它具有以下由气相色谱法测得的以面积％表示的组成：
2-噻吩基-乙腈 87.7％
3-噻吩基-乙腈 0.2％
2-噻吩基-醇 3.7％
3-噻吩基-醇 0.2％
甲基-异丁基-酮 0.4％
双噻吩基-乙烷 1.8％
由以上的粗产物得到99.5％纯度的2-噻吩基-乙腈，其中3-噻吩基-乙腈含量为0.1％。