3、发明内容
本发明提供了一类新的用于治疗心血管疾病的化合物，结构中不含有α，β-不饱和酮结构，且不含有苯酚结构，消除现有技术中所存在的安全隐患，实验证明，本发明具有强心扩血管作用，疗效明显优于现有技术中盐酸椒苯酮胺。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、及其异构体：
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其中：R1代表氢原子，羧基，羟基，硝基，氰基，卤素原子，氨基甲酰基，氨基磺酰基，磺酸胺基，被羧基、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酸基、氨甲酰基、氨基磺酰基、卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、C2-6烷酰胺基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基C1-6烷基或杂环基C1-6烷基；
R2和R3相同或不同，分别独立代表氢原子，卤素原子，被羧基、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酸基、氨甲酰基、氨基磺酰基、卤素原子取代或未被取代的的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基C1-6烷基或杂环基C1-6烷基，或者R2和R3与相邻的原子连接形成饱和六元芳环或杂环；
R4和R5相同或不同，分别独立代表氢原子，C1-6烷基，或者R4和R5与其相邻的氧原子相连接形成不饱和五元或六元芳环或杂环；
w为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
优选的化合物为：
其中：R1代表氢原子，羟基，硝基，卤素原子，被羧基、氨基、硝基、羟基、磺酸基、卤素原子取代或未被取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基胺基、C2-4烷酰胺基、C2-4烯基、C2-4炔基、芳基C1-4烷基、杂环基C1-4烷基；
R2和R3相同或不同，分别独立代表氢原子，被氨基、羟基、卤素原子取代或未被取代的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、芳基C1-4烷基或杂环基C1-4烷基，或者R2和R3与相邻的原子连接形成饱和六元芳环或杂环；
R4和R5相同或不同，分别独立代表氢原子，C1-4烷基，或者R4和R5与其相邻的氧原子相连接形成不饱和五元或六元芳环或杂环；
w为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
进一步优选的化合物为：
其中：R1代表氢原子，羟基，氟原子，氯原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，硝基，乙酰胺基，丙酰胺基，丁酰胺基，氨基，甲胺基或二甲胺基；
R2和R3相同或不同，分别独立代表氢原子，甲基，乙基，丙基，或者R2和R3与相邻的原子连接形成饱和六元杂环；
R4和R5相同或不同，分别独立代表氢原子，甲基，乙基，或者R4和R5与其相邻的氧原子相连接形成不饱和五元杂环；
w为1；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3。
更进一步优选化合物为：
R1代表羟基，甲基，甲氧基，乙酰胺基，氨基；
R2和R3相同或不同，分别独立代表氢原子，甲基，或者R2和R3与相邻的原子形成哌啶环；
R4和R5相同或不同，分别独立代表氢原子，甲基，或者R4和R5与其相连的氧原子相连接形成
不饱和的1，3-二氧五环；；
w为1；
m为1或2；
n为0或2。
本发明所述“卤素原子”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；本发明所述“C1-6烷基”为本发明所述“C1-6烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、3-戊基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等；本发明所述“C1-6烷氧基”为术语“烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、异丙氧基、叔丁氧基、异丁氧基、异戊氧基、如环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等；本发明所述“C2-6烷酰胺基”为乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基等。
本发明所述“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，例如可以为乙烯基、1-丙烯基、1-丙基-2-烯、2-丙烯基、1-丁烯基、1-丁基-2-烯、1-丁基-3-烯、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙基-2-烯、2-甲基-1-丙基-2-烯、1-戊烯基、1-戊基-2-烯、1-戊基-3-烯、1-戊基-4-烯、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-丁基-2-烯、2-甲基-1-丁基-2-烯、3-甲基-1-丁基-2-烯、1-甲基-1-丁基-3-烯、2-甲基-1-丁基-3-烯、3-甲基-1-丁基-3-烯、1-己烯基、1-己基-2-烯、1-己基-3-烯、1-己基-4-烯、1-己基-5-烯、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-1-戊基-2-烯、2-甲基-1-戊基-2-烯、3-甲基-1-戊基-2-烯、4-甲基-1-戊基-2-烯、1-甲基-1-戊基3-烯、2-甲基-1-戊基-3-烯、3-甲基-1-戊基-3-烯、4-甲基-1-戊基-3-烯、1-甲基-1-戊基-4-烯、2-甲基-1-戊基-4-烯、3-甲基-1-戊基-4-烯、4-甲基-1-戊基-4-烯、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的炔基，例如可以为乙炔基、1-丙炔基、1-丙基-2-炔、1-丁炔基、1-丁基-2-炔、1-丁基-3-炔、1-戊炔基、1-戊基-2-炔、1-戊基-3-炔、1-戊基-4-炔、3-甲基-1-丁炔基、1-甲基-1-丁基-2-炔、1-甲基-1-丁基-3-炔、2-甲基-1-丁基-3-炔、1-己炔基、1-己基-2-炔、1-己基-3-炔、1-己基-4-炔、1-己基-5-炔、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、1-甲基-1-戊基-2-炔、4-甲基-1-戊基-2-炔、1-甲基-1-戊基-3-炔、2-甲基-1-戊基-3-炔等。
本发明所述的“芳环”是指芳香族环例如苯基、取代的苯基(例如苄基、苯乙基)以及稠和的芳香环例如萘基等。
本发明所述的“杂环”指“3-8元饱和或不饱和的单杂环”和“8-14元饱和或不饱和的稠杂环”。“3-8元饱和或不饱和的单杂环”包括：(1)环中含有1-4个氮原子的饱和或不饱和的3-8元单杂环，例如氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、氢化吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等，优选吡咯、吡啶；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子饱和或不饱和的3-8元单杂环，例如环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷或不饱和的1，3-二氧五环、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4-二氧杂环辛三烯等，优选呋喃、噻吩；(3)环中含有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子饱和或不饱和的3-8元单杂环，例如氧氮杂环丙烷、噁唑、4，5-二氢噁唑、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、2，3-二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等，优选噻唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑。所述的“8-14元饱和或不饱和的稠杂环”包括：(1)环中含有1-5个氮原子的饱和或不饱和的8-14元稠杂环，例如吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三唑、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、吖啶、菲啶、噌啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1，6-萘啶、1，5-萘啶、2，7-萘啶、2，6-萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪等，优选苯并咪唑、喹啉；(2)环中含有1-2个氧原子或硫原子的饱和或不饱和的8-14元稠杂环，例如苯并[b]呋喃、异苯并[b]呋喃、二苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯、2H-色原烯、2H-色原烯-2-酮、4H-色烯、4H-色烯-4-酮、色满等，优选苯并[b]呋喃、异苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩；(3)环中含有1-2氧原子或硫原子和1-3个氮原子的饱和或不饱和的8-14元稠杂环，例如苯并噁唑、苯并噻唑、4H-1，3-苯并噁嗪、吩嗪、吩噻嗪、4，6-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑、4，6-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]咪唑、4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑等，优选苯并噁唑、苯并噻唑。
更进一步优选的化合物如下：
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本发明还提供了上述化合物的制备方法，反应方程式如下，但不仅限于下列方法：
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本发明化合物
方案一：
当R2和R3与相邻的原子连接形成饱和六元环，m为1时，本发明化合物为化合物C：
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以上反应方程式中R1、R4、R5、w、n如前面所定义。
反应步骤：
步骤1化合物A的制备
于反应瓶中加入原料1和三乙胺，然后加入原料2的二氯甲烷溶液，搅拌下缓慢升温至回流，保温反应，停止反应，冷至室温，过滤除掉固体，滤液加入去离子水洗涤，分出水层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯-石油醚纯化，得化合物A。
步骤2化合物B的制备
于反应瓶中加入化合物A的甲醇溶液，搅拌升温至回流，然后分批加入的氢氧化锂，加毕后搅拌，将反应液冷至室温后用HCl调PH值，再加入N-甲氧基甲胺，二环己基碳酰亚胺(DCC)，搅拌反应，停止反应，过滤除掉固体，滤液减压蒸除溶剂，以乙酸乙酯溶解，分别用去离子水、饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯-石油醚纯化，得化合物B。
步骤3化合物C的制备
氮气保护下于干燥的反应瓶中，加入化合物A和干燥的THF，然后加入原料3，降温，缓慢滴入正丁基锂的环己烷溶液，加料完毕，保温搅拌反应，反应毕，缓慢加入水淬灭反应，用乙酸乙酯提取，合并提取液，干燥后浓缩蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得化合物C。
若R1代表羟基，反应方法为：
氮气保护下于干燥的反应瓶中，加入化合物A和干燥的THF，然后加入原料3，降温，缓慢滴入正丁基锂的环己烷溶液，加料完毕，保温搅拌反应，反应毕，缓慢加入水淬灭反应，再加入10％HCl-MeOH，搅拌回流，反应液减压浓缩至干，用乙酸乙酯提取，合并提取液，干燥后浓缩蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得化合物C，本发明化合物为化合物F。
方案二：
当R2和R3与相邻的原子不形成饱和六元环时；
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以上反应方程式中R1、R2、R4、R5、w、m、n如前面所定义；R’3为氢原子、甲基、乙基或丙基。
反应步骤：
步骤1化合物D的制备
于干燥的反应瓶中，加入原料4，无水三氯化铝，四氯化碳，搅拌加热至回流，然后于搅拌下缓慢滴加入原料5，滴毕，保温搅拌反应，反应毕，冷却，倒入冰水中，静置，分出油层，依次用水，碳酸氢钠溶液，水洗至pH，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物D。
步骤2化合物E的制备
将化合物D用乙腈溶解，过滤后备用。在干燥的反应瓶中加入原料6，碳酸钾，乙腈，缓慢加热，升温至回流反应，缓慢地将上述配制的溶液滴入反应瓶内，滴完继续回流。反应完毕，搅拌下将反应液倒入冰水中，析出固体，静置，过滤，减压干燥得化合物E。
步骤3化合物F的制备
于反应瓶中，加入化合物E，同时加入甲酸，启动搅拌，缓慢加热升温。用滴液漏斗慢慢滴入甲醛溶液，滴毕，搅拌回流反应，反应完毕后将反应液稍冷却，加入水，再自然降温。加入乙酸乙酯后将溶液移入分液漏斗中，分出有机层；水层用乙酸乙酯萃取，与分出的有机层合并。有机层用30％的氢氧化钠溶液调节pH，充分搅拌后移入分液漏斗中，分出水层，有机层再用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，然后用无水乙醇与乙酸乙酯重结晶得化合物F。
本发明药学上可接受的盐包括盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，碳酸盐，氢溴酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，醋酸盐，苯甲酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐等。优选为盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，碳酸盐，氢溴酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐。
本发明通过药理研究发现，本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体用作制备治疗心血管疾病药物应用时，具有明显的强心扩血管作用，对于实验性心力衰竭，心肌缺血与心肌再灌注损伤均有良好的防治作用。本发明化合物、其药学上可接受的盐及其异构体能增强心肌收缩力，改善心脏功能，却不增加心肌细胞内[Ca2+]，甚至还能对抗再灌注损伤所致的心肌细胞内钙超载。对于心肌梗死或缺血-再灌注损伤的心脏，能增加心肌供血，降低心肌氧消耗，增强抗氧化能力，改善心肌能量代谢，保持心脏功能。
本发明的研究从心脏生理功能、心肌生化及病理形态学等方面表明本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体既能对抗心肌缺血，保护心肌缺血-再灌注损伤，又能改善心脏功能的新型强心扩血管剂，它增加心肌收缩蛋白对钙的敏感性，却不增加心肌细胞内[Ca2+]，它不易导致心律失常，有利于多种心血管病的治疗。同时本发明化合物治疗效果好，毒副反应较低。
本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体可以制成水针，粉针，片剂或胶囊等，分别采用静脉注射，肌内注射或口服的方法应用。制成的各种制剂含有本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体1mg～1000mg作为必需的活性成分，例如1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg等。用量为0.1-1.0mg/kg。
本发明化合物给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明化合物较盐酸椒苯酮胺具有更明显的强心扩血管作用，治疗心血管疾病具有更好的疗效；
(2)本发明化合物不含有α，β-不饱和酮，结构稳定，易于质量控制；
(3)本发明化合物代谢稳定，具有良好的药代动力学，代谢产物简单，具有较好的安全性；
(4)本发明化合物不会引起细胞内[Ca2+]的增大，且不含有苯酚结构，LD50值较大，毒副作用较小，安全范围较广；
(5)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
(6)本发明化合物血浆半衰期较长，无需频繁给药即可维持血药浓度；
以下通过离体活性实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物的强心扩血管作用实验
供试品：
盐酸椒苯酮胺：结构式如背景技术，自制；
化合物1～化合物32及其盐酸盐，自制；
采用豚鼠离体乳头肌和心房肌标本，观察本发明化合物对心肌收缩性，自律性的影响。
收缩性：
豚鼠右室乳头肌和左房肌给药前的收缩力分别为53.7±15.5mg和376±175mg。
加入盐酸椒苯酮胺后3min内即产生正性肌力作用，给药后20min达到峰值，作用持续30min。
加入本发明化合物盐酸盐后1min内即产生正性肌力作用，给药后12min达到峰值，作用持续50min以上，且随着药物浓度的增加，达峰时间更加缩短，持续时间更加延长。
本发明化合物盐酸盐的正性肌力作用强度比盐酸椒苯酮胺更好，当二者达到相近的正性肌力作用强度时，盐酸椒苯酮胺使收缩时呈从给药前的191±10ms延长到205±11ms；而本发明化合物盐酸盐使收缩时程从给药前的187±11ms延长到226±10ms、185±11ms延长到228±15ms、191±10ms延长到229±12ms、186±10ms延长到223±11ms、189±11ms延长到227±10ms、194±15ms延长到224±14ms、183±16ms延长到225±10ms、186±11ms延长到221±16ms、183±11ms延长到226±10ms、89±11ms延长到228±10ms、183±11ms延长到224±15ms、198±10ms延长到225±12ms、181±10ms延长到228±11ms、181±11ms延长到220±10ms、190±15ms延长到224±14ms、180±16ms延长到223±10ms、185±11ms延长到223±16ms、181±11ms延长到223±10ms、87±11ms延长到224±10ms、184±11ms延长到221±15ms、194±10ms延长到227±12ms、185±10ms延长到228±11ms、185±11ms延长到224±10ms、191±15ms延长到229±14ms、187±16ms延长到228±10ms、189±11ms延长到229±16ms、187±11ms延长到226±10ms、87±11ms延长到226±10ms、185±11ms延长到228±15ms、191±10ms延长到229±12ms、186±10ms延长到223±11ms、187±11ms延长到228±10ms，比盐酸椒苯酮胺具有更强的作用强度。
自律性：
本发明化合物及其盐酸盐和盐酸椒苯酮胺均能剂量依赖性的增加肾上腺素诱发自律性的阈浓度，从而减慢右房自发频率，且本发明化合物盐酸盐减慢的程度更大。
用肾上腺素诱发豚鼠乳头肌自律性的实验显示：本发明化合物及其盐酸盐和盐酸椒苯酮胺均能剂量依赖性的增加肾上腺素诱发自律性的阈浓度，当药物浓度为10μmol/L时，盐酸椒苯酮胺使肾上腺素的阈浓度与给药前相比显著增加；而本发明化合物及其盐酸盐对肾上腺素的阈浓度与给药前相比极其著增加，且效果比盐酸椒苯酮胺更为明显；说明本发明化合物对肾上腺素的阈浓度的增加具有更显著的效果。结果参见表1。
表1本发明化合物对豚鼠乳头肌自律性的影响。
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由上述实验结果可见，与盐酸椒苯酮胺相比，本发明化合物具有较好的强心扩血管作用，除化合物6、18、24比盐酸椒苯酮胺略好以外，其他优选化合物及其盐酸盐均能显著增加肾上腺素诱发自律性的阈浓度，从而显著减慢右房自发频率，且本发明化合物盐酸盐减慢的程度更大。
实验例2、本发明化合物的急毒实验
供试品：
盐酸椒苯酮胺：结构式如背景技术，自制；
本发明部分化合物及其盐酸盐，自制。
给药及观察取体重18～22g小鼠50只，随机分为5组，每组10只，按92.0、119.6、155.5、202.1、262.8的剂量分组给药，分别腹腔注入椒苯酮胺，观察并记录死亡百分率。计算LD50。
LD50＝log-1[Xm-I(∑p-0.5)]
式中Xm为最大剂量的对数；p为各组动物的死亡率，以小数表示(如80％写作0.8)；∑p为各组动物死亡率的总和(p1+p2+p3+p4+p5...)；I为相邻两组剂量(D)对数值之差，根据实验数据得盐酸椒苯酮胺的LD50是147.8mg。依照同样的方法测得本发明化合物的LD50如下表所示：
表2.部分本发明化合物的LD50
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由实验结果看出，本发明化合物及其盐酸盐较盐酸椒苯酮胺毒性小，更加耐受。
实验例3、本发明化合物的药代动力学实验
本发明化合物在SD大鼠体内药代动力学的研究
受试药物和配制：
供试品：本发明实施例中所制备的化合物1、化合物6、化合物8和化合物9。
对照药：盐酸椒苯酮胺，自制。
内标物：Warfarin：白色粉末，纯度为99％，批号为0072-8501，由上海市药检所提供。
药物配制：给药前配制，溶于生理盐水中，使其终浓度为5mg/mL，用于静脉注射。
试验动物：雄性SD大鼠；体重200～250克；来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司。
动物实验：
给药：雄性SD大鼠随机分为5组，每组3只，静注给药；给药前称定体重，静注10mg/kg给药。
样品采集：给药前记为零时刻，分别在给药后5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h、24h通过眼眶静脉丛取血0.5mL于肝素化离心管内，8000rpm离心6min分离上层血浆，冻存于-20℃送至LC-MS/MS检测。
血浆样品中LC-MS/MS测定法的建立：
色谱条件：色谱柱：Gemini C6-Phenyl(50mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.1％甲酸-水-乙腈(5∶35∶60，v/v/v)；流速：1mL/min；柱温：35-40℃；进样体积：5μL；分流比：1/5。
质谱条件：扫描模式：正离子多反应监测(MRM)；离子源：电喷雾(ESI)；雾化气体：8L/min；气帘气体：8L/min；碰撞气体：4L/min；离子喷雾电压：4500v；温度：400℃/500℃。
标准曲线及质控样品制备：精确称取适量供试品，用超纯水配制成浓度为2.60mg/mL的储备液。将该储备液用甲醇稀释得一系列浓度为25000、5000、2500、500、250和50ng/mL的工作液。取100μL血浆，在其中分别加入上述工作液20μL，即可得到浓度为5000、1000、500、100、50和10ng/mL的校准溶液。按同样方法，可以制得浓度为4000、800和20ng/mL的质控样品溶液。分析后，做色谱图及标准曲线。
样品处理方法：取血浆样品100μL，在其中加入20μL乙腈和200μL 200ng/mL的Warfarin乙腈溶液。将所得物混旋1分钟，并将其在15000rpm下离心5分钟。取得到的上清液100μL，并将3μL的上清液用于LC/MS/MS进样分析。
结果和讨论：
给药浓度：将配制的药物经HPLC检测，并与标准品对照，得到静注给药溶液的浓度准确度为103.2％。
数据分析：血浆药物浓度低于检测限(10ng/ml)者计算为0，药动学参数由Winnonlin Professional5.2药动学软件中的非房室模型计算得出。
药代动力学：根据各时间点血浆中药物浓度计算药动学参数及做药时曲线。各化合物的血浆半衰期(t1/2)见下表，由表3所得到的半衰期数据可以看出，在大鼠(静注)实验中，本发明化合物的血浆半衰期明显长于盐酸椒苯酮胺。
表3.部分本发明化合物的半衰期(n＝3)
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由于与盐酸椒苯酮胺相比，本发明的化合物具有明显增长的半衰期，从而，在临床应用中表现出更好的治疗心力衰竭的作用，并可以减少给药次数，减轻患者的负担和痛苦。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1[1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮(化合物1)的制备1、1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯的制备
于反应瓶中加入7.9g(55mmol)的哌啶-3-甲酸甲酯，乙酸乙酯100ml，三乙胺8ml，然后加入13.7g(60mmol)的5-(2-溴乙基)苯并[d][1，3]二氧五环的100ml二氯甲烷溶液，搅拌下缓慢升温至回流，保温反应4h，停止反应，冷至室温，过滤除掉固体，滤液加入100ml去离子水洗涤，分出水层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯-石油醚纯化，得固体化合物13.2g，收率：82.5％。
2、1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺的制备
于反应瓶中加入20.4g(70mmol)的1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯，甲醇200ml，搅拌升温至回流，然后于0.5h内分批加入2g(80mmol)的氢氧化锂，加毕后搅拌20min。将反应液冷至室温后用1NHCl调PH5，再加入N-甲氧基甲胺4.6g(75mmol)，二环己基碳酰亚胺(DCC)15g，搅拌反应8h，停止反应，过滤除掉固体，滤液减压蒸除溶剂，以120ml乙酸乙酯溶解，分别用50ml的去离子水、饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯-石油醚纯化，得固体化合物16.8g，收率：75.1％。
3、[1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮的制备
氮气保护下于干燥的反应瓶中，加入1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.4g(20mmol)，干燥的THF100ml，然后加入2-溴-6-(甲氧甲氧基)萘6.7g(25mmol)，降温至-35℃以下，缓慢滴入2M正丁基锂的环己烷溶液13ml，加料完毕，保温搅拌反应5h，反应毕，缓慢加入50ml水淬灭反应，再加入10％HCl-MeOH20ml，搅拌回流20min，反应液减压浓缩至干，用40ml乙酸乙酯提取4次，合并提取液，干燥后浓缩蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得白色固体5.6g，收率：68.9％。
分子式：C25H25NO4；分子量：403.47
元素分析：实测值：C，74.18％；H，6.57％；N，3.12％；理论值：C，74.42％；H，6.25％；N，3.47％
质谱：m/e 404(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.43～1.55(m，3H)，1.70～1.79(m，1H)，2.28(q，1H)，2.45～2.55(m，3H)，2.66～2.74(m，4H)，3.05(m，1H)，5.35(brs，1H)，6.07(s，2H)，6.72～6.81(m，3H)，7.27(dd，1H)，7.49(t，1H)，7.75(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.15(dd，1H)，8.39(t，1H)
实施例2[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮(化合物2)的制备
1、1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酸甲酯的制备
制备方法参考实施例1之步骤1，投7.9g(55mmol)的哌啶-3-甲酸甲酯，12.1g(60mmol)的5-溴-苯并[d][1，3]二氧五环，氢化钠1.5g，得1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酸甲酯10.3g，收率：71.4％。
2、1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺的制备
制备方法参考实施例1之步骤2，投1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酸甲酯18.4g(70mmol)，N-甲氧基甲胺4.6g(75mmol)，得1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺15.9g，收率：77.9％。
3、[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮的制备
制备方法参考实施例1之步骤3，投1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺5.8g(20mmol)，2-溴-6-(甲氧甲氧基)萘6.7g(25mmol)，得[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮5.0g，收率：67.2％。
分子式：C23H21NO4；分子量：375.42
元素分析：实测值：C，73.29％；H，5.83％；N，3.45％；理论值：C，73.58％；H，5.64％；N，3.73％
质谱：m/e 376(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.44～1.56(m，3H)，1.70～1.78(m，1H)，2.30(q，1H)，2.92～2.99(m，3H)，3.32(m，1H)，5.36(brs，1H)，6.08(s，2H)，6.22(m，2H)，6.73(d，2H)，7.28(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.75(dd，1H)，8.02(dd，1H)，8.14(dd，1H)，8.37(t，1H)
实施例3[1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮(化合物3)的制备
氮气保护下于干燥的反应瓶中，加入1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.4g(20mmol，制备方法见实施例2之步骤1、2)，干燥的THF100ml，然后加入2-溴-6-(甲氧基)萘5.9g(25mmol)，降温至-35℃以下，缓慢滴入2M正丁基锂的环己烷溶液13ml，加料完毕，保温搅拌反应5h，反应毕，缓慢加入50ml水淬灭反应，用40ml乙酸乙酯提取4次，合并提取液，干燥后浓缩蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得白色固体5.9g，收率：71.2％。
分子式：C26H27NO4；分子量：417.5
元素分析：实测值：C，74.51％；H，6.85％；N，3.56％；理论值：C，74.80％；H，6.52％；N，3.87％
质谱：m/e 418(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.43～1.55(m，3H)，1.70～1.79(m，1H)，2.28(q，1H)，2.45～2.55(m，3H)，2.66～2.74(m，4H)，3.05(m，1H)，3.84(s，3H)，6.07(s，2H)，6.72～6.81(m，3H)，7.35(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.83(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.10(dd，1H)，8.39(t，1H)
实施例4[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮(化合物4)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺5.8g(20mmol，制备方法见实施例2之步骤1、2)，2-溴-6-(甲氧基)萘5.9g(25mmol)，得[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮5.4g，收率：69.1％。
分子式：C24H23NO4；分子量：389.44
元素分析：实测值：C，73.78％；H，6.20％；N，3.29％；理论值：C，74.02％；H，5.95％；N，3.60％
质谱：m/e 390(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.44～1.56(m，3H)，1.70～1.78(m，1H)，2.92～3.00(m，3H)，3.25(m，1H)，3.89(s，3H)，6.06(s，2H)，6.22(m，2H)，6.75(d，2H)，7.33(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.81(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.12(dd，1H)，8.41(t，1H)
实施例5[1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮(化合物5)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.4g(20mmol，制备方法见实施例2之步骤1、2)，2-溴-6-氨基-萘5.5g(25mmol)，得[1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮5.0g，收率：62.4％。
分子式：C25H26N2O3；分子量：402.49
元素分析：实测值：C，74.26％；H，6.75％；N，6.69％；理论值：C，74.60％；H，6.51％；N，6.96％
质谱：m/e 403(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.42～1.56(m，3H)，1.71～1.79(m，1H)，2.28(q，1H)，2.45～2.55(m，3H)，2.66～2.74(m，4H)，3.05(m，1H)，6.07(s，2H)，6.31(brs，2H)，6.75～6.83(m，3H)，7.59(dd，1H)，7.66(t，1H)，7.83(dd，1H)，7.94(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.32(t，1H)
实施例6[1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶3-基][6-乙酰氨基萘2-基]甲酮(化合物6)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.4g(20mmol，制备方法见实施例2之步骤1、2)，2-溴-6-(乙酰胺基)萘6.6g(25mmol)，得[1-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮5.8g，收率：65.5％。
分子式：C27H28N2O4；分子量：444.52
元素分析：实测值：C，72.73％；H，6.54％；N，3.61％；理论值：C，72.95％；H，6.35％；N，3.87％
质谱：m/e 445(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.42～1.56(m，3H)，1.71～1.79(m，1H)，2.28(q，1H)，2.45～2.55(m，3H)，2.66～2.74(m，4H)，3.05(m，1H)，6.07(s，2H)，6.31(brs，2H)，6.75～6.83(m，3H)，7.59(dd，1H)，7.66(t，1H)，7.83(dd，1H)，7.94(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.32(t，1H)
实施例7[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮(化合物7)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺5.8g(20mmol，制备方法见实施例2之步骤1、2)，2-溴-6-氨基-萘5.5g(25mmol)，得[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮4.6g，收率：61.3％。
分子式：C23H22N2O3；分子量：374.43
元素分析：实测值：C，73.05％；H，6.21％；N，7.18％；理论值：C，73.38％；H，5.92％；N，7.48％
质谱：m/e 375(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.44～1.57(m，3H)，1.72～1.78(m，1H)，2.91～3.02(m，4H)，3.26(m，1H)，6.09(s，2H)，6.27～6.24(m，4H)，6.73(d，1H)，7.68(dd，2H)，7.85(dd，1H)，7.96(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.35(t，1H)
实施例8[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮(化合物8)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[苯并[d][1，3]二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺5.8g(20mmol，制备方法见实施例2之步骤1、2)，2-溴-6-(乙酰胺基)萘6.6g(25mmol)，得[1-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮5.4g，收率：64.8％。
分子式：C24H24N2O4；分子量：416.47
元素分析：实测值：C，71.85％；H，6.10％；N，3.71％；理论值：C，72.10％；H，5.81％；N，3.87％
质谱：m/e 417(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.45～1.56(m，3H)，1.71～1.77(m，1H)，2.09(s，3H)，2.91～3.02(m，4H)，3.28(m，1H)，6.10(s，2H)，6.22～6.28(m，2H)，6.73(d，1H)，7.23(brs，1H)，7.66(dd，2H)，7.87(dd，1H)，7.98(dd，1H)，8.06(dd，1H)，8.39(t，1H)
实施例9[1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮(化合物9)的制备
1、1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯的制备
制备方法参考实施例1之步骤1，投入7.9g(55mmol)的哌啶-3-甲酸甲酯，14.7g(60mmol)4-(2-溴乙基)-1，2-二甲氧基苯。得固体化合物14.1g，收率：83.4％。
2、1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺的制备
制备方法参考实施例1之步骤2，加入21.5g(70mmol)的1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯，2g(80mmol)的氢氧化锂，N-甲氧基甲胺4.6g(75mmol)，二环己基碳酰亚胺(DCC)15g。得固体化合物17.8g，收率：75.6％。
3、[1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮的制备
制备方法参考实施例1之步骤3，加入1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.7g(20mmol)，2-溴-6-(甲氧甲氧基)萘6.7g(25mmol)，降温至-35℃以下，缓慢滴入2M正丁基锂的环己烷溶液13ml，。得白色固体5.9g，收率：70.2％。
分子式：C26H29NO4；分子量：419.21
元素分析：实测值：C，74.15％；H，7.32％；N，3.09％；理论值：C，74.44％；H，6.97％；N，3.34％
质谱：m/e 420(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.43～1.52(m，3H)，1.70～1.78(m，1H)，2.27(q，1H)，2.45～2.55(m，3H)，2.67～2.76(m，4H)，3.03(m，1H)，3.89(s，6H)，5.39(brs，1H)，6.72～6.85(m，3H)，7.29(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.73(dd，1H)，8.05(dd，1H)，8.17(dd，1H)，8.41(t，1H)
实施例10[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮(化合物10)的制备
1、1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酸甲酯的制备
制备方法参考实施例1之步骤1，投7.9g(55mmol)的哌啶-3-甲酸甲酯，13.0g(60mmol)的4-溴-1，2-二甲氧基苯，氢化钠1.5g，得1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酸甲酯11.4g，收率：74.5％。
2、1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺的制备
制备方法参考实施例1之步骤2，投1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酸甲酯19.6g(70mmol)，N-甲氧基甲胺4.6g(75mmol)，得1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺17.0g，收率：78.6％。
3、[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮的制备
制备方法参考实施例1之步骤3，投1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.2g(20mmol)，2-溴-6-(甲氧甲氧基)萘6.7g(25mmol)，得[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-羟基萘2-基]甲酮5.3g，收率：67.2％。
分子式：C24H25NO4；分子量：391.46
元素分析：实测值：C，73.25％；H，6.73％；N，3.31％；理论值：C，73.64％；H，6.44％；N，3.58％
质谱：m/e 392(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.42～1.54(m，3H)，1.72～1.78(m，1H)，2.92～3.04(m，4H)，3.29(m，1H)，3.86(s，6H)，5.38(brs，1H)，6.22(m，2H)，6.75(d，2H)，7.27(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.76(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.13(dd，1H)，8.37(t，1H)
实施例11[1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮(化合物11)的制备
制备方法参考实施例3，加入1-[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.7g(20mmol)，2-溴-6-(甲氧基)萘5.9g(25mmol)。得白色固体6.3g，收率：72.1％。
分子式：C27H31NO4；分子量：433.23
元素分析：实测值：C，74.62％；H，7.49％；N，3.01％；理论值：C，74.80％；H，7.21％；N，3.23％
质谱：m/e 434(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.43～1.55(m，3H)，1.70～1.79(m，1H)，2.28(q，1H)，2.45～2.55(m，3H)，2.66～2.74(m，4H)，3.05(m，1H)，3.83(s，9H)，6.72～6.81(m，3H)，7.35(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.83(dd，1H)，8.02(dd，1H)，8.10(dd，1H)，8.40(t，1H)
实施例12[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮(化合物12)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.2g(20mmol)，2-溴-6-(甲氧基)萘5.9g(25mmol)，得[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮5.6g，收率：68.5％。
分子式：C25H27NO4；分子量：405.19
元素分析：实测值：C，73.82％；H，6.98％；N，3.17％；理论值：C，74.05％；H，6.71％；N，3.45％
质谱：m/e 406(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.446～1.55(m，3H)，1.70～1.78(m，1H)，2.92～3.02(m，3H)，3.25(m，1H)，3.86(s，9H)，6.22(m，2H)，6.73(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.81(dd，1H)，8.05(dd，1H)，8.14(dd，1H)，8.40(t，1H)
实施例13[1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮(化合物13)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.7g(20mmol)，2-溴-6-氨基-萘5.5g(25mmol)，得[1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮5.3g，收率：63.5％.
分子式：C26H30N2O3；分子量：418.53
元素分析：实测值：C，74.31％；H，7.58％；N，6.40％；理论值：C，74.61％；H，7.22％；N，6.69％
质谱：m/e 403(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.45～1.55(m，3H)，1.71～1.79(m，1H)，2.28(q，1H)，2.45～2.55(m，3H)，2.66～2.74(m，4H)，3.84(s，6H)，6.30(brs，2H)，6.74～6.85(m，3H)，7.61(dd，1H)，7.66(t，1H)，7.84(dd，1H)，7.95(dd，1H)，8.07(dd，1H)，8.34(t，1H)
实施例14[1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮(化合物14)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.7g(20mmol)，2-溴-6-(乙酰胺基)萘6.6g(25mmol)，得[1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮6.0g，收率：64.8％。
分子式：C26H30N2O3；分子量：460.56
元素分析：实测值：C，72.86％；H，7.33％；N，5.91％；理论值：C，73.02％；H，7.00％；N，6.08％
质谱：m/e 461(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.39～1.51(m，3H)，1.70～1.77(m，1H)，2.26(q，1H)，2.45～2.55(m，3H)，2.66～2.72(m，4H)，3.05(m，1H)，3.85(s，6H)，6.30(brs，2H)，6.74～6.82(m，3H)，7.59(dd，1H)，7.66(t，1H)，7.83(dd，1H)，7.93(dd，1H)，8.05(dd，1H)，8.31(t，1H)
实施例15[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮(化合物15)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.2g(20mmol)，2-溴-6-氨基-萘5.5g(25mmol)，得[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮4.8g，收率：62.0％。
分子式：C24H26N2O3；分子量：390.47
元素分析：实测值：C，73.66％；H，6.98％；N，7.04％；理论值：C，73.82％；H，6.71％；N，7.18％质谱：m/e 391(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.42～1.57(m，3H)，1.72～1.77(m，1H)，2.91～3.02(m，4H)，3.26(m，1H)，3.89(s，6H)，6.21～6.24(m，4H)，6.72(d，1H)，7.65(dd，2H)，7.83(dd，1H)，7.95(dd，1H)，8.05(dd，1H)，8.36(t，1H)
实施例16[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮(化合物16)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.2g(20mmol)，2-溴-6-(乙酰胺基)萘6.6g(25mmol)，得[1-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮5.6g，收率：65.1％。
分子式：C26H28N2O4；分子量：432.51
元素分析：实测值：C，71.92％；H，6.77％；N，6.24％；理论值：C，72.20％；H，6.53％；N，6.48％
质谱：m/e 433(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.44～1.56(m，3H)，1.70～1.78(m，1H)，2.06(s，3H)，2.91～3.02(m，4H)，3.28(m，1H)，3.85(s，6H)，6.22～6.28(m，2H)，6.73(d，1H)，7.25(brs，1H)，7.65(dd，2H)，7.86(dd，1H)，7.98(dd，1H)，8.08(dd，1H)，8.39(t，1H)
实施例17 3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氢甲氢基)萘-2-基]丙基-1-酮(化合物17)的制备
1、2-(甲氧基甲氧基)萘的制备
于干燥的反应瓶中加入2-羟基萘14.4g(0.1mol)，9.1g(0.12mol)甲氧基甲基氯和100mL二氯甲烷加入四口烧瓶中，水浴控温40～45℃，搅拌反应1h后停止，反应液经过碱洗、水洗、干燥，再减压浓缩得黄色油状液体15.7g，收率：83.2％。
2、3-氯-1-[6-(甲氧基甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
于干燥的反应瓶中，加入无水三氯化铝20g(0.15mol)，2-(甲氧基甲氧基)萘18.8g(0.1mol)，四氯化碳200ml，搅拌加热至回流。然后于搅拌下缓慢滴加入1-氯丙酰氯14.0g(0.11mol)，滴毕，保温搅拌反应3h。反应毕，冷却，倒入冰水中，静置，分出油层，依次用水，碳酸氢钠溶液，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体19.9g，收率：71.3％。
3、3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
将3-氯-1-[6-(甲氧基甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮39g(0.14mol)，用200ml乙腈溶解，过滤后备用。在干燥的反应瓶中加入38.1g(0.12mol)2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，30g碳酸钾，250ml乙腈，缓慢加热，升温至回流。回流30分钟后，缓慢地将上述配制的溶液于2h内滴入反应瓶内，滴完继续回流12小时。反应完毕，搅拌下将反应液倒入500ml冰水中，析出黄色固体，静置，过滤，减压干燥得黄色固体47.3g，收率：79.8％。
4、3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
于反应瓶中，加入63.5g(0.15mol)3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮，同时加入30g甲酸，启动搅拌，缓慢加热升温至90℃。用滴液漏斗慢慢滴入45g甲醛溶液，滴毕，搅拌回流4小时。反应完毕后将反应液稍冷却至60℃时，加入50ml水，再自然降温。加入50ml乙酸乙酯后将溶液移入分液漏斗中，分出有机层；水层用乙酸乙酯30ml×2萃取，与分出的有机层合并。有机层用30％的氢氧化钠溶液调至pH9，充分搅拌后移入分液漏斗中，分出水层，有机层再用饱和食盐水30ml×2洗涤至水层pH7。有机层浓缩至干，然后用无水乙醇与乙酸乙酯(2∶1)重结晶得淡黄色粉末34.4g，收率：52.4％。
5、3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
于反应瓶中加入3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮5.3g(12mmol)，10％HCl-MeOH20ml，搅拌回流50min，反应液减压浓缩至干，用乙酸乙酯提取40ml×4次，合并提取液，干燥后浓缩蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得固体3.6g，收率76.4％。
分子式：C24H27NO4；分子量：393.48
元素分析：实测值：C，72.95％；H，7.34％；N，3.23％；计算值：C，73.26％；H，6.92％；N，3.56％
质谱：m/e 394(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.27(s，3H)，2.65～2.71(m，4H)，3.56～3.63(m，4H)，3.89(s，6H)，5.38(brs，1H)，6.75～6.84(m，3H)，7.29(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.72(dd，1H)，8.01(dd，1H)，8.14(dd，1H)，8.39(t，1H)
实施例183-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮(化合物18)的制备
1、3-氯-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤2，投2-(甲氧基)萘15.8g(0.1mol)，三氯化铝20g(0.15mol)，1-氯丙酰氯14.0g(0.11mol)，得3-氯-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮18.8g，收率：75.4％。
2、3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17步骤3，投3-氯-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮34.8g(0.14mol)，38.1g(0.12mol)的2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮44.7g，收率：81.2％。
3、3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17步骤4，投3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮5.9g(12mmol)，得3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮3.4g，收率：72.1％。
分子式：C24H28N2O3；分子量：392.49
元素分析：实测值：C，73.12％；H，6.56％；N，6.85％；计算值：C，73.44％；H，7.19％；N，7.14％
质谱：m/e 393(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.29(s，3H)，2.66～2.73(m，4H)，3.55～3.62(m，4H)，3.86(s，9H)，6.74～6.85(m，3H)，7.36(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.83(dd，1H)，8.02(dd，1H)，8.15(dd，1H)，8.40(t，1H)
实施例19 3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮(化合物19)的制备
1、3-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17步骤2，投2-[(叔丁氧羰基)氨基]萘24.3g(0.1mol)，三氯化铝20g(0.15mol)，1-氯丙酰氯14.0g(0.11mol)，得3-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮22.8g，收率：68.2％。
2、3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17步骤3，投3-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮46.7g(0.14mol)，38.1g(0.12mol)的2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮50.0g，收率：74.5％。
3、3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮71.8g(0.15mol)，得3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮36.4g，收率：49.2％。
4、3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17步骤5，投3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮5.9g(12mmol)，得3-[N-甲基-2-(3，-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮3.4g，收率：72.1％。
分子式：C24H28N2O3；分子量：392.49
元素分析：实测值：C，73.12％；H，6.56％；N，6.85％；计算值：C，73.44％；H，7.19％；N，7.14％
质谱：m/e 393(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.26(s，3H)，2.66～2.73(m，4H)，3.55～3.64(m，4H)，3.86(s，6H)，6.25(brs，2H)，6.75～6.85(m，3H)，7.59～7.64(m，2H)，7.83(dd，1H)，7.96(dd，1H)，8.05(dd，1H)，8.33(t，1H)
实施例20 3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氢基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氧基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
1、3-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤2，投2-[(乙酰基)氨基]萘18.5g(0.1mol)，三氯化铝20g(0.15mol)，1-氯丙酰氯14.0g(0.11mol)，得3-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮19.2g，收率：69.7％。
2、3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投3-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮38.6g(0.14mol)，38.1g(0.12mol)的2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮43.8g，收率：74.5％。
3、3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮63.1g(0.15mol)，得3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮33.6g，收率：51.5％。
分子式：C26H30N2O4；分子量：434.53
元素分析：实测值：C，71.49％；H，7.22％；N，6.13％；计算值：C，71.87％；H，6.96％；N，6.45％
质谱：m/e 393(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.04(s，3H)，2.26(s，3H)，2.65～2.72(m，4H)，3.52～3.66(m，4H)，3.85(s，6H)，6.77～6.86(m，3H)，7.23(brs，1H)，7.59～7.65(m，2H)，7.96～8.04(m，2H)，8.33(t，1H)，8.41(dd，1H)
实施例212-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
1、2-氯-1-[6-(甲氧基甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
于干燥的反应瓶中，加入无水三氯化铝20g(0.15mol)，2-(甲氧基甲氧基)萘15.0g(0.08mol)，四氯化碳200ml，搅拌加热至回流，然后于搅拌下缓慢滴加入氯乙酰氯13.6g(0.12mol)，滴毕，保温搅拌反应2h.反应毕，冷却，倒入冰水中，静置，分出油层，依次用水，碳酸氢钠溶液，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得固体14.0g，收率：66.2％。
2、2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-(甲氧基甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮37.1g(0.14mol)，38.1g(0.12mol)的2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮45.9g，收率：80.1％。
3、2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮61.4g(0.15mol)，得2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮35.3g，收率：55.6％。
4、2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤5，投2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮5.1g(12mmol)，得2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]乙基-1-酮3.6g，收率：79.4％。
分子式：C23H25NO4；分子量：379.45
元素分析：实测值：C，72.54％；H，6.91％；N，3.38％；计算值：C，72.80％；H，6.64％；N，3.69％
质谱：m/e 380(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.29(s，3H)，2.66～2.72(m，4H)，3.54～3.66(m，2H)，3.89(s，6H)，5.36(brs，1H)，6.78～6.89(m，3H)，7.27(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.78(dd，1H)，8.12(dd，1H)，8.40(t，1H)
实施例222-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
1、2-氯-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例21之步骤1，投2-(甲氧基)萘12.6g(0.08mol)，三氯化铝20g(0.15mol)，氯乙酰氯13.6g(0.12mol)，得2-氯-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮13.9g，收率：74.1％。
2、2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮32.9g(0.14mol)，38.1g(0.12mol)的2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮44.1g，收率：83.1％。
3、2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮56.9g(0.15mol)，得2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮34.1g，收率：57.9％。
分子式：C24H27NO4；分子量：393.48
元素分析：实测值：C，71.86％；H，7.34％；N，3.12％；计算值：C，73.26％；H，6.92％；N，3.56％
质谱：m/e 394(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.24(s，3H)，2.66～2.71(m，4H)，3.54～3.66(m，2H)，3.86(s，9H)，6.74～6.86(m，3H)，7.35(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.84(dd，1H)，8.03～8.11(dd，1H)，8.40(t，1H)
实施例232-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]乙基-1-酮(化合物23)的制备
1、2-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例21之步骤1，投2-[(叔丁氧羰基)氨基]萘19.5g(0.08mol)，三氯化铝20g(0.15mol)，氯乙酰氯13.6g(0.12mol)，得2-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮17.4g，收率：67.9％。
2、2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮44.8g(0.14mol)，38.1g(0.12mol)的2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮50.3g，收率：77.4％。
3、2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17步骤4，投2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮69.7g(0.15mol)，得2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮35.6g，收率：49.6％。
4、2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17步骤5，投2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮5.0g(12mmol)，得2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]乙基-1-酮3.3g，收率：72.7％。
分子式：C23H26N2O3；分子量：378.46
元素分析：实测值：C，72.59％；H，7.34％；N，7.16％；计算值：C，72.99％；H，6.92％；N，7.40％
质谱：m/e 394(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.22(s，3H)，2.66～2.70(m，4H)，3.54～3.63(m，2H)，3.86(s，6H)，6.28(brs，2H)，6.74～6.86(m，3H)，7.60～7.65(m，2H)，7.85(dd，1H)，8.02(dd，1H)，8.37(t，1H)
实施例24 2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氧基]萘-2-基]乙基-1-酮(化合物24)的制备
1、2-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例21之步骤1，投2-[(乙酰基)氨基]萘14.8g(0.08mol)，三氯化铝20g(0.15mol)，氯乙酰氯13.6g(0.12mol)，得2-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮14.7g，收率：70.4％。
2、2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮36.6g(0.14mol)，38.1g(0.12mol)的2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮45.0g，收率：79.0％。
3、2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投2-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮61.0g(0.15mol)，得2-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮32.5g，收率：51.5％。
分子式：C25H28N2O4；分子量：420.5
元素分析：实测值：C，71.08％；H，7.12％；N，6.23％；计算值：C，71.41％；H，6.71％；N，6.66％
质谱：m/e 421(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.06(s，3H)，2.29(s，3H)，2.65～2.71(m，4H)，3.54～3.63(m，2H)，3.85(s，6H)，6.74～6.83(m，3H)，7.25(brs，1H)，7.60～7.66(m，2H)，7.96(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.29(dd，1H)，8.35(t，1H)
实施例253-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]丙基-1-酮(化合物25)的制备
1、3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投3-氯-1-[6-(甲氧基甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮39g(0.14mol)，40g(0.21mol)胡椒乙胺。得黄色固体44.6g，收率：78.1％。
2、3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投入61.1g(0.15mol)3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮，30g甲酸，，45g甲醛溶液。得淡黄色粉末32.3g，收率：51.1％。
3、3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤5，加入3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮5g(11.9mmol)，10％HCl-MeOH 20ml。得固体3.4g，收率75.9％。
分子式：C23H23NO4；分子量：377.43
元素分析：实测值：C，72.87％；H，6.42％；N，3.35％；计算值：C，73.19％；H，6.14％；N，3.71％
质谱：m/e 378(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.27(s，3H)，2.64～2.70(m，4H)，3.54～3.64(m，4H)，5.35(brs，1H)，6.05(s，2H)，6.74～6.83(m，3H)，7.28(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.73(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.14(dd，1H)，8.37(t，1H)
实施例263-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮(化合物26)的制备
1、3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投3-氯-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮34.8g(0.14mol)，40g(0.21mol)的胡椒乙胺，得3-[2-(苯并[[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮42.5g，收率：80.6％。
2、3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮56.6g(0.15mol)，得3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮31.9g，收率：54.3％。
分子式：C24H25NO4；分子量：391.46
元素分析：实测值：C，73.25％；H，6.72％；N，3.21％；计算值：C，73.64％；H，6.44％；N，3.58％
质谱：m/e 392(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.27(s，3H)，2.65～2.71(m，4H)，3.52～3.62(m，4H)，3.86(s，3H)，6.09(s，2H)，6.71～6.82(m，3H)，7.33(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.84(dd，1H)，8.02(dd，1H)，8.13(dd，1H)，8.42(t，1H)
实施例273-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮(化合物27)的制备
1、3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投3-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮46.7g(0.14mol)，40g(0.21mol)的胡椒乙胺，得3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮46.8g，收率：72.3％。
2、3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮69.4g(0.15mol)，得3-[N-甲基-2-(苯并[d]1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮34.2g，收率：47.9％。
3、3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤5，投3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮5.7g(12mmol)，得3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮3.3g，收率：73.6％。
分子式：C23H24N2O3；分子量：376.45
元素分析：实测值：C，73.05％；H，6.87％；N，7.05％；计算值：C，73.38％；H，6.43％；N，7.44％
质谱：m/e 377(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.25(s，3H)，2.64～2.70(m，4H)，3.53～3.61(m，4H)，6.06(s，2H)，6.29(brs，2H)，6.71～6.85(m，3H)，7.60～7.66(dd，2H)，7.81(dd，1H)，7.96(dd，1H)，8.05(dd，1H)，8.32(t，1H)
实施例28 3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮(化合物28)的制备
1、3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投3-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮38.6g(0.14mol)，40g(0.21mol)的胡椒乙胺，得3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮42.2g，收率：74.5％。
2、3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投3-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮60.7g(0.15mol)，得3-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮31.5g，收率：50.2％。
分子式：C25H26N2O4；分子量：418.48
元素分析：实测值：C，71.39％；H，6.64％；N，6.30％；计算值：C，71.75％；H，6.26％；N，6.69％
质谱：m/e 419(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.04(s，3H)，2.26(s，3H)，2.64～2.71(m，4H)，3.54～3.63(m，4H)，6.06(s，2H)，6.73～6.84(m，3H)，7.25(brs，1H)，7.60～7.66(dd，2H)，7.95(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.30(dd，1H)，8.39(t，1H)
实施例292-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]乙基-1-酮(化合物29)的制备
1、2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-(甲氧基甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮37.1g(0.14mol)，40g(0.21mol)的胡椒乙胺，得2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮44.8g，收率：81.4％。
2、2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮59.0g(0.15mol)，得2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮33.7g，收率：55.2％。
3、2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤5，投2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮4.9g(12mmol)，得2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]乙基-1-酮3.4g，收率：77.8％。
分子式：C22H21NO4；分子量：363.41
元素分析：实测值：C，72.29％；H，6.13％；N，3.54％；计算值：C，72.71％；H，5.82％；N，3.85％
质谱：m/e 419(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.27(s，3H)，2.65～2.70(m，4H)，3.54～3.62(m，4H)，5.32(brs，1H)，6.09(s，2H)，6.72～6.85(m，3H)，7.28(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.75(dd，1H)，8.04(dd，1H)，8.16(dd，1H)，8.39(t，1H)
实施例30 2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮(化合物30)的制备
1、2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮32.9g(0.14mol)，40g(0.21mol)的胡椒乙胺，得2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮42.0g，收率：82.6％。
2、2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮54.5g(0.15mol)，得2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮32.1g，收率：56.7％。
分子式：C23H23NO4；分子量：377.43
元素分析：实测值：C，72.87％；H，6.55％；N，3.34％；计算值：C，73.19％；H，6.14％；N，3.71％
质谱：m/e 378(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：52.25(s，3H)，2.62～2.68(m，4H)，3.52～3.60(m，2H)，3.86(s，3H)，6.08(s，2H)，6.73～6.86(m，3H)，7.32(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.84(dd，1H)，8.04～8.09(m，2H)，8.43(t，1H)
实施例31 2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮(化合物31)的制备
1、2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮44.8g(0.14mol)，40g(0.21mol)的胡椒乙胺，得2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮48.1g，收率：76.6％。
2、2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮67.3g(0.15mol)，得2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮33.6g，收率：48.5％。
3、2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤5，投2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮5.6g(12mmol)，得2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]乙基-1-酮3.1g，收率：71.7％。
分子式：C22H22N2O3；分子量：362.42
元素分析：实测值：C，72.45％；H，6.64％；N，7.31％；计算值：C，72.91％；H，6.12％；N，7.73％
质谱：m/e 363(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.26(s，3H)，2.62～2.70(m，4H)，3.62～3.70(m，2H)，6.08(s，2H)，6.29(brs，2H)，6.72～6.85(m，3H)，7.62～7.68(m，2H)，7.84(dd，1H)，7.96(dd，1H)，8.05(dd，1H)，8.34(t，1H)
实施例322-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮(化合物32)的制备
1、2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮36.6g(0.14mol)，40g(0.21mol)的胡椒乙胺，得2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮42.6g，收率：77.9％。
2、2-[N-甲基-2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮的制备
制备方法参考实施例17之步骤4，投2-[2-(苯并[d][1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮58.6g(0.15mol)，得2-[N-甲基-2-(苯并[d]1，3]二氧五环-5-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮31.2g，收率：51.5％。
分子式：C24H24N2O4；分子量：404.46
元素分析：实测值：C，71.02％；H，6.39％；N，6.67％；计算值：C，71.27％；H，5.98％；N，6.93％
质谱：m/e 405(M+1)
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.03(s，3H)，2.27(s，3H)，2.61～2.70(m，4H)，3.62～3.69(m，2H)，6.06(s，2H)，6.72～6.83(m，3H)，7.25(brs，1H)，7.62～7.68(m，2H)，7.97(dd，1H)，8.07(dd，1H)，8.30(dd，1H)，8.39(t，1H)
实施例33本发明化合物片剂的制备
1、处方
处方1：
化合物 15g(以化合物计)
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
处方2：
化合物32 10g(以化合物计)
预胶化淀粉 50g
低取代羟丙基纤维素 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 4.0g
硬脂酸镁 4.0g
羧甲淀粉钠 2.0g
共制备 1000片
2、制备工艺：将原料、辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；将本发明化合物、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
实施例34本发明化合物胶囊的制备
1、处方
处方1：
化合物7 5g(以化合物计)
预胶化淀粉 60g
微晶纤维素 65g
硬脂酸镁 2.5g
二氧化硅 5g
水 适量
共制备 1000粒
处方2：
化合物8 50g(以化合物计)
预胶化淀粉 60g
微晶纤维素 65g
硬脂酸镁 2.5g
二氧化硅 5g
水 适量
共制备 1000粒
2、制备工艺：
将原料、辅料分别过100目筛，备用；将本发明化合物、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入水适量，搅拌均匀，制成适宜软材，过20目筛制颗粒；在60℃的条件下烘干，干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、二氧化硅，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的装量装入胶囊；成品全检，包装入库。
实施例35本发明化合物水针剂的制备
1、处方：
处方1：
化合物25 10g(以化合物计)
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方2：
化合物29 20g(以化合物计)
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
2、制备工艺：将本发明化合物和辅料用注射用水溶解配液，经活性炭吸附处理后过滤、定容、精虑、半成品检验、灌封、灭菌、检漏、灯检、包装制成成品。