一种氟鼠酮及其中间体的合成方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201110003246.0	申请日：	2011.01.10
公开号：	CN102070427A	公开日：	2011.05.25
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|著录事项变更IPC(主分类):C07D 311/56变更事项:发明人变更前:姚志牛变更后:姚志牛赵青霞朱长武\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07C 49/755申请日:20110110\|\|\|公开
IPC分类号：	C07C49/755; C07C45/64; C07D311/56	主分类号：	C07C49/755
申请人：	南通功成精细化工有限公司
发明人：	姚志牛
地址：	226407 江苏省南通市如东县洋口化工园黄海五路
优先权：
专利代理机构：	南京苏高专利商标事务所(普通合伙) 32204	代理人：	柏尚春
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内容摘要

本发明公开了一种氟鼠酮及其中间体的合成方法，氟鼠酮中间体的合成方法是将3-苄基-3-对甲氧基苯基丙酸溶解于有机溶剂，加入酸性介质，回流反应，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯溶解残留物后进行后处理即得到中间体3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮；氟鼠酮的合成方法是对环合制备中间体3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的方法，以及经醚合成反应制备中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的方法进行改进。本发明简单有效、易于操作、环境友好，反应条件温和，产品易分离、纯度高，原子经济性好，这使得整个反应的成本大大降低，而且“三废”少，适合于工业化生产。

权利要求书

1：一种氟鼠酮中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮的合成方法，其特征在于该方法为：将 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮，溶于 1 号有机溶剂中，然后在缚酸剂、相转移催化剂的存在下与对三氟甲基卤苄发生醚合成反应，反应温度介于 25℃与所述有机溶剂的沸点之间，反应 6 ～ 15 小时，得到氟鼠酮中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮粗品，将粗品过滤，蒸除滤液中的溶剂，甲醇重结晶得到所述中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮；其中 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮∶对三氟甲基卤苄∶缚酸剂∶相转移催化剂摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 1.5 ∶ 0.005 ～ 0.05 ∶ 1.5 ～
2： 5。 2. 根据权利要求 1 所述氟鼠酮中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮的合成方法，其特征在于，所述 1 号有机溶剂为乙腈、二氧六环、丙酮、四氢呋喃、正己烷、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、 N， N- 二甲基甲酰胺的一种或多种。
3：根据权利要求 1 所述氟鼠酮中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮的合成方法，其特征在于，所述相转移催化剂为冠醚化合物、卤代季铵盐、叔胺无机酸盐、强碱性叔胺和聚乙二醇中的任一种。
4：根据权利要求 3 所述氟鼠酮中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮的合成方法，其特征在于，所述冠醚化合物为含有 4-10 个氧的冠醚化合物。
5：根据权利要求 3 所述氟鼠酮中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮的合成方法，其特征在于，所述卤代季铵盐、叔胺无机酸盐的通式分别为： R1R2R3NR4X、 R1R2R3NHX，其中 R1、 R2、 R3 均为 C1-18 烷基、或 C1-18 苯基、或 C1-18 苄基； R4 为 C1-4 烷基、或 C1-4 苯基、或 C1-4 苄基； X 为 Cl、 Br 或 I。
6：根据权利要求 3 所述氟鼠酮中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮的制备方法，其特征在于，所述强碱性叔胺的通式为： [CH3(OCH2CH2)n]3N，其中 n ＝ 1-3。
7：根据权利要求 3 所述氟鼠酮中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮的合成方法，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为 400 ～ 6000。
8：根据权利要求 1 所述氟鼠酮中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮的合成方法，其特征在于，所述缚酸剂为无水碳酸钠、无水碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种。
9：一种氟鼠酮的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤： (1) 将 3- 苄基 -3- 对甲氧基苯基丙酸溶解于 2 号有机溶剂中得到混合溶液，在混合溶液中加入酸性介质，回流反应 3 ～ 20 小时，反应结束后蒸去所述有机溶剂得到残留物，加入乙酸乙酯溶解残留物后依次用水、质量浓度为 10％的碳酸钠溶液洗涤，分出有机相，蒸去有机相中的溶剂，得到 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮粗品，最后将粗品用甲醇重结晶得到所述 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮；其中 3- 苄基 -3- 对甲氧基苯基丙酸与酸性介质的摩尔配比为 1 ∶ 1 ～ 3 ； (2) 将 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮溶于冰乙酸中，再加入氢溴酸，回流反应得到 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮； (3) 将 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮溶于 1 号有机溶剂中，然后在缚酸剂、相转移催化剂的存在下与对三氟甲基卤苄发生醚合成反应，反应温度介于 25℃与所述有机溶剂 2 的沸点之间，反应 6 ～ 15 小时，得到氟鼠酮中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮粗品，过滤，蒸除滤液中的溶剂，甲醇重结晶得到所述中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮；其中 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮∶ 对三氟甲基卤苄∶缚酸剂∶相转移催化剂摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 1.5 ∶ 0.005 ～ 0.05 ∶ 1.5 ～ 2.5 ； (4) 将 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮溶于甲醇中，加入硼氢化钠，在 30℃以下反应得到 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 醇； (5) 取 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 醇溶于二氯乙烷，加入对甲苯磺酸， 4- 羟基香豆素，加热回流反应即得到所述氟鼠酮。
10：根据权利要求 9 所述的氟鼠酮的合成方法，其特征在于：所述 2 号有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、 1， 1， 2- 三氯乙烷、 1， 3- 二氯丙烷中的一种或多种；所述酸性介质为三氯乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸中的任一种。

说明书

一种氟鼠酮及其中间体的合成方法
    技术领域本发明涉及一种灭鼠药及其中间体的合成方法，具体说是一种氟鼠酮及其中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮的合成方法。
     背景技术
     氟鼠酮 (Flocoumafen)，化学名为： 4- 羟基 -3-(1， 2， 3， 4- 四氢 -3-(4-((4- 三氟甲基苄氧基 ) 苯基 )-1- 萘基 )-2H-1- 苯并吡喃 -2- 酮，是一种第二代抗凝血类灭鼠药，可以有效杀灭抗性鼠，其化学结构式 (I) 如下式所示：
     欧洲专利 EP0098629 公开了一种制备中间体 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 IV 化合物 ) 的常用方法，其反应路线如下：
     该路线在环合制备 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 III 化合物 ) 时，使用多聚磷酸 (PPA)，其用量为反应原料摩尔量的 5 ～ 6 倍，由于多聚磷酸是非常粘稠的液体，量取和使用都不方便，所以大量多聚磷酸的使用，给反应投料以及后处理带来很大困难，同时大量含磷废水的产生，给三废处理带来麻烦，不适合大规模工业化生产。
     文献报道的制备式 (I) 化合物的方法，是在专利 EP0098629 公布的中间体 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 IV 化合物 ) 制备方法的基础上，经下述反应得到的：
     上述合成路线中，经醚合成反应制备 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 VI 化合物 ) 时，有两种方法，方法一：在 2004 年《生物有机化学与医药化学通讯》 (Jung J C， et al.Bioorg Med Chem Lett， 2004， 14(22) ： 5517-5531) 中记载，将 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 IV 化合物 ) 与对三氟甲基卤苄 ( 式 V 化合物 ) 在 NaH 存在下，以四氢呋喃 (THF) 为溶剂存在下， 0℃反应 1h，反应收率 67％；方法二：在 2005 年《医学动物防制》 ( 王天桃，钱万红，姜志宽 .< 新型杀鼠剂的合成及药效研究 >.2005， 21(8) ： 655) 中记载，将 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 IV 化合物 ) 与对三氟甲基卤苄 ( 式 V 化合物 ) 在 KOH 存在下，以二甲基亚砜 (DMSO) 为溶剂存在下，室温搅拌过夜，反应收率 28％。上述方法反应收率低，得到的产品纯度不高，并且存在方法的可重复性差，或者反应时间过长等问题。上述方法只能用于实验室研究及小批量生产。
     发明内容
     发明目的：为了克服现有技术的不足，本发明的第一目的在于提供一种简单有效、易于操作、环境友好，能提高产品收率和纯度，适用于工业化生产的氟鼠酮中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮的合成方法。
     本发明的第二目的在于提供一种氟鼠酮的合成方法。
     技术方案：为了解决上述第一目的，本发明所采用的技术方案为：
     一种氟鼠酮中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮的合成方法，该方法为：将 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮，溶于 1 号有机溶剂中，然后在缚酸剂、相转移催化剂的存在下与对三氟甲基卤苄发生醚合成反应，反应温度介于 25℃ 与所述有机溶剂的沸点之间，反应 6 ～ 15 小时，得到氟鼠酮中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮粗品，将粗品过滤，蒸除滤液中的溶剂，甲醇重结晶得到所述中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮；其中 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮∶对三氟甲基卤苄∶缚酸剂∶相转移催化剂摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 1.5 ∶ 0.005 ～ 0.05 ∶ 1.5 ～ 2.5。所述 1 号有机溶剂选自乙腈、二氧六环、丙酮、四氢呋喃、正己烷、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、 N， N- 二甲基甲酰胺的一种或多种。
     所述的相转移催化剂可以为冠醚化合物、卤代季铵盐、叔胺无机酸盐、强碱性叔胺和聚乙二醇中的任一种。
     所述冠醚化合物为含有 4-10 个氧的冠醚化合物，如 12- 冠醚 -4， 15- 冠醚 -5， 18- 冠醚 -6 等。
     所述卤代季铵盐、叔胺无机酸盐的通式分别为： R1R2R3NR4X、 R1R2R3NHX，其中 R1、 R2、 R3 均为 C1-18 烷基、或 C1-18 苯基、或 C1-18 苄基； R4 为 C1-4 烷基、或 C1-4 苯基、或 C1-4 苄基； X 为 Cl、 Br 或 I。
     所述强碱性叔胺的通式为： [CH3(OCH2CH2)n]3N，其中 n ＝ 1-3。
     所述聚乙二醇 (PEG) 可以选用分子量为 400 ～ 6000 的聚乙二醇。
     所述缚酸剂可以为无水碳酸钠、无水碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
     为了解决上述第二目的，本发明所采用的技术方案为：
     一种氟鼠酮的合成方法，该方法包括如下步骤： (1) 将 3- 苄基 -3- 对甲氧基苯基丙酸溶解于 2 号有机溶剂中得到混合溶液，在混合溶液中加入酸性介质，回流反应 3 ～ 20 小时，反应结束后蒸去所述 2 号有机溶剂得到残留物，加入乙酸乙酯溶解残留物后依次用水、质量浓度为 10％的碳酸钠溶液洗涤，分出有机相，蒸去有机相中的溶剂，得到 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮粗品，最后将粗品用甲醇重结晶得到所述 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮；其中 3- 苄基 -3- 对甲氧基苯基丙酸与酸性介质的摩尔配比为 1 ∶ 1 ～ 3 ；
     (2) 将 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮溶于冰乙酸中，再加入氢溴酸，回流反应得到 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮；
     (3) 将 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮溶于 1 号有机溶剂中，然后在缚酸剂、相转移催化剂的存在下与对三氟甲基卤苄发生醚合成反应，反应温度介于 25℃与所述有机溶剂的沸点之间，反应 6 ～ 15 小时，得到氟鼠酮中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮粗品，过滤，蒸除滤液中的溶剂，甲醇重结晶得到所述中间体 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮；其中 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮∶对三氟甲基卤苄∶缚酸剂∶相转移催化剂摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 1.5 ∶ 0.005 ～ 0.05 ∶ 1.5 ～ 2.5 ；
     (4) 将 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮溶于甲醇中，加入硼氢化钠，在 30 ℃以下反应得到 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 醇；
     (5) 取 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 醇溶于二氯乙烷，加入对甲苯磺酸， 4- 羟基香豆素，加热回流反应即得到所述氟鼠酮。
     所述 2 号有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、 1， 1， 2- 三氯乙烷、 1， 3- 二氯丙烷中的一种或多种；所述酸性介质选自三氯乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸中的一种。
     有益效果：与现有技术相比，本发明的优点是：
     1、本发明中氟鼠酮的合成是在现有的氟鼠酮 ( 式 I 化合物 ) 制备方法基础上，对环合制备 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮的方法，以及经醚合成反应制备 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮的方法，进行的改进。改进后的制备 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 III 化合物 ) 的方法简单有效、易于操作、环境友好，使用了酸性介质，代替大量的多聚磷酸，用量为反应物摩尔数的 1 ～ 3 倍，该方法反应条件温和，产品易分离、纯度高，原子经济性好，这使得整个反应的成本大大降低，而且 “三废” 少，适合于工业化生产；
     2、本发明中制备 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 VI 化合物 ) 是采用的相转移催化法，该方法简单有效、易于操作、经济可行，收率最高可达到 95％；
     3、本发明所采用的原料和溶剂均是价廉易得的，反应易行可控。具体实施方式
     下面通过具体的实施例对本发明进一步说明，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干变型和改进，这些也应视为属于本发明的保护范围。实施例 1 ：
     (1)3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 III 化合物 ) 的合成
     取 3- 苄基 -3- 对甲氧基苯基丙酸 ( 式 II 化合物 )10.8g，以甲苯 250mL 溶解得到混合溶液，在混合溶液中加入苯磺酸 15.8g，回流反应 12h，反应完毕，蒸出溶剂得到残留物，残留物冷却至室温后加入乙酸乙酯 60mL 溶解，然后再依次用水、质量浓度为 10％的碳酸钠溶液洗涤，分出有机相，蒸去有机相中的溶剂，最后用甲醇重结晶，得到 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 III 化合物 )7.2g，收率为 71％。mp( 熔点 )102 ～ 105℃。 1
     HNMR(500MHz， CDCl3)δ ： 2.80 ～ 3.00(m， 2H)， 3.18 ～ 3.51(m， 3H)， 3.83(s， 3H)， 6.93(d， J ＝ 8.5Hz， 2H)， 7.24 ～ 7.55(m， 5H)， 8.10(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)。
     (2)3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 IV 化合物 ) 的合成
     取 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 III 化合物 )18.7g，溶于冰乙酸 160mL，加入 48％氢溴酸 120mL，回流反应 4h。冷却，反应液加水稀释，析出黄色沉淀。抽滤，滤饼干燥至恒重，加入甲醇重结晶，得到 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 IV 化合物 )15.0g，收率为 94％。mp 195 ～ 197℃。
     (3)3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 VI 化合物 ) 的合成
     取 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 IV 化合物 )29.5g，溶于甲苯 500mL，加入对三氟甲基溴苄 ( 式 V 化合物 )31.0g，无水碳酸钾 41.5g， PEG-2000 为 2.0g，搅拌反应 10h，反应温度为 25℃～ 110℃ ；抽滤，蒸除滤液中溶剂，再用甲醇重结晶，得到 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 VI 化合物 )46.5g，收率为 94.7％， mp 140 ～ 141℃。
     IR(KBr)vmax ： 1673(s， C ＝ O 伸缩振动 )， 1609(w，苯环骨架振动 )， 1513(m，苯环骨架振动 )， 1330(s， C-F 伸缩振动 )， 1119(s，芳香醚 C-O-C 伸缩振动 )， 1015(m，芳香醚 C-O-C
     伸缩振动 )cm-1。
     (4)3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 醇的合成
     取 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 VI 化合物 )33g，溶于甲醇 500mL，加入硼氢化钠 6.0g，室温反应 2h。浓缩，残留物中加水稀释，缓慢滴加 2mol/L 盐酸溶液分解，抽滤，滤饼干燥至恒重， 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 醇 29.5g，收率为 89％。熔点： 122 ～ 124℃。
     (5)4- 羟基 -3-(1， 2， 3， 4- 四氢 -3-(4-((4- 三氟甲基苄氧基 ) 苯基 )-1- 萘基 )-2H-1- 苯并吡喃 -2- 酮 ( 氟鼠酮，式 I 化合物 ) 的合成
     取 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 醇 12.4g，溶于 150mL 二氯乙烷，加入对甲苯磺酸 2.4g， 4- 羟基香豆素 5.2g，加热回流 24h。反应完毕，经水洗、萃取、干燥、蒸去溶剂，经硅胶柱分离得类白色固体粉末 10.1g，即为式 I 化合物，收率 60％。 1
     HNMR(500MHz， CDCl3)δ ： 2.35 ～ 2.38(m， 2H)， 3.01 ～ 3.05(m， 1H)， 3.07 ～ 3.27(m， 2H)， 4.75(t， J ＝ 3.4Hz， 1H)， 5.13(s， 2H)， 6.13(s， 1H)， 6.93(d， J ＝ 8.8Hz， 2H)， 7.19(d， J ＝ 88Hz， 2H)， 7.25 ～ 7.29(m， 1H)， 7.31 ～ 7.33(m， 1H)， 7.34 ～ 7.40(m， 4H)， 7.53 ～ 7.55(m， 1H)， 7.56(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.66(d， J ＝ 8.0Hz， 2H)， 7.70(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)。实施例 2 ：
     (1)3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 III 化合物 ) 的合成
     取 3- 苄基 -3- 对甲氧基苯基丙酸 ( 式 II 化合物 )10.8g，以二氯乙烷 300mL 溶解，加入三氟乙酸 4.6g，回流反应 20h，反应完毕，蒸出溶剂得到残留物，残留物冷却至室温，加入乙酸乙酯 100mL 溶解，依次用水、质量浓度为 10％的碳酸钠溶液洗涤。分出有机相，蒸去有机相中的溶剂，甲醇重结晶，得到 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 III 化合物 )6.6g，收率为 65％。mp 101 ～ 103℃。
     分析数据同实施例 1。
     (2)3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 IV 化合物 ) 的合成
     将 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 III 化合物 ) 经脱甲基化反应得到式 IV 化合物，其制备方法同实施例 1。分析数据同实施例 1。
     (3)3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 VI 化合物 ) 的合成
     取 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 IV 化合物 )29.5g，溶于乙腈 350mL，加入对三氟甲基氯苄 ( 式 V 化合物 )23.3g，甲醇钠 13.9g，十六烷基三甲基溴化铵 2.2g， 50 ℃搅拌反应 6h。抽滤，蒸除滤液中溶剂，再用甲醇重结晶，得到 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 VI 化合物 )40.0g，收率为 84％， mp 140 ～ 143℃。
     分析数据同实施例 1。
     (4)3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 醇的合成
     将 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 VI 化合物 ) 经还原反应，得到 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 醇，其制备方法同实施例 1。分析数据同实施例 1。
     (5)4- 羟基 -3-(1， 2， 3， 4- 四氢 -3-(4-((4- 三氟甲基苄氧基 ) 苯基 )-1- 萘
     基 )-2H-1- 苯并吡喃 -2- 酮 ( 氟鼠酮，式 I 化合物 ) 的合成
     将 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 醇，在溶剂与催化剂存在下，与 4- 羟基香豆素缩合，得到式 I 化合物，制备方法同实施例 1。分析数据同实施例 1。
     实施例 3 ：
     (1)3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 III 化合物 ) 的合成
     取 3- 苄基 -3- 对甲氧基苯基丙酸 ( 式 II 化合物 )10.8g，以二甲苯 250mL 溶解，加入三氯乙酸 19.6g，回流反应 5h，反应完毕，蒸出溶剂得到残留物，残留物冷却至室温，加入乙酸乙酯 100mL 溶解，依次用水、质量浓度为 10％的碳酸钠溶液洗涤。分出有机相，蒸去有机相中的溶剂，甲醇重结晶，得到 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 III 化合物 )7.0g，收率为 69％。mp 101 ～ 103℃。
     分析数据同实施例 1。
     (2)3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 IV 化合物 ) 的合成
     将 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 III 化合物 ) 经脱甲基化反应得到式 IV 化合物，其制备方法同实施例 1。分析数据同实施例 1。
     (3)3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 VI 化合物 ) 的合成
     取 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 IV 化合物 )29.5g，溶于丙酮 350mL，加入对三氟甲基溴苄 ( 式 V 化合物 )35.6g，甲醇钠 9.7g， 18- 冠醚 -6 为 0.15g，室温搅拌 12h。抽滤，蒸除滤液中溶剂，再用甲醇重结晶，得到 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 VI 化合物 )39.0g，收率为 82％， mp 139 ～ 141℃。
     分析数据同实施例 1。
     (4)3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 醇的合成
     将 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 VI 化合物 ) 经还原反应，得到 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 醇，其制备方法同实施例 1。分析数据同实施例 1。
     (5) 式 (I) 化合物的合成
     4- 羟基 -3-(1， 2， 3， 4- 四氢 -3-(4-((4- 三氟甲基苄氧基 ) 苯基 )-1- 萘基 )-2H-1- 苯并吡喃 -2- 酮 ( 氟鼠酮，式 I 化合物 ) 的合成
     将 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 醇，在溶剂与催化剂存在下，与 4- 羟基香豆素缩合，得到式 I 化合物，制备方法同实施例 1。分析数据同实施例 1。
     实施例 4 ：
     (1)3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 III 化合物 ) 的合成
     取 3- 苄基 -3- 对甲氧基苯基丙酸 ( 式 II 化合物 )10.8g，以甲苯 250mL 溶解，加入三氟乙酸 9.8g，回流反应 14h，反应完毕，蒸出溶剂得到残留物，残留物冷却至室温，加入乙酸乙酯 100mL 溶解，依次用水、 10％碳酸钠溶液洗涤。分出有机相，蒸去有机相中的溶剂，甲醇重结晶，得到 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 III 化合物 )6.5g，收率为 64％。mp 101 ～ 103℃。
     分析数据同实施例 1。
     (2)3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 IV 化合物 ) 的合成将 3- 对甲氧基苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 III 化合物 ) 经脱甲基化反应得到式 IV 化合物，其制备方法同实施例 1。分析数据同实施例 1。
     (3)3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 VI 化合物 ) 的合成
     取 3- 对羟苯基 -1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 IV 化合物 )29.5g，溶于四氢呋喃 300mL，加入对三氟甲基氯苄 ( 式 V 化合物 )28.9g，无水碳酸钠 27.6g，四丁基溴化铵 0.4g，室温搅拌 10h。抽滤，蒸除滤液中溶剂，再用甲醇重结晶，得到 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 VI 化合物 )41.8g， y 88％， mp 140 ～ 142℃。
     分析数据同实施例 1。
     (4)3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 醇的合成
     将 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 酮 ( 式 VI 化合物 ) 经还原反应，得到 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 醇，其制备方法同实施例 1。分析数据同实施例 1。
     (5) 式 (I) 化合物的合成
     4- 羟基 -3-(1， 2， 3， 4- 四氢 -3-(4-((4- 三氟甲基苄氧基 ) 苯基 )-1- 萘基 )-2H-1- 苯并吡喃 -2- 酮 ( 氟鼠酮，式 I 化合物 ) 的合成将 3-(4- 三氟甲基苄氧苯基 -4- 基 )-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 醇，在溶剂与催化剂存在下，与 4- 羟基香豆素缩合，得到式 I 化合物，制备方法同实施例 1。分析数据同实施例 1。
     实施例 5 ：与实施例 1 基本相同，所不同的是：步骤 (1) 所用的溶剂为 1， 1， 2- 三氯乙烷；所述的酸性介质为对甲苯磺酸，对甲苯磺酸的用量为 3- 苄基 -3- 对甲氧基苯基丙酸摩尔数的 2 倍。
     实施例 6 ：与实施例 2 基本相同，所不同的是：步骤 (1) 所用的溶剂为 1， 3- 二氯丙烷；所述的酸性介质为甲基磺酸，甲基磺酸用量为 3- 苄基 -3- 对甲氧基苯基丙酸摩尔数的 2 倍，回流反应 3 小时。
     实施例 7 ：与实施例 3 基本相同，所不同的是：步骤 (1) 所用的溶剂为苯，所述的酸性介质为三氟甲基磺酸，三氟甲基磺酸用量为 3- 苄基 -3- 对甲氧基苯基丙酸摩尔数的 3 倍。
     实施例 8 ：与实施例 1 基本相同，所不同的是：步骤 (3) 所用的溶剂为二氧六环；
     所述的相转移催化剂为卤代季铵盐，通式为： R1R2R3NR4X、其中 R1、 R2、 R3 均为 C1-18 烷基、或 C1-18 苯基、或 C1-18 苄基； R4 为 C1-4 烷基、或 C1-4 苯基、或 C1-4 苄基； X 为 Cl、 Br 或 I。
     实施例 9 ：与实施例 2 基本相同，所不同的是：步骤 (3) 所用的溶剂为正己烷；所述聚乙二醇的分子量为 6000。
     实施例 10 ：与实施例 2 基本相同，所不同的是：步骤 (3) 所用的溶剂为苯；所述的相转移催化剂为分子量为 3000 的聚乙二醇。
     实施例 11 ：与实施例 3 基本相同，所不同的是：步骤 (3) 所用的溶剂为二氯乙烷；所述的相转移催化剂为分子量为 400 的聚乙二醇。
     实施例 12 ：与实施例 3 基本相同，所不同的是：步骤 (3) 所述的相转移催化剂为分子量为 4000 的聚乙二醇。
     实施例 13 ：与实施例 3 基本相同，所不同的是：步骤 (3) 所述的相转移催化剂为叔
     胺无机酸盐，通式为： R1R2R3NHX，其中 R1、 R2、 R3 均为 C1-18 烷基、或 C1-18 苯基、或 C1-18 苄基； R4 为 C1-4 烷基、或 C1-4 苯基、或 C1-4 苄基； X 为 Cl、 Br 或 I。
     实施例 14 ：与实施例 4 基本相同，所不同的是：步骤 (3) 所述的相转移催化剂为强碱性叔胺，通式为： [CH3(OCH2CH2)n]3N，其中 n ＝ 1-3。11

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1、10申请公布号CN102070427A43申请公布日20110525CN102070427ACN102070427A21申请号201110003246022申请日20110110C07C49/755200601C07C45/64200601C07D311/5620060171申请人南通功成精细化工有限公司地址226407江苏省南通市如东县洋口化工园黄海五路72发明人姚志牛74专利代理机构南京苏高专利商标事务所普通合伙32204代理人柏尚春54发明名称一种氟鼠酮及其中间体的合成方法57摘要本发明公开了一种氟鼠酮及其中间体的合成方法，氟鼠酮中间体的合成方法是将3苄基3对甲氧基苯基丙酸溶解于有机溶剂。

2、，加入酸性介质，回流反应，蒸去溶剂，加入乙酸乙酯溶解残留物后进行后处理即得到中间体3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮；氟鼠酮的合成方法是对环合制备中间体3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮的方法，以及经醚合成反应制备中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮的方法进行改进。本发明简单有效、易于操作、环境友好，反应条件温和，产品易分离、纯度高，原子经济性好，这使得整个反应的成本大大降低，而且“三废”少，适合于工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书8页CN102070430A1/2页21一种氟鼠酮中间体34三氟甲基苄氧苯基4。

3、基1，2，3，4四氢萘1酮的合成方法，其特征在于该方法为将3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮，溶于1号有机溶剂中，然后在缚酸剂、相转移催化剂的存在下与对三氟甲基卤苄发生醚合成反应，反应温度介于25与所述有机溶剂的沸点之间，反应615小时，得到氟鼠酮中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮粗品，将粗品过滤，蒸除滤液中的溶剂，甲醇重结晶得到所述中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮；其中3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮对三氟甲基卤苄缚酸剂相转移催化剂摩尔比为111500050051525。2根据权利要求1所述氟鼠酮中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1。

4、酮的合成方法，其特征在于，所述1号有机溶剂为乙腈、二氧六环、丙酮、四氢呋喃、正己烷、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N二甲基甲酰胺的一种或多种。3根据权利要求1所述氟鼠酮中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮的合成方法，其特征在于，所述相转移催化剂为冠醚化合物、卤代季铵盐、叔胺无机酸盐、强碱性叔胺和聚乙二醇中的任一种。4根据权利要求3所述氟鼠酮中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮的合成方法，其特征在于，所述冠醚化合物为含有410个氧的冠醚化合物。5根据权利要求3所述氟鼠酮中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮的合成方法，其特征在于，所述卤代季。

5、铵盐、叔胺无机酸盐的通式分别为R1R2R3NR4X、R1R2R3NHX，其中R1、R2、R3均为C118烷基、或C118苯基、或C118苄基；R4为C14烷基、或C14苯基、或C14苄基；X为CL、BR或I。6根据权利要求3所述氟鼠酮中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮的制备方法，其特征在于，所述强碱性叔胺的通式为CH3OCH2CH2N3N，其中N13。7根据权利要求3所述氟鼠酮中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮的合成方法，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量为4006000。8根据权利要求1所述氟鼠酮中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮的合。

6、成方法，其特征在于，所述缚酸剂为无水碳酸钠、无水碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种。9一种氟鼠酮的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤1将3苄基3对甲氧基苯基丙酸溶解于2号有机溶剂中得到混合溶液，在混合溶液中加入酸性介质，回流反应320小时，反应结束后蒸去所述有机溶剂得到残留物，加入乙酸乙酯溶解残留物后依次用水、质量浓度为10的碳酸钠溶液洗涤，分出有机相，蒸去有机相中的溶剂，得到3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮粗品，最后将粗品用甲醇重结晶得到所述3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮；其中3苄基3对甲氧基苯基丙酸与酸性介质的摩尔配比为113；2将3对甲氧基苯基1，2，。

7、3，4四氢萘1酮溶于冰乙酸中，再加入氢溴酸，回流反应得到3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮；3将3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮溶于1号有机溶剂中，然后在缚酸剂、相转移催化剂的存在下与对三氟甲基卤苄发生醚合成反应，反应温度介于25与所述有机溶剂权利要求书CN102070427ACN102070430A2/2页3的沸点之间，反应615小时，得到氟鼠酮中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮粗品，过滤，蒸除滤液中的溶剂，甲醇重结晶得到所述中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮；其中3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮对三氟甲基卤苄缚酸剂相转移催化剂摩尔比为111500。

8、050051525；4将34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮溶于甲醇中，加入硼氢化钠，在30以下反应得到34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1醇；5取34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1醇溶于二氯乙烷，加入对甲苯磺酸，4羟基香豆素，加热回流反应即得到所述氟鼠酮。10根据权利要求9所述的氟鼠酮的合成方法，其特征在于所述2号有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、1，1，2三氯乙烷、1，3二氯丙烷中的一种或多种；所述酸性介质为三氯乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸中的任一种。权利要求书CN102070427ACN102070430A1/8页4一种。

9、氟鼠酮及其中间体的合成方法技术领域0001本发明涉及一种灭鼠药及其中间体的合成方法，具体说是一种氟鼠酮及其中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮的合成方法。背景技术0002氟鼠酮FLOCOUMAFEN，化学名为4羟基31，2，3，4四氢344三氟甲基苄氧基苯基1萘基2H1苯并吡喃2酮，是一种第二代抗凝血类灭鼠药，可以有效杀灭抗性鼠，其化学结构式I如下式所示00030004欧洲专利EP0098629公开了一种制备中间体3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮式IV化合物的常用方法，其反应路线如下00050006该路线在环合制备3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮式III化合物时，使用。

10、多聚磷酸PPA，其用量为反应原料摩尔量的56倍，由于多聚磷酸是非常粘稠的液体，量取和使用都不方便，所以大量多聚磷酸的使用，给反应投料以及后处理带来很大困难，同时大量含磷废水的产生，给三废处理带来麻烦，不适合大规模工业化生产。0007文献报道的制备式I化合物的方法，是在专利EP0098629公布的中间体3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮式IV化合物制备方法的基础上，经下述反应得到的0008说明书CN102070427ACN102070430A2/8页50009上述合成路线中，经醚合成反应制备34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮式VI化合物时，有两种方法，方法一在2004年生物有机化学。

11、与医药化学通讯JUNGJC，ETALBIOORGMEDCHEMLETT，2004，142255175531中记载，将3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮式IV化合物与对三氟甲基卤苄式V化合物在NAH存在下，以四氢呋喃THF为溶剂存在下，0反应1H，反应收率67；方法二在2005年医学动物防制王天桃，钱万红，姜志宽2005，218655中记载，将3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮式IV化合物与对三氟甲基卤苄式V化合物在KOH存在下，以二甲基亚砜DMSO为溶剂存在下，室温搅拌过夜，反应收率28。上述方法反应收率低，得到的产品纯度不高，并且存在方法的可重复性差，或者反应时间过长等问题。上述方法只能用于。

12、实验室研究及小批量生产。发明内容0010发明目的为了克服现有技术的不足，本发明的第一目的在于提供一种简单有效、易于操作、环境友好，能提高产品收率和纯度，适用于工业化生产的氟鼠酮中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮的合成方法。0011本发明的第二目的在于提供一种氟鼠酮的合成方法。0012技术方案为了解决上述第一目的，本发明所采用的技术方案为0013一种氟鼠酮中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮的合成方法，该方法为将3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮，溶于1号有机溶剂中，然后在缚酸剂、相转移催化剂的存在下与对三氟甲基卤苄发生醚合成反应，反应温度介于25与所述有机。

13、溶剂的沸点之间，反应615小时，得到氟鼠酮中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮粗品，将粗品过滤，蒸除滤液中的溶剂，甲醇重结晶得到所述中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮；其中3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮对三氟甲基卤苄缚酸剂相转移催化剂摩尔比为111500050051525。说明书CN102070427ACN102070430A3/8页60014所述1号有机溶剂选自乙腈、二氧六环、丙酮、四氢呋喃、正己烷、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N二甲基甲酰胺的一种或多种。0015所述的相转移催化剂可以为冠醚化合物、卤代季铵盐、叔胺无机酸盐、强碱性叔胺和聚乙二醇。

14、中的任一种。0016所述冠醚化合物为含有410个氧的冠醚化合物，如12冠醚4，15冠醚5，18冠醚6等。0017所述卤代季铵盐、叔胺无机酸盐的通式分别为R1R2R3NR4X、R1R2R3NHX，其中R1、R2、R3均为C118烷基、或C118苯基、或C118苄基；R4为C14烷基、或C14苯基、或C14苄基；X为CL、BR或I。0018所述强碱性叔胺的通式为CH3OCH2CH2N3N，其中N13。0019所述聚乙二醇PEG可以选用分子量为4006000的聚乙二醇。0020所述缚酸剂可以为无水碳酸钠、无水碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。0021为了解决上述第二目的，本发明所采。

15、用的技术方案为0022一种氟鼠酮的合成方法，该方法包括如下步骤00231将3苄基3对甲氧基苯基丙酸溶解于2号有机溶剂中得到混合溶液，在混合溶液中加入酸性介质，回流反应320小时，反应结束后蒸去所述2号有机溶剂得到残留物，加入乙酸乙酯溶解残留物后依次用水、质量浓度为10的碳酸钠溶液洗涤，分出有机相，蒸去有机相中的溶剂，得到3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮粗品，最后将粗品用甲醇重结晶得到所述3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮；其中3苄基3对甲氧基苯基丙酸与酸性介质的摩尔配比为113；00242将3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮溶于冰乙酸中，再加入氢溴酸，回流反应得到3对羟苯基1，2。

16、，3，4四氢萘1酮；00253将3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮溶于1号有机溶剂中，然后在缚酸剂、相转移催化剂的存在下与对三氟甲基卤苄发生醚合成反应，反应温度介于25与所述有机溶剂的沸点之间，反应615小时，得到氟鼠酮中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮粗品，过滤，蒸除滤液中的溶剂，甲醇重结晶得到所述中间体34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮；其中3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮对三氟甲基卤苄缚酸剂相转移催化剂摩尔比为111500050051525；00264将34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮溶于甲醇中，加入硼氢化钠，在30以下反应得到34三氟。

17、甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1醇；00275取34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1醇溶于二氯乙烷，加入对甲苯磺酸，4羟基香豆素，加热回流反应即得到所述氟鼠酮。0028所述2号有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、1，1，2三氯乙烷、1，3二氯丙烷中的一种或多种；所述酸性介质选自三氯乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸中的一种。0029有益效果与现有技术相比，本发明的优点是说明书CN102070427ACN102070430A4/8页700301、本发明中氟鼠酮的合成是在现有的氟鼠酮式I化合物制备方法基础上，对环合制备3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1。

18、酮的方法，以及经醚合成反应制备34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮的方法，进行的改进。改进后的制备3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮式III化合物的方法简单有效、易于操作、环境友好，使用了酸性介质，代替大量的多聚磷酸，用量为反应物摩尔数的13倍，该方法反应条件温和，产品易分离、纯度高，原子经济性好，这使得整个反应的成本大大降低，而且“三废”少，适合于工业化生产；00312、本发明中制备34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮式VI化合物是采用的相转移催化法，该方法简单有效、易于操作、经济可行，收率最高可达到95；00323、本发明所采用的原料和溶剂均是价廉易得的，反应易。

19、行可控。具体实施方式0033下面通过具体的实施例对本发明进一步说明，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干变型和改进，这些也应视为属于本发明的保护范围。0034实施例1003513对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮式III化合物的合成0036取3苄基3对甲氧基苯基丙酸式II化合物108G，以甲苯250ML溶解得到混合溶液，在混合溶液中加入苯磺酸158G，回流反应12H，反应完毕，蒸出溶剂得到残留物，残留物冷却至室温后加入乙酸乙酯60ML溶解，然后再依次用水、质量浓度为10的碳酸钠溶液洗涤，分出有机相，蒸去有机相中的溶剂，最后用甲醇重结晶，得到3对甲。

20、氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮式III化合物72G，收率为71。MP熔点102105。00371HNMR500MHZ，CDCL3280300M，2H，318351M，3H，383S，3H，693D，J85HZ，2H，724755M，5H，810D，J80HZ，1H。003823对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮式IV化合物的合成0039取3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮式III化合物187G，溶于冰乙酸160ML，加入48氢溴酸120ML，回流反应4H。冷却，反应液加水稀释，析出黄色沉淀。抽滤，滤饼干燥至恒重，加入甲醇重结晶，得到3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮式IV化合物150G，收。

21、率为94。MP195197。0040334三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮式VI化合物的合成0041取3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮式IV化合物295G，溶于甲苯500ML，加入对三氟甲基溴苄式V化合物310G，无水碳酸钾415G，PEG2000为20G，搅拌反应10H，反应温度为25110；抽滤，蒸除滤液中溶剂，再用甲醇重结晶，得到34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮式VI化合物465G，收率为947，MP140141。0042IRKBRVMAX1673S，CO伸缩振动，1609W，苯环骨架振动，1513M，苯环骨架振动，1330S，CF伸缩振动，1119S，芳香。

22、醚COC伸缩振动，1015M，芳香醚COC说明书CN102070427ACN102070430A5/8页8伸缩振动CM1。0043434三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1醇的合成0044取34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮式VI化合物33G，溶于甲醇500ML，加入硼氢化钠60G，室温反应2H。浓缩，残留物中加水稀释，缓慢滴加2MOL/L盐酸溶液分解，抽滤，滤饼干燥至恒重，34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1醇295G，收率为89。熔点122124。004554羟基31，2，3，4四氢344三氟甲基苄氧基苯基1萘基2H1苯并吡喃2酮氟鼠酮，式I化合物的合成004。

23、6取34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1醇124G，溶于150ML二氯乙烷，加入对甲苯磺酸24G，4羟基香豆素52G，加热回流24H。反应完毕，经水洗、萃取、干燥、蒸去溶剂，经硅胶柱分离得类白色固体粉末101G，即为式I化合物，收率60。00471HNMR500MHZ，CDCL3235238M，2H，301305M，1H，307327M，2H，475T，J34HZ，1H，513S，2H，613S，1H，693D，J88HZ，2H，719D，J88HZ，2H，725729M，1H，731733M，1H，734740M，4H，753755M，1H，756D，J80HZ，2H，766D，J。

24、80HZ，2H，770D，J80HZ，1H。0048实施例2004913对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮式III化合物的合成0050取3苄基3对甲氧基苯基丙酸式II化合物108G，以二氯乙烷300ML溶解，加入三氟乙酸46G，回流反应20H，反应完毕，蒸出溶剂得到残留物，残留物冷却至室温，加入乙酸乙酯100ML溶解，依次用水、质量浓度为10的碳酸钠溶液洗涤。分出有机相，蒸去有机相中的溶剂，甲醇重结晶，得到3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮式III化合物66G，收率为65。MP101103。0051分析数据同实施例1。005223对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮式IV化合物的合成0053。

25、将3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮式III化合物经脱甲基化反应得到式IV化合物，其制备方法同实施例1。分析数据同实施例1。0054334三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮式VI化合物的合成0055取3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮式IV化合物295G，溶于乙腈350ML，加入对三氟甲基氯苄式V化合物233G，甲醇钠139G，十六烷基三甲基溴化铵22G，50搅拌反应6H。抽滤，蒸除滤液中溶剂，再用甲醇重结晶，得到34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮式VI化合物400G，收率为84，MP140143。0056分析数据同实施例1。0057434三氟甲基苄氧苯基4基1，2。

26、，3，4四氢萘1醇的合成0058将34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮式VI化合物经还原反应，得到34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1醇，其制备方法同实施例1。分析数据同实施例1。005954羟基31，2，3，4四氢344三氟甲基苄氧基苯基1萘说明书CN102070427ACN102070430A6/8页9基2H1苯并吡喃2酮氟鼠酮，式I化合物的合成0060将34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1醇，在溶剂与催化剂存在下，与4羟基香豆素缩合，得到式I化合物，制备方法同实施例1。分析数据同实施例1。0061实施例3006213对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮式I。

27、II化合物的合成0063取3苄基3对甲氧基苯基丙酸式II化合物108G，以二甲苯250ML溶解，加入三氯乙酸196G，回流反应5H，反应完毕，蒸出溶剂得到残留物，残留物冷却至室温，加入乙酸乙酯100ML溶解，依次用水、质量浓度为10的碳酸钠溶液洗涤。分出有机相，蒸去有机相中的溶剂，甲醇重结晶，得到3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮式III化合物70G，收率为69。MP101103。0064分析数据同实施例1。006523对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮式IV化合物的合成0066将3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮式III化合物经脱甲基化反应得到式IV化合物，其制备方法同实施例1。分析数。

28、据同实施例1。0067334三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮式VI化合物的合成0068取3对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮式IV化合物295G，溶于丙酮350ML，加入对三氟甲基溴苄式V化合物356G，甲醇钠97G，18冠醚6为015G，室温搅拌12H。抽滤，蒸除滤液中溶剂，再用甲醇重结晶，得到34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮式VI化合物390G，收率为82，MP139141。0069分析数据同实施例1。0070434三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1醇的合成0071将34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮式VI化合物经还原反应，得到34三氟甲基苄。

29、氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1醇，其制备方法同实施例1。分析数据同实施例1。00725式I化合物的合成00734羟基31，2，3，4四氢344三氟甲基苄氧基苯基1萘基2H1苯并吡喃2酮氟鼠酮，式I化合物的合成0074将34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1醇，在溶剂与催化剂存在下，与4羟基香豆素缩合，得到式I化合物，制备方法同实施例1。分析数据同实施例1。0075实施例4007613对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮式III化合物的合成0077取3苄基3对甲氧基苯基丙酸式II化合物108G，以甲苯250ML溶解，加入三氟乙酸98G，回流反应14H，反应完毕，蒸出溶剂得到残留物，残留。

30、物冷却至室温，加入乙酸乙酯100ML溶解，依次用水、10碳酸钠溶液洗涤。分出有机相，蒸去有机相中的溶剂，甲醇重结晶，得到3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮式III化合物65G，收率为64。MP101103。0078分析数据同实施例1。007923对羟苯基1，2，3，4四氢萘1酮式IV化合物的合成说明书CN102070427ACN102070430A7/8页100080将3对甲氧基苯基1，2，3，4四氢萘1酮式III化合物经脱甲基化反应得到式IV化合物，其制备方法同实施例1。分析数据同实施例1。0081334三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮式VI化合物的合成0082取3对羟苯基1。

31、，2，3，4四氢萘1酮式IV化合物295G，溶于四氢呋喃300ML，加入对三氟甲基氯苄式V化合物289G，无水碳酸钠276G，四丁基溴化铵04G，室温搅拌10H。抽滤，蒸除滤液中溶剂，再用甲醇重结晶，得到34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮式VI化合物418G，Y88，MP140142。0083分析数据同实施例1。0084434三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1醇的合成0085将34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1酮式VI化合物经还原反应，得到34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1醇，其制备方法同实施例1。分析数据同实施例1。00865式I化合物的合成00。

32、874羟基31，2，3，4四氢344三氟甲基苄氧基苯基1萘基2H1苯并吡喃2酮氟鼠酮，式I化合物的合成0088将34三氟甲基苄氧苯基4基1，2，3，4四氢萘1醇，在溶剂与催化剂存在下，与4羟基香豆素缩合，得到式I化合物，制备方法同实施例1。分析数据同实施例1。0089实施例5与实施例1基本相同，所不同的是步骤1所用的溶剂为1，1，2三氯乙烷；所述的酸性介质为对甲苯磺酸，对甲苯磺酸的用量为3苄基3对甲氧基苯基丙酸摩尔数的2倍。0090实施例6与实施例2基本相同，所不同的是步骤1所用的溶剂为1，3二氯丙烷；所述的酸性介质为甲基磺酸，甲基磺酸用量为3苄基3对甲氧基苯基丙酸摩尔数的2倍，回流反应3小时。

33、。0091实施例7与实施例3基本相同，所不同的是步骤1所用的溶剂为苯，所述的酸性介质为三氟甲基磺酸，三氟甲基磺酸用量为3苄基3对甲氧基苯基丙酸摩尔数的3倍。0092实施例8与实施例1基本相同，所不同的是步骤3所用的溶剂为二氧六环；0093所述的相转移催化剂为卤代季铵盐，通式为R1R2R3NR4X、其中R1、R2、R3均为C118烷基、或C118苯基、或C118苄基；R4为C14烷基、或C14苯基、或C14苄基；X为CL、BR或I。0094实施例9与实施例2基本相同，所不同的是步骤3所用的溶剂为正己烷；所述聚乙二醇的分子量为6000。0095实施例10与实施例2基本相同，所不同的是步骤3所用的溶。

34、剂为苯；所述的相转移催化剂为分子量为3000的聚乙二醇。0096实施例11与实施例3基本相同，所不同的是步骤3所用的溶剂为二氯乙烷；所述的相转移催化剂为分子量为400的聚乙二醇。0097实施例12与实施例3基本相同，所不同的是步骤3所述的相转移催化剂为分子量为4000的聚乙二醇。0098实施例13与实施例3基本相同，所不同的是步骤3所述的相转移催化剂为叔说明书CN102070427ACN102070430A8/8页11胺无机酸盐，通式为R1R2R3NHX，其中R1、R2、R3均为C118烷基、或C118苯基、或C118苄基；R4为C14烷基、或C14苯基、或C14苄基；X为CL、BR或I。0099实施例14与实施例4基本相同，所不同的是步骤3所述的相转移催化剂为强碱性叔胺，通式为CH3OCH2CH2N3N，其中N13。说明书CN102070427A。

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