2- 正丁基 -3-(4- 取代丙氧基苯甲酰基 )-5- 取代氨基苯并 呋喃的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种 2- 正丁基 -3-(4- 取代丙氧基苯甲酰基 )-5- 取代氨基苯并呋喃 的制备方法。背景技术
2- 正丁基 -3-(4- 取代丙氧基苯甲酰基 )-5- 取代氨基苯并呋喃， 其结构通式如式 (IV) 所示 ：
R 代表 ： 甲酰基、 乙酰基、 三氟乙酰基、 丙酰基 ； R’代表 ： 氯、 溴、 碘或二正丁基氨基； 所述 2- 正丁基 -3-(4- 取代丙氧基苯甲酰基 )-5- 取代氨基苯并呋喃， 可用于制备 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃， 后者作为关键中 间体， 应用于抗房颤或房扑药物盐酸决奈达隆的制备。
所述 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃的 结构通式如下 ：
决奈达隆 (dronedarone)， 化学名为 N-[2- 正丁基 -3-[4-[3-( 二丁基氨基 ) 丙 氧基 ] 苯甲酰基 ]-5- 苯并呋喃基 ] 甲磺酰胺， 由法国的赛诺菲一安万特开发， 能够有效降 低房颤或心房扑动， 是一种抗心律失常药物， 适用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者。 2009 年 7 月， 经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准上市。
盐酸决奈达隆 (dronedarone)
房颤是一种十分复杂的疾病， 可使患者卒中风的风险增加 5 倍， 使具有心血管危 险因素的患者预后变差， 死亡率增加两倍。心房扑动属另一类房性心率失常， 可发展为房 颤。 房颤是导致因心率失常住院的主要原因， 近年由于房颤导致的住院病例逐年增高， 以往 还没有一个药物被证明能够降低心律失常患者的住院率或者死亡率。 决奈达隆是目前经临 床试验证明唯一能够显著降低房颤 / 心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物， 在 房颤 / 心房扑动等治疗领域具有广阔的临床应用前景。
此外， 与抗心率失常金标准药物胺碘酮比较， 决奈达隆化学结构中不含碘， 亲脂性 较弱， 服用后磷脂不会沉积于肺部， 所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。 决奈达隆对 甲状腺素受体几乎没有什么作用， 未见明显心脏毒性， 亦没有尖端扭转型室速发生， 临床耐 受性良好。
目前， 式 (I) 的 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基 苯并呋喃， 国内外已公开该中间体的制备方法如下 ：
1) 专 利 FR2665444( 同 族 专 利 EP0471609A1， US5223510) 中 公 开 一 种 2- 正 丁 基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃 (I) 的制备方法。具体 步骤为 ： 以 2- 正丁基 -5- 硝基苯并呋喃为原料， 经付克酰基化反应、 脱甲基反应、 缩合反应， 再经氧化铂 (PtO2) 催化加氢， 还原制备决奈达隆中间体 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨 基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃。合成路线如下 ：
2) 专利 FR2817865( 同族专利 WO2002048078A1， CN1295200C) 中公开了一种 2- 正 丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃 (I) 的制备方法。具体步骤为 ： 以 2- 正丁基 -5- 硝基苯并呋喃为原料， 首先与 4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯 甲酰氯盐酸盐进行付克酰基化反应， 得 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲 酰基 )-5- 硝基苯并呋喃， 再经氧化铂 (PtO2) 催化氢化， 还原制备决奈达隆中间体 2- 正丁 基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃。合成路线如下 ：
3)WO2009044143( 同族专利 WO2010038029， CN101861308) 中公开了一种 2- 正丁 基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃 (I) 的制备方法。该 专利说明书中提到可采用如下方法制备 ： 首先以 4- 硝基苯基羟胺和 1-(4- 羟基苯基 ) 庚 -1， 3- 二酮为原料， 经酸催化环合， 与 1， 3- 二溴丙烷缩合， 再与二正丁胺缩合， 得 2- 正丁 基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃， 最后经氧化铂 (PtO2) 或 钯碳 (Pd/C) 等贵重金属催化氢化， 还原制备决奈达隆中间体 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁 基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃。具体合成路线如下 ：
上述专利公开的技术， 存在明显缺陷， 需要使用昂贵的金属催化剂和高压氢化的 反应条件， 制备成本相当高， 不利于工业化的生产。
发明内容 本发明目的在于提供一种 2- 正丁基 -3-(4- 取代丙氧基苯甲酰基 )-5- 取代氨基 苯并呋喃的制备方法， 以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的制备方法， 包括如下步骤 ：
将式 (III) 化合物溶解于溶剂中， -5℃～ 10℃， 加入式 (V) 化合物， 在路易斯酸催 化下， 20 ～ 60℃下反应 1 ～ 20 小时， 优选在 20 ～ 30℃下反应 3 ～ 5 小时， 然后从反应产物中 收集式 (IV) 化合物， 即为 2- 正丁基 -3-(4- 取代丙氧基苯甲酰基 )-5- 取代氨基苯并呋喃 ；
所述的溶剂为本领域常规使用的能溶解式 (III) 化合物的溶剂， 选自二氯甲烷、 氯仿、 二硫化碳、 硝基甲烷或硝基苯中的一种或一种以上 ；
所用溶剂重量为式 (III) 化合物的 2 ～ 20 倍 ；
所述的路易斯为常规使用的付克酰基化常用的路易斯酸， 选自三氯化铝、 四氯化 锡、 三氯化铁、 三氟化硼、 氯化锌， 四氯化钛中的一种或一种以上 ；
所述路易斯酸的摩尔用量为式 (III) 化合物的 2 ～ 5 倍， 优选 2 ～ 3 倍。
反应式如下 ：
R 代表 ： 甲酰基、 乙酰基、 三氟乙酰基或丙酰基 ； R’ 代表 ： 氯、 溴、 碘或二正丁基氨 基； X 代表氯或溴 ；
优 选 的 式 (III) 化 合 物 为 ： (III-1)2- 正 丁 基 -5- 乙 酰 氨 基 苯 并 呋 喃 或 (III-2)2- 正丁基 -5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 ；
优选的式 (V) 所示的化合物为 ： (V-1)4-(3- 氯丙氧基 )- 苯甲酰氯、 (V-2)4-(3- 溴 丙氧基 )- 苯甲酰氯或 (V-3)4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰氯 ；
优选的式 (III) 化合物和式 (V) 化合物的反应组合为 ： 当式 (III) 化合物为 (III-1)2- 正丁基 -5- 乙酰氨基苯并呋喃或 (III-2)2- 正丁基 -5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 时； 式 (V) 化合物为 (V-1)4-(3- 氯丙氧基 )- 苯甲酰氯、 (V-2)4-(3- 溴丙氧基 )- 苯甲酰氯 或 (V-3)4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰氯 ；
优选的式 (IV) 化合物为 ： (IV-1-1)2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯 甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃、 (IV-2-1)2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙 酰氨基苯并呋喃、 (IV-2-2)2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基 苯并呋喃或 (IV-2-3)2- 正丁基 -3-(4-(3- 溴丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 ；
式 (IV) 化合物可用于制备式 (I) 所示的 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧 基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃， 该化合物为制备决奈达隆的关键中间体。
所述的式 (IV) 化合物中， 当 R’ 为二正丁基氨基时， 可用式 (IV-1) 化合物表示 ； 当 R’ 为氯、 溴、 碘时， 可用式 (IV-2) 化合物表示。
其中， R 代表 ： 甲酰基、 乙酰基、 三氟乙酰基、 丙酰基 ；
1) 当 R’ 为二正丁基氨基时， 式 (IV-1) 化合物通过水解反应制备式 (I) 化合物。 反应式如下 ：
R 代表 ： 甲酰基、 乙酰基、 三氟乙酰基、 丙酰基 ；
式 (IV-1) 化合物溶解于乙醇中， 与重量比 37 ％的盐酸进行水解反应， 回流反应 2 ～ 5 小时， 从反应产物中收集式 (I) 化合物， 得 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧 基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (I)。
2) 当 R’ 为氯、 溴、 碘时， 式 (IV-2) 化合物首先与二正丁基胺 (VI) 进行缩合反应制 备式 (IV-1)， 再经上述水解反应制备式 (I) 化合物， 反应式如下 ：
R 代表 ： 甲酰基、 乙酰基、 三氟乙酰基、 丙酰基 ； R’ 代表 ： 氯、 溴、 碘
将式 (IV-2) 化合物溶解在乙腈中， 在碳酸钾和碘化钾作用下， 与二正丁基胺 (VI) 进行缩合反应， 回流反应 24 ～ 72 小时， 经后处理制备式 (IV-1) 化合物， 再通过上述式 (IV-1) 的水解反应， 制备式 (I) 化合物。
本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。 本发明中式 (III) 化合物可参考专利 WO 2003040120A1( 同族 US 20050049302A1)中的方法制备， 式 (V) 化合物可参考文献 Journal of Medicinal Chemistry， 1989， 32， 105-118. 和专利 CN1769262A 中的方法进行制备， 其它所用的试剂和原料均市售可得。
本发明公开的方法， 不仅所采用的原料及中间体的化学结构均不同， 而且避免了 使用昂贵的金属催化剂和高压氢化的反应条件， 大幅减低了 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基 氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃的制备成本， 更适合产业化大量制备， 与上述专 利比较具有明显的竞争优势， 具有较大的积极进步效果和实际应用价值。 具体实施方式
以下述实施例进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制。
实施例 1
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (IV-1-1) 的制备
将 2- 正丁基 -5- 乙酰氨基苯并呋喃 (III-1)(0.2mol， 46.3g) 溶解于 400ml 二氯 甲烷中， 加入 4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰氯 (V-3)(0.2mol， 65.2g)， 搅拌 10 分钟， 冰水浴降温至 2±2℃， 分批加入无水三氯化铝 (0.44mol， 58.7g)， 室温搅拌反应 5 小时。将 反应液倒入 2000ml 冰水中， 搅拌 20 分钟， 分液。水相经 300ml 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 经 300ml 饱和氯化钠水溶液洗涤， 分液。有机相蒸干溶剂， 剩余油状物经中性氧化铝柱层析 分离纯化， 二氯甲烷 / 甲醇混合溶剂洗脱， 制得目标化合物 78.0g， 收率 74.9％。 ESI-MS[M+H]+ ： 521.7 1
H-NMR(CDCl 3) ： δ 0.80-0.87(m ， 9H) ， 1.21-1.28(m ， 6H) ， 1.41-1.48(m ， 4H) ， 1.65-1.69(m， 2H)， 1.93-1.97(m， 2H)， 2.01(s， 3H)， 2.50-2.54(m， 4H)， 2.67-2.71(m， 2H)， 2.79(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.98(t， 2H， J ＝ 2.4Hz)， 6.83(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.27(d， 1H， J＝ 8.8Hz)， 7.39(s， 1H)， 7.50(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.72(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 8.54(s， 1H， D2O 交换 消失 )。 13
C-NMR(CDCl3) ： 13.45， 13.71， 20.34， 22.13， 23.84， 26.00， 27.73， 28.00， 29.88， 50.21， 53.41， 65.90， 110.56， 112.75， 114.08， 116.75， 117.85， 127.16， 131.47， 134.13， 150.34， 162.68， 164.88， 168.73， 190.14。
实施例 2
2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (IV-2-1) 的制 备 ( 方法一 )
将 2- 正丁基 -5- 乙酰氨基苯并呋喃 (III-1)(0.2mol， 46.3g) 溶解于 400ml 二氯 甲烷中， 加入 4-(3- 氯丙氧基 )- 苯甲酰氯 (V-1)(0.2mol， 46.6g)， 搅拌 10 分钟， 冰水浴降温 至 2±2℃， 分批加入无水三氯化铝 (0.44mol， 58.7g)， 室温搅拌反应 3 小时。将反应液倒入 2000ml 冰水中， 搅拌 20 分钟， 分液。水相经 300ml 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 经 300ml 饱 和氯化钠水溶液洗涤， 分液。有机相蒸干溶剂， 油状物经 400ml 环己烷重结晶， 过滤， 干燥得 白色固体 60.7g， 收率 70.9％。
ESI-MS[M+H]+ ： 428.18 1
H-NMR(CDCl3) ： δ0.86(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 1.30-1.36(m， 2H)， 1.68-1.76(m， 2H)， 2.10(s， 3H)， 2.25-2.30(m， 2H)， 2.86(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.75(t， 2H， J ＝ 6.0Hz)， 4.20(t，
2H， J ＝ 5.6Hz)， 6.94(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.31(s， 1H)， 7.33(s， 1H， D2O 交换消失 )， 7.38(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.55(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.82(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)。
实施例 3
2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (IV-2-1) 的制 备 ( 方法二 )
将 2- 正丁基 -5- 乙酰氨基苯并呋喃 (III-1)(0.2mol， 46.3g) 溶解于 400ml 二氯 甲烷中， 加入 4-(3- 氯丙氧基 )- 苯甲酰氯 (V-1)(0.2mol， 46.6g)， 搅拌 10 分钟， 冰水浴降温 至 2±2℃， 将无水四氯化锡 (0.50mol， 130.3g) 滴加到反应液中， 室温搅拌反应 5 小时。将 反应液倒入 2000ml 冰水中， 搅拌 20 分钟， 分液。水相经 300ml 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 经 300ml 饱和氯化钠水溶液洗涤， 分液。有机相蒸干溶剂， 油状物经 400ml 环己烷重结晶， 过滤， 干燥得白色固体 59.9g， 收率 70.0％。 + 1
ESI-MS[M+H] 和 H-NMR 谱图同实施例 2.
实施例 4
2- 正丁基 -3-(4-(3- 溴丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (IV-2-3) 的制 备
将 2- 正丁基 -5- 乙酰氨基苯并呋喃 (III-1)(0.2mol， 46.3g) 溶解于 400ml 二氯 甲烷中， 加入 4-(3- 溴丙氧基 )- 苯甲酰氯 (V-2)(0.2mol， 55.5g)， 搅拌 10 分钟。冰水浴降 温至 2±2℃， 分批加入无水三氯化铝 (0.44mol， 58.7g)， 室温搅拌反应 3 小时。将反应液倒 入 2000ml 冰水中， 搅拌 20 分钟， 分液。水相经 300ml 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 经 300ml 饱和氯化钠水溶液洗涤， 分液。有机相蒸干溶剂， 油状物经 400ml 环己烷重结晶， 过滤， 干燥 得白色固体 68.9g， 收率 72.9％。
ESI-MS[M+H]+ ： 472.10 1
H-NMR(CDCl3) ： δ0.85(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 1.30-1.35(m， 2H)， 1.65-1.76(m， 2H)， 2.09(s， 3H)， 2.14-2.25(m， 2H)， 2.84(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.57(t， 2H， J ＝ 5.6Hz)， 4.21(t， 2H， J ＝ 5.6Hz)， 6.95(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.30(s， 1H)， 7.35(s， 1H， D2O 交换消失 )， 7.39(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.57(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.83(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)。
实施例 5
2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 (IV-2-2) 的制备
将 2- 正丁基 -5- 三氟乙酰氨基苯并呋喃 (0.2mol， 57.1g) 溶解于 400ml 二氯甲烷 中， 加入 4-(3- 氯丙氧基 )- 苯甲酰氯 (III-2)(0.2mol， 46.6g)， 搅拌 10 分钟， 冰水浴降温 至 2±2℃， 分批加入无水三氯化铝 (0.44mol， 58.7g)， 室温搅拌反应 3 小时。将反应液倒入 2000ml 冰水中， 搅拌 20 分钟， 分液。水相经 300ml 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 经 300ml 饱 和氯化钠水溶液洗涤， 分液。有机相蒸干溶剂， 油状物经 400ml 环己烷重结晶得白色固体 63.4g， 收率 65.8％。
ESI-MS[M+H]+ ： 482.13 1
H-NMR(CDCl3) ： δ 0.86(t， 3H ， J ＝ 7.2Hz)， 1.29-1.35(m ， 2H) ， 1.67-1.77(m ， 2H)， 2.24-2.31(m， 2H)， 2.85(t， 2H， J ＝ 7.2Hz)， 3.78(t， 2H， J ＝ 6.0Hz)， 4.22(t， 2H， J＝ 6.0Hz)， 6.95(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.30(s， 1H)， 7.36(d， 1H， J ＝ 8.4Hz)， 7.53(d， 1H， J ＝8.4Hz)， 7.84(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 9.51(s， 1H)。
实施例 6
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (II-1) 的制备
将 2- 正丁基 -3-(4-(3- 氯丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (IV-1-1) (0.1mol， 42.8g) 溶 解 于 300ml 乙 腈 中， 加 入 碳 酸 钾 (0.2mol， 27.6g)、 碘 化 钾 (0.05mol， 8.3g) 和二正丁基氨 (0.15mol， 19.4g)， 升温回流反应 48 小时。冷却至室温， 过滤， 母液浓 缩至干得油状物， 经中性氧化铝柱层析分离纯化， 二氯甲烷 / 甲醇混合溶剂洗脱， 制得目标 化合物 47.1g， 收率 90.6％。
ESI-MS[M+H]+ 和 1H-NMR 谱图同实施例 1.
实施例 7
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 三氟乙酰氨基苯并呋 喃 (II-2) 的制备
将 2- 正 丁 基 -3-(4-(3- 氯 丙 氧 基 ) 苯 甲 酰 基 )-5- 三 氟 乙 酰 氨 基 苯 并 呋 喃 (IV-2-2)(0.1mol， 48.2g) 溶 解 于 300ml 乙 腈 中， 加 入 碳 酸 钾 (0.2mol， 27.6g)、 碘化钾 (0.05mol， 8.3g) 和二丁基氨 (0.15mol， 19.4g)， 升温回流反应 48 小时。冷却至室温， 过滤， 母液浓缩至干得油状物， 经中性氧化铝柱层析分离纯化， 二氯甲烷 / 甲醇混合溶剂洗脱， 得 白色固体 50.1g， 收率 87.1％。 ESI-MS[M+H]+ ： 575.30 1
H-NMR(CDCl 3) ： δ 0.81-0.87(m ， 9H) ， 1.20-1.27(m ， 6H) ， 1.42-1.47(m ， 4H) ， 1.64-1.70(m， 2H)， 1.92-1.96(m， 2H)， 2.50-2.55(m， 4H)， 2.66-2.72(m， 2H)， 2.80(t， 2H， J＝ 7.2Hz)， 4.00(t， 2H， J ＝ 2.4Hz)， 6.81(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.26(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.39(s， 1H)， 7.50(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.73(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 8.55(s， 1H， D2O 交换消失 )。
实施例 8
2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 氨基苯并呋喃 (I) 的 制备
将 2- 正丁基 -3-(4-(3- 二正丁基氨基丙氧基 ) 苯甲酰基 )-5- 乙酰氨基苯并呋喃 (II-1)(0.1mol， 52.1g) 溶解于 500ml 乙醇中， 加入 37％浓盐酸 100ml， 升温至回流反应 4 小 时， 冷却， 蒸除溶剂， 加入乙酸乙酯 500ml， 2N 氢氧化钠水溶液 100ml， 搅拌， 分液。有机相经 100ml 饱和食盐水洗涤， 分液。 蒸干溶剂得油状物 46.2g， 粗品收率 98.7％， 经中性氧化铝层 析柱快速层析得目标产物 43.7g， 收率 91.4％。 +
ESI-MS[M+H] ： 479.32 1 1
H-NMR(CDCl3) ： H-NMR(CDCl3) ： δ0.79(t， 3H， J ＝ 7.2Hz)， 0.86-0.90(m， 6H)， 1.14-1.19(m， 2H)， 1.20-1.29(m， 4H)， 1.54-1.63(m， 6H)， 2.10-2.15(m， 2H)， 2.49-2.51(m， 2H)， 3.03-3.08(m， 4H)， 3.20-3.25(m， 2H)， 4.15(t， 2H， J ＝ 6.0Hz)， 4.63(s， 2H， D2O 交换消 失 )， 6.66(d， 1H， J ＝ 2.4Hz)， 6.69(dd， 1H， J ＝ 8.8Hz， J ＝ 2.4Hz)， 7.06(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)， 7.31(d， 1H， J ＝ 8.8Hz)， 7.73(d， 2H， J ＝ 8.8Hz)。
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