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用作食欲素受体拮抗剂的四唑化合物
    技术领域 本发明涉及具式 (I) 的新型四唑化合物及其作为药物的用途。本发明还涉及相关 方面， 包括该化合物的制备方法， 包含一种或多种式 (I) 的化合物的药物组合物， 特别是它 们作为食欲素受体拮抗剂的用途。
     背景技术 食欲素 ( 食欲素 A 或 OX-A 以及食欲素 B 或 OX-B) 是由两个研究组在 1998 年发 现的新型神经肽， 食欲素 A 是一种 33 氨基酸肽， 而食欲素 B 是一种 28 氨基酸肽 (Sakurai T. 等人， Cell， 1998， 92， 573-585)。 食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成， 并结合至 G- 蛋 白 - 偶合的受体 (OX1 和 OX2 受体 )。食欲素 -1 受体 (OX1) 对 OX-A 具有选择性， 而食欲素 -2 受体 (OX2) 能够结合 OX-A 和 OX-B。据发现食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗， 从而提示 了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用 (Sakurai T. 等人， Cell， 1998， 92， 573-585)。 另一方面， 另有观察发现食欲素调节睡眠和觉醒的状态， 从而为嗜睡症 以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法 (Chemelli R.M. 等人， Cell， 1999， 98， 437-451)。 此外， 食欲素信号转导在与成瘾相关的神经可塑性的腹侧被盖区中的关键作 用的体外和体内证据已被发表 (S.L.Borgland 等人 Neuron， 2006， 49， 589-601)。
     因此， 从文献已知食欲素受体可能对例如情绪不良， 情绪， 精神和焦虑性障碍 ； 糖 尿病和食欲， 口味， 进食或饮水失调 ； 下丘脑疾病 ； 扰乱的生物和昼夜节律 ； 伴有如神经系 统紊乱， 神经性疼痛和不宁腿综合征等疾病的睡眠障碍 ； 与精神紊乱有关的失眠 ； 睡眠呼 吸暂停 ； 嗜睡症 ； 特发性失眠 ； 异睡症 ； 良性前列腺增生症 ； 健康人群及精神和神经紊乱中 的所有痴呆和认知功能障碍 ； 以及其它有关一般食欲系统功能障碍的疾病有众多的病理学 影响。化合物 (2R)-2-{(1S)-6， 7- 二甲氧基 -1-[2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]-3， 4- 二 氢 -1H- 异喹啉 -2- 基 }-N- 甲基 -2- 苯基 - 乙酰胺 (WO2005/118548) 目前处于针对原发性失 眠的临床开发中。 在大鼠中， 该化合物已显示可以例如降低警觉， 其特征是主动醒觉和运动 两者的减少 ； 还可以以剂量依赖性的方式增加在 REM 和 NREM 睡眠两者中的时间 (F.Jenck 等人， Nature Medicine 2007， 13， 150-155)。该化合物还被显示可以在大鼠模型中增强记 忆功能 (WO2007/105177)， 并在创伤后应激障碍的大鼠模型具有活性 (WO2009/047723)。
     发明内容 本发明提供了四唑衍生物， 其为人类食欲素受体的非肽拮抗剂， 因此可潜在用于 治疗与食欲素系统有关的疾病， 该疾病特别包括了各类睡眠障碍、 各类压力有关的综合症、 各类成瘾 ( 特别是精神活性物质的使用、 滥用、 寻求和恢复 )、 各类健康人群及精神和神经 紊乱中的认知功能障碍、 各类进食或饮水失调。 特别地， 这些化合物在进食失调、 饮水失调、 睡眠障碍或在精神和神经紊乱中的认知功能障碍的治疗中具有潜在用途。 部分四唑化合物 可由 CAS 登记数据库已知， 然而， 不管是这些化合物的制备还是它们作为药剂的用途 ( 特别 是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途 ) 都未得到描述。
     1) 本发明涉及式 (I) 的四唑化合物式 (I)
     其中
     X 代表 -CH2-、 -CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2- 或键 ；
     Y 代表 -CH2-， 其可选地被 (C1-4) 烷基单取代 ；
     Z 代表 -CH2- 或 -S- ；
     R1 代表芳基或杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、 双或三取 代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基、 卤素、 N(CH3)2、 苯基和苯氧基， 其中所述苯基或苯氧基独立地未被取代或被单或双取代， 其中所述取代基 独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基和卤素 ； 或者
     当 X 代表 -CH2- 时， R1 额外地代表 (C1-6) 烷基或 (C3-6) 环烷基 ；
     R2 代表苯基， 其未被取代或被单、 双或三取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷 基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素、 氟烷基和氟烷氧基 ； 或者 2
     R 代表萘基 ( 特别是 1- 萘基 ) 基团或联苯基 ( 特别是 2- 联苯基 ) 基团， 该基团 独立地未被取代或被单或双取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷 基、 氟烷氧基和卤素 ； 以及 3
     R 代表氢或甲基 ；
     其中排除如下化合物 ：
     N-(2- 苄基 -2H- 吡唑 -3- 基 )-2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷 基 ]- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 877976-75-5) ；
     2-[1-(2， 5- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-(2- 噻 吩 -2- 基 甲 基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 956726-62-8) ；
     N-[2-(3- 氯 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-(1- 苯基 -1H- 四唑 -5- 基硫烷基 )- 乙 酰胺 (CAS 登记号 ： 1134681-37-0) ；
     N-[2-(2， 5- 二 甲 基 - 苯 基 )-5- 甲 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 ]-2-(1- 苯 基 -1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 1134904-17-8) ；
     N-(5- 甲基 -2- 苯基 -2H- 吡唑 -3- 基 )-2-(1- 间 - 甲苯基 -1H- 四唑 -5- 基硫烷 基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 1134719-49-5) ；
     N-[2-(4- 氟 - 苯基 )-5- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-(1- 苯基 -1H- 四唑 -5- 基硫 烷基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 1134706-86-7) ；
     2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(5- 甲基 -2- 苯基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 1134701-04-4) ；
     2-[1-(3， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(5- 甲基 -2- 对 - 甲苯
     基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 1019078-82-0) ；
     2-[1-(2， 4- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(2， 5- 二甲基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 1015529-55-1) ；
     N-(5- 甲 基 -2- 对 - 甲 苯 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )-2-[1-(4- 三 氟 甲 氧 基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 1007700-82-4) ；
     2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(5- 甲基 -2- 邻 - 甲苯 基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 1007661-81-5) ；
     2-[1-(2， 6- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(5- 甲基 -2- 苯基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 1002313-99-6) ；
     2-[1-(3- 氟 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-(5- 甲 基 -2- 苯 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 1001835-91-1) ；
     2-[1-(3， 4- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(5- 甲基 -2- 苯基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 1001577-66-7) ；
     N-(5- 甲基 -2- 苯基 -2H- 吡唑 -3- 基 )-2-(1- 邻 - 甲苯基 -1H- 四唑 -5- 基硫烷 基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 957028-00-1) ； N-(5- 甲基 -2- 苯基 -2H- 吡唑 -3- 基 )-2-(1- 对 - 甲苯基 -1H- 四唑 -5- 基硫烷 基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 957027-98-4) ；
     2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(5- 甲基 -2- 苯基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 956800-47-8) ；
     2-[1-(2， 4- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(5- 甲基 -2- 苯基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 956339-59-6) ； 以及
     N-(5- 甲基 -2- 苯基 -2H- 吡唑 -3- 基 )-2-(1- 苯基 -1H- 四唑 -5- 基硫烷基 )- 乙 酰胺 (CAS 登记号 ： 956203-33-1)。
     为避免任何疑虑， R3 取代基代表如上定义的一个取代基， 其被连接至 2H- 吡 唑 -3- 基部分的 4 号位或 5 号位 ：
     2) 本发明进一步涉及四唑化合物或其药学可接受的盐， 其用作药剂， 特别是用作 具有食欲素受体拮抗剂活性的药剂 ； 其中所述化合物为根据实施方式 1) 的式 (I) 的化合 物， 包括上述 19 种明确排除的化合物。
     3) 本发明进一步涉及新颖的式 (I) 的四唑化合物， 其也是式 (IC) 的化合物
     式 (IC)
     其中
     X 代表 -CH2-、 -CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2- 或键 ；
     Y 代表 -CH2-， 其可选地被 (C1-4) 烷基单取代 ；
     Z 代表 -CH2- 或 -S- ；
     R1 代表芳基或杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、 双或三取 代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基、 卤素、 N(CH3)2、 苯基和苯氧基， 其中所述苯基或苯氧基独立地未被取代或被单或双取代， 其中所述取代基 独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基和卤素 ； 或者
     当 X 代表 -CH2- 时， R1 额外地代表 (C1-6) 烷基或 (C3-6) 环烷基 ；
     R2 代表苯基， 其未被取代或被单、 双或三取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷 基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素、 氟烷基和氟烷氧基 ； 或者 2
     R 代表萘基 ( 特别是 1- 萘基 ) 基团或联苯基 ( 特别是 2- 联苯基 ) 基团， 该基团 独立地未被取代或被单或双取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷 基、 氟烷氧基和卤素 ； 以及 3
     R 代表氢或甲基 ； 其中， 在 X 代表键的特定情况下， R3 连接至该 2H- 吡唑 -3- 基部 分的 4 号位 ；
     其中排除如下化合物 ：
     N-(2- 苄基 -2H- 吡唑 -3- 基 )-2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷 基 ]- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 877976-75-5) ；
     2-[1-(2， 5- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-(2- 噻 吩 -2- 基 甲 基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 956726-62-8) ； 以及
     N-[2-(3- 氯 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-(1- 苯基 -1H- 四唑 -5- 基硫烷基 )- 乙 酰胺 (CAS 登记号 ： 1134681-37-0)。
     4) 与根据实施方式 1)-3) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 X 代 表 -CH2-、 -CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-( 特别是 X 代表 -CH2-)。
     5) 与根据实施方式 1)-3) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 X 代表或 键。
     6) 与根据实施方式 1)-5) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 Y 代 表 -CH2-。
     7) 与根据实施方式 1)-6) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 Z 代 表 -CH2-。
     8) 与根据实施方式 1)-6) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 Z 代 表 -S-。
     9) 与根据实施方式 1)-8) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 R1 代表芳 基或杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、 双或三取代， 其中该取代基独 立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基、 卤素、 N(CH3)2、 苯基和苯氧基， 其中所 述苯基或苯氧基独立地未被取代或被单或双取代， 其中所述取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基和卤素。
     10) 与根据实施方式 1)-9) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 R1 代表 芳基或杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、 双或三取代， 其中该取代基 独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基、 卤素和 N(CH3)2。
     11) 与根据实施方式 1)-10) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 R2 代 表苯基， 其未被取代或被单、 双或三取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧 基、 卤素、 氟烷基和氟烷氧基 ； 其中， 当一个取代基连接至苯环的 4 号位时， 另一个取代基连 接至苯环的 2 号位 ； 或者 2
     R 代表萘基 ( 特别是 1- 萘基 ) 基团或联苯基 ( 特别是 2- 联苯基 ) 基团， 该基团 独立地未被取代或被单或双取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷 基、 氟烷氧基和卤素。
     12) 与根据实施方式 1)-10) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 R2 代表 苯基， 其未被取代 ； 或者代表被单取代的苯基， 其中该取代基连接至苯环的 2 或 3 号位， 其中 2 该取代基选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素、 氟烷基和氟烷氧基 ； 或者 R 代表被双或三取 代的苯基， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素、 氟烷基和氟烷氧基， 其 中一个取代基连接至苯环的 2 号位和 / 或两个取代基连接至苯环的 3 和 5 号位 ； 或者 2
     R 代表萘基 ( 特别是 1- 萘基 ) 基团或联苯基 ( 特别是 2- 联苯基 ) 基团， 该基团 独立地未被取代或被单或双取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷 基、 氟烷氧基和卤素。
     13) 与根据实施方式 1)-12) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 R2 代表 苯基， 其未被取代 ； 或者代表被单取代的苯基， 其中该取代基连接至苯环的 2 或 3 号位， 其 2 中该取代基选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基和卤素 ； 或者 R 代表被双或三取代 ( 特别是双取 代 ) 的苯基， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素、 氟烷基和氟烷氧基 ( 特别是 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基和卤素 )， 其中一个取代基连接至苯环的 2 号位。
     14) 与根据实施方式 1)-13) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 R3 代表 氢。
     15) 在进一步的实施方式中， 本发明还涉及式 (I) 的四唑化合物， 其也是式 (IP) 的 化合物
     式 (IP)其中
     R1 代表芳基或杂芳基， 其中所述芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、 双或三取 代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基、 卤素和 N(CH3)2 ； 以及
     R2 代表苯基， 其未被取代 ； 或者代表被单取代的苯基， 其中该取代基连接至苯环的 2 或 3 号位， 其中该取代基选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基和卤素 ； 或者 R2 代表被双取代的 苯基， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基和卤素， 其中一个取代基连接至苯 环的 2 号位 ；
     其中排除如下化合物 ：
     N-(2- 苄基 -2H- 吡唑 -3- 基 )-2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷 基 ]- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 877976-75-5) ；
     2-[1-(2， 5- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-(2- 噻 吩 -2- 基 甲 基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺 (CAS 登记号 ： 956726-62-8) ； 以及
     N-[2-(3- 氯 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-(1- 苯基 -1H- 四唑 -5- 基硫烷基 )- 乙 酰胺 (CAS 登记号 ： 1134681-37-0)。
     式 (I)、 (IC) 或 (IP) 的化合物可包含一个或多个立构 (stereogenic) 或不对称中 心， 例如一个或多个不对称碳原子。因此式 (I)、 (IC) 或 (IP) 的化合物可作为立体异构体的 混合物存在， 或者优选地作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可通过本领域技术 人员已知的方法分离。
     术语 “卤素” 指氟、 氯或溴， 优选为氟或氯。
     单独或结合使用的术语 “烷基” 指含有一至四个碳原子的饱和的直连或带支链烷 基基团。术语 “(Cx-y) 烷基” (x 和 y 为整数 ) 指含有 x 至 y 个碳原子的如前文定义的烷基 基团。例如， (C1-4) 烷基基团包含一至四个碳原子。(C1-4) 烷基基团的范例为甲基、 乙基、 丙 1 基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基或叔丁基。优选甲基和乙基。此外， 对于取代基 R ， 异丙 基也是优选的范例。
     单独或结合使用的术语 “烷氧基” 指烷基 -O- 基团， 其中该烷基如前文定义。术语 “(Cx-y) 烷氧基” (x 和 y 为整数 ) 指含有 x 至 y 个碳原子的如前文定义的烷氧基基团。例 如， (C1-4) 烷氧基基团指式 (C1-4) 烷基 -O- 的基团， 其中术语 “(C1-4) 烷基” 具有上文所给的 含义。(C1-4) 烷氧基基团的范例为甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧 1 基、 仲丁氧基和叔丁氧基。优选甲氧基。此外， 对于取代基 R ， 乙氧基也是优选的范例。
     术语 “氟烷基” 指含有一至三个碳原子的前文定义的烷基基团， 其中一个或多个 ( 且有可能是全部的 ) 氢原子被氟取代。术语 “(Cx-y) 氟烷基” (x 和 y 为整数 ) 指含有 x 至 y 个碳原子的如前文定义的氟烷基基团。例如， (C1-3) 氟烷基基团包含一至三个碳原子， 其 中一至七个氢原子被氟取代。氟烷基基团的代表性的范例包括三氟甲基和 2， 2， 2- 三氟乙 基。优选 (C1) 氟烷基基团， 例如三氟甲基。
     术语 “氟烷氧基” 指含有一至三个碳原子的前文定义的烷氧基基团， 其中一个或多 个 ( 且有可能是全部的 ) 氢原子被氟取代。术语 “(Cx-y) 氟氧烷基” (x 和 y 为整数 ) 指含 有 x 至 y 个碳原子的如前文定义的氟烷氧基基团。例如， (C1-3) 氟烷氧基基团包含一至三 个碳原子， 其中一至七个氢原子被氟取代。 氟烷氧基基团的代表性范例包括三氟甲氧基、 二氟甲氧基和 2， 2， 2- 三氟乙氧基。优选 (C1) 氟烷氧基基团， 例如三氟甲氧基和二氟甲氧基。 最优选三氟甲氧基。
     术语 “芳基” 指苯基、 萘基、 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃基 -、 苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯 基 -、 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英基 - 或 4H- 苯并 [1， 3] 二噁英基基团。芳基基团未被取 代或被单、 双或三取代 ； 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷 氧基、 卤素和 N(CH3)2。2， 3- 二氢 - 苯并呋喃基 -、 苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯基 -、 2， 3- 二 氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英基 - 和 4H- 苯并 [1， 3] 二噁英基基团优选未被取代。 1
     “R ” 代表 “芳基” ， 优选地表示苯基 ( 优选 ) 或萘基， 其独立地未被取代或被单、 双 或三取代 ； 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基、 卤素和 N(CH3)2( 特别是甲基、 甲氧基、 氟、 氯、 溴、 三氟甲基、 三氟甲氧基和 N(CH3)2)。 此外， 在另一特 1 定的实施方式中， 代表 “芳基” 的 R 还表示 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃基、 苯并 [1， 3] 间二氧杂 环戊烯基、 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英基或 4H- 苯并 [1， 3] 二噁英基 ( 特别是 2， 3- 二 1 氢 - 苯并呋喃基， 且尤其是苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯基 )。代表 “芳基” 的 R 的范例优 选为代表苯基的芳基基团， 例如苯基、 4- 甲基苯基、 3- 甲基苯基、 2- 甲基苯基、 4- 异丙基苯 基、 4- 叔丁基苯基、 4- 甲氧基苯基、 3- 甲氧基苯基、 2- 甲氧基苯基、 2， 4- 二甲氧基苯基、 3， 4- 二甲氧基苯基、 2， 3， 4- 三甲氧基苯基、 2， 4， 5- 三甲氧基苯基、 2， 4， 6- 三甲氧基苯基、 3， 4， 5- 三甲氧基苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 正丙氧基苯基、 4- 正丁氧基苯基、 4- 异丙氧基苯基、 4- 甲氧基 -3- 甲基苯基、 4- 甲氧基 -2， 3- 二甲基苯基、 4- 甲氧基 -2， 5- 二甲基苯基、 4- 氯 苯基、 3- 氯苯基、 2- 氯苯基、 3， 4- 二氯苯基、 3- 氯 -4- 甲基苯基、 4- 氟苯基、 3- 氟苯基、 2- 氟 苯基、 3- 氟 -4- 甲氧基苯基、 4- 三氟甲氧基苯基、 4- 三氟甲基苯基、 3- 三氟甲基苯基、 2- 三 氟甲基苯基和 4- 二甲氨基苯基。除了上述列举的基团， 进一步的范例为 3- 氟 -4- 三氟甲 氧基苯基、 2， 5- 二氟 -4- 甲氧基苯基、 2， 4- 二氟 -3- 甲氧基苯基、 4- 苄氧基 - 苯基、 4- 苯 氧基 - 苯基和 3′ - 氟 -3- 联苯基。在另一实施方式中， 除了上述列举的范例， 代表 “芳基” 1 的 R 的进一步的范例为不代表苯基的芳基基团， 例如苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基和 萘基 ( 特别是 2- 萘基 )， 以及额外的 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃基 ( 特别是 2， 3- 二氢 - 苯并呋 1 喃 -5- 基 )。代表 “芳基” 的 R 的优选范例为 4- 异丙基苯基、 4- 甲氧基苯基、 4- 乙氧基苯 基、 4- 甲基苯基、 4- 甲氧基 -3- 甲基苯基、 3- 氟 -4- 甲氧基苯基和 4- 二甲氨基苯基。在一 1 个子实施方式中， 代表 “芳基” 的 R 的优选范例为 4- 异丙基苯基、 4- 甲氧基苯基、 4- 乙氧基 苯基、 4- 甲氧基 -3- 甲基苯基、 3- 氟 -4- 甲氧基苯基和 4- 二甲氨基苯基。
     代表此处明确描述的未取代或取代的苯基的 R2 的范例为 2- 甲基苯基、 3- 甲基苯 基、 2- 乙基苯基、 2- 甲氧基苯基、 3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基和 3- 氟苯基。进一步的范例为 2， 3- 二甲基苯基、 2， 4- 二甲基苯基、 2， 5- 二甲基苯基、 2， 6- 二甲基苯基、 2- 乙基 -6- 甲基苯 基、 2- 甲氧基 -5- 甲基苯基、 2， 4- 二甲氧基苯基和 2， 5- 二甲氧基苯基。进一步的范例为苯 基、 3- 氯苯基、 2- 氯苯基、 4- 甲基苯基、 2- 氯 -6- 甲基苯基、 3- 氟 -6- 甲基苯基、 3- 氟 -2- 甲 基苯基、 2- 氟 -4- 甲基苯基、 2- 氟 -5- 甲基苯基、 3， 5- 二甲基苯基、 2， 3- 二氯苯基、 2， 5- 二 氯苯基、 2， 6- 二氯苯基、 2， 4- 二氟苯基、 2， 6- 二氟苯基、 2， 3， 4- 三氟苯基、 2， 3， 6- 三氟苯基、 2， 4， 6- 三甲基苯基、 2， 6- 二乙基苯基、 2， 6- 二甲氧基苯基、 2- 氯 -6- 三氟甲基 - 苯基、 2- 三 氟甲氧基苯基和 2， 6- 二异丙基苯基。优选 2- 甲基苯基、 3- 甲基苯基、 2- 三氟甲氧基苯基、 2， 3- 二甲基苯基、 2， 5- 二甲基苯基、 2， 6- 二甲基苯基、 2- 乙基 -6- 甲基苯基、 2， 6- 二乙基苯基、 2- 氯 -6- 甲基苯基、 3， 5- 二甲基苯基、 2， 6- 二氯苯基、 2- 氯 -6- 三氟甲基 - 苯基和 2， 4， 2 6- 三甲基苯基。当 “R ” 代表单取代的 “苯基” ， 其中该取代基连接至苯环的 2 或 3 号位， 其 中该取代基选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基和卤素时， 该取代基优选地选自甲基、 乙基、 甲氧 2 基和氟 ； 特别地， 该取代基为甲基。用于 R 取代基的该种单取代的苯基基团的范例为 2- 甲 基苯基、 3- 甲基苯基、 2- 乙基苯基、 2- 甲氧基苯基、 3- 甲氧基苯基、 2- 氟苯基和 3- 氟苯基。 2 优选 2- 甲基苯基和 3- 甲基苯基。当 “R ” 代表双取代的 “苯基” ， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基和卤素， 其中该取代基连接至苯环的 2 号位时， 该 2 号位上的取代 2 基优选地选自 (C1-4) 烷基。用于 R 取代基的该种双取代苯基的范例为 2， 3- 二甲基苯基、 2， 4- 二甲基苯基、 2， 5- 二甲基苯基、 2， 6- 二甲基苯基、 2- 乙基 -6- 甲基苯基、 2- 甲氧基 -5- 甲 基苯基、 2， 4- 二甲氧基苯基和 2， 5- 二甲氧基苯基。优选 2， 3- 二甲基苯基、 2， 5- 二甲基苯 基、 2， 6- 二甲基苯基和 2- 乙基 -6- 甲基苯基。
     术语 “杂芳基” 指含有 1、 2 或 3 个分别独立选自氧、 氮和硫的杂原子的 5 元至 10 元 单环或二环的芳香环。 该种杂芳基基团的范例为呋喃基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻吩 基、 噻唑基、 异噻唑基、 噻二唑基、 吡咯基、 咪唑基、 吡唑基、 三唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吲哚基、 异吲哚基、 苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、 苯并硫代苯基、 吲唑基、 苯并咪唑 基、 苯并噁唑基、 苯丙异噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并三唑基、 苯并噁二唑基、 苯并噻二唑基、 喹 啉基、 异喹啉基、 萘啶基、 噌啉基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 酞嗪基、 吡唑酮 [1， 5-a] 吡啶基、 吡 1 唑酮 [1， 5-a] 嘧啶基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基以及咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基。当 “R ” 代表 “杂 芳基” 时， 优选的范例为呋喃基、 噻吩基、 吡啶基和吲哚基。上述杂芳基基团未被取代或被 单、 双或三取代 ( 优选未被取代、 单取代或双取代 )， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基、 卤素和 N(CH3)2( 优选 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素和三 1 氟甲基 ； 最优选 (C1-4) 烷基和 (C1-4) 烷氧基 )。特别地， 对于取代基 “R ” ， 噻吩基和吲哚基基 团优选未被取代 ； 呋喃基基团优选被甲基双取代 ； 吡啶基基团优选未被取代或被甲氧基单 1 取代。代表 “杂芳基” 的 R 的范例为 2， 3- 二甲基 - 呋喃 -5- 基、 噻吩 -2- 基、 噻吩 -3- 基、 吡啶 -2- 基、 吡啶 -3- 基、 吡啶 -4- 基、 2- 甲氧基 - 吡啶 -5- 基和吲哚 -6- 基 ； 除了上述列 举的基团之外， 还有 7- 氯 - 喹啉 -4- 基以及特别是 5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基。
     下文给出了本发明进一步的实施方式 ：
     16) 与根据实施方式 1)-15) 任意一个的式 (I) 化合物相关的本发明进一步的实 施方式， 其中 R1 代表苯基 ( 优选 ) 或萘基， 其中所述苯基或萘基独立地未被取代或被单、 双 或三取代 ； 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基、 卤素和 1 N(CH3)2 ； 或者 R 代表选自 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃基、 苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯基 ( 优选 )、 2， 3- 二氢 - 苯并 [1， 4] 二噁英基和 4H- 苯并 [1， 3] 二噁英基的基团 ； 或者 R1 代表杂芳基， 其中所述杂芳基未被取代或被单或双取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷 氧基、 卤素和三氟甲基 ( 特别是 (C1-4) 烷基和 (C1-4) 烷氧基 )。
     17) 与根据实施方式 1)-15) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 R1 代 表芳基， 其中所述芳基未被取代或被单、 双或三取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 氟烷基、 氟烷氧基、 卤素和 N(CH3)2。
     18) 与根据实施方式 1)-17) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 R1 代表 苯基， 其未被取代或被单、 双或三取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、氟烷基、 氟烷氧基、 卤素和 N(CH3)2。
     19) 与根据实施方式 1)-18) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 R1 代表 4- 异丙基苯基、 4- 甲氧基苯基、 4- 乙氧基苯基、 4- 甲氧基 -3- 甲基苯基、 3- 氟 -4- 甲氧基苯 基或 4- 二甲氨基苯基。
     20) 与根据实施方式 1)-15) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 R1 代表 杂芳基， 其中所述杂芳基未被取代或被单或双取代， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素和三氟甲基 ( 特别是 (C1-4) 烷基和 (C1-4) 烷氧基 )。
     21) 与根据实施方式 1)-20) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 R2 代表 苯基， 其被单取代， 其中该取代基连接至苯环的 2 或 3 号位， 其中该取代基选自 (C1-4) 烷基、 2 (C1-4) 烷氧基和卤素 ； 或者 R 代表被双或三取代 ( 特别是双取代 ) 的苯基， 其中该取代基独 立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素、 氟烷基和氟烷氧基 ( 特别是 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷 氧基和卤素 )， 其中一个取代基连接至苯环的 2 号位 ( 可以理解本实施方式是对实施方式 15) 的必要变更 )。
     22) 与根据实施方式 1)-21) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 R2 代 表苯基， 其被单、 双或三取代 ( 特别是单或双取代 )， 其中该取代基独立地选自 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基、 卤素、 氟烷基和氟烷氧基 ( 特别是 (C1-4) 烷基、 (C1-4) 烷氧基和卤素 )， 其中一 个取代基连接至苯环的 2 号位 ( 可以理解本实施方式是对实施方式 15) 的必要变更 )。
     23) 与根据实施方式 1)-22) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 R2 代表 苯基基团， 其按前文定义被单取代。
     24) 与根据实施方式 1)-22) 任意一个的化合物相关的另一实施方式， 其中 R2 代表 苯基基团， 其按前文定义被双或三取代 ( 特别是双取代 )( 可以理解本实施方式是对实施方 式 15) 的必要变更 )。
     25) 根据实施方式 1) 的式 (I) 的化合物的范例选自如下组合 ：
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 -3- 甲 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 异 丙 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     N-[2-(3， 4- 二 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 三氟甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 三氟甲基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(2- 甲 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     N-[2-(3- 氯 -4- 甲 基 - 苄 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺 . ；
     N-[2-(4- 叔丁基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(6- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基甲基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-(2- 吡 啶 -4- 基 甲 基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺 ；
     N-[2-(4- 二甲氨基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-(2- 噻 吩 -3- 基 甲 基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-(2- 噻 吩 -2- 基 甲 基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺 ；
     N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-(1- 邻 - 甲苯基 -1H- 四唑 -5- 基 硫烷基 )- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 4- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2- 甲氧基 - 苯基 )-1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺 ；
     N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(3- 甲氧基 - 苯基 )-1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺 ；
     N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-(1- 间 - 甲苯基 -1H- 四唑 -5- 基 硫烷基 )- 乙酰胺 ； 以及
     2-[1-(2， 5- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 乙 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     26) 除了实施方式 25) 中列举的化合物， 根据实施方式 1) 的式 (I) 的化合物的进 一步范例选自如下组合 ：
     2-[1-(2， 5- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 6- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2- 乙基 -6- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ； 以及
     2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     27) 除了实施方式 25) 和 26) 中列举的化合物， 根据实施方式 1) 的式 (I) 的化合 物的进一步范例选自如下组合 ：
     2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 异丙氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 丙 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     N-[2-(4- 氯 - 苄 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺 ；
     N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-2-[1-(2- 甲 氧 基 -5- 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2- 氟 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 5- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 异 丙 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 5- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ； 以及
     2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 -3- 甲 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     28) 除了实施方式 25)、 26) 和 27) 中列举的化合物， 根据实施方式 1) 的式 (I) 的 化合物的进一步范例选自如下组合 ：
     2-[1-(2- 氯 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 5- 二 氯 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(3， 5- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(3- 氯 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-(2- 苯 乙 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(5- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基甲基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(3- 苯 基 - 丙 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 苯 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     N-[2-(4- 苄氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺 ；N-{2-[3-(2， 5- 二氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )- 丙基 ]-2H- 吡唑 -3- 基 }-2-[1-(2， 3- 二 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺 ；
     N-[2-(2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -5- 基甲基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 6- 二甲 基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 5- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-(2- 苯 乙 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 6- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(3- 苯 基 - 丙 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 6- 二 氟 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 6- 二 乙 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 6- 二异丙基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 6- 二 氯 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2- 氯 -6- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 4， 6- 三甲基 - 苯基 )-1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2- 氟 -5- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3， 5- 三氟 - 苯基 )-1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2- 三氟甲氧基 - 苯基 )-1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 氯 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     3-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 丙酰胺 ；
     3-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 丙酰胺 ；
     3-[1-(2， 6- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 丙酰胺 ；
     N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-3-[1-(2， 4， 6- 三甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]- 丙酰胺 ；
     N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-3-(1- 萘 -1- 基 -1H- 四唑 -5- 基 )- 丙 酰胺 ；
     3-[1-(2， 6- 二乙基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 丙酰胺 ；
     3-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 异丙基 - 苄基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 丙酰胺 ；
     3-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 异丙基 - 苄基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 丙酰胺 ；
     3-[1-(2， 6- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 异丙基 - 苄基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 丙酰胺 ；
     3-[1-(2， 6- 二乙基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-5- 甲 基 -2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-5- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     3-[1-(2， 6- 二乙基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-4- 甲 基 -2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺 ；
     2-[1-(2， 5- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 异 丙 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 氟 - 苯基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 苯 氧 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(2- 对 - 甲苯基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(6- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；
     N-[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 4， 6- 三甲基 - 苯基 )-1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺 ；
     N-[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-(1- 萘 -1- 基 -1H- 四唑 -5- 基硫 烷基 )- 乙酰胺 ；
     2-[1-(2， 6- 二 氯 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ；2-[1-(2， 6- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     在提及式 (I)、 (IC) 或 (IP) 的化合物时， 适当情况下还表示了该种化合物的盐 ( 特 别是药学可接受的盐 )。
     在对化合物、 盐、 药物组合物、 疾病等采用复数形式时， 其同样表示了单个的化合 物、 盐、 疾病等。
     术语 “药学可接受的盐” 指无毒性、 无机或有机酸和 / 或碱加成盐。参见″ Salt selection for basic drugs″， Int.J.Pharm.(1986)， 33， 201-217。
     根据实施方式 1)、 3) 或 15) 的式 (I)、 (IC) 或 (IP) 的化合物， 包括其中明确排除的 化合物， 及其药学可接受的盐可用作药剂， 例如， 作为可进行肠内或肠胃外施用的药物组合 物的形式。
     本发明的另一方面是药物组合物， 其包含根据实施方式 1)、 3) 或 15) 的式 (I)、 (IC) 或 (IP) 的至少一种化合物， 包括其中明确排除的化合物， 或其药学可接受的盐， 以及药 学可接受的载体材料。
     该药物组合物可以本领域任意技术人员熟知的方式 ( 例如参见 Remington， The Science and Practice of Pharmacy， 21st Edition(2005)， Part 5， “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]) 进行生产， 其包括将 所述的式 (I) 的化合物及其药学可接受的盐， 可选地联合其它有治疗价值的物质， 连同适 用的、 无毒的、 惰性的、 治疗相容性固体或液体载体材料以及根据需要选用的常用药物佐剂 制成盖仑制剂形式。 本发明还涉及预防或治疗此处所述的疾病或紊乱的方法， 其包括向对象施用药学 活性量的根据实施方式 1)、 3) 或 15) 的式 (I)、 (IC) 或 (IP) 的化合物， 包括其中明确排除的 化合物。
     为避免任何疑虑， 如果化合物被描述为可用于预防或治疗特定疾病， 该种化合物 同样地适于制备用于预防或治疗所述疾病的药剂。
     根据实施方式 1)、 3) 或 15) 的式 (I)、 (IC) 或 (IP) 的化合物， 包括其中明确排除的 化合物， 可用于预防或治疗与食欲素系统有关的疾病。
     与食欲素系统有关的该种疾病可选自 ： 心境恶劣障碍， 包括抑郁症和循环性精神 病， 情感性神经症， 各类躁狂抑郁症， 精神错乱， 精神障碍， 精神分裂症， 紧张性精神分裂症， 幻觉妄想， 调整紊乱和各种病态人格群 ； 分裂情感性疾患 ； 焦虑障碍， 包括广泛性焦虑症， 强迫性强迫症， 创伤后应激障碍， 恐慌发作， 各类恐怖性焦虑和回避 ； 分离焦虑 ； 所有的精 分离性障碍 ( 包括多重人格综 神活性物质使用， 滥用， 寻求和恢复 ； 各类心理或生理成瘾， 合症和心因性遗忘 ) ； 性和生殖功能障碍 ； 心理障碍和成瘾 ； 耐受麻醉药品或麻醉品戒断 ； 增加的麻醉风险， 麻醉剂响应 ； 下丘脑 - 肾上腺功能紊乱 ； 扰乱的生物和昼夜节律 ； 与包括 神经性疼痛和不安腿综合症的神经系统疾病等疾病有关的睡眠障碍 ； 睡眠呼吸暂停 ； 嗜睡 症； 慢性疲劳综合症 ； 与精神病有关的失眠 ； 各类特发性失眠和深眠状态 ； 睡眠—觉醒节律 障碍， 包括时差 ； 所有健康人群和精神和神经紊乱中的痴呆和认知功能障碍 ； 老化引起心 理功能障碍 ； 各类失忆症 ； 严重的智力迟钝 ； 运动障碍和肌肉疾病 ； 肌肉痉挛， 震颤， 运动失 调； 自发和药物引起的运动障碍 ； 神经退行性疾病， 包括 Huntington， Creutzfeld-Jacob，
     Alzheimer 症和 Tourette 综合症 ； 肌萎缩侧索硬化症， Parkinson 病 ； Cushing 综合症 ； 外伤性病变 ； 脊髓损伤 ； 头部外伤 ； 围产期缺氧 ； 听力损失 ； 耳鸣 ； 脱髓鞘疾病 ； 脊髓和 颅神经疾病 ； 眼损害 ； 视网膜病变 ； 癫痫 ； 癫痫发作 ； 失神发作， 复杂部分性和全身发作 ； Lennox-Gastaut 综合症 ； 偏头痛和头痛 ； 疼痛障碍 ； 麻醉和镇痛 ； 增强或夸大对疼痛的敏感 性， 如过敏， 灼痛， 和异常性疼痛 ； 急性疼痛 ； 烧伤疼痛 ； 非典型面部疼痛 ； 神经性疼痛 ； 背部 疼痛 ； 复杂性区域疼痛综合症 I 和 II ； 关节炎疼痛 ； 运动损伤疼痛 ； 牙齿疼痛 ； 疼痛有关的 感染如艾滋病毒 ； 化疗后疼痛 ； 卒中后疼痛 ； 手术后疼痛 ； 神经痛， 骨关节炎 ； 与例如肠易激 综合症等内脏痛相关的症状 ； 饮食失调 ； 糖尿病 ； 毒性和代谢异常疾病， 包括脑缺氧， 治疗 糖尿病周围神经病变和酗酒 ； 食欲， 口味， 进食， 或饮水障碍 ； 躯体形式障碍， 包括疑病症 ； 呕吐 / 恶心， 呕吐， 胃的运动障碍 ； 胃溃疡 ； Kallman 综合症 ( 嗅觉丧失症 ) ； 糖耐量受损 ； 肠 动力性运动障碍 ； 下丘脑疾病 ； 垂体疾病 ； 高热症状， 发热， 惊厥， 特发性增长不足 ； 侏儒症 ； 巨人症， 肢端肥大症 ； 嗜碱性粒细胞腺瘤 ； 催乳素瘤 ； 高泌乳素血症， 脑肿瘤， 腺瘤 ； 良性前 列腺增生症， 前列腺癌， 子宫内膜， 乳腺癌， 结肠癌 ； 各类睾丸功能障碍， 生育控制 ； 生殖激 素异常 ； 潮热 ； 下丘脑性腺机能减退， 机能性或精神性闭经 ； 膀胱尿失禁哮喘 ； 过敏 ； 各类皮 炎， 痤疮和囊肿， 皮脂腺功能紊乱 ； 心血管疾病， 心脏病和肺病的疾病， 急性和充血性心力衰 竭； 低血压 ； 高血压 ； 血脂障碍， 高脂血症， 胰岛素抵抗 ； 尿潴留 ； 骨质疏松症 ； 心绞痛 ； 心肌 梗死 ； 心律不齐， 冠状动脉疾病， 左心室肥大 ； 缺血性或出血性中风 ； 各类脑血管疾病， 包括 蛛网膜下腔出血， 缺血性和出血性中风和血管性痴呆 ； 慢性肾功能衰竭和其他肾脏疾病， 痛 风， 肾脏肿瘤 ； 尿失禁 ； 以及其它与一般食欲素系统功能紊乱有关的疾病。
     特别地， 与食欲素系统相关的该种疾病可选自各类睡眠障碍、 各类压力有关的综 合症、 各类成瘾 ( 特别是精神活性物质的使用、 滥用、 寻求和恢复 )、 各类健康人群及精神和 神经紊乱中的认知功能障碍、 各类进食或饮水失调。
     进食失调可定义为包括代谢障碍 ； 错调食欲控制 ； 强迫性肥胖 ； 催吐贪食症或神 经性厌食症。病理改变食物摄入量可能造成的干扰的食欲 ( 对食物的吸引或厌恶 ) ； 改变 能量平衡 ( 摄入与消耗 ) ； 对食物品质的扰乱的感知 ( 高脂肪或碳水化合物， 高适口性 ) ； 扰 乱的食物可利用性 ( 无限制的节食或缺失 ) 或破坏水平衡。饮水失调包括精神紊乱中的烦 渴以及所有其他类型的液体摄入量过多。
     睡眠障碍包括各类异态睡眠， 失眠症， 嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍， 睡眠相关的 张力失常 ； 不宁腿综合征 ； 睡眠型呼吸暂停 ； 时差综合征 ； 倒班工作综合症， 睡眠时相后移 或提前综合征或者与精神紊乱相关的失眠症。
     失眠症定义为包括与老化有关的睡眠障碍 ； 慢性失眠的间歇治疗 ； 情景短暂失眠 ( 新的环境， 噪音 ) 或因压力 ； 悲伤 ； 疼痛或疾病而短期失眠。失眠还包括压力有关的综合 症， 包括创伤后应激障碍以及其他类型和亚型的焦虑症， 如广泛性焦虑症， 强制性障碍， 惊 恐发作和各类恐惧焦虑和回避。
     成瘾可定义为对一种或多种奖赏性刺激 ( 特别是一种奖赏性刺激 ) 的成瘾。该种 奖赏性刺激可以是天然来源的或是人工来源的。 精神活性物质使用、 滥用、 寻求和恢复被定 义为各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。
     认知功能障碍包括正常， 健康， 青年， 成年或老龄人群中短暂或长期的发生的， 同 时还在精神， 神经系统， 心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力， 学习和记忆功能的缺陷。
     在一个子实施方式中， 与食欲素系统相关的该种疾病可选自以下组合 ： 睡眠障碍， 包括各类异态睡眠， 失眠症， 嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍， 睡眠相关的张力失常 ； 不宁腿 综合症 ； 睡眠型呼吸暂停 ； 时差综合症 ； 倒班工作综合症， 睡眠时相后移或提前综合症或者 与精神紊乱相关的失眠症 ( 特别是各类失眠， 尤其是原发性失眠 )。
     在另一子实施方式中， 与食欲素系统相关的该种疾病可选自以下组合 ： 认知功能 障碍， 包括正常、 健康、 青年、 成年或老龄人群中短暂或长期的发生的， 同时还在精神、 神经 系统、 心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力、 学习和记忆功能的缺陷。
     在另一子实施方式中， 与食欲素系统相关的该种疾病可选自以下组合 ： 进食失调， 包括代谢障碍 ； 错调食欲控制 ； 强迫性肥胖 ； 催吐贪食症或神经性厌食症。
     在另一子实施方式中， 与食欲素系统相关的该种疾病可选自以下组合 ： 各类成瘾 ( 特别是精神活性物质的使用、 滥用、 寻求和恢复 )， 包括各类心理或生理成瘾及其相关耐 受性和依赖性部分。
     此外， 本发明所述的式 (I) 的化合物 ( 不管是该化合物自身， 它的盐， 包含该化合 物或其盐的组合物， 还是该化合物或其盐的用途等 ) 的任意特征经过必要变化后适用于式 (IC) 和式 (IP) 的化合物。
     除非在用于温度时， 在数值 “X” 前的术语 “约” 在本申请中表示从 X 减去 10％ X 至 X 加上 10％ X 的区间， 并优选指从 X 减去 5％ X 至 X 加上 5％ X 的区间。在涉及温度的特别 情况下， 在温度 “Y” 前的术语 “约” 在本申请中表示从 Y 减 10℃至 Y 加 10℃的区间， 并优选 指从 Y 减 5℃到 Y 加 5℃的区间。此外， 此处所用的术语 “室温” (RT) 指约 25℃的温度。 具体实施方式
     式 (I) 的化合物的制备
     本发明另一方面是制备式 (I) 的化合物的方法。本发明的式 (I) 的化合物可根据 下文的路线图所概述的反应的一般顺序进行制备， 其中 R1 和 R2 如式 (I) 的描述所定义。所 得的化合物也可通过已知的方式被转化为盐， 特别是药学可接受的盐。
     式 (I) 的化合物可按照路线图 1 至路线图 3 的描述进行制备。吡唑砌块 3、 7和9 的制备描述于路线图 1。吡唑 3 可通过向含于乙醇的 2- 氰基乙基肼 (2， 已有市售 ) 溶液中 分批添加相应醛 1 合成得到。将所得混合物加热至 70℃达 2 小时并碱处理 ( 例如， 在下用 含于 i-PrOH 的 NaOtBu 处理， 如下文实验部分具体描述 ) 后， 可得到 3- 氨基 - 吡唑砌块 3。 吡唑 7 可通过在 EtOH 中回流已有市售的 4- 二甲氨基 -1， 1- 二甲氧基 - 丁 -3- 烯 -2- 酮 5 和已有市售的肼氢氯化物或肼 4 达 2-18 小时制备得到。所得的酯 6 可用 37％ HCl 在 90℃ 下处理 18 小时进行水解和脱羧基或者在碱性条件下水解 ( 在室温下或 45℃下用含于 MeOH 的 2N NaOH 水溶液 ) 后在酸性条件 (HCl， 37％ ) 下 60-90℃处理 18 小时进行脱羧基。吡唑 9 可通过在室温下 2 小时先向丙烯腈 8( 已有市售 ) 添加肼， 然后添加醛 1 合成得到。
     路线图 1 ： 吡唑砌块 3、 7 和 9 的合成
     在路线图 2 中描述了四唑砌块 13 和 17 的合成。异硫氰酸酯衍生物 10( 已有市 售 ) 与叠氮化钠的反应 ( 例如， 在 EtOH 中 70℃下反应 2.5 小时 ) 得到四唑衍生物 11。用 溴乙酸乙酯烷化 ( 例如， 在 DMSO 中吡啶存在下室温反应 2.5 小时 ) 化合物 11 得到中间体 12。在标准反应条件 ( 例如， THF、 MeOH、 1M NaOH， 室温或 50℃ ) 下水解该酯得到酸 13。替 代性地， 将胺 14( 已有市售 ) 与 3- 氯羰基 - 丙酸乙酯 15 在 DIPEA 存在下于 DCM 中室温反 应得到中间体 16， 其可在叠氮基三甲基硅烷存在下在 Mitsunobu 条件下 (DIAD， 含于 THF 的 PPh3， r.t. ； WO2004/050643) 环化然后水解 ( 含于 THF/MeOH 的 1M NaOH 水溶液， 18 小时 ) 得到羧酸 17。
     路线图 2 ： 四唑砌块 13 和 17 的合成 吡唑 3、 7 或 9 可与羧酸 13 或 17 通过标准酰胺偶联条件 ( 例如， EDC、 DMAP、 DMF，rt， 48 小时或 HATU、 DIPEA、 THF， rt， 4-24 小时 ) 直接偶联得到式 (I) 的化合物或者通过对 吡唑 3 或 9 的酰化合成得到中间体 18(DMSO 或 DMF， 吡啶， r.t.)， 然后烷化四唑 11(DMF， 吡 啶， r.t.) 得到式 (I) 的化合物 ( 参见路线图 3)。
     路线图 3 ： 式 (I) 的化合物的合成
     醛 1 已有市售或可参照本领域公知的方法由例如相应的羧酸衍生物或相应的 芳基或杂芳基卤化物容易地制备 ( 当 R1 表示杂芳基时的 1 或其前体的合成 ： 例如可参 见 T.Eicher， S.Hauptmann ″ The chemistry of Heterocycles ： Structure， Reactions， Syntheses， and Applications″， 2nd Edition 2003， Wiley， ISBN 978-3-527-30720-3)。 肼 4 已 有 市 售 或 可 根 据 本 领 域 公 知 的 方 法 容 易 地 制 备 ( 例 如， 由 苯 胺 制 备， 参见 WO2006/036994)。
     实验部分 ：
     缩写 ( 此处和上文所用 ) ：
     AcOEt 乙酸乙酯
     aq 水性的
     BSA 牛血清白蛋白
     CC 硅胶上的柱层析
     CHO 中国仓鼠卵巢
     comb. 合并的
     DABCO 1， 4- 二氮杂双环 [2.2.2] 辛烷
     DCM 二氯甲烷
     DIAD 二异丙基偶氮羧酸酯
     DIPEA N- 乙基二异丙基胺
     DMAP 4- 二甲氨基 - 吡啶
     DMF 二甲基甲酰胺
     DMSO EDC eq. Et Et2O EtOH FCS FLIPR HATU二甲亚砜 1- 乙基 -3-(3- 二甲氨基丙基 ) 碳二亚胺 (HCl) 当量 乙基 二乙醚 乙醇 胎牛血清 荧光成像平板读取器 O-(7- 氮杂苯并 - 三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四 - 甲基 六氟磷酸脲 HBSS Hank 平衡盐溶液 HEPES 4-(2- 羟乙基 )- 哌嗪 -1- 乙磺酸 Hept 庚烷 HPLC 高效液相色谱 i-PrOH 异丙醇LC 液相色谱
     M 摩尔浓度 [mol L-1]
     Me 甲基
     MeCN 乙腈
     MeOH 甲醇
     MS 质谱
     N 当量浓度
     NaOtBu 叔丁醇钠
     org. 有机的
     Ph 苯基 ( 例如， PPh3 ＝三苯基膦 )
     prep. 制备的
     r.t. 室温
     sat. 饱和的
     soln 溶液
     THF 四氢呋喃
     UV 紫外
     I- 化学
     以下实施例阐述了本发明的生物学活性化合物的制备， 但不限制本发明的范围。
     所有的温度均以℃表示。
     化合物通过如下方式鉴定 ：
     LC-MS(A) ：
     具有 DAD、 LSDA 和 MS 检测器 (MS ： ESI+ 和 ESI-， AB SciexInstruments 三级四级 杆 ) 的 Agilent 1100 系列 ； 柱： 单片金刚石 C18(100x3mm) ； 条件 ： 酸性 ： 洗脱液 A ： MeCN， 洗 脱液 B ： 含于水的甲酸 (0.05％ )， 10％ -90％ MeCN， 流速 1.8mL/min ； tR 以分钟表示 ；LC-MS(A1) ：
     具 有 DAD 和 MS 检 测 器 (MS ： Finnigan 单 级 四 级 杆 ) 的 Agilent 1100 系 列 ； 柱 (4.6x50mm， 5μm) ： Waters Atlantis T3、 Waters Symmetry C18、 Zorbax SB-AQ 或者 Waters Xbridge C18 ； 条件 ： 酸性 ： 洗脱液 A ： MeCN， 洗脱液 B ： 含于水的 TFA(0.4mL/L)， 5 ％ -95 ％ MeCN， 流速 4.5mL/min ； tR 以分钟表示 ；
     LC-MS(A2) ：
     具有 DAD 和 MS 检测器 (MS ： Finnigan 单级四级杆 ) 的 Ultimate 3000 系列 ； 柱 (4.6x50mm， 5μm) ： Waters Xbridge C18、 Waters Atlantis T3 或 Zorbax SB-AQ ； 条件 ： 酸 性： 洗脱液 A ： MeCN， 洗脱液 B ： 含于水的 TFA(0.4mL/L)， 5％ -95％ MeCN， 流速 4.5mL/min ； tR 以分钟表示 ；
     LC-MS(B) ：
     具 有 DAD 和 MS 检 测 器 (MS ： Finnigan 单 级 四 级 杆 ) 的 Agilent 1100 系 列 ； 柱 (4.6x50mm， 5μm) ： Zorbax SB-AQ、 Zorbax Extend C18 或 Waters Xbridge C18 ； 条件 ： 酸性 ： 洗脱液 A ： MeCN， 洗脱液 B ： 含于水的浓 NH3(1.0mL/L)， 5％ -95％ MeCN， 流速 4.5mL/min ； tR 以 分钟表示 ；
     采用 MeCN/ 水梯度和氨或甲酸添加剂在硅胶 (CC) 上柱层析纯化或通过基于 RP-C18 柱的制备 HPLC 纯化化合物。
     实例的制备 ：
     实例 1 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     向含于 EtOH(400mL) 的 2， 3- 二甲基苯基异硫氰酸酯 (1.63g， 10.0mmol， 1eq.) 溶 液添加 NaN3(9.75g， 150.0mmol， 15eq.)。 将混合物在 70℃下搅拌 2.5 小时。 将混合物冷却至 室温， 小心添加 37％ HCl(4.2mL)。将所得悬浮液真空浓缩。将残留物悬浮于 AcOEt(150mL) 中， 并用 1M NaOH 水溶液 (2x100mL) 萃取该混合物。 用 6N HCl(50mL) 小心酸化合并的水相。 将所得的悬浮液在 4℃下储存 2 小时， 然后过滤。用水 (5mL) 洗涤固体， 真空干燥得到成为 米色固体的所需的四唑。该产物的使用可不经进一步纯化。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.83min ； [M+H]+ ＝ 207.0。
     步骤 2 ： [1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸乙酯。
     向 含 于 DMSO(20mL) 的 1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 硫 醇 (1.60g， 7.76mmol) 溶 液 依 次 添 加 吡 啶 (0.78ml， 9.70mmol， 1.25eq.) 和 溴 乙 酸 乙 酯 (0.86ml， 7.76mmol， 1eq.)。将所得的溶液在室温下搅拌 2.5 小时。用 AcOEt(100mL) 稀释浅黄色溶 液， 依次用水 (1x100mL) 和饱和 NaCl 水溶液 (1x100mL) 洗涤。以 MgSO4 干燥有机层并在真 空下浓缩。通过 CC(Hept/AcOEt 6/4) 纯化残留物得到成为无色油的所需酯。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 3.21min ； [M+H]+ ＝ 293.2。
     步骤 3 ： [1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸。
     向含于 THF(20.8mL) 和 MeOH(6.2mL) 的 [1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 硫烷基 ]- 乙酸乙酯 (2.14g， 7.32mmol) 溶液添加 1M NaOH 水溶液 (6.2mL)。将该溶液在室 温下搅拌过夜。 真空浓缩该溶液。 将残留物溶解于 1M NaOH 水溶液 (20mL) 和水 (20mL) 中。用 1N HCl 水溶液酸化该溶液至 pH ＝ 3。将所得的悬浮液在 4℃下储存 1 小时 30 分钟， 然 后过滤。真空干燥固体得到成为白色固体的所需酸。该产物的使用可不经进一步纯化。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.80min ； [M+H]+ ＝ 265.4。
     步骤 4 ： 2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺
     向含于 EtOH(5mL) 的 2- 氰基乙基肼 (0.81ml， 10.0mmol， 1eq.) 溶液添加对甲氧基 苯甲醛 (1.21ml， 10.0mmol， 1eq.)。 将橙色溶液在 70℃下搅拌 2 小时。 将该橙色溶液冷却至 室温， 并真空浓缩。将残留物溶解于 i-PrOH(8mL)。添加 NaOtBu(991mg， 10.0mmol， 1eq.)， 然后将混合物在 110℃下搅拌 4 小时。将混合物冷却至室温， 添加水 (50mL)。以 Et2O(3x 50mL) 萃取所得的混合物。用 1N HCl 水溶液 (2x 30mL) 萃取合并的有机相。用 50％ NaOH 水溶液将合并的水层碱化至 pH 14， 然后用 Et2O(3x 50mL) 萃取。用 MgSO4 干燥合并的有机 相， 并真空浓缩得到成为橙色固体的所需吡唑。该产物的使用可不经进一步纯化。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.26min ； [M+H]+ ＝ 204.20。
     步骤 5 ： 标题化合物。
     向含于 DMF(10mL) 的 [1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸 (529mg， 2.0mmol， 1.0eq.) 和 2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺 (406mg， 2.0mmol， 1.0eq.) 的溶液依次添加 N-(3- 二甲氨基丙基 )-N ′ - 乙基碳二亚胺氢氯化物 (575mg， 3.0mmol， 1.5eq.) 和 4- 二甲氨基吡啶 (367mg， 3.0mmol， 1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌 18 小时。用 AcOEt(200mL) 稀释溶液。用 1N HCl(3x 100mL) 水溶液、 饱和 NaHCO3 水溶液 (3x 100mL)、 饱和 NaCl 水溶液 (1x 100mL) 洗涤该稀释溶液， 用 MgSO4 干燥， 真空浓缩。通 过 CC(DCM/AcOEt 7 ∶ 3-6 ∶ 4) 纯化该残留物得到成为白色固体的所需酰胺。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 3.20min ； [M+H]+ ＝ 450.30。
     实例 2 ： 2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 -3- 甲基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.04min ； [M+H] ＝ 218.3。
     步骤 2 ：
     向 含 于 DMF(1.2mL) 的 [1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]- 乙 酸 (50mg， 0.19mmol， 1.0eq.) 和 2-(4- 甲氧基 -3- 甲基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺 (45mg， 0.21mmol， 1.1eq.) 的溶液依次添加 N-(3- 二甲氨基丙基 )-N ′ - 乙基碳二亚胺氢氯化物 (54mg， 0.28mmol， 1.5eq.) 和 4- 二甲氨基吡啶 (35mg， 0.28mmol， 1.5eq.)。将混合物在室温 下搅拌 18 小时。通过制备 HPLC 纯化该混合物并蒸发得到所需的标题化合物。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.91min ； [M+H]+ ＝ 464.17。
     实例 3 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(3- 氟 -4- 甲 氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.55min ； [M+H] ＝ 222.0。
     步骤 2 ：该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.88min ； [M+H]+ ＝ 468.16
     实例 4 ： N-(2- 苄基 -2H- 吡唑 -3- 基 )-2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2- 苄基 -2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.09min ； [M+H] ＝ 174.10。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.88min ； [M+H]+ ＝ 420.14。
     实例 5 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 异丙基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4- 异丙基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为黄色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.54min ； [M+H] ＝ 216.30。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ＝ 462.20。
     实例 6 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(2- 萘 -2- 基甲 基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2- 萘 -2- 基甲基 -2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为淡黄色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.40min ； [M+H] ＝ 224.10。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.94min ； [M+H]+ ＝ 470.17。
     实例 7 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4- 甲基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.86min ； [M+H] ＝ 188.3。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.91min ； [M+H]+ ＝ 434.14。
     实例 8 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(3- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(3- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为黄色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.49min ； [M+H] ＝ 204.2。步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.88min ； [M+H]+ ＝ 450.15。
     实例 9 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(2- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(2- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.33min ； [M+H] ＝ 204.3。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.90min ； [M+H]+ ＝ 450.13
     实例 10 ： N-[2-(3， 4- 二甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(3， 4- 二甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为黄色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.02min ； [M+H] ＝ 234.30。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ＝ 480.23。
     实例 11 ： N-[2-(2， 4- 二甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(2， 4- 二甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.63min ； [M+H] ＝ 234.2。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.90min ； [M+H]+ ＝ 480.17。
     实例 12 ： N-[2-(4- 正丁氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4- 正丁氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为黄色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.68min ； [M+H] ＝ 246.30。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.98min ； [M+H]+ ＝ 492.19。
     实例 13 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 三氟甲 氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4- 三氟甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色油的所需吡唑。LC-MS(A) ： tR ＝ 2.64min ； [M+H]+ ＝ 258.2。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.95min ； [M+H]+ ＝ 504.12。
     实例 14 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 -2， 5- 二甲基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4- 甲氧基 -2， 5- 二甲基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为米黄色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.26min ； [M+H] ＝ 232.20。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.93min ； [M+H]+ ＝ 478.19。
     实例 15 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 三氟甲 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4- 三氟甲基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。 参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.52min ； [M+H] ＝ 242.10。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.93min ； [M+H]+ ＝ 488.16。
     实例 16 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 氟 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4- 氟 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.44min ； [M+H] ＝ 192.0。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 438.14。
     实例 17 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(3- 氟 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(3- 氟 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.60min ； [M+H] ＝ 192.2。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 438.13。
     实例 18 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(2- 氟 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(2- 氟 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.38min ； [M+H] ＝ 192.20。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.88min ； [M+H]+ ＝ 438.13。
     实 例 19 ： N-(2- 苯 并 [1， 3] 间 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 甲 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )-2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2- 苯并 [1， 3] 间二氧杂环戊烯 -5- 基甲基 -2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为黄色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.21min ； [M+H] ＝ 218.20。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.87min ； [M+H]+ ＝ 464.13。
     实例 20 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 -2， 3- 二甲基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。 步骤 1 ： 2-(4- 甲氧基 -2， 3- 二甲基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.28min ； [M+H] ＝ 232.30。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.93min ； [M+H]+ ＝ 478.22。
     实例 21 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 乙氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4- 乙氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为黄色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.98min ； [M+H] ＝ 218.3。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.91min ； [M+H]+ ＝ 464.20。
     实例 22 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(2- 甲基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(2- 甲基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.71min ； [M+H] ＝ 188.3。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.90min ； [M+H]+ ＝ 434.13。
     实例 23 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(3- 甲基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(3- 甲基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.66min ； [M+H] ＝ 188.52。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.91min ； [M+H]+ ＝ 434.13。
     实例 24 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(3， 4， 5- 三 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(3， 4， 5- 三甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.50min ； [M+H] ＝ 264.10。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ＝ 510.16。
     实例 25 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(2， 3， 4- 三 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(2， 3， 4- 三甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.73min ； [M+H] ＝ 264.20。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 510.18。
     实例 26 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(2- 三氟甲 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(2- 三氟甲基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.69min ； [M+H] ＝ 241.96。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.92min ； [M+H]+ ＝ 488.12。
     实例 27 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(2， 4， 5- 三 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(2， 4， 5- 三甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为黄色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.39min ； [M+H] ＝ 264.30。
     步骤 2 ： 。
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.87min ； [M+H]+ ＝ 510.17。
     实例 28 ： N-[2-(3- 氯 -4- 甲基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(3- 氯 -4- 甲基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.47min ； [M+H] ＝ 222.10。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.94min ； [M+H]+ ＝ 468.12。
     实例 29 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(2- 吡啶 -2- 基 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2- 吡啶 -2- 基甲基 -2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为黑色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 0.62min ； [M+H] ＝ 175.1。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.79min ； [M+H]+ ＝ 421.11。
     实 例 30 ： N-[2-(4- 叔 丁 基 - 苄 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4- 叔丁基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为黄色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.72min ； [M+H] ＝ 230.10。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.98min ； [M+H]+ ＝ 476.21。
     实例 31 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(6- 甲氧 基 - 吡啶 -3- 基甲基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基甲基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 0.94min ； [M+H] ＝ 205.20。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.81min ； [M+H]+ ＝ 451.11
     实例 32 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(2- 吡啶 -4- 基 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2- 吡啶 -4- 基甲基 -2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 0.57min ； [M+H] ＝ 175.10。
     步骤 2 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(2- 吡啶 -4- 基 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺。
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。LC-MS(B) ： tR ＝ 0.72min ； [M+H]+ ＝ 421.09。
     实 例 33 ： 2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(1H- 吲 哚 -6- 基甲基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(1H- 吲哚 -6- 基甲基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色泡沫的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 0.98min ； [M+H] ＝ 213.20。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ＝ 459.03。
     实例 34 ： N-[2-(4- 二甲氨基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4- 二甲氨基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 0.63min ； [M+H] ＝ 217.3。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 463.20。
     实例 35 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(2- 噻吩 -3- 基 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2- 噻吩 -3- 基甲基 -2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 0.90min ； [M+H] ＝ 180.1。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ＝ 425.88。
     实例 36 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(2- 噻吩 -2- 基 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2- 噻吩 -2- 基甲基 -2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.00min ； [M+H] ＝ 180.3。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.84min ； [M+H]+ ＝ 425.82
     实例 37 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(2- 吡啶 -3- 基 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2- 吡啶 -3- 基甲基 -2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 0.59min ； [M+H] ＝ 175.1。
     步骤 2 ：该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.74min ； [M+H]+ ＝ 421.09。
     实例 38 ： N-[2-(4， 5- 二甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4， 5- 二甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.88min ； [M+H] ＝ 192.10。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 438.12。
     实例 39 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 异丙氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4- 异丙氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.29min ； [M+H] ＝ 232.3。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.92min ； [M+H]+ ＝ 478.18。
     实例 40 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 丙氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4- 丙氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.42min ； [M+H] ＝ 232.3。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.94min ； [M+H]+ ＝ 478.19。
     实 例 41 ： N-[2-(2- 氯 - 苄 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(2- 氯 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.96min ； [M+H] ＝ 208.2。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 454.08。
     实 例 42 ： N-[2-(3- 氯 - 苄 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(3- 氯 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.19min ； [M+H] ＝ 208.0。步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.90min ； [M+H]+ ＝ 454.07。
     实 例 43 ： N-[2-(3， 4- 二 氯 - 苄 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(3， 4- 二氯 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.63min ； [M+H] ＝ 242.0。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.93min ； [M+H]+ ＝ 488.04。
     实 例 44 ： N-[2-(4- 氯 - 苄 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4- 氯 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色固体的所需吡唑。 LC-MS(A) ： tR ＝ 2.21min ； [M+H]+ ＝ 208.2。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.91min ； [M+H]+ ＝ 454.07。
     实例 45 ： N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-(1- 邻 - 甲苯基 -1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 )- 乙酰胺。
     步骤 1 ： (1- 邻 - 甲苯基 -1H- 四唑 -5- 基硫烷基 )- 乙酸。
     参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的 所需酸。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.66min ； [M+H]+ ＝ 250.9。
     步骤 2.
     向含于 DMF(1.2mL) 的 (1- 邻 - 甲苯基 -1H- 四唑 -5- 基硫烷基 )- 乙酸 (49mg， 0.20mmol， 1.0eq.) 和 2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺 (40mg， 0.20mmol， 1.0eq.) 的溶液依次添加 N-(3- 二甲氨基丙基 )-N ′ - 乙基碳二亚胺氢氯化物 (57mg， 0.30mmol， 1.5eq.) 和 4- 二甲氨基吡啶 (36mg， 0.30mmol， 1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌 18 小时。 通过制备 HPLC 纯化该混合物并蒸发 (Speedvac) 得到所需的酰胺。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.99min ； [M+H]+ ＝ 436.32。
     实例 46 ： 2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： [1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸。
     参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的 所需酸。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.86min ； [M+H]+ ＝ 265.3。 步骤 2 ：该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 1.02min ； [M+H]+ ＝ 450.43。
     实例 47 ： 2-[1-(2， 4- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： [1-(2， 4- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸。
     参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的 所需酸。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.85min ； [M+H]+ ＝ 265.3。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 1.02min ； [M+H]+ ＝ 450.38。
     实例 48 ： 2-[1-(2， 5- 二甲氧基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： [1-(2， 5- 二甲氧基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸。
     参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的 所需酸。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.64min ； [M+H]+ ＝ 297.4。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.99min ； [M+H]+ ＝ 482.37。
     实例 49 ： N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-(1- 苯基 -1H- 四唑 -5- 基 硫烷基 )- 乙酰胺。
     步骤 1 ： (1- 苯基 -1H- 四唑 -5- 基硫烷基 )- 乙酸。
     参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的 所需酸。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.43min ； [M+H]+ ＝ 237.0。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ＝ 422.54。
     实例 50 ： 2-[1-(2， 6- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： [1-(2， 6- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸。
     参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的 所需酸。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.81min ； [M+H]+ ＝ 265.4。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.86min ； [M+H]+ ＝ 450.14。
     实 例 51 ： N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-2-[1-(2- 甲 氧 基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： [1-(2- 甲氧基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸。
     参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的 所需酸。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.81min ； [M+H]+ ＝ 265.4。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.81min ； [M+H]+ ＝ 452.12。
     实 例 52 ： N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-2-[1-(3- 甲 氧 基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： [1-(3- 甲氧基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸。
     参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的 所需酸。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.60min ； [M+H]+ ＝ 267.2。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.82min ； [M+H]+ ＝ 452.10。
     实例 53 ： N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-(1- 间 - 甲苯基 -1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 )- 乙酰胺。
     步骤 1 ： (1- 间 - 甲苯基 -1H- 四唑 -5- 基硫烷基 )- 乙酸。
     参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的 所需酸。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.69min ； [M+H]+ ＝ 251.0。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.84min ； [M+H]+ ＝ 436.13。
     实例 54 ： 2-[1-(2- 乙基 -6- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲 氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： [1-(2- 乙基 -6- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸。
     参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的 所需酸。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.94min ； [M+H]+ ＝ 279.10。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 464.33。
     实例 55 ： 2-[1-(2， 4- 二甲氧基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： [1-(2， 4- 二甲氧基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸。
     参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的所需酸。 LC-MS(A) ： tR ＝ 2.64min ； [M+H]+ ＝ 297.4
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.84min ； [M+H]+ ＝ 482.15。
     实 例 56 ： N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-2-[1-(2- 甲 氧 基 -5- 甲 基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺
     步骤 1 ： [1-(2- 甲氧基 -5- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸。
     参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的 所需酸。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.73min ； [M+H]+ ＝ 281.2。
     步骤 2 ： 。
     该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.84min ； [M+H]+ ＝ 466.13。
     实 例 57 ： 2-[1-(2- 氟 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： [1-(2- 氟 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸。
     参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的 所需酸。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.52min ； [M+H]+ ＝ 252.9。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.80min ； [M+H]+ ＝ 440.08。
     实例 58 ： 2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(3- 氟 -4- 甲 氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     参照实例 2 步骤 2 所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.87min ； [M+H]+ ＝ 468.14。
     实例 59 ： 2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 乙氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     参照实例 2 步骤 2 所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.90min ； [M+H]+ ＝ 464.15。
     实例 60 ： 2-[1-(2， 4- 二甲氧基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 三氟 甲基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     参照实例 2 步骤 2 所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 520.14。
     实例 61 ： 2-[1-(2， 4- 二甲氧基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 氟 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     参照实例 2 步骤 2 所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ＝ 470.14。
     实 例 62 ： N-(2- 苯 并 [1， 3] 间 二 氧 杂 环 戊 烯 -5- 基 甲 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )-2-[1-(2， 4- 二甲氧基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     参照实例 2 步骤 2 所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.84min ； [M+H]+ ＝ 496.13。
     实 例 63 ： N-(2- 苄 基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )-2-[1-(2， 4- 二 甲 氧 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     参照实例 2 步骤 2 所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.84min ； [M+H]+ ＝ 452.16。
     实例 64 ： 2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 异丙 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     参照实例 2 步骤 2 所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.96min ； [M+H]+ ＝ 462.15。
     实例 65 ： 2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     参照实例 2 步骤 2 所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.90min ； [M+H]+ ＝ 434.12。
     实例 66 ： 2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 -3- 甲基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     参照实例 2 步骤 2 所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.91min ； [M+H]+ ＝ 464.18。
     实例 67 ： 2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(3- 甲基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     参照实例 2 步骤 2 所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.90min ； [M+H]+ ＝ 434.10。
     实 例 68 ： 2-[1-(2- 氯 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： [1-(2- 氯 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸。
     参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的 所需酸。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.65min ； [M+H]+ ＝ 271.1。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.83min ； [M+H]+ ＝ 455.98。
     实例 69 ： 2-[1-(2， 5- 二氯 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： [1-(2， 5- 二氯 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸。
     参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的 所需酸。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.86min ； [M+H]+ ＝ 305.0。步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.87min ； [M+H]+ ＝ 491.94。
     实例 70 ： 2-[1-(3， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺
     步骤 1 ： [1-(3， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸。
     参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的 所需酸。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.89min ； [M+H]+ ＝ 265.2。
     步骤 2 ： 。
     该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 450.06。
     实 例 71 ： 2-[1-(3- 氯 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： [1-(3- 氯 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸。 参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为淡黄色固体 的所需酸。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.75min ； [M+H]+ ＝ 271.1。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.86min ； [M+H]+ ＝ 455.98。
     实例 72 ： N-(2- 环己基甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 )-2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2- 环己基甲基 -2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.35min ； [M+H] ＝ 180.3。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.93min ； [M+H]+ ＝ 425.76。
     实例 73 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(3- 氟 - 吡 啶 -4- 基甲基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(3- 氟 - 吡啶 -4- 基甲基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 0.63min ； [M+H] ＝ 193.3。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.74min ； [M+H]+ ＝ 439.02。
     实例 74 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(2- 乙基 - 丁 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(2- 乙基 - 丁基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.23min ； [M+H] ＝ 168.2。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.91min ； [M+H]+ ＝ 414.11。
     实 例 75 ： 2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-(2- 苯 乙 基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2- 苯乙基 -2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.28min ； [M+H] ＝ 188.3。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 434.09。
     实例 76 ： N-(2- 环丙基甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 )-2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2- 环丙基甲基 -2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 0.62min ； [M+H] ＝ 138.2。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.83min ； [M+H]+ ＝ 384.22。
     实例 77 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(2- 甲基 - 丁 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺
     步骤 1 ： 2-(2- 甲基 - 丁基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 0.86min ； [M+H] ＝ 154.2。
     步骤 2 ： 。
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 400.10。
     实例 78 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(5- 甲氧 基 - 吡啶 -3- 基甲基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基甲基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为橙色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 0.63min ； [M+H] ＝ 205.2。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.74min ； [M+H]+ ＝ 451.07。
     实例 79 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(3- 苯基 - 丙基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(3- 苯基 - 丙基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为黄色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 1.93min ； [M+H] ＝ 202.20。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.93min ； [M+H]+ ＝ 448.02。
     实例 80 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(2- 乙基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )- 乙酰胺。
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 所述的程序由已有市售的 5- 氨基 -1- 乙基吡 唑获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.82min ； [M+H]+ ＝ 358.10。
     实例 81 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 苯氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4- 苯氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.69min ； [M+H] ＝ 266.2。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.96min ； [M+H]+ ＝ 512.01。
     实 例 82 ： N-[2-(4- 苄 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(4- 苄氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为米黄色固体的所需吡唑。 +
     LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.68min ； [M+H] ＝ 280.27。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(A1) ： tR ＝ 1.09min ； [M+H]+ ＝ 526.17。
     实例 83 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-{2-[3-(4- 三氟 甲基 - 苯基 )- 丙基 ]-2H- 吡唑 -3- 基 }- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 3-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙 -1- 醇。
     向含于无水 THF(500ml) 的 4-( 三氟甲基 ) 氢化肉桂酸 (20g， 91.7mmol1eq.) 的冰 冷均匀溶液在约 20min 内逐滴添加含于 THF(137.5ml， 137.5mmol， 1.5eq.) 的 1M BH3 溶液。 将所得的均匀溶液在 0℃下搅拌 1 小时， 并在室温下继续搅拌 16 小时。将无色均匀反应混 合物冷却至 0℃， 小心添加甲醇 (200ml)， 然后添加水 (200ml)。然后真空去除甲醇和 THF。 以二氯甲烷 (3x200ml) 萃取该产物。用饱和 NaCl 水溶液 (1x100ml) 洗涤合并的有机萃取 物， 用 MgSO4 干燥， 并真空浓缩。通过 CC(DCM/MeOH 9 ∶ 1) 纯化残留物得到成为无色油的 所需醇。
     LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.94min ； 无电离。步骤 2 ： 3-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙醛。
     向含于 DCM(11mL) 的 3-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙 -1- 醇 (1.02g， 5.0mmol， 1eq.) 的冰冷溶液添加重铬酸吡啶 (1.65g， 7.5mmol， 1.5eq.)。将所得的黑色悬浮液在 0℃下搅拌 10min， 然后室温搅拌 15 小时。通过硅胶塞直接过滤该反应混合物， 用 DCM 洗脱得到成为黄 色油的所需醛。
     LC-MS(A1) ： tR ＝ 1.00min ； 无电离。
     步骤 3 ： 2-[3-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙基 ]-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 所述的程序并采用 3-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 丙醛， 可获得成为 棕色油的所需吡唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.60min ； [M+H]+ ＝ 270.1。
     步骤 4 ： 标题化合物
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.98min ； [M+H]+ ＝ 516.02。
     实例 84 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-{2-[3-(4- 异丙 基 - 苯基 )- 丙基 ]-2H- 吡唑 -3- 基 }- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-[3-(4- 异丙基 - 苯基 )- 丙基 ]-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 83 步骤 1-3 所述的程序并由相应的氢化肉桂酸起始， 可获得成为棕色油 的所需吡唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.69min ； [M+H]+ ＝ 244.1。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 1.02min ； [M+H]+ ＝ 489.86。
     实例 85 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-{2-[3-(3- 氟 4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 丙基 ]-2H- 吡唑 -3- 基 }- 乙酰胺。
     步骤 1 ： (E)-3-(3- 氟 -4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 丙烯酸丁酯。
     向 含 于 DMF(250mL) 的 1- 溴 -3- 氟 -4-( 三 氟 甲 氧 基 ) 苯 (15.0g， 57.9mmol， 1.0eq.) 溶液依次添加丙烯酸丁酯 (12.4mL， 88.9mmol， 1.5eq.)、 DABCO(274mg， 2.3mmol， 0.04eq.)、 K2CO3(8.0g， 57.9mmol， 1.0eq.) 和 Pd(OAc)2(260mg， 1.2mmol， 0.02eq.)。将所得 的棕色悬浮液在 120℃下搅拌 2 小时， 然后室温搅拌 15 小时。以二乙醚 (4x 150mL) 萃取该 混合物。用饱和 NaCl 水溶液 (2x 400ml) 洗涤合并的有机层， 用 MgSO4 干燥， 并真空浓缩。 通过 CC(Hept/DCM 1 ∶ 1) 纯化残留物得到成为淡黄色油的所需 α， β- 不饱和酯。
     LC-MS(A1) ： tR ＝ 1.18min ； 无电离
     步骤 2 ： 3-(3- 氟 -4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 丙酸丁酯
     用 氮 气 冲 洗 (E)-3-(3- 氟 -4- 三 氟 甲 氧 基 - 苯 基 )- 丙 烯 酸 丁 酯 (17.36g， 56.7mmol， 1eq.) 和 Pd/C(1.74g) 的混合物。小心添加甲醇 (200mL)。将所得的悬浮液置于 真空下， 然后置于氢气中。 该操作被重复两次或更多次， 然后将悬浮液在室温和 H2 气氛下搅 拌 2 小时。所得的悬浮液用 celite 过滤， 将滤出液真空浓缩得到成为淡黄色油的所需酯。
     LC-MS(A1) ： tR ＝ 1.15min ； 无电离。
     步骤 3 ： 2-[3-(3- 氟 -4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 丙基 ]-2H- 吡唑 -3- 基胺。参照实例 83 步骤 1-3 所述的程序并由 3-(3- 氟 -4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 丙酸丁 酯起始， 可获得成为棕色油的所需吡唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.73min ； [M+H]+ ＝ 303.9。
     步骤 4 ： 标题化合物
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 1.00min ； [M+H]+ ＝ 550.02。
     实 例 86 ： N-{2-[3-(2， 5- 二 氟 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )- 丙 基 ]-2H- 吡 唑 -3- 基 }-2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-[3-(2， 5- 二氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )- 丙基 ]-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 83 步骤 1-3 所述的程序并由相应的溴化物起始， 可获得成为橙色油的所 需吡唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.24min ； [M+H]+ ＝ 268.0。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.93min ； [M+H]+ ＝ 514.05。
     实例 87 ： N-[2-(2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -5- 基甲基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 6- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -5- 基甲基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为淡黄色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.67min ； [M+H] ＝ 216.16。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.86min ； [M+H]+ ＝ 461.99。
     实例 88 ： N-[2-(2， 4- 二氟 -3- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 6- 二 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2-(2， 4- 二氟 -3- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺。
     参照实例 1 步骤 4 的程序并采用相应的醛， 可获得成为棕色油的所需吡唑。 +
     LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.64min ； [M+H] ＝ 239.99。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 486.11。
     实 例 89 ： 2-[1-(2， 5- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-(2- 苯 乙 基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺。
     参照实例 2 步骤 2 所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 1.06min ； [M+H]+ ＝ 434.55。
     实例 90 ： 2-[1-(2， 6- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(3- 苯基 - 丙 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     参照实例 2 步骤 2 所述程序并采用相应的吡唑和相应的酸可获得标题化合物。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.93min ； [M+H]+ ＝ 448.01。实 例 91 ： 2-[1-(3- 氟 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 2- 溴 -N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     向含于 DCM(5mL) 的 2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺 (406mg， 2.0mmol， 1.0eq.) 的冰冷溶液添加 DIPEA(0.52ml， 3.0mmol， 1.5eq.)。 逐滴添加含于 DCM(2mL) 的溴乙 酰溴 (0.19ml， 2.2mmol， 1.1eq.) 溶液。移走冷却浴， 并将棕色溶液室温搅拌 1.5 小时。用 AcOEt(75mL) 稀释该溶液， 用饱和 NaHCO3 水溶液 (1x40mL)、 饱和 NaCl 水溶液 (1x40mL) 洗 涤， 用干燥 MgSO4， 并真空浓缩。通过 CC(SiO2， AcOEt/Hept 1 ∶ 1-6 ∶ 4) 纯化该残留物得 到成为米黄色固体的所需溴化物。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.60min ； [M-H]+ ＝ 322.3。
     步骤 2 ： 1-(3- 氟 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为米色固体 的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.60min ； [M+H]+ ＝ 197.0。
     步骤 3 ： 标题化合物
     向 含 于 DMF(1.3mL) 的 2- 溴 -N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 乙 酰 胺 (50.0mg， 0.15mmol， 1.00eq.) 溶 液 依 次 添 加 吡 啶 (16μl， 0.19mmol， 1.25eq.) 和 1-(3- 氟 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇 (30mg， 0.15mmol， 1.00eq)。将所得的溶液在室温下搅 拌 4.5 小时。通过制备 HPLC 纯化该混合物并蒸发得到所需的标题化合物。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.82min ； [M+H]+ ＝ 439.98。
     实例 92 ： 2-[1-(2， 6- 二氟 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 1-(2， 6- 二氟 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为米色固体 的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.25min ； [M-H]+ ＝ 213.0。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.81min ； [M+H]+ ＝ 457.70。
     实例 93 ： 2-[1-(2， 6- 二乙基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 1-(2， 6- 二乙基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为米色固体 的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 3.09min ； [M+H]+ ＝ 235.1。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.93min ； [M+H]+ ＝ 478.06。
     实例 94 ： 2-[1-(2， 6- 二异丙基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 1-(2， 6- 二异丙基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为米色固体 的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 3.33min ； [M+H]+ ＝ 263.1。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.98min ； [M+H]+ ＝ 506.11。
     实例 95 ： 2-[1-(2， 6- 二氯 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 1-(2， 6- 二氯 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为白色固体 的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.55min ； [M+H]+ ＝ 248.9。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ＝ 489.62。
     实 例 96 ： N-[2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3， 6- 三 氟 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 1-(2， 3， 6- 三氟 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为米色固体 的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.31min ； [M+H]+ ＝ 233.1。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.82min ； [M+H]+ ＝ 475.95。
     实例 97 ： 2-[1-(2- 氯 -6- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 1-(2- 氯 -6- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为白色固体 的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.67min ； [M+H]+ ＝ 226.8。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.86min ； [M+H]+ ＝ 469.94。
     实例 98 ： N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 4， 6- 三甲基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 1-(2， 4， 6- 三甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为白色固体的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.98min ； [M+H]+ ＝ 221.1。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.91min ； [M+H]+ ＝ 464.12。
     实例 99 ： 2-[1-(2- 氟 -5- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 1-(2- 氟 -5- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为米色固体 的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.65min ； [M+H]+ ＝ 211.1。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ＝ 453.99。
     实例 100 ： 2-[1-(3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 1-(3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为米色固体 的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.66min ； [M+H]+ ＝ 211.0。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ＝ 453.91。
     实例 101 ： N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3， 5- 三氟 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 1-(2， 3， 5- 三氟 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为白色固体 的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.46min ； [M+H]+ ＝ 233.1。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.83min ； [M+H]+ ＝ 475.89。
     实例 102 ： 2-[1-(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺
     步骤 1 ： 1-(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为米色固体 的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.64min ； [M+H]+ ＝ 211.0。
     步骤 2 ：该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.84min ； [M+H]+ ＝ 454.01。
     实例 103 ： 2-[1-(2， 4- 二氟 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 1-(2， 4- 二氟 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为米色固体 的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.46min ； [M+H]+ ＝ 215.0。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.82min ； [M+H]+ ＝ 457.62。
     实例 104 ： N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2- 三氟甲氧基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 1-(2- 三氟甲氧基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为白色固体 的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.77min ； [M+H]+ ＝ 263.1。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.86min ； [M+H]+ ＝ 506.01。
     实例 105 ： N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3， 4- 三氟 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 1-(2， 3， 4- 三氟 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为白色固体 的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.59min ； [M]+ ＝ 232.0。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ＝ 476.11。
     实例 106 ： 2-[1-(2， 3- 二氯 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 1-(2， 3- 二氯 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为米色固体 的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.76min ； [M+H]+ ＝ 246.7。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。
     LC-MS(B) ： tR ＝ 0.88min ； [M+H]+ ＝ 489.8。
     实例 107 ： N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-(1- 萘 -1- 基 -1H- 四唑 -5- 基硫烷基 )- 乙酰胺。
     步骤 1 ： 1- 萘 -1- 基 -1H- 四唑 -5- 硫醇。
     参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为白色固体 的所需四唑。
     LC-MS(A) ： tR ＝ 2.81min ； [M+H]+ ＝ 228.9。
     步骤 2 ：
     该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。

    [1000] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.87min ； [M+H]+ ＝ 471.99。

    [1001] 实例 108 ： 2-[1-(2- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。

    [1002] 步骤 1 ： 1-(2- 氟 -4- 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。

    [1003] 参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为米色固体 的所需四唑。

    [1004] LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.86min ； [M+H]+ ＝ 210.92。

    [1005] 步骤 2 ：

    [1006] 该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。

    [1007] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.86min ； [M+H]+ ＝ 454.11。

    [1008] 实例 109 ： 2-[1-(2- 氯 -6- 三氟甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲 氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。

    [1009] 步骤 1 ： 1-(2- 氯 -6- 三氟甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫醇。

    [1010] 参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为白色固体 的所需四唑。

    [1011] LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.88min ； [M+H]+ ＝ 280.82。

    [1012] 步骤 2 ：

    [1013] 该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。

    [1014] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.88min ； [M+H]+ ＝ 524.02。

    [1015] 实例 110 ： 2-(1- 联苯基 -2- 基 -1H- 四唑 -5- 基硫烷基 )-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。

    [1016] 步骤 1 ： 1- 联苯基 -2- 基 -1H- 四唑 -5- 硫醇。

    [1017] 参照实例 1 步骤 1 所述的程序并由相应的异硫氰酸酯起始， 可获得成为白色固体 的所需四唑。

    [1018] LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.94min ； [M+H]+ ＝ 254.94。

    [1019] 步骤 2 ：

    [1020] 该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 中所述的程序获得。

    [1021] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.91min ； [M+H]+ ＝ 498.14。

    [1022] 实例 111 ： 3-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺。

    [1023] 步骤 1 ： N-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )- 琥珀酰胺酸乙酯。

    [1024] 向 含 于 DCM(40mL) 的 2， 3- 二 甲 基 苯 胺 (2.44ml， 20.0mmol， 1.0eq.) 和DIPEA(5.24ml， 30.0mmol， 1.5eq.) 的冰冷溶液逐滴添加乙基琥珀酰氯 (3.62g， 22.0mmol， 1.1eq.)。 将所得的溶液在室温下搅拌 17 小时。 用 DCM(60mL) 稀释该溶液， 用饱和 NaHCO3 水 溶液 (1x50mL)、 饱和 NaCl 水溶液 (1x50mL) 洗涤， 用干燥 MgSO4， 并真空浓缩。 通过 CC(SiO2， Hept/AcOEt 6 ∶ 4) 纯化残留物得到成为米色固体的所需标题化合物。

    [1025] LC-MS(A) ： tR ＝ 2.76min ； [M+H]+ ＝ 250.0。

    [1026] 步骤 2 ： 3-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]- 丙酸。

    [1027] 向含于 THF(30mL) 的 N-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )- 琥珀酰胺酸乙酯 (1.25g， 5.0mmol， 1.0eq.)、 三苯基膦 (2.70g， 10.0mmol， 2.0eq.) 和叠氮基三甲基硅烷 (1.38ml， 10.0mmol， 2.0eq.) 的溶液逐滴添加 DIAD(1.98ml， 10.0mmol， 2.0eq.)。将所得的乳状悬浮液在室温下 搅拌 72 小时。将混合物真空浓缩， 并通过 CC(SiO2， Hept/AcOEt 7 ∶ 3-6 ∶ 4) 部分纯化残 留物。将所得的黄色油溶解于 THF(15mL) 和 MeOH(4mL) 中。添加 1M NaOH 水溶液 (6mL)， 并 将所得的溶液室温搅拌 18 小时。 真空去除有机溶剂。 用水 (19ml) 稀释水层， 并用 AcOEt(2x 15mL) 洗涤。用 6N HCl 水溶液酸化水层， 并将所得的乳液在 4℃下保存 6 小时。过滤所得 的悬浮液得到成为白色固体的所需酸。该产物的使用可不经进一步纯化。

    [1028] LC-MS(A) ： tR ＝ 2.57min ； [M+H]+ ＝ 247.10。

    [1029] 步骤 3 ： 标题化合物

    [1030] 向含于 DMF(1.2mL) 的 3-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]- 丙酸 (49mg， 0.20mmol， 1.0eq.) 和 2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺 (40mg， 0.20mmol， 1.0eq.) 的溶液依次添加 N-(3- 二甲氨基丙基 )-N ′ - 乙基碳二亚胺氢氯化物 (57mg， 0.30mmol， 1.5eq.) 和 4- 二甲氨基吡啶 (36mg， 0.30mmol， 1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌 18 小时。 通过制备 HPLC 纯化该混合物并蒸发得到所需的标题化合物。

    [1031] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.85min ； [M+H]+ ＝ 432.12。

    [1032] 实例 112 ： 3-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺。

    [1033] 步骤 1 ： 3-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]- 丙酸。

    [1034] 参照实例 111 步骤 1-2 所述程序并由相应的苯胺起始， 可获得成为白色固体的所 需酸。

    [1035] LC-MS(A) ： tR ＝ 2.59min ； [M+H]+ ＝ 247.10。

    [1036] 步骤 2 ：

    [1037] 该标题化合物可参照实例 111 步骤 3 中所述的程序获得。

    [1038] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.86min ； [M+H]+ ＝ 432.10。

    [1039] 实例 113 ： 3-[1-(2， 6- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺。

    [1040] 步骤 1 ： 3-[1-(2， 6- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]- 丙酸。

    [1041] 参照实例 111 步骤 1-2 所述程序并由相应的苯胺起始， 可获得成为白色固体的所 需酸。

    [1042] LC-MS(A) ： tR ＝ 2.57min ； [M+H]+ ＝ 247.10。

    [1043] 步骤 2 ：

    [1044] 该标题化合物可参照实例 111 步骤 3 中所述的程序获得。LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.92min ； [M+H]+ ＝ 432.04。

    [1046] 实例 114 ： N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-3-[1-(2， 4， 6- 三甲基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]- 丙酰胺。

    [1047] 步骤 1 ： 3-[1-(2， 4， 6- 三甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]- 丙酸。

    [1048] 参照实例 111 步骤 1-2 所述程序并由相应的苯胺起始， 可获得成为白色固体的所 需酸。

    [1049] LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.84min ； [M+H]+ ＝ 261.0。

    [1050] 步骤 2 ：

    [1051] 该标题化合物可参照实例 111 步骤 3 中所述的程序获得。

    [1052] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.92min ； [M+H]+ ＝ 446.19。

    [1053] 实例 115 ： N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-3-(1- 萘 -1- 基 -1H- 四 唑 -5- 基 )- 丙酰胺。

    [1054] 步骤 1 ： 3-(1- 萘 -1- 基 -1H- 四唑 -5- 基 )- 丙酸。

    [1055] 参照实例 111 步骤 1-2 所述程序并由相应的胺起始， 可获得成为白色固体的所需 酸。

    [1056] LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.81min ； [M+H]+ ＝ 269.01。

    [1057] 步骤 2 ：

    [1058] 该标题化合物可参照实例 111 步骤 3 中所述的程序获得。

    [1059] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.86min ； [M+H]+ ＝ 454.09。

    [1060] 实例 116 ： 3-[1-(2， 6- 二乙基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺。

    [1061] 步骤 1 ： 3-[1-(2， 6- 二乙基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]- 丙酸。

    [1062] 参照实例 111 步骤 1-2 所述程序并由相应的苯胺起始， 可获得成为白色固体的所 需酸。

    [1063] LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.87min ； [M+H]+ ＝ 275.05。

    [1064] 步骤 2 ：

    [1065] 该标题化合物可参照实例 111 步骤 3 中所述的程序获得。

    [1066] LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.99min ； [M+H]+ ＝ 460.20。

    [1067] 实例 117 ： 3-[1-(2， 6- 二甲氧基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺。

    [1068] 步骤 1 ： 3-[1-(2， 6- 二甲氧基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]- 丙酸。

    [1069] 参照实例 111 步骤 1-2 所述程序并由相应的苯胺起始， 可获得成为白色固体的所 需酸。

    [1070] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.60min ； [M+H]+ ＝ 279.29。

    [1071] 步骤 2 ：

    [1072] 该标题化合物可参照实例 111 步骤 3 中所述的程序获得。

    [1073] LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 464.13。

    [1074] 实 例 118 ： N-[2-(4- 异 丙 基 - 苄 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-3-(1- 苯 基 -1H- 四 唑 -5- 基 )- 丙酰胺。步骤 1 ： 3-(1- 苯基 -1H- 四唑 -5- 基 )- 丙酸。

    [1076] 参照实例 111 步骤 1-2 所述程序并由相应的苯胺起始， 可获得成为淡橙色固体的 所需酸。

    [1077] LC-MS(A) ： tR ＝ 2.19min ； [M+H]+ ＝ 219.0

    [1078] 步骤 2 ：

    [1079] 该标题化合物可参照实施例 111 的步骤 3 中所述的程序由 2-(4- 异丙基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺起始获得。

    [1080] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 416.07。

    [1081] 实例 119 ： 3-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 异丙基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺。

    [1082] 该标题化合物可参照实例 118 步骤 2 所述程序并采用相应的酸起始获得。

    [1083] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.94min ； [M+H]+ ＝ 444.14。

    [1084] 实例 120 ： 3-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 异丙基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺。

    [1085] 该标题化合物可参照实例 118 步骤 2 所述程序并采用相应的酸起始获得。

    [1086] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.95min ； [M+H]+ ＝ 444.15。

    [1087] 实例 121 ： 3-[1-(2， 6- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 异丙基 - 苄 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺。

    [1088] 所需的标题化合物可参照实例 118 步骤 2 所述程序并采用相应的酸起始获得。

    [1089] LC-MS(A1) ： tR ＝ 1.04min ； [M+H]+ ＝ 444.08。

    [1090] 实例 122 ： 3-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-5- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺。

    [1091] 步骤 1 ： 2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-5- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基胺。

    [1092] 向含于 THF(2mL) 的肼一水合物 (0.51ml， 10.5mmol， 1.05eq.) 的溶液逐滴添加丁 烯腈 ( 顺式和反式的混合物 )(0.82ml， 10.0mmol， 1.00eq.)。将混合物在 40℃下搅拌 2 小 时。将混合物冷却至室温， 逐滴添加对甲氧基苯甲醛 (1.21ml， 10.0mmol， 1.00eq.)。将混 合物在 40℃下搅拌 2 小时。将混合物真空浓缩。将所得的黄色油溶解于 iPrOH(8mL)。添 加叔丁醇钠 (991mg， 10.0mmol， 1.00eq.)， 然后将混合物在 110℃下搅拌 4 小时。将混合物 冷却至室温， 并用水 (50mL) 稀释。以 Et2O(3x 50mL) 萃取该混合物。用 1N HCl 水溶液 (2x 30mL) 萃取合并的有机相。 用 50％ NaOH 水溶液将合并的水相碱化至 pH 14， 然后用 Et2O(3x 50mL) 萃取。用 MgSO4 干燥合并的有机相， 并真空浓缩得到黄色固体。该产物的使用可不经 进一步纯化。

    [1093] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.70min ； [M+H]+ ＝ 218.30。

    [1094] 步骤 2 ：

    [1095] 该标题化合物可参照实例 118 步骤 3 中所述的程序获得。

    [1096] LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.92min ； [M+H]+ ＝ 446.15。

    [1097] 实例 123 ： 3-[1-(2， 6- 二乙基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-5- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺。

    [1098] 该标题化合物可参照实例 122 步骤 1 和 2 所述的程序采用相应的酸 ( 实例 116， 步骤 1) 获得。

    [1099] LC-MS(A1) ： tR ＝ 1.00min ； [M+H]+ ＝ 474.04。

    [1100] 实例 124 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苄基 )-5- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。

    [1101] 该标题化合物可参照实例 122 步骤 2 所述的程序采用相应的酸 ( 实例 1， 步骤 2) 获得。

    [1102] LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.98min ； [M+H]+ ＝ 464.11。

    [1103] 实例 125 ： 3-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-4- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺。

    [1104] 步骤 1 ： 2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-4- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基胺。

    [1105] 参照实例 122 步骤 1 的程序并由甲基丙烯腈起始， 可获得成为淡黄色固体的所需 吡唑。

    [1106] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.71min ； [M+H]+ ＝ 218.26。

    [1107] 步骤 2 ：

    [1108] 该标题化合物可参照实例 111 步骤 3 中所述的程序获得。

    [1109] LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.92min ； [M+H]+ ＝ 446.16。

    [1110] 实例 126 ： 3-[1-(2， 6- 二乙基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苄 基 )-4- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺。

    [1111] 该标题化合物可参照实例 125 步骤 2 所述程序并采用相应的酸起始获得。

    [1112] LC-MS(A1) ： tR ＝ 1.00min ； [M+H]+ ＝ 474.05。

    [1113] 实例 127 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苄基 )-4- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。

    [1114] 该标题化合物可参照实例 125 步骤 2 所述程序并采用相应的酸起始获得。

    [1115] LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.98min ； [M+H]+ ＝ 464.08。

    [1116] 实例 128 ： 2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺。

    [1117] 步骤 1 ： 2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 丙酸乙酯。

    [1118] 向 含 于 DMSO(13mL) 的 1-(2， 5- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 硫 醇 (1.03g， 5.0mmol， 1.00eq.) 溶液依次添加吡啶 (0.50mL， 6.25mmol， 1.25eq.) 和乙基 2- 溴丙酸酯 (0.65mL， 5.0mmol， 1.00eq.)。 将所得溶液室温搅拌 2.5 小时， 并在 60℃下继续搅拌 2 小时。 添加吡啶 (0.50mL， 6.25mmol， 1.25eq.) 和乙基 2- 溴丙酸酯 (0.65ml， 5.0mmol， 1.00eq.)， 并 将所得混合物加热至 80℃达 2.5 小时。用 AcOEt 稀释该溶液， 并依次用水和饱和 NaCl 水 溶液洗涤。以 MgSO4 干燥有机层并在真空下浓缩。通过 CC(SiO2， Hept/AcOEt9 ∶ 1-8 ∶ 2) 纯化粗产物得到成为无色油的所需酯。

    [1119] LC-MS(A) ： tR ＝ 3.45min ； [M+H]+ ＝ 307.3。

    [1120] 步骤 2 ： 2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 丙酸。

    [1121] 向含于 THF(14mL) 和 MeOH(4.5mL) 的 2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 硫烷基 ]- 丙酸乙酯 (1.56g， 5.1mmol， 1.0eq.) 溶液添加 1M NaOH 水溶液 (6mL)。 将溶液在室 温下搅拌 17 小时。将溶液真空浓缩。将残留物溶解于 1M NaOH 水溶液 (20mL) 和水 (20mL)中。用 1N HCl 水溶液酸化该溶液， 将所得的乳液在 4℃下保持过夜。用 AcOEt 对所得乳液 萃取两次。用 MgSO4 干燥合并的有机相， 然后真空浓缩得到成为无色油的所需酸， 其在静置 时固化。该产物的使用可不经进一步纯化。

    [1122] LC-MS(A) ： tR ＝ 2.94min ； [M+H]+ ＝ 279.1。

    [1123] 步骤 3 ： 标题化合物

    [1124] 该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。

    [1125] LC-MS(A1) ： tR ＝ 1.08min ； [M+H]+ ＝ 464.28。

    [1126] 实例 129 ： 2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丁酰胺。

    [1127] 步骤 1 ： 2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 丁酸。

    [1128] 参照实例 128 步骤 1-2 所述程序并由甲基 2- 溴丁酸酯起始， 可获得成为无色油的 所需酸。

    [1129] LC-MS(A) ： tR ＝ 3.04min ； [M+H]+ ＝ 293.2。

    [1130] 步骤 2 ：

    [1131] 该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。

    [1132] LC-MS(A1) ： tR ＝ 1.11min ； [M+H]+ ＝ 478.21。

    [1133] 实例 130 ： 2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。

    [1134] 步骤 1 ： 5- 氨基 -1-(4- 甲氧基 - 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 羧酸乙酯

    [1135] 向含于 EtOH(15mL) 的 4- 甲氧基苯基肼氢氯化物 (3.00g， 17mmol， 1.0eq.) 溶液添 加乙基 2- 氰基 -3- 乙氧基丙烯酸酯 (2.97g， 17mmol， 1.0eq.)。将悬浮液回流 18 小时。反 应混合物达到室温后， 滤走固体， 用 EtOH 系统， 并将滤出液浓缩为棕色油。通过自动化色谱 系统纯化残留物 (Biotage， 洗脱液 ： AcOEt/ 己烷 )。

    [1136] LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.86min ； [M+H]+ ＝ 261.99。

    [1137] 步骤 2 ： 2-(4- 甲氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺

    [1138] 将含于 HCl(32％， 20mL) 的 5- 氨基 -1-(4- 甲氧基 - 苯基 )-1H- 吡唑 -4- 羧酸乙 酯 (1,38g， 5.3mmol) 在 90℃下搅拌 24 小时， 然后用 4NNaOH 水溶液将反应混合物碱化。用 DCM(3x) 萃取无机层， 用 MgSO4 干燥合并的有机相， 真空浓缩得到黄色油， 其可不经进一步纯 化用于下一步骤。

    [1139] LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.54min ； [M+H]+ ＝ 189.99。

    [1140] 步骤 3 ：

    [1141] 向 含 于 DCM/THF(2.0mL， 0.3mL) 的 2-(4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 胺 (60mg， 0.315mmol， 1eq.) 溶液添加 DIPEA(0.3mL， 1.75mmol， 5.5eq.)， 然后添加 [1-(2， 5- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]- 乙 酸 (80mg， 0.315mmol， 1eq.) 和 HATU(298mg， 0.78mmol， 2.5eq.)。将悬浮液在室温搅拌 1 小时后， 用 AcOEt 稀释该反应混合物， 并用 1N NaHSO4 水溶液和饱和 NaHSO3 水溶液洗涤。 真空浓缩有机相。 通过自动化色谱系统 (Biotage， 洗脱液 ： AcOEt/ 己烷 ) 纯化该残留物以得到成为无色油的标题化合物。

    [1142] LC-MS(A1) ： tR ＝ 0.97min ； [M+H]+ ＝ 436.01。

    [1143] 实例 131 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(2- 苯基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺。

    [1144] 步骤 1 ： 2- 苯基 -2H- 吡唑 -3- 基胺

    [1145] 参照实例 130 步骤 1 和 2 所述的程序并由相应的肼起始， 可获得成为黄色油的所 需吡唑。

    [1146] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.21min ； [M+H]+ ＝ 261.99。

    [1147] 步骤 2 ：

    [1148] 该 标 题 化 合 物 可 参 照 实 例 130 步 骤 3 所 述 的 程 序 由 相 应 的 2- 苯 基 -2H- 吡 唑 -3- 基胺和 [1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸 ( 实例 1， 步骤 2-3) 获得。

    [1149] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.69min ； [M+H]+ ＝ 406.21。

    [1150] 实例 132 ： N-[2-(3， 4- 二氯 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。

    [1151] 步骤 1 ： 2-(3， 4- 二氯 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺

    [1152] 参照实例 130 步骤 1 和 2 所述程序并由相应的肼氢氯化物起始， 可获得成为米色 固体的所需吡唑。

    [1153] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.50min ； [M+H]+ ＝ 228.17。

    [1154] 步骤 2 ：

    [1155] 向 含 于 DCM/THF(2.0mL， 0.3mL) 的 2-(3， 4- 二 氯 - 苯 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 胺 (60mg， 0.315mmol， 1eq.) 溶液添加 DIPEA(0.3mL， 1.75mmol， 5.5eq.)， 然后添加 [1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]- 乙 酸 (80mg， 0.315mmol， 1eq.) 和 HATU(298mg， 0.78mmol， 2.5eq.)。将悬浮液在室温搅拌 1 小时后， 用 AcOEt 稀释该反应混合物， 并用 1N NaHSO4 水溶液和饱和 NaHSO3 水溶液洗涤。真空浓缩有机相， 通过制备 HPLC 纯化并蒸发得 到标题化合物。

    [1156] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.77min ； [M+H]+ ＝ 474.1。

    [1157] 实例 133 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 三氟甲 氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。

    [1158] 步骤 1 ： 2-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺

    [1159] 参照实例 130 步骤 2 的程序并采用相应的吡唑 -4- 羧酸乙酯， 可获得成为米色固 体的所需吡唑。

    [1160] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.48min ； [M+H]+ ＝ 246.17。

    [1161] 步骤 2 ：

    [1162] 该标题化合物可参照实施例 132 的步骤 2 中所述的程序采用 2-(4- 三氟甲氧 基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺获得。

    [1163] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.77min ； [M+H]+ ＝ 490.14。

    [1164] 实例 134 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 异丙 基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。

    [1165] 步骤 1 ： 2-(4- 异丙基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺

    [1166] 参照实例 132 步骤 1 和 2 所述程序并由相应的肼氢氯化物起始， 可获得成为棕色 固体的所需吡唑。LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.45min ； [M+H]+ ＝ 202.31。

    [1168] 步骤 2 ：

    [1169] 该标题化合物可参照实施例 132 的步骤 2 中所述的程序采用 2-(4- 异丙基 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺获得。

    [1170] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.78min ； [M+H]+ ＝ 448.2。

    [1171] 实例 135 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 氟 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。

    [1172] 步骤 1 ： 2-(4- 氟 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺

    [1173] 参照实例 130 步骤 1 和 2 所述的程序并由相应的肼氢氯化物起始， 可获得成为黄 色油的所需吡唑。

    [1174] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.23min ； [M+H]+ ＝ 178.36。

    [1175] 步骤 2 ：

    [1176] 该 标 题 化 合 物 可 参 照 实 施 例 132 的 步 骤 2 中 所 述 的 程 序 采 用 2-(4- 氟 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺获得。

    [1177] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.71min ； [M+H]+ ＝ 424.13。

    [1178] 实例 136 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(3- 甲氧 基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。

    [1179] 步骤 1 ： 2-(3- 甲氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺

    [1180] 参照实例 130 步骤 1 和 2 所述的程序并由相应的肼氢氯化物起始， 可获得成为棕 色油的所需吡唑。

    [1181] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.29min ； [M+H]+ ＝ 190.3。

    [1182] 步骤 2 ：

    [1183] 该标题化合物可参照实施例 132 的步骤 2 中所述的程序采用 2-(3- 甲氧基 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺获得。

    [1184] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.71min ； [M+H]+ ＝ 436.15。

    [1185] 实例 137 ： 2-[1-(2， 5- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(2- 苯基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )- 乙酰胺

    [1186] 该标题化合物可参照实例 131 步骤 1-2 所述的程序由相应的 [1-(2， 5- 二甲基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸 ( 实例 46， 步骤 1) 获得。 +

    [1187] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.7min ； [M+H] ＝ 406.22。

    [1188] 实例 138 ： 3-[1-(2， 6- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺

    [1189] 该 标 题 化 合 物 可 参 照 实 例 132 步 骤 2 所 述 的 程 序 采 用 2-(4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 胺 ( 实 例 130， 步 骤 1 和 2) 和 3-[1-(2， 6- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 ]- 丙酸 ( 实例 113， 步骤 1) 获得。

    [1190] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.65min ； [M+H]+ ＝ 417.74。

    [1191] 实例 139 ： N-[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-3-[1-(2， 4， 6- 三甲基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]- 丙酰胺

    [1192] 该 标 题 化 合 物 可 参 照 实 例 132 步 骤 2 所 述 的 程 序 采 用 2-(4- 甲 氧 基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺 ( 实例 130， 步骤 1 和 2) 和 3-[1-(2， 4， 6- 三甲基 - 苯基 )-1H- 四 唑 -5- 基 ]- 丙酸 ( 实例 114， 步骤 1) 获得。

    [1193] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.69min ； [M+H]+ ＝ 432.24。

    [1194] 实例 140 ： N-[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-3-(1- 萘 -1- 基 -1H- 四 唑 -5- 基 )- 丙酰胺

    [1195] 该 标 题 化 合 物 可 参 照 实 例 132 步 骤 2 所 述 的 程 序 采 用 2-(4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺 ( 实例 130， 步骤 1 和 2) 和 3-(1- 萘 -1- 基 -1H- 四唑 -5- 基 )- 丙 酸 ( 实例 115， 步骤 1) 获得。

    [1196] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.66min ； [M+H]+ ＝ 440.28。

    [1197] 实例 141 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 苯氧 基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。

    [1198] 步骤 1 ： 2-(4- 苯氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺

    [1199] 参照实例 130 步骤 1 和 2 所述的程序并由相应的肼氢氯化物起始， 可获得成为橙 色油的所需吡唑。

    [1200] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.52min ； [M+H]+ ＝ 252.19。

    [1201] 步骤 2 ：

    [1202] 该标题化合物可参照实例 132 步骤 2 所述的程序采用吡唑和 [1-(2， 3- 二甲基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸 ( 实例 1， 步骤 2 和 3) 获得。 +

    [1203] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.79min ； [M+H] ＝ 497.83。

    [1204] 实例 142 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(2- 对 - 甲苯 基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺。

    [1205] 步骤 1 ： 对 - 甲苯基 - 肼

    [1206] 向已有市售的对甲苯胺 (3.00g， 0.028mol) 添加浓 HCl 37 ％ (10mL)。将悬浮液 室温搅拌 18 小时， 然后冷却至 0 ℃， 并在 0-5 ℃下逐滴添加含于水 (8.5mL) 的亚硝酸钠 (2.25g， 0.033mol， 1.16eq.) 溶液。 在该温度下搅拌 1.5 小时后， 添加含于 HCl 37％ (21mL) 的氯化锡 (II) 二水合物 (26.6g， 0.118mol， 4.2eq.) 溶液。将反应混合物升温至室温， 并在 4℃下保存 18 小时。 过滤收集所得的沉淀物， 用水 (16mL) 和 Et2O(10mL) 洗涤， 并真空干燥。 用 3N NaOH 水溶液碱化固体 HCl 盐， 然后将游离碱萃取进入 Et2O， 并真空去除溶剂。 +

    [1207] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.15min ； [M+H] ＝ 123.18。

    [1208] 步骤 2 ： 2- 对 - 甲苯基 -2H- 吡唑 -3- 基胺

    [1209] 参照实施例 130 步骤 1 和 2 描述的程序。

    [1210] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.30min ； [M+H]+ ＝ 174.13。

    [1211] 步骤 3 ： 标题化合物

    [1212] 该标题化合物可参照实例 132 步骤 2 所述的程序采用 2- 对 - 甲苯基 -2H- 吡 唑 -3- 基胺和 [1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸 ( 实例 1， 步骤 2 和 3) 获得。

    [1213] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.72min ； [M+H]+ ＝ 420.07。

    [1214] 实例 143 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(2- 甲氧 基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。步骤 1 ： 2-(2- 甲氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺

    [1216] 参照实例 130 步骤 1 和 2 所述的程序并由相应的肼氢氯化物起始， 可获得成为黄 色油的所需吡唑。

    [1217] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.22min ； [M+H]+ ＝ 190.34。

    [1218] 步骤 2 ：

    [1219] 该 标 题 化 合 物 可 参 照 实 例 132 步 骤 2 所 述 的 程 序 采 用 2-(2- 甲 氧 基 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺和 [1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸 ( 实例 1， 步骤 2 和 3) 获得。

    [1220] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.71min ； [M+H]+ ＝ 436.21。

    [1221] 实例 144 ： 3-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]-N-[2-(3 ′ - 氟 - 联苯 基 -3- 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 丙酰胺。

    [1222] 步骤 1 ： 2-(3′ - 氟 - 联苯基 -3- 基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺

    [1223] 参照实例 130 步骤 1 和 2 所述的程序并由相应的肼氢氯化物起始， 可获得成为黄 色油的所需吡唑。

    [1224] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.55min ； [M+H]+ ＝ 254.21。

    [1225] 步骤 2 ：

    [1226] 该 标 题 化 合 物 可 参 照 实 例 132 步 骤 2 所 述 的 程 序 采 用 2-(3 ′ - 氟 - 联 苯 基 -3- 基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺和 3-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基 ]- 丙酸 ( 实 例 111， 步骤 1 和 2) 获得。

    [1227] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.77min ； [M+H]+ ＝ 481.86

    [1228] 实例 145 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(3- 氟 -4- 甲 氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。

    [1229] 步骤 1 ： 2-(3- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺

    [1230] 参照实例 130 步骤 1 和 2 所述的程序并由相应的肼氢氯化物起始， 可获得成为黄 色固体的所需吡唑。

    [1231] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.32min ； [M+H]+ ＝ 208.33。

    [1232] 步骤 2 ：

    [1233] 该标题化合物可参照实例 132 步骤 2 所述的程序采用相应的吡唑和 [1-(2， 3- 二 甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸 ( 实例 1， 步骤 2 和 3) 获得。 +

    [1234] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.72min ； [M+H] ＝ 454.21。

    [1235] 实例 146 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(3′ - 氟 - 联 苯基 -3- 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺

    [1236] 该 标 题 化 合 物 可 参 照 实 例 132 步 骤 2 所 述 的 程 序 采 用 2-(3 ′ - 氟 - 联 苯 基 -3- 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 胺 ( 实 例 144， 步 骤 1) 和 [1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸 ( 实例 1， 步骤 2 和 3) 获得。

    [1237] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.8min ； [M+H]+ ＝ 500.3。

    [1238] 实例 147 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(6- 甲氧 基 - 吡啶 -3- 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺。

    [1239] 步骤 1 ： (6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 肼参照实例 142 步骤 1 所述的程序并由相应的苯胺起始， 可获得成为棕色固体的所需肼。 LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.1min ； [M+H]+ ＝ 140.2。

    [1242] 步骤 2 ： 5- 氨基 -1-(6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 羧酸乙酯

    [1243] 参照实例 130 步骤 1 所述的程序并由相应的肼氢氯化物起始， 可获得成为棕色油 的所需酯。

    [1244] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.54min ； [M+H]+ ＝ 236.21。

    [1245] 步骤 3 ： 2-(6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺

    [1246] 向含于 MeOH(10.0mL) 的 5- 氨基 -1-(6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 羧 酸乙酯 (0.97g， 3.7mmol) 溶液添加 2N NaOH 水溶液 (9.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌 5 小时。向反应混合物添加 37％ HCl(5.5mL)， 并在 60℃下搅拌 5 小时。反应混合物达到室 温后， 采用 12.5N NaOH 水溶液碱化该反应混合物。用 DCM(2x) 萃取无机相， 用 MgSO4 干燥 合并的有机相并真空浓缩。通过自动化色谱系统 (Biotage， 洗脱液 ： DCM/MeOH 或 AcOEt/ 己 烷 ) 纯化残留物。

    [1247] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.25min ； [M+H]+ ＝ 191.36。

    [1248] 步骤 4 ： 标题化合物

    [1249] 该标题化合物可参照实例 132 步骤 2 所述的程序采用吡唑和 [1-(2， 3- 二甲基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸 ( 实例 1， 步骤 2 和 3) 获得。 +

    [1250] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.68min ； [M+H] ＝ 437.25。

    [1251] 实例 148 ： N-[2-(7- 氯 - 喹啉 -4- 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。

    [1252] 步骤 1 ： 2-(7- 氯 - 喹啉 -4- 基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺

    [1253] 参照实例 147 步骤 2 和 3 所述的程序并由相应的肼起始， 可获得成为黄色固体的 所需吡唑。

    [1254] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.44min ； [M+H]+ ＝ 245.11。

    [1255] 步骤 2 ：

    [1256] 该 标 题 化 合 物 可 参 照 实 例 132 步 骤 2 所 述 的 程 序 采 用 2-(7- 氯 - 喹 啉 -4- 基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺和 [1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸 ( 实例 1， 步骤 2 和 3) 获得。

    [1257] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.74min ； [M+H]+ ＝ 491.07。

    [1258] 实 例 149 ： 2-[1-(2， 3- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 基 硫 烷 基 ]-N-(2- 吡 啶 -4- 基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺。

    [1259] 步骤 1 ： 2- 吡啶 -4- 基 -2H- 吡唑 -3- 基胺

    [1260] 参照实例 147 步骤 2 和 3 所述的程序并由相应的肼氢氯化物起始， 可获得成为黄 色固体的所需吡唑。

    [1261] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.10min ； [M+H]+ ＝ 161.12。

    [1262] 步骤 2 ：

    [1263] 该标题化合物可参照实例 132 步骤 2 所述的程序采用 2- 吡啶 -4- 基 -2H- 吡 唑 -3- 基胺和 [1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸 ( 实例 1， 步骤 2 和

    [1241] 3) 获得。

    [1264] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.53min ； [M+H]+ ＝ 407.16。

    [1265] 实例 150 ： N-[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-[1-(2， 4， 6- 三甲基 - 苯 基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酰胺。

    [1266] 步骤 1 ： 2- 溴 -N-[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺

    [1267] 向含于 DCM(28mL) 的 2-(4- 甲氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基胺 (2.0g， 0.011mmol， 1.0eq.) 溶液在 0 ℃下添加 DIPEA(2.8mL， 0.016mmol， 1.5eq.)， 并在 20 分钟内逐滴添加含 于 DCM(11mL) 的溴乙酰溴 (1.1mL， 0.013mol， 1.2eq.) 溶液。移走冷却浴， 并将该棕色溶液 室温搅拌 2.5 小时。用饱和 NaHCO3 水溶液洗涤该溶液一次， 并用盐水洗涤一次。真空浓缩 有机相， 通过自动化色谱系统 (Biotage， 洗脱液 ： AcOEt/ 己烷 ) 纯化该残留物。 +

    [1268] LC-MS(A2) ： tR ＝ 0.49min ； [M+H] ＝ 310.13。

    [1269] 步骤 2 ：

    [1270] 该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 所述的程序采用 2- 溴 -N-[2-(4- 甲氧基 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ( 实例 150， 步骤 1) 和 1-(2， 4， 6- 三甲基 - 苯基 )-1H- 四 唑 -5- 硫醇 ( 实例 98， 步骤 1) 获得。

    [1271] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.91min ； [M+H]+ ＝ 450.09。

    [1272] 实例 151 ： N-[2-(4- 甲氧基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-(1- 萘 -1- 基 -1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 )- 乙酰胺

    [1273] 该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 所述的程序采用 2- 溴 -N-[2-(4- 甲氧基 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ( 实例 150， 步骤 1) 和 1- 萘 -1- 基 -1H- 四唑 -5- 硫醇 ( 实 例 107， 步骤 1) 获得。

    [1274] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.88min ； [M+H]+ ＝ 457.83

    [1275] 实例 152 ： 2-[1-(2， 6- 二氯 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧基 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺

    [1276] 该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 所述的程序采用 2- 溴 -N-[2-(4- 甲氧基 - 苯 基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺 ( 实例 150， 步骤 1) 和 1-(2， 6- 二氯 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 硫 醇 ( 实例 95， 步骤 1) 获得。

    [1277] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.86min ； [M+H]+ ＝ 476.01。

    [1278] 实例 153 ： 2-[1-(2， 6- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-[2-(4- 甲氧 基 - 苯基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]- 乙酰胺

    [1279] 该标题化合物可参照实例 91 步骤 3 所述的程序采用 2- 溴 -N-[2-(4- 甲氧基 - 苯 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 乙 酰 胺 ( 实 例 150， 步 骤 1) 和 1-(2， 6- 二 甲 基 - 苯 基 )-1H- 四 唑 -5- 硫醇 ( 参照实例 1 步骤 1， 但以相应的异硫氰酸酯起始 ) 获得。

    [1280] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.87min ； [M+H]+ ＝ 436.15。

    [1281] 实例 154 ： 2-[1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]-N-(5- 甲基 -2- 苯 基 -2H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酰胺

    [1282] 该标题化合物可参照实例 2 步骤 2 所述的程序采用相应的已有市售的 5- 氨 基 -3- 甲基 -1- 苯基吡唑和 [1-(2， 3- 二甲基 - 苯基 )-1H- 四唑 -5- 基硫烷基 ]- 乙酸 ( 实 例 1， 步骤 2 和 3) 获得。LC-MS(B) ： tR ＝ 0.89min ； [M+H]+ ＝ 420.16。

    [1284] 实例 155 ： N-[2-(4- 甲氧基 - 苄基 )-2H- 吡唑 -3- 基 ]-2-(1- 对 - 甲苯基 -1H- 四 唑 -5- 基硫烷基 )- 乙酰胺

    [1285] 步骤 1 ： (1- 对 - 甲苯基 -1H- 四唑 -5- 基硫烷基 )- 乙酸。

    [1286] 参照实例 1 步骤 1-3 所述程序并采用相应的异硫氰酸酯， 可获得成为白色固体的 所需酸。

    [1287] LC-MS(A) ： tR ＝ 2.67min ； [M+H]+ ＝ 251.32。

    [1288] 步骤 2 ：

    [1289] 该标题化合物可参照实例 45 步骤 2 中所述的程序获得。

    [1290] LC-MS(B) ： tR ＝ 0.84min ； [M+H]+ ＝ 436.13。

    [1291] II. 生物测定

    [1292] 体外测定

    [1293] 式 (I) 的化合物的食欲素受体拮抗剂活性可通过如下的实验方法进行测定。

    [1294] 分别将表达人食欲素 -1 受体和人食欲素 -2 受体的中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞生长 于含 300μg/ml G418， 100U/ml 青霉素， 100μg/ml 链霉素和 10％热灭活的胎牛血清 (FCS) 的培养基 ( 具有的 L- 谷氨酰胺的 Ham F-12)。将细胞以 20,000 细胞 / 微孔接种至 384- 孔 黑色底部洁净的无菌平板 (Greiner) 上。接种的平板在 37℃下 5％ CO2 中孵育过夜。

    [1295] 将作为激动剂的人食欲素 -A 在 MeOH ∶水 (1 ∶ 1) 中配制为 1mM 的储备溶液， 在 含有 0.1％牛血清白蛋白 (BSA)、 NaHCO3 ： 0.375g/l 和 2mM HEPES 的 HBSS 中稀释为终浓度 3nM 以供测定。

    [1296] 拮抗剂配制为 10mM 的 DMSO 储备溶液， 然后在 384- 孔板中用 DMSO 稀释， 然后将该 稀释液转移进入含有 0.1％牛血清白蛋白 (BSA)、 NaHCO3 ： 0.375g/l 和 2mM HEPES 的 HBSS。 在测定当日， 向各个微孔添加 50μl 染色缓冲液 ( 含 1％ FCS， 2mM HEPES， NaHCO3 ： 0.375g/ l， 5mM 丙磺舒 (Sigma) 和 3μM 荧光钙离子指示剂 fluo-4 AM(1mM 储备溶液含于具有 10％ 普朗尼克酸的 DMSO) 的 HBSS)。将 384 孔板在 37℃下 5％ CO2 中孵育 50 分钟， 然后在测量 前在室温下平衡 30-120 分钟。

    [1297] 在荧光成像平板读取器 (FLIPR Tetra， Molecular Devices) 中， 向该平板添加体 积为 10μl/ 微孔的拮抗剂， 孵育 10 分钟并最终添加 10μl/ 微孔激动剂。以 1 秒的间隔检 测各微孔的荧光， 并将荧光峰的高度与用溶媒替代拮抗剂时 3nM 食欲素 -A 所诱导的荧光峰 的高度相比较。 对于每种拮抗剂， 测定 IC50 值 ( 抑制 50％的激动响应所需的化合物的浓度 ) 并采用板上参考化合物的 IC50 值进行归一化。 优化条件可通过调节吸液速度和单元分裂方 案 (cell splitting regime) 实现。计算得到的化合物的 IC50 值可随着每日细胞测定性能 而变化。该种变化已为本领域技术人员所了解。

    [1298] 所有范例化合物对 OX1 和 / 或 OX2 受体的拮抗活性 (IC50 值 ) 均低于 10000nM。相 对于 OX1 受体， 154 种范例化合物的 IC50 值在 4-9686nM 范围内， 平均值为 892nM ； 一种化合 物的 IC50 值测得＞ 10000nM。相对于 OX2 受体， 154 种范例化合物的 IC50 值在 1-9659nM 范 围内， 平均为 1113nM。一种化合物的 IC50 值未被测得。表 1 显示了选定的化合物的拮抗活 性。

    [1299] 表164102056920 A CN 102056927

    [1300] 说范例化合物 1 2 10 22 46 62 76 77 85 89 115 139 141 147 152 154明书OX2 IC50(nM) 5*2 25 89 115 6*3 1800 165 613 146 47 41 530*2 19 8302 32 65457/57 页OX1 IC50(nM) 32*2 42 61 48 11*3 3440 363 295 1812 44 25 796*2 85 47 63 7250

    [1301] *2 *3 n ＝ 2 值的几何平均值 ； n ＝ 3 值的几何平均值。65