一种选择性雌激素受体调节剂 【技术领域】
本发明涉及一种雌激素受体调节剂。背景技术 选择性雌激素受体调节剂 (selective estrogen receptor modulators， SERMs) 是指能与雌激素受体相互作用， 依据靶组织和激素内环境的不同而产生特异作用的一系列 结构各异的化合物， 它们在有些组织表现为拟雌激素样作用而在另一些组织表现为抗雌激 素样作用。 对骨和心血管系统有雌激素样作用， 对乳和子宫有抗雌激素样作用， 同时无子宫 内膜癌、 血管并发症等副作用的选择性雌激素受体调节剂是期望的。
目 前， 在 临 床 试 验 中 或 临 床 使 用 的 SERMs 主 要 有 三 苯 乙 烯 类 衍 生 物 (Triphenylethylene)、 苯 并 噻 吩 类 衍 生 物 (Benzothiophene)、 苯并吡喃类衍生物 (Benzopyrans) 以及其他类雌二醇类衍生物。 其中， 已获批准应用于临床的 SERMs 包括用于 治疗乳癌的他莫昔芬 (Tamoxifen) 和托瑞米芬 (Toremifene) 以及用于骨质疏松症的雷洛 昔芬 (Raloxifene)， 其中雷洛昔芬是苯并噻吩类衍生物的代表。
雌激素受体 (estrogen receptor， ER) 属于甾体激素家族核受体， 广泛分布于泌尿 生殖系统、 心血管系统、 骨组织、 中枢神经系统、 肾脏、 前列腺、 肺脏和子宫等。SERMs 通过 ER 的介导而发挥其药理作用， 即 SERMs 作为雌激素激动剂或拮抗剂而引发雌激素受体构象改 变， 这种构象的改变从而最终导致雌激素靶基因转录的激活或抑制。
乳腺癌是女性常见的一种多发病。据调查， 在美国每年新增病例 180000， 在 2000 年死亡的病例大于 40000。 研究证明， 雌激素在乳腺癌发病机制中扮演了重要的角色。 正常 情况下， 雌激素结合 ER， 激活靶基因的转录。 但是不合适或过度的雌激素信号刺激会导致癌 症的发生。雌激素在体内的一个重要作用就是维持骨和骨骼的完整性。绝经期女性由于缺 乏雌激素而导致骨快速流失， 由此导致骨形成和骨吸收的不平衡， 增加骨折的风险。 激素替 代治疗 (HRT) 是预防骨质疏松症的一种传统的手段， 然而， 因为害怕会患上乳腺癌， 期望选 择用一种非雌激素类药来预防和治疗骨质疏松症。 雷洛昔芬正是一种能满足这样要求的非 甾体选择性雌激素受体调节剂。由于雷洛昔芬对骨有拟雌激素样作用， 并且不会增加乳癌 或子宫内膜癌的患病风险， 雷洛昔芬已经用于临床预防和治疗骨质疏松症。
体外研究证明， 雷洛昔芬能竞争性地抑制雌激素与雌激素受体结合， 并且使人乳 腺 MCF-7 细胞系雌激素受体依赖性增生作用受到抑制。人为致乳腺癌的啮齿动物模型中， 也体现了雷洛昔芬的抗雌激素作用， 雷洛昔分能完全阴断子宫对雌激素的反应。切除卵巢 鼠的实验显示， 雷洛昔芬具有骨保护作用， 并能降低胆固醇水平， 而对子宫无影响。 此外， 在 切除卵巢后以胆固醇喂养的兔实验中发现， 雷洛昔芬能降低胆固醇在主动腺的蓄积， 并能 抑制 LDL 的氧化过程。
雷洛昔芬通常具有良好的耐受性， 但也有一定的不良副作用， 如增加深静脉栓塞 疾病、 肺栓塞疾病、 中风致死及主要冠状事件的危险。雷洛昔芬常见的不良反应是面部潮 红、 下肢肌肉痉挛。所有上诉这些不良反应均与雷洛昔芬的剂量相关。雷洛昔芬在口服
后， 存在非常明显的首过效应， 绝对生物利用度只有 2％左右， 因此， 其使用剂量一般较大， 14 在一定程度上增加了副作用和加重病人的治疗成本。应用 C 标示的雷洛昔芬临床研究表 明， 雷洛昔芬经历了比较彻底的首过代谢， 主要代谢产物为葡萄糖苷酸结合物， 包括雷洛昔 芬 -4’ - 葡萄糖苷酸、 雷洛昔芬 -6- 葡萄糖苷酸及雷洛昔芬 -6， 4’ - 二葡萄糖苷酸。另外， 雷洛昔芬的水溶解度非常低， 只有 2ug/ml。这在很大程度上影响到雷洛昔芬的制剂制备及 其生物利用度。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足， 提供一种具有降低的首 过效应和更高的水溶解度的化合物及其可药用盐。
为解决以上技术问题， 本发明采取如下技术方案 ：
通式 (I) 的化合物及其可药用盐， 其中 ：
R1、 R2、 R4、 R5、 R6、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 R13 独立地为氢或氘 ；
R3 为氢， 羟基， C1-6 烷氧基， 膦酸酯基、 酰氧基、 氨基酸基或氨基取代的 C1-6 烷氧基， C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 芳氧基、 氨基酸基或氨基取代的 C2-6 酰氧基， C1-3 烷基、 C1-3 烷氧基、 氢 或氯取代的芳氧基， 或它们的氘代物， 或者， R3 为氯， 溴；
R7 为氢， C1-6 烷基， 膦酸酯基、 酰氧基、 氨基酸基或氨基取代的 C1-6 烷基， C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 芳氧基、 氨基酸基或氨基取代的 C2-6 酰基， C1-3 烷基、 C1-3 烷氧基、 氢或氯取代的 芳基， 或它们的氘代物。
根据本发明一个方面， 通式中 R3 为羟基， OCnH2nOPO(OH)2， OCnH2nO(CO)CnH2nNR’ 1R’ 2 或 OCnH2nNR’ 其中， R’ R’ n， m 独立地为 1、 2 或 3。 1CnH2nCOOH， 1， 2 ＝ CmH2m+1，
代表性的 R3 为选自下列基团中的一种 ：
根据本发明的又一方面， R7 为氢， CnH2n+1， CnH2nOCnH2n+1， CnH2nCOCnH2n+1， CnH2nCOOCnH2n+1 或它们的氘代物， 其中， n 为 1、 2 或 3。 更具体地， R7 为 CnH2nOPO(OH)2， CnH2nO(CO)CnH2nNR’ 1R’ 2， CnH2nNR’ 其中， R’ R’ n， m 为 1、 2 或 3。 1CnH2nCOOH， 1， 2 ＝ CmH2m+1，
代表性的 R7 为选自下列基团中的一种 ：
在本发明的一个具体实施方案中， R3 为羟基， R7 为甲基或 -CH2COOH。 本发明的化合 R7 为氢 ； 或 R3 为羟基， R7 为 或物还可以是 R3 为者， R3 为
R7 为氢 ； 或 R3 为羟基， R7 为本发明化合物是雌激素受体的配体， 因此可用于治疗或预防各种与雌激素功能有 关的适应症， 包括 ： 骨损失、 骨折、 骨质疏松、 软骨变性、 子宫内膜异位、 子宫纤维性疾病、 热 潮红、 LDL 胆固醇水平增高、 心血管疾病、 认识功能损害、 脑变性疾病、 再狭窄、 男性乳房发 育、 血管平滑肌细胞增殖、 肥胖、 失禁， 和癌症， 尤其是乳腺癌、 子宫癌和前列腺癌。然而， 本 发明主要涉及其在治疗绝经后乳腺癌骨质疏松症中的药物应用。 本发明化合物可采用本领域常规技术手段制备， 关于制备方法将在实施例中将进 行进一步详细的说明。
由于采取上述技术方案， 本发明与现有技术相比具有下列优点 ：
本发明的化合物首过效应减少， 有效生物利用度高且具有较高水溶解度， 其用作 选择性雌激素受体调节剂， 可用于治疗或预防各种与雌激素功能有关的适应症， 特别是其 用于治疗绝经后乳腺癌骨质疏松症时具有使用剂量少， 副作用小的优点。
具体实施方式 下面对本发明的具体实施方式进行说明， 但不限于这些实施例。
实施例 1
一种选择性雌激素受体调节剂， 化学名称为 ： (6- 羟基 -2-(4- 甲氧基苯基 ) 苯并 噻 [b] 噻吩 -3- 酯 )(4-(4-(2， 2， 3， 3， 4， 4， 5， 5， 6， 6- 十氘代哌啶 -1- 酯 )-1， 1， 2， 2- 四氘代 乙氧基 ) 苯基 ) 甲酮， 其结构式如下 ：
上述化合物可通过如下步骤制备 ： (1)、 制备 2， 2， 3， 3， 4， 4， 5， 5， 6， 6- 十氘代哌啶 ( 中间体 1-1) ：向五氘代吡啶和乙酸乙酯的混合液中加入氧化铂， 于室温及氘气环境下搅拌反应 18 小时， 过滤， 106℃下蒸馏得中间体 1-1。
(2)、 制备 2-(2， 2， 3， 3， 4， 4， 5， 5， 6， 6- 十氘代哌啶 -1- 酯 )-1， 1， 2， 2- 四氘代乙醇 ( 中间体 1-2) ：
室温下， 向中间体 1-1、 三乙胺及二氯甲烷的搅拌混和液中加入四氘代氯乙醇， 搅 拌反应 18 小时， 浓缩至干， 将残余物溶于乙酸乙酯中， 依次用稀盐酸 (1M)、 饱和碳酸氢钠溶 液、 水以及饱和食盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩即得中间体 1-2。
(3)、 制备甲基 -4-(2， 2， 3， 3， 4， 4， 5， 5， 6， 6- 十氘代哌啶 -1- 酯 )-1， 1， 2， 2- 四氘代 乙氧基 ) 苯甲酸酯 ( 中间体 1-3) ：
室温下， 滴加中间体 1-2 的二甲基甲酰胺溶液于 4- 羟基苯甲酸甲酯和无水碳酸钾 及二甲基甲酰胺的搅拌混和液中， 室温下搅拌反应 18 小时， 浓缩至干， 将残余物溶于乙酸 乙酯中， 依次用稀盐酸 (1M)、 饱和碳酸氢钠溶液、 水及饱和食盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩得到中间体 1-3。
(4)、 制备 4-(2， 2， 3， 3， 4， 4， 5， 5， 6， 6- 十氘代哌啶 -1- 酯 )-1， 1， 2， 2- 四氘代乙氧 基 ) 苯甲酸 ( 中间体 1-4) ：
室温下， 滴加氢氧化钠溶液到中间体 1-3 和甲醇的搅拌混和液中， 搅拌反应 18 小 时， 浓缩至干， 将残余物溶于乙酸乙酯中， 依次用稀盐酸 (1M)、 饱和碳酸氢钠溶液、 水及饱和 食盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩得到中间体 1-4。
(5)、 制备 4-(2， 2， 3， 3， 4， 4， 5， 5， 6， 6- 十氘代哌啶 -1- 酯 )-1， 1， 2， 2- 四氘代乙氧 基 ) 苯甲酰氯 ( 中间体 1-5) ：
在 0℃下， 向中间体 1-4 和吡啶的混和液中加入氯化亚砜， 室温下搅拌反应 3 小时， 浓缩至干， 得到中间体 1-5 的粗品， 直接用于下一步反应。
(6)、 制备 (6- 苯甲氧基 -2-(4- 甲氧基苯基 ) 苯并噻 [b] 噻吩 -3- 酯 )(4-(2， 2， 3， 3， 4， 4， 5， 5， 6， 6- 十氘代哌啶 -1- 酯 )-1， 1， 2， 2- 四氘代乙氧基 ) 苯基 ) 甲酮 ( 中间体 1-6) ：
在 0℃下， 向中间体 1-5 和氯化铝及无水四氢呋喃的搅拌混和液中加入 6- 苯甲氧 基 -2-(4- 甲氧基苯基 ) 苯并噻 [b] 噻吩的无水四氢呋喃溶液， 室温下搅拌反应 3 小时， 浓 缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中， 依次用饱和碳酸氢钠溶液， 水和饱和食盐水洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩得到中间体 1-6。
(7)、 制备所述的选择性雌激素受体调节剂 ：室温下， 将钯碳 (10％ ) 到入中间体 1-6 和乙酸乙酯的搅拌混和液中， 室温及氢气 环境下搅拌反应 8 小时。然后用硅藻土过滤反应液， 粗品用甲醇重结晶即得所述选择性雌 激素受体调节剂。
实施例 2
一种选择性雌激素受体调节剂， 化学名称为 ： 2-(4-(6- 羟基 -3(4-(2-(2， 2， 3， 3， 4， 4， 5， 5， 6， 6- 十氘代哌啶 -1- 酯 )-1， 1， 2， 2- 四氘代乙氧基 ) 苯甲酰基 ) 苯并噻 [b] 噻 吩 -2- 酯 ) 苯氧基 ) 乙酸， 其结构式如下 ：
所述调节剂可通过如下步骤制备 ：
(1)、 按与实施例相同的方法制备 (6- 羟基 -2-(4- 甲氧基苯基 ) 苯并噻 [b] 噻 吩 -3- 酯 )(4-(2， 2， 3， 3， 4， 4， 5， 5， 6， 6- 十氘代哌啶 -1- 酯 )-1， 1， 2， 2- 四氘代乙氧基 ) 苯 基 ) 甲酮 ( 中间体 2-1)。
(2)、 制备 (6- 羟基 -2-(4- 羟基苯基 ) 苯并噻 [b] 噻吩 -3- 酯 )(4-(2， 2， 3， 3， 4， 4， 5， 5， 6， 6- 十氘代哌啶 -1- 酯 )-1， 1， 2， 2- 四氘代乙氧基 ) 苯基 ) 甲酮 ( 中间体 2-1) ：
在 0℃下， 向中间体 2-1 和二氯甲烷的搅拌混和液中加入三溴化硼。 室温下搅拌反 应 2 小时， 浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中， 依次用饱和碳酸氢钠溶液， 稀盐酸， 水和饱 和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩得到中间体 2-2。
(3)、制 备 甲 基 2-(4-(6- 羟 基 -3(4-(2， 2， 3， 3， 4， 4， 5， 5， 6， 6- 十 氘 代 哌 啶 -1- 酯 )-1， 1， 2， 2- 四氘代乙氧基 ) 苯甲酰基 ) 苯并噻 [b] 噻吩 -2- 酯 ) 苯氧基 ) 醋酸 盐 ( 中 间 体 2-3) 和 甲 基 2-(2-(4- 羟 基 苯 基 )-3-(4-(2， 2， 3， 3， 4， 4， 5， 5， 6， 6- 十 氘 代 哌 啶 -1- 酯 )-1， 1， 2， 2- 四氘代乙氧基 ) 苯甲酰基 ) 苯并噻 [b] 噻吩 -2- 酯 ) 苯氧基 ) 醋酸 盐 ( 中间体 2-4) ：
室温下， 向中间体 2-2 和无水碳酸钾及丙酮的搅拌液中缓慢加入氯乙酸甲酯， 搅 拌反应 4 小时， 浓缩至干， 将残余物溶于乙酸乙酯中， 依次用稀盐酸 (1M)、 饱和碳酸氢钠溶 液、 水以及饱和食盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 硅胶柱层析分离得到中间体 2-3 和中间体 2-4。
(4)、 制备所述的调节剂 ：
室温下， 滴加氢氧化钠溶液到中间体 2-4 和甲醇 / 水 ( 体积比 1 ∶ 1) 的搅拌混和 液中， 搅拌反应 4 小时， 浓缩至干， 将残余物溶于乙酸乙酯中， 依次用稀盐酸、 饱和碳酸氢钠 溶液、 水以及饱和食盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩即得本实施例的调节剂。
实施例 3
一种选择性雌激素受体调节剂， 化学名称为 2-(2-(4- 羟基苯基 ))-3-(4-(2-(2， 2， 3， 3， 4， 4， 5， 5， 6， 6- 十氘代哌啶 -1- 酯 )-1， 1， 2， 2- 四氘代乙氧基 ) 苯甲酰基 ) 苯并噻 [b] 噻吩 -2- 酯 ) 苯氧基 ) 乙酸， 其结构式如下 ：
实施例 4 ～ 7
实施例 4 ～ 7 的选择性雌激素受体调节剂的结构满足式 (I)， 并且它们的取代基如 表 1 所示。
表1
其中， 可通过如下路线合成实施例 4、 5 的受体调节剂 ：实施例 6、 7 的受体调节剂可分别以实施例 4、 5 的化合物为原料制备， 以实施例 7 为例， 其合成路线如下 ：
以上对本发明做了详尽的描述， 其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本 发明的内容并加以实施， 并不能以此限制本发明的保护范围， 凡根据本发明的精神实质所 作的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围内。16