3- 或 4- 取代的哌啶化合物 技术领域 本发明一般涉及外消旋或对映异构体富集的新型 3 或 4- 取代的哌啶衍生物及其 药学上有用的盐， 包含有效量的外消旋或对映异构体富集的新型 3 或 4- 取代的哌啶衍生物 的组合物作为单胺神经递质再摄取抑制剂以治疗中枢神经系统疾病， 以及治疗哺乳动物中 枢神经系统疾病的方法。 本发明涉及具有各种唑类部分的外消旋或对映异构体富集的新型 3 或 4- 取代的哌啶衍生物及其药学上有用的盐， 用于治疗中枢神经系统的疾病如如抑郁、 焦虑和和疼痛病症。
背景技术 5- 羟色胺、 去甲肾上腺素和多巴胺这三种生物胺是与 CNS 疾病如抑郁最相关的物 质。目前使用的绝大部分的抗抑郁药选择性抑制 5- 羟色胺和 / 或去甲肾上腺素的再摄取。 虽然认为强效抑制多巴胺再摄取活性存在不希望的中枢刺激效果的风险， 许多报道揭示三 联单胺神经递质， 即 5- 羟色胺、 去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂可用于治疗 CNS 疾病
如抑郁、 焦虑、 注意缺陷障碍伴多动症、 肥胖、 药物成瘾和疼痛病症。例如， 国际专利申请 WO 2004/072071 揭示了可用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新型 8- 氮杂 - 二环 [3， 2， 1] 辛烷 衍生物。
3- 取代的哌啶化合物可有效用于控制各种中枢神经系统 (CNS) 病症。例如， 国际 专利申请 WO 02/51837 揭示了适用于治疗焦虑、 抑郁、 睡眠障碍的 3- 取代的哌啶衍生物。 针 对 3- 取代的哌啶化合物在治疗 CNS 病症中的应用一直都存在积极的研究和开发努力。 发明内容
技术问题
本发明的主要目的是提供以下结构式 (I) 所代表的 3 或 4- 取代的哌啶衍生物或 其任意的异构体或其药学上可接受的盐 ：
式中，
A 选自苯基、 萘基、 苯并噻吩基 (benzothiophenyl)、 吡啶基、 喹啉基和异喹啉基， 它们可以被一个或多个相同或不同的选自下组的取代基取代 ： 氢、 卤素、 直链或支链 C1 ～ 4 烷 基、 直链或支链 C1 ～ 3 烷氧基、 硝基、 氰基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 甲磺酰基、 苯氧基、 苯基和 噻吩基 ；
B 是选自下组的唑类 ： 咪唑、 吡唑、 三唑、 苯并三唑、 四唑、 5- 甲基四唑和 5- 苯基四 唑， 它们通过氮连接， 如以下结构式 (II) 所示 ：
X 和 Y 中的一个是碳， 另一个是 N-R， 其中 R 是氢或 C1-4 烷基。
更具体说， 本发明的上述结构式 (I) 所代表的 3 或 4- 取代的哌啶化合物包括以下 结构式 (III) 和 (IV) 所代表的其任意的异构体或者其异构体的任何混合物 ：
式中， A、 B 和 R 如上所述。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物， 该药物组合物包含有效量的结构式 (I) 所代表的外消旋或对映异构体富集的 3 或 4- 取代的哌啶化合物， 具体说上述结构式 (III) 和 (IV) 所代表的化合物， 用于治疗中枢神经系统疾病如抑郁、 焦虑和疼痛病症。
本发明的又一个目的是提供在需要这种治疗的哺乳动物中治疗诸如抑郁、 焦虑和 疼痛等中枢神经系统病症的方法， 所述方法包括给予有效量的上述结构式 (I) 所代表的外 消旋或对映异构体富集的 3 或 4- 取代的哌啶化合物， 具体说， 上述结构式 (III)、 (IV) 所代 表的化合物， 以及药学上可接受的载体。
本发明的最佳实施方式
根据本发明， 结构式 (I) 所代表的化合物及其药学上可接受的盐可通过本领域普 通技术人员容易明白的技术和方案进行制备， 例如根据以下方案中所述的方法。这些方案 并不是以任何方式限制本发明的范围。除非另有说明， 所有取代基如上定义。试剂和原料 是本领域技术人员容易获得的。
根据本发明， 结构式 (III) 所代表的化合物及其药学上可接受的盐可采用以下通 式 (V) 所代表的 3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨甲酰基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯为原料， 通过以下步 骤进行制备 ：
应理解， 结构通式 (III) 哌啶 3- 位的立体化学仅取决于原料 (V) 的立体化学 ； 原 料 (V) 为 (S)- 对映异构体则仅产生 (3S)- 对映异构体的产物， 原料 (V) 为 (R)- 对映异构 体则仅产生 (3R)- 对映异构体的产物。
下面将详细描述通式 (III)， 其中 R 是氢的制备方法的一个例子。
首先， 3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨甲酰基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯与以下结构式 (VI)， (VII) 或 (VIII) 所代表的取代的苯基或萘基溴化镁反应 ：
其中，
R1， R2， R3 是一个或多个选自下组的相同或不同的取代基 ： 氢、 卤素、 1-4 个碳原子 的直链或支链烷基、 1-3 个碳原子的直链或支链烷氧基、 硝基、 氰基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 甲磺酰基、 苯氧基、 苯基和噻吩基 ；
合成结构式 (IX) 所代表的 Boc- 保护的氨基酮化合物
其中，
A 选自苯基、 萘基、 苯并噻吩基、 吡啶基、 喹啉基和异喹啉基， 它们可以被一个或多 个选自下组的相同或不同的取代基取代 ： 氢、 卤素、 1-4 个碳原子的直链或支链烷基、 1-3 个 碳原子的直链或支链烷氧基、 硝基、 氰基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 甲磺酰基、 苯氧基、 苯基和 噻吩基。
认为可通过类似的方法制备结构式 (IX) 所代表的 Boc- 保护的氨基酮化合物， 其 中 A 是苯并噻吩基 ； 吡啶基 ； 喹啉基或异喹啉基。
用 (R)-2- 甲基 -CBS- 唑硼烷 (oxazaborolidine) 或 (S)-2- 甲基 -CBS- 唑硼 烷然后是硼烷 -THF 络合物处理式 (IX) 的化合物， 合成结构式 (X) 所代表的对映异构体富 集的的醇化合物
式 (X) 的化合物与三苯基膦、 偶氮二羧酸二异丙基酯和结构式 (II) 所代表的唑 类化合物如咪唑、 吡唑、 三唑、 四唑、 5- 甲基四唑、 5- 苯基四唑、 苯并三唑反应来合成结构式 (XI) 所代表的 Boc- 保护的氨基唑类化合物
其中
A 选自苯基、 萘基、 苯并噻吩基、 吡啶基、 喹啉基和异喹啉基， 它们可以被一个或多 个选自下组的相同或不同的取代基取代 ： 氢、 卤素、 1-4 个碳原子的直链或支链烷基、 1-3 个 碳原子的直链或支链烷氧基、 硝基、 氰基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 甲磺酰基、 苯氧基、 苯基和 噻吩基 ；
B 选自唑类基团， 例如咪唑、 吡唑、 三唑、 苯并三唑、 四唑、 5- 甲基四唑和 5- 苯基四 唑， 它们通过氮连接， 具有结构式 (II) ：
氢氯酸甲醇溶液使该中间体脱保护， 得到通式 (XII) 所代表的 3- 取代的哌啶衍生物
用能够形成药学上有用的盐的酸处理使式 (XII) 的化合物转化为药学上可接受 的盐 (XIII)。
该过程总结在以下反应方案 I 中。
反应方案 I
反应方案 I 中描述的反应条件的详细内容如下所述。对于化合物 (V) 转化为化 合物 (IX)， 优选原料 (V) 的浓度为约 0.005-0.1 摩尔， 苯基或萘基溴化镁为约 2.0-3.0 当 量。该反应优选在 10-30℃的温度进行。所得酮化合物用 0.5-1.0 当量的 (R) 或 (S)-2- 甲 基 -CBS- 唑硼烷在 -78℃的温度处理， 然后加入 1.0-3.0 当量的硼烷 -THF 络合物， 得到
式 (X) 的对映异构体富集的的醇化合物。所得醇化合物用 1.0-2.5 当量的三苯基膦、 偶氮 二羧酸二异丙基酯和唑类化合物处理， 优选在约 0-30℃的温度下进行。 对于该反应， 可使用 醚类溶剂如二乙基醚和四氢呋喃或芳香烃如苯、 甲苯和二甲苯。化合物 (XI) 可用 6％氢氯 酸 - 甲醇溶液在约 -10 至 30℃的温度处理， 然后中和， 得到式 (XII) 的化合物。
在反应方案 I 中， HX 代表能够与碱性氮原子形成药学上有用的盐的酸。由化合物 (XII) 制备化合物 (XIII) 中使用的无水酸的具体例子包括 ： 氢氯酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 乙 酸、 苯甲酸、 碳酸、 柠檬酸、 丙二酸、 水杨酸、 苹果酸、 延胡索酸、 草酸、 琥珀酸、 酒石酸、 乳酸、 葡糖酸、 抗坏血酸、 马来酸、 天冬氨酸、 樟脑磺酸、 对甲苯磺酸、 苯磺酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 羟基 甲磺酸和羟基乙磺酸等。其他酸可参见 《Pharmaceutical Salts》 (《药用盐》 )J.Pharm. Sci.， 1977 ； 66(1) ： 1-19。该制备过程可以在诸如醚类溶剂如四氢呋喃、 醇溶剂如甲醇、 酯 溶剂如乙酸乙酯、 卤代烃溶剂或者它们的混合物等反应介质中进行。推荐醚类溶剂作为加 入溶剂， 包括乙醚、 丙基醚、 异丙基醚、 丁基醚、 异丁基醚。化合物 (XII) 的浓度为约 0.01-5 摩尔。 下面将详细描述其中 R 不是氢的通式 (III) 的制备方法。
首先， 于 0℃使制备的胺化合物 (XII) 与三乙胺和合适的烷基卤在二氯甲烷中反 应， 产生通式 (III) 所代表的烷基化胺化合物， 其中 R 不是氢。
如上所述， 其中 R 不是氢的式 (III) 的化合物可转化为药学上可接受的盐 (XIV)。
该过程总结在以下所述的反应方案 II 中。
反应方案 II
反应方案 II 中描述的反应条件的详细内容如下所述。对于化合物 (XII) 转化为 化合物 (III)， 原料 (XII) 浓度为约 0.005-0.1 摩尔， 三乙胺为约 2.0-3.0 当量， 烷基卤为约 1.5-3 当量。该反应优选在 0-30℃的温度进行。对于该烷基化反应， 可使用醚类溶剂如乙 醚和四氢呋喃， 卤代烃溶剂如二氯甲烷和氯仿， 醇溶剂如甲醇、 乙醇和丙醇， 或者它们的混 合物。
在反应方案 II 中， 如上所述， HX 代表能够与碱性氮原子形成药学上有用的盐的 酸。
根据本发明， 结构式 (IV) 所代表的化合物及其药学上可接受的盐可采用以下结 构通式 (XV) 所代表的 4-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨甲酰基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯为原料， 根据以 下步骤进行制备 ：
下面将详细描述通式 (IV) 的制备过程， 其中 R 是氢。
首先， 4-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨甲酰基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯与以下结构式 (VI)， (VII) 或 (VIII) 所代表的取代的苯基或萘基溴化镁反应 ：
其中，
R1， R2 或 R3 是一个或多个选自下组的相同或不同的取代基 ： 氢、 卤素、 1-4 个碳原 子的直链或支链烷基、 1-3 个碳原子的直链或支链烷氧基、 硝基、 氰基、 三氟甲基、 三氟甲氧 基、 甲磺酰基、 苯氧基、 苯基和噻吩基 ；
合成结构式 (XVI) 所代表的 Boc- 保护的氨基酮化合物
其中
A 选自苯基、 萘基、 苯并噻吩基、 吡啶基、 喹啉基和异喹啉基， 它们可以被一个或多 个选自下组的相同或不同的取代基取代 ： 氢、 卤素、 1-4 个碳原子的直链或支链烷基、 1-3 个
碳原子的直链或支链烷氧基、 硝基、 氰基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 甲磺酰基、 苯氧基、 苯基和 噻吩基 ；
认为可以通过类似的方法制备结构式 (IX) 所代表的 Boc- 保护的氨基酮化合物， 其中 A 是苯并噻吩基、 吡啶基、 喹啉基或异喹啉基。
用 (R)-2- 甲基 -CBS- 唑硼烷或 (S)-2- 甲基 -CBS- 唑硼烷然后是硼烷 -THF 络合物处理式 (XVI) 的化合物， 合成结构式 (XVII) 所代表的对映异构体富集的的醇化合物
式 (XVII) 的化合物与三苯基膦、 偶氮二羧酸二异丙基酯和诸如结构式 (II) 所代 表的咪唑、 吡唑、 三唑、 四唑、 5- 甲基四唑、 5- 苯基四唑、 苯并三唑等唑类化合物反应， 合成 结构式 (XVIII) 所代表的 Boc- 保护的氨基唑类化合物
其中，
A 选自苯基、 萘基、 苯并噻吩基、 吡啶基、 喹啉基和异喹啉基， 它们可以被一个或多 个选自下组的相同或不同的取代基取代 ： 氢、 卤素、 1-4 个碳原子的直链或支链烷基、 1-3 个 碳原子的直链或支链烷氧基、 硝基、 氰基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 甲磺酰基、 苯氧基、 苯基和 噻吩基 ；
B 选自唑类基团， 例如咪唑、 吡唑、 三唑、 苯并三唑、 四唑、 5- 甲基四唑或 5- 苯基四 唑， 它们通过氮连接， 具有以下结构式 (II) ：
氢氯酸甲醇溶液使该中间体脱保护， 得到通式 (XIX) 所代表的 4- 取代的哌啶衍生物
将对映异构体的混合物 (XIX) 溶解在少量异丙基醇中， 通过手性制备型液相色谱 进行分离。分离采用 CHIRALPACK OD-H 柱 ( 戴赛尔化学工业有限公司 (Daicel Chemical Industries， Ltd.) 制造 ) 作为制备型 -LC 柱， 柱温 25℃， 包含 0.1％三乙胺的正己烷 / 异 丙基醇 (90 ∶ 10) 作为洗脱液， 得到纯的对映异构体。
如上所述， 式 (XIX) 的对映异构体纯的化合物可转化为药学上可接受的盐 (XX)。
该过程总结在以下反应方案 III 中。
反应方案 III
反应方案 III 中所述反应条件的详细内容如下所述。对于化合物 (XV) 转化为化 合物 (XVI)， 优选原料 (XV) 的浓度为约 0.005-0.1 摩尔， 苯基或萘基溴化镁为约 2.0-3.0 当 量。该反应优选在 10-30℃的温度进行。所得酮化合物用 0.5-1.0 当量的 (R) 或 (S)-2- 甲 基 -CBS- 唑硼烷在 -78℃的温度处理， 然后加入 1.0-3.0 当量的硼烷 -THF 络合物， 得到 式 (XVII) 的对映异构体富集的的醇化合物。所得醇化合物用 1.0-2.5 当量的三苯基膦、 偶 氮二羧酸二异丙基酯和唑类化合物处理， 优选在约 0-30℃的温度进行。对于该反应， 可使 用醚类溶剂如乙醚和四氢呋喃， 或芳香烃如苯、 甲苯和二甲苯。化合物 (XVIII) 用 6％氢氯 酸 - 甲醇溶液在约 -10 至 30℃的温度处理， 然后中和， 得到式 (XIX) 的化合物。
在反应方案 III 中， 如上所述， HX 代表能够与碱性碳原子形成药学上有用的盐的 酸。
下面将详细描述其中 R 不是氢的通式 (IV) 的制备方法。
首先， 于 0℃使制备的胺化合物 (XIX) 与三乙胺和合适的烷基卤在二氯甲烷中反 应， 得到通式 (IV) 所代表的烷基化胺化合物， 其中 R 不是氢。
如上所述， 其中 R 不是氢的式 (IV) 的化合物可转化为药学上可接受的盐 (XXI)。该过程总结在以下反应方案 IV 中。 反应方案 IV反应方案 IV 中所述的反应条件的详细内容如下所述。对于化合物 (XIX) 转化为 化合物 (IV)， 原料 (XIX) 的浓度为约 0.005-0.1 摩尔， 三乙胺为约 2.0-3.0 当量， 烷基卤为 约 1.5-3 当量。该反应优选在 0-30℃的温度进行。对于该烷基化反应， 可使用醚类溶剂如 乙醚和四氢呋喃， 卤代烃溶剂如二氯甲烷和氯仿， 醇溶剂如甲醇、 乙醇和丙醇， 或它们的混 合物。
在反应方案 IV 中， 如上所述， HX 代表能够与碱性氮原子形成药学上有用的盐的 酸。
由方案 I， II， III 和 IV 制备的化合物 (I)、 (III) 和 (IV) 的代表性例子包括以下 化合物 ：
(3R)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 萘 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 萘 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(S)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 萘 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(R)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 萘 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (2H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (2H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(R)-(3， 4- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(3， 4- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(R)-(4- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(4- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(S)-(4- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(4- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(R)- 萘 -1- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)- 萘 -1- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(R)-(4- 异丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(4- 异丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶(3R)-3-[(S)-(4- 异丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(4- 异丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(3， 4- 二甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(3， 4- 二甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(3， 4- 二甲氧基苯基 )(1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(3， 4- 二甲氧基苯基 )(1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)- 苯基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)- 苯基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-{(S)-2H- 四唑 -2- 基 [4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 哌啶 (3S)-3-{(R)-2H- 四唑 -2- 基 [4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 哌啶 (3S)-3-[(S)-(6- 甲氧基萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(6- 甲氧基萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(4- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(4- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(3- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(3- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(2， 4- 二氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(2， 4- 二氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(4- 甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(4- 甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(4- 甲氧基苯基 )(1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(4- 甲氧基苯基 )(1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(4- 苯氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(4- 苯氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(4- 苯氧基苯基 )(1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(4- 苯氧基苯基 )(1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(4- 氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(4- 氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)- 联苯 -4- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)- 联苯 -4- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-{(S)-2H- 四唑 -2- 基 [3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 哌啶 (3S)-3-{(R)-2H- 四唑 -2- 基 [3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 哌啶 (3S)-3-[(S)-(4- 丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(4- 丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(4- 甲基萘 -1- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(4- 甲基萘 -1- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(3- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(3- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(3- 甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶(3S)-3-[(R)-(3- 甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-1- 苯并噻吩 -5- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-1- 苯并噻吩 -5- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(R)-(6- 氯萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(6- 氯萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(S)-(6- 氯萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(6- 氯萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(6- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(6- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-1- 乙基 -3-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (5- 苯基 - 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (5- 苯基 - 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (5- 苯基 - 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (5- 苯基 - 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 1-{(S)- 萘 -2- 基 [(3S)- 哌啶 -3- 基 ] 甲基 }-1H- 苯并三唑 1-{(R)- 萘 -2- 基 [(3S)- 哌啶 -3- 基 ] 甲基 }-1H- 苯并三唑 2-{(S)- 萘 -2- 基 [(3S)- 哌啶 -3- 基 ] 甲基 }-2H- 苯并三唑 2-{(R)- 萘 -2- 基 [(3S)- 哌啶 -3- 基 ] 甲基 }-2H- 苯并三唑 (3S)-3-[(R)-1- 苯并噻吩 -3- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(R)-(6- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(S)-(6- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(6- 甲基萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(6- 甲基萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(4- 氟萘 -1- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(4- 氟萘 -1- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (4H-1， 2， 4- 三唑 -4- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-1- 苯并噻吩 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-1- 苯并噻吩 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(3， 4- 二氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(3， 4- 二氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(2， 3- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(2， 3- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3R)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (3S)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶(3R)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
(3S)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
(3R)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
(3S)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
(3R)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 苯基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
(3S)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 苯基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
(3R)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 苯基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
(3S)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 苯基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
(3R)-3-[(R)-(6- 氟萘 -2- 基 )(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
(3S)-1- 丁基 -3-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
4-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
4-[(R)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
4-[(S)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
4-[(R)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
4-[(S)-(4- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
4-[(R)-(4- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
4-[(S)-(4- 甲基苯基 )(1H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
4-[(R)-(4- 甲基苯基 )(1H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
4-[(S)- 萘 -2- 基 (2H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
4-[(R)- 萘 -2- 基 (2H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
4-[(S)- 萘 -2- 基 (1H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
4-[(R)- 萘 -2- 基 (1H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
4-[(S)-(3， 4- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
4-[(R)-(3， 4- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
本发明实施方式
根据以下实施例能够更好地理解本发明， 这些实施例只是为了阐述的目的， 而不 应解释为限制本发明。
实施例 1
(3R)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
氮气气氛下， 将 2- 溴萘 (4.59 毫摩尔 ) 和镁 (5.508 毫摩尔 ) 的混合物在无水 THF(10 毫升 ) 中剧烈搅拌 1 小时以制备萘 -2- 基溴化镁溶液。0℃， 向所得溶液中缓慢加入 (3R)-3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨甲酰基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (1.836 毫摩尔 )。10 分钟后， 反应混合物缓慢升温一直到室温， 搅拌 2 小时。然后用 NH4Cl 水溶液 (10 毫升 ) 淬灭溶液， 加入乙酸乙酯 (15 毫升 )。从水层分离有机层， 用盐水洗涤。用无水 MgSO4 干燥合并的有机 层， 真空浓缩。粗产物溶解于无水 THF 中。-78℃， 向该溶液中缓慢加入 (S)-2- 甲基 -CBS- 唑 硼烷 (1.0M， 在甲苯中， 0.5 当量 )。5 分钟后， 缓慢加入硼烷 -THF 络合物 (3 当量 )。然后将 反应混合物转移至冷冻箱中， 静置过夜。手性 LC 显示 S 与 R 异构体的比率为 9 ∶ 1。使该 混合物冷却至 0℃， 滴加水以淬灭反应。反应混合物用乙酸乙酯稀释， 用 5％ NaOH 水溶液、 水、 盐水洗涤， 用 MgSO4 干燥。浓缩后， 粗产物用快速柱色谱纯化， 4-35％乙酸乙酯的己烷溶 液梯度洗脱， 得到 3-((S)- 羟基 ( 萘基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羧酸 (R)- 叔丁酯。
室温， 向搅拌的三苯基膦 (2.754 毫摩尔 ) 和 1H- 四唑 (2.754 毫摩尔 ) 的 THF(6 毫升 ) 溶液中加入在 THF(2 毫升 ) 中的先前制备的产物 (1.836 毫摩尔 )。将该反应混合物 搅拌 15 分钟， 然后在 0℃滴加偶氮二羧酸二异丙基酯 (3.672 毫摩尔 )。将该溶液于室温再 搅拌 1 小时。反应完成时， 粗品混合物用硅胶色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 6) 纯化。
所得产物溶解在 6％的 HCl-MeOH 溶液中， 搅拌 6 小时。减压去除溶剂， 用 1N NaOH 碱化得到 (3R)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 4H)， 7.5(m， 2H)， 6.0(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.5(br， 3H)， 1.5(br， 3H)， 1.2(m， 2H)
实施例 2
(3S)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根 据 实 施 例 1 中 给 出 的 过 程， 使 用 (3S)-3-[ 甲 氧 基 ( 甲 基 ) 氨 甲 酰 基 ] 哌 啶 -1- 羧酸叔丁酯代替 (3R)-3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨甲酰基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯作为反 应试剂。还原剂使用 (R)-2- 甲基 -CBS- 唑硼烷代替 (S)-2- 甲基 -CBS- 唑硼烷， 得到 (3S)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 3H)， 7.7(m， 1H)， 7.5(m， 2H)， 6.0(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.5(br， 3H)， 1.5(br， 3H)， 1.2(m， 2H)
实施例 3
(3R)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 1 中给出的过程， 使用 (R)-2- 甲基 -CBS- 唑硼烷代替 (S)-2- 甲 基 -CBS- 唑硼烷作为还原剂， 得到 (3R)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌 啶盐酸盐。
1H-NMR(DMSO， 200MHz)， δ9.1(br， 1H)， 8.2(s， 1H)， 8.0(m， 3H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(m， 2H)， 6.2(d， 1H)， 2.8(br， 2H)， 2.5(br， 3H)， 1.6(br， 2H)， 1.3(br， 3H)
实施例 4
(3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 1 中给出的过程， 使用 (3S)-3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨甲酰基 ] 哌啶 -1- 羧 酸叔丁酯代替 (3R)-3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨甲酰基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯作为反应试剂， 得 到 (3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶盐酸盐。
1H-NMR(DMSO， 200MHz)， δ9.1(br， 1H)， 8.2(s， 1H)， 8.0(m， 3H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(m， 2H)， 6.2(d， 1H)， 2.8(br， 2H)， 2.5(br， 3H)， 1.6(br， 2H)， 1.3(br， 3H)
实施例 5
(3R)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 1 中给出的过程， 得到 (3R)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -1- 基 ) 甲 基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 9.0(s ， 1H) ， 7.8(m ， 4H) ， 7.5(m ， 3H) ， 5.8(d ， 1H) ， 4.8(br， 1H)， 3.0(br， 4H)， 2.5(br， 1H)， 1.6(br， 3H)
实施例 6
(3S)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 得到 (3S)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -1- 基 ) 甲 基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 9.0(s ， 1H) ， 7.8(m ， 4H) ， 7.5(m ， 3H) ， 5.8(d ， 1H) ， 4.8(br， 1H)， 3.0(br， 4H)， 2.5(br， 1H)， 1.6(br， 3H)
实施例 7 (3R)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶根据实施例 3 中过程的过程， 得到 (3R)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -1- 基 ) 甲 基 ] 哌啶盐酸盐。
1H-NMR(DMSO， 200MHz)， δ9.8(s， 1H)， 8.0(m， 4H)， 7.6(m， 3H)， 6.0(d， 1H)， 2.8(br，
2H)， 2.5(br， 2H)， 2.3(m， 1H)， 1.6(br， 2H)， 1.3(br， 3H)
实施例 8
(3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中过程的过程， 得到 (3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -1- 基 ) 甲 基 ] 哌啶盐酸盐。
1H-NMR(DMSO， 200MHz)， δ9.8(s， 1H)， 8.0(m， 4H)， 7.6(m， 3H)， 6.0(d， 1H)， 2.8(br， 2H)， 2.5(br， 2H)， 2.3(m， 1H)， 1.6(br， 2H)， 1.3(br， 3H)
实施例 9
(3S)-3-[(R)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 萘 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 1 中给出的过程， 使用 5- 甲基 -1H- 四唑代替 1H- 四唑作为反应试剂。 并且， 使用 (3S)-3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨甲酰基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯代替 (3R)-3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨甲酰基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(5- 甲基 -2H- 四 唑 -2- 基 )( 萘 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3， 200MHz) ， δ 8.0(m ， 1H) ， 7.8(br ， 3H) ， 7.7(m ， 1H) ， 7.5(m ， 2H) ， 5.8(d， 1H)， 2.9(br， 2H)， 2.8(br， 2H)， 2.5(d， 3H)， 2.4(m， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.5(br， 2H)， 1.2(br， 2H)
实施例 10
(3S)-3-[(S)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 萘 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 1 中给出的过程， 使用 (3S)-3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨甲酰基 ] 哌啶 -1- 羧 酸叔丁酯代替 (3R)-3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨甲酰基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯作为反应试剂。 还 原剂使用 (R)-2- 甲基 -CBS- 唑硼烷代替 (S)-2- 甲基 -CBS- 唑硼烷。并且使用 5- 甲 基 -1H- 四唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) ( 萘 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ7.9(br， 4H)， 7.7(m， 1H)， 7.5(m， 2H)， 5.8(d， 1H)
实施例 11
(3R)-3-[(S)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 萘 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶根据实施例 1 中给出的过程， 使用 5- 甲基 -1H- 四唑代替 1H- 四唑作为反应试 剂。并且， 还原剂使用 (R)-2- 甲基 -CBS- 唑硼烷代替 (S)-2- 甲基 -CBS- 唑硼烷， 得到 (3R)-3-[(S)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 萘 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3， 200MHz) ， δ 8.0(s ， 1H) ， 7.8(br ， 3H) ， 7.7(d ， 1H) ， 7.5(m ， 2H) ， 5.8(d， 1H)， 2.9(br， 2H)， 2.6(br， 2H)， 2.5(d， 3H)， 2.4(m， 1H)， 1.5(m， 3H)， 1.2(m， 2H)
实施例 12
(3R)-3-[(R)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 萘 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 1 中给出的过程， 使用 5- 甲基 -1H- 四唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(R)-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 )( 萘 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ7.9(m， 5H)， 7.7(d， 1H)， 7.5(m， 2H)， 5.8(d， 1H)， 3.0(m， 3H)， 2.6(m， 1H)， 2.5(s， 3H)， 2.4(m， 1H)， 1.5(br， 5H)
实施例 13
(3R)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (2H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 1 中给出的过程， 使用 1H-[1， 2， 3]- 三唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (2H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.0(s， 1H)， 7.8(d， 3H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(s， 1H)， 7.5(m， 2H)， 5.6(d， 1H)， 3.0(m， 2H)， 2.5(m， 3H)， 1.5(br， 3H)， 1.2(m， 2H)
实施例 14
(3S)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (2H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 1 中给出的过程， 使用 (3S)-3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨甲酰基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯代替 (3R)-3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨甲酰基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯作为反应试剂。 还原剂使用 (R)-2- 甲基 -CBS- 唑硼烷代替 (S)-2- 甲基 -CBS- 唑硼烷。并且使用 1H-[1， 2， 3]- 三唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (2H-1， 2， 3- 三 唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.0(s， 1H)， 7.8(d， 3H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(s， 1H)， 7.5(m， 2H)， 5.6(d， 1H)， 3.0(m， 2H)， 2.5(m， 3H)， 1.5(br， 3H)， 1.2(m， 2H)
实施例 15
(3R)-3-[(R)-(3， 4- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 1 中给出的过程， 使用 4- 溴 -1， 2- 二氯苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(R)-(3， 4- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.6(s ， 1H) ， 7.4(m ， 2H) ， 5.8(d ， 1H) ， 3.0(br， 1H)， 2.6(br， 3H)， 2.3(br， 1H)， 1.6(br， 3H)， 1.2(m， 2H)
实施例 16
(3S)-3-[(S)-(3， 4- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中过程的过程， 使用 4- 溴 -1， 2- 二氯苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(3， 4- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.6(s ， 1H) ， 7.4(m ， 2H) ， 5.8(d ， 1H) ， 3.0(br， 1H)， 2.6(br， 3H)， 2.3(br， 1H)， 1.6(br， 3H)， 1.2(m， 2H)
实施例 17
(3R)-3-[(R)-(4- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 1 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 氯苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(R)-(4- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 500MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.6(m ， 2H) ， 7.4(m ， 2H) ， 5.8(d ， 1H) ， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 2H)， 2.7(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(m， 1H)
实施例 18
(3S)-3-[(S)-(4- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 氯苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(4- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 500MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.6(m ， 2H) ， 7.4(m ， 2H) ， 5.8(d ， 1H) ， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 2H)， 2.7(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(m， 1H)
实施例 19
(3R)-3-[(S)-(4- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 3 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 氯苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(S)-(4- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 500MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.6(m ， 2H) ， 7.4(m ， 2H) ， 5.8(d ， 1H) ， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 2H)， 2.7(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(m， 1H)
实施例 20
(3S)-3-[(R)-(4- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 氯苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(4- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 500MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.6(m ， 2H) ， 7.4(m ， 2H) ， 5.8(d ， 1H) ， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 2H)， 2.7(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(m， 1H)
实施例 21
(3R)-3-[(R)- 萘 -1- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根 据 实 施 例 1 中 给 出 的 过 程， 使 用 1- 溴 萘 代 替 2- 溴 萘 作 为 反 应 试 剂， 得到 (3R)-3-[(R)- 萘 -1- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.4(d， 1H)， 8.0(d， 1H)， 7.9(m， 2H)， 7.6(m， 3H)， 6.8(d， 1H)， 3.2(br， 3H)， 2.6(br， 2H)， 1.6(br， 3H)， 1.2(br， 2H)
实施例 22
(3S)-3-[(S)- 萘 -1- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根 据 实 施 例 2 中 给 出 的 过 程， 使 用 1- 溴 萘 代 替 2- 溴 萘 作 为 反 应 试 剂， 得到 (3S)-3-[(S)- 萘 -1- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.4(d， 1H)， 8.0(d， 1H)， 7.9(m， 2H)， 7.6(m， 3H)， 6.8(d， 1H)， 3.2(br， 3H)， 2.6(br， 2H)， 1.6(br， 3H)， 1.2(br， 2H)
实施例 23
(3R)-3-[(R)-(4- 异丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 1 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 异丙基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(R)-(4- 异丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 500MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.4(d ， 2H) ， 7.2(d ， 2H) ， 5.7(d ， 1H) ， 3.2(br， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.9(m， 2H)， 2.6(br， 2H)， 1.7(br， 3H)， 1.2(d， 6H)， 1.1(m， 1H)
实施例 24
(3S)-3-[(S)-(4- 异丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 异丙基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(4- 异丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 500MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.4(d ， 2H) ， 7.2(d ， 2H) ， 5.7(d ， 1H) ， 3.2(br， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.9(m， 2H)， 2.6(br， 2H)， 1.7(br， 3H)， 1.2(d， 6H)， 1.1(m， 1H)
实施例 25
(3R)-3-[(S)-(4- 异丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 3 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 异丙基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(S)-(4- 异丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 500MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.5(d ， 2H) ， 7.2(d ， 2H) ， 5.7(d ， 1H) ， 4.0(br， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.8(m， 3H)， 2.6(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.3(m， 2H)， 1.2(d， 6H)， 1.1(m， 1H)
实施例 26
(3S)-3-[(R)-(4- 异丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 异丙基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(4- 异丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 500MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.5(d ， 2H) ， 7.2(d ， 2H) ， 5.7(d ， 1H) ， 4.0(br， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.8(m， 3H)， 2.6(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.3(m， 2H)， 1.2(d， 6H)， 1.1(m， 1H)
实施例 27
(3S)-3-[(S)-(3， 4- 二甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 4- 溴 -1， 2- 二甲氧基苯代替 2- 溴萘作为反应 试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(3， 4- 二甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.1(d， 2H)， 6.8(d， 1H)， 5.8(d， 1H)， 3.9(d， 6H)， 2.5(br， 5H)， 1.6(br， 3H)， 1.2(br， 2H)
实施例 28
(3S)-3-[(R)-(3， 4- 二甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 4- 溴 -1， 2- 二甲氧基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(3， 4- 二甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.1(m， 2H)， 6.8(d， 1H)， 5.7(d， 1H)， 3.9(d， 1H)， 2.8(m， 4H)， 2.4(m， 1H)， 1.5(br， 3H)， 1.2(br， 2H)
实施例 29
(3S)-3-[(S)-(3， 4- 二甲氧基苯基 )(1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 27 中给出的过程， 得到 (3S)-3-[(S)-(3， 4- 二甲氧基苯基 )(1H- 四 唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3， 200MHz) ， δ 8.7(s ， 1H) ， 7.0(br ， 2H) ， 6.9(d ， 1H) ， 5.6(d ， 1H) ， 3.9(d， 6H)， 2.8(br， 4H)， 2.4(br， 1H)， 1.6(br， 4H)， 1.2(br， 1H)
实施例 30
(3S)-3-[(R)-(3， 4- 二甲氧基苯基 )(1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶根据实施例 28 中过程的过程， 得到 (3S)-3-[(R)-(3， 4- 二甲氧基苯基 )(1H- 四 唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.6(s， 1H)， 7.0(d， 2H)， 6.8(d， 2H)， 5.4(d， 1H)， 3.9(d， 6H)， 2.8(m， 4H)， 2.4(m， 1H)， 1.6(br， 4H)， 1.1(m， 1H)
实施例 31
(3S)-3-[(S)- 苯基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根 据 实 施 例 2 中 给 出 的 过 程， 使 用 溴 苯 代 替 2- 溴 萘 作 为 反 应 试 剂， 得到 (3S)-3-[(S)- 苯基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.6(m， 2H)， 7.4(m， 3H)， 5.8(d， 1H)， 3.0(m， 1H)， 2.8(m， 1H)， 2.6(m， 2H)， 2.4(m， 1H)， 1.6(br， 3H)， 1.2(m， 2H)
实施例 32
(3S)-3-[(R)- 苯基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根 据 实 施 例 4 中 给 出 的 过 程， 使 用 溴 苯 代 替 2- 溴 萘 作 为 反 应 试 剂， 得到 (3S)-3-[(R)- 苯基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.6(m， 2H)， 7.4(m， 3H)， 5.8(d， 1H)， 3.0(m， 1H)， 2.8(d， 2H)， 2.6(m， 1H)， 2.4(m， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.3(br， 2H)， 1.2(m， 1H)
实施例 33
(3S)-3-{(S)-2H- 四唑 -2- 基 [4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4-( 三氟甲基 ) 苯代替 2- 溴萘作为反应 试剂， 得到 (3S)-3-{(S)-2H- 四唑 -2- 基 [4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3， 200MHz) ， δ 8.6(s ， 1H) ， 7.7(m ， 4H) ， 5.9(d ， 1H) ， 3.0(br ， 1H) ， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 2H)， 2.4(br， 1H)， 1.5(br， 3H)， 1.2(br， 2H)
实施例 34
(3S)-3-{(R)-2H- 四唑 -2- 基 [4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4-( 三氟甲基 ) 苯代替 2- 溴萘作为反应 试剂， 得到 (3S)-3-{(R)-2H- 四唑 -2- 基 [4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3， 200MHz) ， δ 8.5(s ， 1H) ， 7.7(m ， 4H) ， 5.9(d ， 1H) ， 3.0(br ， 1H) ， 2.8(br， 3H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 2H)， 1.4(br， 2H)， 1.2(br， 1H)
实施例 35 (3S)-3-[(S)-(6- 甲氧基萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶根据实施例 2 中给出的过程， 使用 2- 溴 -6- 甲氧基萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(6- 甲氧基萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3， 200MHz) ， δ 8.5(s ， 1H) ， 7.9(br ， 1H) ， 7.7(m ， 3H) ， 7.2(m ， 2H) ，
5.9(d， 1H)， 3.9(s， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.6(br， 3H)， 1.6(br， 3H)， 1.2(br， 2H)
实施例 36
(3S)-3-[(R)-(6- 甲氧基萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 2- 溴 -6- 甲氧基萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(6- 甲氧基萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.9(s， 1H)， 7.7(m， 3H)， 7.2(m， 2H)， 5.9(d， 1H)， 3.9(s， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.5(br， 3H)， 1.4(br， 5H)
实施例 37
(3S)-3-[(S)-(4- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 甲基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得 到 (3S)-3-[(S)-(4- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.4(d ， 2H) ， 7.2(d ， 2H) ， 5.7(d ， 1H) ， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 3H)， 2.3(s， 3H)， 1.6(br， 3H)， 1.2(br， 2H)
实施例 38
(3S)-3-[(R)-(4- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 甲基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得 到 (3S)-3-[(R)-(4- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.4(d ， 2H) ， 7.2(d ， 2H) ， 5.7(d ， 1H) ， 3.0(br， 1H)， 2.7(br， 4H)， 2.3(s， 3H)， 1.6(br， 2H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(br， 2H)
实施例 39
(3S)-3-[(S)-(3- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1- 溴 -3- 氯苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(3- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.6(s， 1H)， 7.4(m， 1H)， 7.3(m， 2H)， 5.8(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.7(m， 3H)， 2.4(m， 1H)， 2.2(br， 1H)， 1.6(br， 3H)， 1.2(m， 1H)
实施例 40
(3S)-3-[(R)-(3- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1- 溴 -3- 氯苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(3- 氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.6(s， 1H)， 7.4(m， 1H)， 7.3(m， 2H)， 5.8(d， 1H)， 3.0(m， 1H)， 2.7(m， 3H)， 2.4(m， 1H)， 1.7(br， 2H)， 1.4(m， 2H)， 1.2(m， 1H)
实施例 41
(3S)-3-[(S)-(2， 4- 二氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1- 溴 -2， 4- 二氟苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(2， 4- 二氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.7(m ， 1H) ， 6.9(m ， 2H) ， 6.2(d ， 1H) ， 3.0(br， 1H)， 2.5(br， 4H)， 1.7(br， 3H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(br， 1H)
实施例 42
(3S)-3-[(R)-(2， 4- 二氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1- 溴 -2， 4- 二氟苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(2， 4- 二氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.8(m， 1H)， 6.9(m， 2H)， 6.2(d， 1H)， 3.0(m， 1H)， 2.7(m， 3H)， 2.4(m， 1H)， 2.0(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.2(m， 2H)
实施例 43
(3S)-3-[(S)-(4- 甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 甲氧基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(4- 甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.5(d， 2H)， 6.9(d， 2H)， 5.7(d， 1H)， 3.8(s， 3H)， 3.0(br， 1H)， 2.6(br， 4H)， 1.6(br， 4H)， 1.2(br， 1H)
实施例 44
(3S)-3-[(R)-(4- 甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 甲氧基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(4- 甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.5(d， 2H)， 6.9(d， 2H)， 5.7(d， 1H)， 3.8(s， 3H)， 2.8(br， 4H)， 2.3(br， 1H)， 1.8(br， 2H)， 1.3(br， 3H)
实施例 45
(3S)-3-[(S)-(4- 甲氧基苯基 )(1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根 据 实 施 例 43 中 给 出 的 过 程， 得 到 (3S)-3-[(S)-(4- 甲 氧 基 苯 基 )(1H- 四 唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.6(s， 1H)， 7.4(d， 2H)， 6.9(d， 2H)， 5.5(d， 1H)， 3.8(s， 3H)， 2.9(br， 1H)， 2.7(br， 3H)， 2.3(br， 1H)， 1.6(br， 4H)， 1.2(br， 1H)
实施例 46
(3S)-3-[(R)-(4- 甲氧基苯基 )(1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根 据 实 施 例 44 中 给 出 的 过 程， 得 到 (3S)-3-[(R)-(4- 甲 氧 基 苯 基 )(1H- 四 唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.6(s， 1H)， 7.4(d， 2H)， 6.9(d， 2H)， 5.4(d， 1H)， 3.8(s， 3H)， 2.8(br， 4H)， 2.4(br， 1H)， 1.8(br， 2H)， 1.5(br， 2H)， 1.1(br， 1H)
实施例 47 (3S)-3-[(S)-(4- 苯氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 苯氧基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(4- 苯氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.6(s， 1H)， 7.5(d， 2H)， 7.4(m， 3H)， 7.2(m， 1H)， 7.0(m， 5H)， 5.8(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 1H)， 2.5(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 1.6(br， 3H)， 1.5(br， 1H)， 1.2(m， 1H)
实施例 48
(3S)-3-[(R)-(4- 苯氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 苯氧基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(4- 苯氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.6(d， 2H)， 7.4(m， 3H)， 7.1(m， 1H)， 7.0(m， 5H)， 5.8(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.9(d， 1H)， 2.8(d， 1H)， 2.7(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 2H)， 1.5(br， 1H)， 1.3(br， 1H)， 1.1(m， 1H)
实施例 49
(3S)-3-[(S)-(4- 苯氧基苯基 )(1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根 据 实 施 例 47 中 给 出 的 过 程， 得 到 (3S)-3-[(S)-(4- 苯 氧 基 苯 基 )(1H- 四 唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.7(s， 1H)， 7.4(m， 5H)， 7.2(m， 1H)， 7.0(m， 5H)， 5.6(d， 1H)， 2.9(br， 1H)， 2.8(br， 3H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 2H)， 1.5(br， 2H)， 1.2(br， 1H)
实施例 50
(3S)-3-[(R)-(4- 苯氧基苯基 )(1H- 四唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根 据 实 施 例 48 中 给 出 的 过 程， 得 到 (3S)-3-[(R)-(4- 苯 氧 基 苯 基 )(1H- 四 唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.6(s， 1H)， 7.4(m， 5H)， 7.2(m， 1H)， 7.0(m， 5H)， 5.4(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.9(br， 1H)， 2.7(br， 2H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 2H)， 1.5(br， 2H)， 1.2(br， 1H)
实施例 51
(3S)-3-[(S)-(4- 氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 氟苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(4- 氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.6(m ， 2H) ， 7.0(t ， 2H) ， 5.8(d ， 1H) ， 2.9(br， 1H)， 2.5(br， 4H)， 1.6(br， 4H)， 1.2(br， 1H)
实施例 52 (3S)-3-[(R)-(4- 氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 氟苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(4- 氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.6(m ， 2H) ， 7.0(t ， 2H) ， 5.8(d ， 1H) ， 2.9(br， 1H)， 2.7(br， 3H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 2H)， 1.3(br， 3H)
实施例 53
(3S)-3-[(S)- 联苯 -4- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 4- 溴联苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)- 联苯 -4- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3， 200MHz) ， δ 8.5(s ， 1H) ， 7.5(m ， 11H) ， 5.9(d ， 1H) ， 3.0(br ， 4H) ， 2.6(br， 2H)， 1.7(br， 2H)， 1.3(br， 2H)
实施例 54
(3S)-3-[(R)- 联苯 -4- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶根据实施例 4 中给出的过程， 使用 4- 溴联苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)- 联苯 -4- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3， 200MHz) ， δ 8.5(s ， 1H) ， 7.5(m ， 11H) ， 5.8(d ， 1H) ， 3.0(br ， 4H) ， 2.6(br， 2H)， 1.7(br， 2H)， 1.2(br， 2H)
实施例 55
(3S)-3-{(S)-2H- 四唑 -2- 基 [3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯代替 2- 溴萘作为反应 试剂， 得到 (3S)-3-{(S)-2H- 四唑 -2- 基 [3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 500MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.8(d ， 2H) ， 7.6(m ， 2H) ， 5.9(d ， 1H) ， 3.0(br ， 1H) ， 2.8(m ， 1H) ， 2.7(m ， 1H) ， 2.6(m ， 1H) ， 2.4(m ， 1H) ， 1.8(br ， 1H) ， 1.7(br ， 1H) ， 1.6(br， 1H)， 1.5(m， 1H)， 1.2(m， 1H)
实施例 56
(3S)-3-{(R)-2H- 四唑 -2- 基 [3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1- 溴 -3-( 三氟甲基 ) 苯代替 2- 溴萘作为反应 试剂， 得到 (3S)-3-{(R)-2H- 四唑 -2- 基 [3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.8(d， 2H)， 7.6(d， 1H)， 7.5(m， 1H)， 5.9(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.8(m， 2H)， 2.7(m， 1H)， 2.4(m， 1H)， 1.7(br， 2H)， 1.5(br， 1H)， 1.3(br， 1H)， 1.1(br， 1H)
实施例 57
(3S)-3-[(S)-(4- 丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 丙基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(4- 丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3， 500MHz) ， δ 8.5(s ， 1H) ， 7.5(br ， 2H) ， 7.2(br ， 2H) ， 5.8(d ， 1H) ， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 4H)， 2.4(br， 1H)， 1.6(br， 5H)， 1.5(br， 1H)， 1.1(br， 1H)， 1.0(t， 3H)
实施例 58
(3S)-3-[(R)-(4- 丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 丙基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得 到 (3S)-3-[(R)-(4- 丙基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 500MHz) ，δ 8.5(s ， 1H) ， 7.5(d ， 2H) ， 7.2(d ， 2H) ， 5.7(d ， 1H) ， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 2H)， 2.6(br， 3H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 3H)， 1.5(br， 1H)， 1.3(br， 1H)， 1.1(br， 1H)， 1.0(t， 3H)
实施例 59
(3S)-3-[(S)-(4- 甲基萘 -1- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 甲基萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得 到 (3S)-3-[(S)-(4- 甲基萘 -1- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.4(d， 1H)， 8.1(d， 1H)， 7.9(d， 1H)， 7.6(m， 2H)， 7.4(d， 1H)， 6.8(d， 1H)， 3.1(br， 2H)， 2.7(s， 3H)， 2.6(br， 3H)， 2.5(br， 1H)， 1.7(br， 2H)， 1.5(br， 1H)， 1.2(m， 1H)
实施例 60
(3S)-3-[(R)-(4- 甲基萘 -1- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 甲基萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得 到 (3S)-3-[(R)-(4- 甲基萘 -1- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.4(d， 1H)， 8.1(d， 1H)， 8.0(d， 1H)， 7.6(m， 2H)， 7.4(d， 1H)， 6.8(d， 1H)， 3.1(br， 2H)， 2.9(br， 1H)， 2.7(s， 3H)， 2.6(br， 1H)， 2.4(br，
1H)， 2.2(br， 1H)， 1.8(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.3(m， 2H)
实施例 61
(3S)-3-[(S)-(3- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1- 溴 -3- 甲基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得 到 (3S)-3-[(S)-(3- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.4(s， 2H)， 7.3(t， 1H)， 7.1(d， 1H)， 5.7(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 2.3(s， 3H)， 1.7(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.1(m， 1H)
实施例 62
(3S)-3-[(R)-(3- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1- 溴 -3- 甲基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得 到 ((3S)-3-[(R)-(3- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.4(m， 2H)， 7.3(t， 1H)， 7.1(d， 1H)， 5.7(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 2.3(s， 3H)， 1.7(br， 2H)， 1.5(br， 1H)， 1.3(br， 1H)， 1.1(m， 1H)
实施例 63
(3S)-3-[(S)-(3- 甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1- 溴 -3- 甲氧基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(3- 甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.3(t， 1H)， 7.1(d， 2H)， 6.9(d， 1H)， 5.7(d， 1H)， 3.8(s， 3H)， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 2H)， 2.4(br， 1H)， 1.6(br， 3H)， 1.4(br， 1H)， 1.1(m， 1H)
实施例 64
(3S)-3-[(R)-(3- 甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1- 溴 -3- 甲氧基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(3- 甲氧基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.3(t， 1H)， 7.1(d， 2H)， 6.9(d， 1H)， 5.7(d， 1H)， 3.8(s， 3H)， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 2H)， 2.6(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 2H)， 1.4(br， 1H)， 1.3(br， 1H)， 1.1(m， 1H)
实施例 65
(3S)-3-[(S)-1- 苯并噻吩 -5- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 5- 溴 -1- 苯并噻吩代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-1- 苯并噻吩 -5- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3， 200MHz) ， δ 8.5(s ， 1H) ， 8.0(s ， 1H) ， 7.9(d ， 1H) ， 7.5(dd ， 2H) ， 7.3(d， 1H)， 5.9(d， 1H)， 2.9(br， 2H)， 2.6(br， 2H)， 2.4(br， 2H)， 1.6(br， 2H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(br， 1H)
实施例 66
(3S)-3-[(R)-1- 苯并噻吩 -5- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 5- 溴 -1- 苯并噻吩代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-1- 苯并噻吩 -5- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3， 200MHz) ， δ 8.5(s ， 1H) ， 8.0(s ， 1H) ， 7.9(d ， 1H) ， 7.5(dd ， 2H) ， 7.3(d， 1H)， 5.9(d， 1H)， 2.9(br， 3H)， 2.6(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 2.0(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.4(br， 2H)， 1.2(br， 1H)
实施例 67
(3R)-3-[(R)-(6- 氯萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 1 中给出的过程， 使用 2- 溴 -6- 氯萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(R)-(6- 氯萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 4H)， 7.5(d， 1H)， 6.0(d， 1H)， 3.0(dd， 2H)， 2.6(m， 2H)， 2.4(t， 1H)， 1.8(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.4(m， 1H)， 1.2(m， 1H)
实施例 68
(3S)-3-[(S)-(6- 氯萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 2- 溴 -6- 氯萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(6- 氯萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 4H)， 7.5(d， 1H)， 6.0(d， 1H)， 3.0(dd， 2H)， 2.6(m， 2H)， 2.4(t， 1H)， 1.8(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.4(m， 1H)， 1.2(m， 1H)
实施例 69
(3R)-3-[(S)-(6- 氯萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 3 中给出的过程， 使用 2- 溴 -6- 氯萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(S)-(6- 氯萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 4H)， 7.5(d， 1H)， 6.0(d， 1H)， 3.0(dd， 2H)， 2.8(d， 1H)， 2.7(t， 1H)， 2.4(t， 1H)， 1.7(br， 2H)， 1.5(m， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(m， 1H)
实施例 70
(3S)-3-[(R)-(6- 氯萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 2- 溴 -6- 氯萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(6- 氯萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 4H)， 7.5(d， 1H)， 6.0(d， 1H)， 3.0(dd， 2H)， 2.8(d， 1H)， 2.7(t， 1H)， 2.4(t， 1H)， 1.7(br， 2H)， 1.5(m， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(m， 1H)
实施例 71
(3S)-3-[(S)-(6- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 2- 溴 -6- 氟萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(6- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 3H)， 7.4(m， 2H)， 6.0(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.7(br， 2H)， 2.5(m， 1H)， 1.6(br， 3H)， 1.2(m， 2H)
实施例 72
(3S)-3-[(R)-(6- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 2- 溴 -6- 氟萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(6- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 3H)， 7.4(m， 2H)， 6.0(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.6(br， 2H)， 2.2(br， 1H)， 1.8(br， 1H)， 1.4(br， 2H)， 1.2(br， 2H)
实施例 73
(3S)-1- 乙基 -3-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
将实施例 2 的 (3S)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 (2.0 毫摩 尔 ) 溶解在乙腈中， 室温下用三乙胺 (3.0 毫摩尔 ) 处理该溶液。向溶液中缓慢加入在乙腈 中的碘乙烷， 溶液升温一直到 40℃。反应完成后， 用乙酸乙酯稀释反应混合物， 用 5％ NaOH 水溶液、 水、 盐水洗涤， 用 MgSO4 干燥。浓缩后， 粗产物通过快速柱色谱进行纯化， 用 10％甲 醇的二氯甲烷溶液洗脱， 得到 (3S)-1- 乙基 -3-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.6(s， 1H)， 8.0(d， 1H)， 7.9(m， 3H)， 7.7(d， 1H)， 7.5(m， 2H)， 6.1(d， 1H)， 3.2(br， 1H)， 2.8(br， 1H)， 2.4(m， 3H)， 2.2(br， 1H)， 2.0(m， 1H)， 1.7(br， 3H)， 1.4(br， 1H)， 1.0(m， 4H)
实施例 74
(3R)-3-[(R)- 萘 -2- 基 -(5- 苯基 - 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根 据 实 施 例 1 中 给 出 的 过 程， 使 用 5- 苯 基 -1H- 四 唑 代 替 1H- 四 唑， 得到 (3R)-3-[(R)- 萘 -2- 基 -(5- 苯基 - 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.2(d， 2H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 4H)， 7.5(m， 5H)， 6.0(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 2H)， 1.6(br， 3H)， 1.3(br， 2H)
实施例 75
(3S)-3-[(S)- 萘 -2- 基 -(5- 苯基 - 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 5- 苯基 -1H- 四唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)- 萘 -2- 基 -(5- 苯基 - 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.2(d， 2H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 4H)， 7.5(m， 5H)， 6.0(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 2H)， 1.6(br， 3H)， 1.3(br， 2H)
实施例 76
(3R)-3-[(S)- 萘 -2- 基 -(5- 苯基 - 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 3 中给出的过程， 使用 5- 苯基 -1H- 四唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(S)- 萘 -2- 基 -(5- 苯基 - 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.2(d， 2H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 4H)， 7.5(m， 5H)， 5.9(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 2H)， 1.8(br， 1H)， 1.7(br， 2H)， 1.2(br， 2H)
实施例 77
(3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 -(5- 苯基 - 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 5- 苯基 -1H- 四唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 -(5- 苯基 - 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.2(d， 2H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 4H)， 7.5(m， 5H)， 5.9(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 2H)， 1.8(br， 1H)， 1.7(br， 2H)， 1.2(br， 2H)
实施例 78
1-{(S)- 萘 -2- 基 [(3S)- 哌啶 -3- 基 ] 甲基 }-1H- 苯并三唑
根据实施例 2 中给出的过程， 使用苯并三唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 1-{(S)- 萘 -2- 基 [(3S)- 哌啶 -3- 基 ] 甲基 }-1H- 苯并三唑。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.0(d， 1H)， 7.9(s， 1H)， 7.8(m， 3H)， 7.6(m， 2H)， 7.5(m， 2H)， 7.4(t， 1H)， 7.3(t， 1H)， 5.9(d， 1H)， 3.4(br， 1H)， 3.1(br， 2H)， 2.8(br， 2H)， 1.8(br， 3H)， 1.6(br， 1H)， 1.4(br， 1H)
实施例 79
1-{(R)- 萘 -2- 基 [(3S)- 哌啶 -3- 基 ] 甲基 }-1H- 苯并三唑
根据实施例 4 中给出的过程， 使用苯并三唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 1-{(R)- 萘 -2- 基 [(35)- 哌啶 -3- 基 ] 甲基 }-1H- 苯并三唑。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.0(m， 2H)， 7.8(m， 3H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(d， 1H)， 7.5(m， 3H)， 7.4(m， 1H)， 5.8(d， 1H)， 3.4(br， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 1H)， 1.6(br， 3H)， 1.3(br， 2H)
实施例 80
2-{(S)- 萘 -2- 基 [(3S)- 哌啶 -3- 基 ] 甲基 }-2H- 苯并三唑
根据实施例 2 中给出的过程， 使用苯并三唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 2-{(S)- 萘 -2- 基 [(3S)- 哌啶 -3- 基 ] 甲基 }-2H- 苯并三唑。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.0(s， 1H)， 7.8(m， 7H)， 7.5(m， 2H)， 7.4(m， 2H)， 5.9(d， 1H)， 3.2(br， 1H)， 3.1(br， 1H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 2H)， 1.7(br， 2H)， 1.6(br， 1H)， 1.2(br， 1H)
实施例 81
2-{(R)- 萘 -2- 基 [(3S)- 哌啶 -3- 基 ] 甲基 }-2H- 苯并三唑
根据实施例 4 中给出的过程， 使用苯并三唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 2-{(R)- 萘 -2- 基 [(3S)- 哌啶 -3- 基 ] 甲基 }-2H- 苯并三唑。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.1(s， 1H)， 7.8(m， 7H)， 7.5(m， 2H)， 7.4(m， 2H)， 5.9(d， 1H)， 3.2(br， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.7(br， 1H)， 2.5(br， 1H)， 1.8(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.3(br， 1H)
实施例 82 (3S)-3-[(R)-1- 苯并噻吩 -3- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶根据实施例 4 中给出的过程， 使用 3- 溴 -1- 苯并噻吩代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-1- 苯并噻吩 -3- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.9(br， 2H)， 7.4(br， 2H)， 7.3(br， 1H)， 6.4(br， 1H)， 3.7(br， 1H)， 3.5(br， 2H)， 3.2(br， 2H)， 2.0(br， 3H)， 1.6(br， 1H)， 1.2(br， 1H)
实施例 83
(3R)-3-[(R)-(6- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 1 中给出的过程， 使用 2- 溴 -6- 氟萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(R)-(6- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 3H)， 7.4(d， 1H)， 7.3(m， 1H)， 6.0(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.7(br， 2H)， 2.5(m， 1H)， 1.8(br， 2H)， 1.6(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(br， 1H)
实施例 84 (3R)-3-[(S)-(6- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶根据实施例 3 中给出的过程， 使用 2- 溴 -6- 氟萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(S)-(6- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 3H)， 7.4(d， 1H)， 7.3(m， 1H)， 6.0(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 1.8(br， 2H)， 1.5(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(br， 1H)
实施例 85
(3S)-3-[(S)-(6- 甲基萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 2- 溴 -6- 甲基萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得 到 (3S)-3-[(S)-(6- 甲基萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(t， 2H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(s， 1H)， 7.4(d， 1H)， 6.0(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.7(br， 2H)， 2.5(s， 3H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(br， 1H)
实施例 86
(3S)-3-[(R)-(6- 甲基萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 2- 溴 -6- 甲基萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得 到 (3S)-3-[(R)-(6- 甲基萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(t， 2H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(s， 1H)， 7.4(d， 1H)， 5.9(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 1H)， 2.5(s， 3H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(br， 1H)
实施例 87
(3S)-3-[(S)-(4- 氟萘 -1- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 氟萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(4- 氟萘 -1- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.4(d， 1H)， 8.2(d， 1H)， 8.0(m， 1H)， 7.7(t， 1H)， 7.6(t， 1H)， 7.2(t， 1H)， 6.7(d， 1H)， 3.1(br， 2H)， 2.9(br， 1H)， 2.7(br， 2H)， 2.5(br， 1H)， 1.6(br， 2H)， 1.5(br， 1H)， 1.2(br， 1H)
实施例 88
(3S)-3-[(R)-(4- 氟萘 -1- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1- 溴 -4- 氟萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(4- 氟萘 -1- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.4(d， 1H)， 8.2(d， 1H)， 7.9(m， 1H)， 7.7(t， 1H)， 7.6(t， 1H)， 7.2(t， 1H)， 6.7(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.9(br， 1H)， 2.7(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 1.8(br， 2H)， 1.5(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.3(br， 1H)
实施例 89
(3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (4H-1， 2， 4- 三唑 -4- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1， 2， 4- 三唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (4H-1， 2， 4- 三唑 -4- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.2(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.9(s， 1H)， 7.8(m， 4H)， 7.7(d， 1H)， 7.5(m， 2H)， 5.3(d， 1H)， 3.0(br， 3H)， 2.7(br， 1H)， 2.5(br， 1H)， 1.8(br， 1H)， 1.6(br， 2H)， 1.3(br， 2H)
实施例 90
(3S)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1， 2， 4- 三唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)- 萘 -2- 基 (1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.3(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 4H)， 7.7(d， 1H)， 7.5(m， 2H)， 5.4(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 2H)， 2.4(br， 2H)， 1.6(br， 4H)， 1.2(br， 1H)
实施例 91
(3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1， 2， 4- 三唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.3(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 4H)， 7.7(d， 1H)， 7.5(m， 2H)， 5.4(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 2H)， 2.7(br， 1H)， 2.5(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.2(br， 1H)
实施例 92
(3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根 据 实 施 例 4 中 给 出 的 过 程， 使 用 吡 唑 代 替 1H- 四 唑 作 为 反 应 试 剂， 得到 (3S)-3-[(R)- 萘 -2- 基 (1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.0(s， 1H)， 7.8(m， 3H)， 7.5(m， 5H)， 6.2(s， 1H)， 5.2(d， 1H)， 3.2(br， 1H)， 3.1(br， 2H)， 2.7(br， 1H)， 2.5(br， 1H)， 1.8(br， 2H)， 1.6(br， 1H)， 1.3(br， 2H)
实施例 93
(3S)-3-[(S)-1- 苯并噻吩 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 2- 溴 -1- 苯并噻吩代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-1- 苯并噻吩 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3， 500MHz) ， δ 8.6(s ， 1H) ， 7.8(m ， 2H) ， 7.5(s ， 1H) ， 7.4(br ， 2H) ， 6.3(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 2H)， 2.6(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 1.8(br， 3H)， 1.5(br， 1H)， 1.3(br， 1H)
实施例 94
(3S)-3-[(R)-1- 苯并噻吩 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶根据实施例 4 中给出的过程， 使用 2- 溴 -1- 苯并噻吩代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-1- 苯并噻吩 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3， 500MHz) ， δ 8.6(s ， 1H) ， 7.8(m ， 2H) ， 7.5(s ， 1H) ， 7.4(br ， 2H) ， 6.3(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.8(br， 1H)， 2.7(br， 1H)， 2.6(br， 1H)， 1.8(br， 2H)， 1.5(br， 1H)， 1.3(br， 1H)， 1.1(br， 1H)
实施例 95
(3S)-3-[(S)-(3， 4- 二氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 4- 溴 -1， 2- 二氟苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(3， 4- 二氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.5(m， 1H)， 7.3(m， 1H)， 7.2(m， 1H)， 5.8(d， 1H)， 2.8(br， 5H)， 1.8(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.2(br， 1H)
实施例 96
(3S)-3-[(R)-(3， 4- 二氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 4- 溴 -1， 2- 二氟苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(3， 4- 二氟苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.5(m， 1H)， 7.3(m， 1H)， 7.2(m， 1H)， 5.8(d， 1H)， 2.8(br， 5H)， 1.8(br， 2H)， 1.4(br， 2H)， 1.1(br， 1H)
实施例 97
(3S)-3-[(S)-(2， 3- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 1- 溴 -2， 3- 二氯苯代替 2- 溴萘作为反应试剂，得到 (3S)-3-[(S)-(2， 3- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.8(d， 1H)， 7.5(d， 1H)， 7.3(t， 1H)， 6.6(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 2H)， 2.4(br， 2H)， 1.8(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.3(br， 1H)
实施例 98
(3S)-3-[(R)-(2， 3- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 1- 溴 -2， 3- 二氯苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(2， 3- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.8(d， 1H)， 7.5(d， 1H)， 7.3(t， 1H)， 6.5(d， 1H)， 2.8(br， 5H)， 1.8(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.3(br， 1H)
实施例 99
(3R)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 1 中给出的过程， 使用 2- 溴 -1- 氟萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.2(m， 1H)， 7.8(m， 2H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(m， 2H)， 6.5(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.9(br， 1H)， 2.6(br， 2H)， 2.5(br， 1H)， 2.3(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.3(br， 1H)
实施例 100
(3S)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 2 中给出的过程， 使用 2- 溴 -1- 氟萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.2(m， 1H)， 7.8(m， 2H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(m， 2H)， 6.5(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.9(br， 1H)， 2.6(br， 2H)， 2.5(br， 1H)， 2.3(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.3(br， 1H)
实施例 101
(3R)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 3 中给出的过程， 使用 2- 溴 -1- 氟萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.1(m， 1H)， 7.8(m， 2H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(m， 2H)， 6.5(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.9(br， 2H)， 2.6(br， 1H)， 2.5(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(br， 1H)
实施例 102
(3S)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 4 中给出的过程， 使用 2- 溴 -1- 氟萘代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.1(m， 1H)， 7.8(m， 2H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(m， 2H)， 6.5(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.9(br， 2H)， 2.6(br， 1H)， 2.5(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(br， 1H)
实施例 103
(3R)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 99 中给出的过程， 使用 5- 甲基 -1H- 四唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.1(d， 1H)， 7.8(m， 2H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(m， 2H)， 6.4(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 2H)， 2.5(s， 3H)， 2.5(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(br， 1H)
实施例 104
(3S)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 100 中给出的过程， 使用 5- 甲基 -1H- 四唑代替 1H- 四唑作为反应试 剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.1(d， 1H)， 7.8(m， 2H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(m， 2H)， 6.4(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 1H)， 2.6(br， 2H)， 2.5(s， 3H)， 2.5(br， 1H)， 2.4(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(br， 1H)
实施例 105
(3R)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 101 中给出的过程， 使用 5- 甲基 -1H- 四唑代替 1H- 四唑作为反应试 剂， 得到 (3R)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.1(m， 1H)， 7.8(m， 2H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(m， 2H)， 6.3(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 2H)， 2.6(br， 1H)， 2.5(s， 3H)， 2.4(br， 1H)， 2.2(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.5(br， 2H)， 1.2(br， 1H)
实施例 106 (3S)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶根据实施例 102 中过程的过程， 使用 5- 甲基 -1H- 四唑代替 1H- 四唑作为反应试 剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.1(m， 1H)， 7.8(m， 2H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(m， 2H)， 6.3(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.8(br， 2H)， 2.6(br， 1H)， 2.5(s， 3H)， 2.4(br， 1H)， 2.2(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.5(br， 2H)， 1.2(br， 1H)
实施例 107
(3R)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 苯基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 99 中给出的过程， 使用 5- 苯基 -1H- 四唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 苯基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.2(m， 3H)， 7.8(m， 2H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(m， 2H)， 7.5(m，
3H)， 6.5(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.7(br， 3H)， 2.2(br， 1H)， 1.7(br， 2H)， 1.5(br， 1H)， 1.3(br， 1H)
实施例 108
(3S)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 苯基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 100 中给出的过程， 使用 5- 苯基 -1H- 四唑代替 1H- 四唑作为反应试 剂， 得到 (3S)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 苯基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.2(m， 3H)， 7.8(m， 2H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(m， 2H)， 7.5(m， 3H)， 6.5(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.7(br， 3H)， 2.2(br， 1H)， 1.7(br， 2H)， 1.5(br， 1H)， 1.3(br， 1H)
实施例 109
(3R)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 苯基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 101 中给出的过程， 使用 5- 苯基 -1H- 四唑代替 1H- 四唑作为反应试 剂， 得到 (3R)-3-[(S)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 苯基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.2(m， 3H)， 7.9(t， 1H)， 7.8(d， 1H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(m， 2H)， 7.5(m， 3H)， 6.5(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.9(br， 2H)， 2.6(br， 1H)， 2.5(br， 1H)， 2.0(br， 1H)， 1.8(br， 1H)， 1.5(br， 2H)， 1.3(br， 1H)
实施例 110
(3S)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 苯基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 102 中给出的过程， 使用 5- 苯基 -1H- 四唑代替 1H- 四唑作为反应试 剂， 得到 (3S)-3-[(R)-(1- 氟萘 -2- 基 )(5- 苯基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.2(m， 3H)， 7.9(t， 1H)， 7.8(d， 1H)， 7.7(d， 1H)， 7.6(m， 2H)， 7.5(m， 3H)， 6.5(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.9(br， 2H)， 2.6(br， 1H)， 2.5(br， 1H)， 2.0(br，
1H)， 1.8(br， 1H)， 1.5(br， 2H)， 1.3(br， 1H)
实施例 111
(3R)-3-[(R)-(6- 氟萘 -2- 基 )(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 83 中给出的过程， 使用 5- 甲基 -1H- 四唑代替 1H- 四唑作为反应试剂， 得到 (3R)-3-[(R)-(6- 氟萘 -2- 基 )(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 500MHz)， δ8.0(s， 1H)， 7.8(m， 3H)， 7.4(d， 1H)， 7.3(m， 1H)， 5.8(d， 1H)， 3.0(br， 1H)， 2.9(br， 1H)， 2.6(br， 2H)， 2.5(s， 3H)， 2.4(br， 1H)， 2.2(br， 1H)， 1.7(br， 1H)， 1.6(br， 1H)， 1.5(br， 1H)， 1.2(br， 1H)
实施例 112
(3S)-1- 丁基 -3-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 73 中给出的过程， 使用 1- 碘丁烷代替碘乙烷作为反应试剂， 得到 (3S)-1- 丁基 -3-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
δ8.5(s， 1H)， 8.0(d， 1H)， 7.7(m， 4H)， 7.4(d， 2H)， 6.1(d， 1H)， 2.2(m， 4H)， 2.0(m， 4H)， 1.9(m， 1H)， 1.5(m， 4H)， 1.4(m， 2H)， 1.2(m， 3H)
实施例 113
4-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
氮气气氛下， 将 2- 溴萘 (4.59 毫摩尔 ) 和镁 (5.508 毫摩尔 ) 的混合物在无水 THF(10 毫升 ) 中剧烈搅拌 1 小时以制备萘 -2- 基溴化镁溶液。0℃， 向所得溶液中缓慢加入 4-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 氨甲酰基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 (1.836 毫摩尔 )。10 分钟后， 将反应 混合物缓慢升温一直到室温， 搅拌 2 小时。然后将该溶液用 NH4Cl 水溶液 (10 毫升 ) 淬灭， 加入乙酸乙酯 (15 毫升 )。从水层分离有机层， 用盐水洗涤。用无水 MgSO4 干燥合并的有机 层， 真空浓缩。
将粗产物溶解在无水 THF 中。-78℃， 向该溶液还缓慢加入 (R)-2- 甲基 -CBS唑硼烷 (1.0M， 在甲苯中， 0.5 当量 )。5 分钟， 缓慢加入硼烷 -THF 络合物 (3 当量 )。然后将 反应混合物转移至冷冻箱中静置过夜。 使该混合物冷却至 0℃， 逐滴加入水以淬灭反应。 用 乙酸乙酯稀释反应混合物， 用 5％ NaOH 水溶液、 水、 盐水洗涤， 用 MgSO4 干燥。浓缩后， 粗产
物通过快速柱色谱进行纯化， 4-35％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱， 得到 4-((R)- 羟基 ( 萘 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯的对映异构体混合物。
室温， 向搅拌的三苯基膦 (2.754 毫摩尔 ) 和 1H- 四唑 (2.754 毫摩尔 ) 的 THF(6 毫升 ) 溶液中加入在 THF(2 毫升 ) 中的先前制备的产物 (1.836 毫摩尔 )。将该反应混合 物搅拌 15 分钟， 然后在 0℃逐滴加入偶氮二羧酸二异丙基酯 (3.672 毫摩尔 )。溶液在室温 下进一步搅拌 1 小时。反应完成时， 粗品混合物用硅胶色谱 ( 乙酸乙酯∶己烷＝ 1 ∶ 6) 纯 化。
所得产物溶解在 6％ HCl-MeOH 溶液中， 搅拌 6 小时。减压去除溶剂， 用 1N NaOH 碱化， 得到 4-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶的对映异构体混合物。采用 CHIRALPACK OD-H 柱 ( 戴塞尔化学工业有限公司 (Daicel Chemical Industries， Ltd.) 制 造 ) 作为制备型 -LC 柱， 柱温 25 ℃， 用包含 0.1 ％三乙胺 (90 ∶ 10) 的正己烷 / 异丙基醇 作为洗脱液， 从对映异构体的混合物获得对映异构体纯的化合物 4-[(S)- 萘 -2- 基 (2H- 四 唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 3H)， 7.7(m， 1H)7.5(m， 2H)， 5.8(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.7(m， 3H)， 1.3(m， 4H)
实施例 114
4-[(R)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 113 中给出的过程， 使用 (S)-2- 甲基 -CBS- 唑硼烷代替 (R)-2- 甲 基 -CBS- 唑硼烷作为反应试剂， 得到 4-[(R)- 萘 -2- 基 (2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 8.0(s， 1H)， 7.8(m， 3H)， 7.7(m， 1H)7.5(m， 2H)， 5.8(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.7(m， 3H)， 1.3(m， 4H)
实施例 115
4-[(S)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 113 中给出的过程， 得到 4-[(S)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ]哌啶。 1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 8.4(s ， 1H) ， 7.4(d ， 2H) ， 7.1(d ， 2H) ， 5.5(d ， 1H) ， 3.0(br， 2H)， 2.6(m， 3H)， 2.2(s， 3H)， 1.4(br， 1H)， 1.1(m， 3H)
实施例 116
4-[(R)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 114 中给出的过程， 得到 4-[(R)- 萘 -2- 基 (1H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ]哌啶。 1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 8.4(s ， 1H) ， 7.4(d ， 2H) ， 7.1(d ， 2H) ， 5.5(d ， 1H) ， 3.0(br， 2H)， 2.6(m， 3H)， 2.2(s， 3H)， 1.4(br， 1H)， 1.1(m， 3H)
实施例 117
4-[(S)-(4- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 113 中给出的过程， 使用 2- 溴 -4- 甲基苯代替 2- 溴萘作为反应试剂， 得到 4-[(S)-(4- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 8.4(s ， 1H) ， 7.4(d ， 2H) ， 7.1(d ， 2H) ， 5.5(d ， 1H) ， 3.0(br， 2H)， 2.6(m， 3H)， 2.2(s， 3H)， 1.4(br， 1H)， 1.1(m， 3H)
实施例 118
4-[(R)-(4- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 117 中给出的过程， 使用 (S)-2- 甲基 -CBS- 唑硼烷代替 (R)-2- 甲 基 -CBS- 唑硼烷作为反应试剂， 得到 4-[(R)-(4- 甲基苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌 啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 8.4(s ， 1H) ， 7.4(d ， 2H) ， 7.1(d ， 2H) ， 5.5(d ， 1H) ， 3.0(br， 2H)， 2.6(m， 3H)， 2.2(s， 3H)， 1.4(br， 1H)， 1.1(m， 3H)
实施例 119
4-[(S)-(4- 甲基苯基 )(1H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 117 中给出的过程， 得到 4-[(S)-(4- 甲基苯基 )(1H- 四唑 -2- 基 ) 甲 基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 8.7(s ， 1H) ， 7.3(d ， 2H) ， 7.1(d ， 2H) ， 5.2(d ， 1H) ， 3.0(br， 2H)， 2.5(m， 3H)， 2.3(s， 3H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(m， 3H)
实施例 120 4-[(R)-(4- 甲基苯基 )(1H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶根据实施例 118 中给给出的过程， 得到 4-[(R)-(4- 甲基苯基 )(1H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 8.7(s ， 1H) ， 7.3(d ， 2H) ， 7.1(d ， 2H) ， 5.2(d ， 1H) ， 3.0(br， 2H)， 2.5(m， 3H)， 2.3(s， 3H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(m， 3H)
实施例 121
4-[(S)- 萘 -2- 基 (2H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 113 中给出的过程， 使用 1H-[1， 2， 3]- 三唑代替 1H- 四唑作为反应试 剂， 得到 4-[(S)- 萘 -2- 基 (2H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ7.9(s， 1H)， 7.8(m， 3H)， 7.7(m， 1H)， 7.6(m， 2H)， 7.5(m， 2H)， 5.5(d， 1H)， 3.1(br， 2H)， 2.7(m， 3H)， 1.3(m， 4H)
实施例 122
4-[(R)- 萘 -2- 基 (2H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 121 中给出的过程， 使用 (S)-2- 甲基 -CBS- 唑硼烷代替 (R)-2- 甲 基 -CBS- 唑硼烷作为反应试剂， 得到 4-[(R)- 萘 -2- 基 (2H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ7.9(s， 1H)， 7.8(m， 3H)， 7.7(m， 1H)， 7.6(m， 2H)， 7.5(m， 2H)， 5.5(d， 1H)， 3.1(br， 2H)， 2.7(m， 3H)， 1.3(m， 4H)
实施例 123
4-[(S)- 萘 -2- 基 (1H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 121 中给出的过程， 得到 4-[(S)- 萘 -2- 基 (1H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 )甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 7.8(m ， 4H) ， 7.6(m ， 3H) ， 7.5(m ， 2H) ， 5.3(d ， 1H) ， 3.0(br， 2H)， 2.6(m， 3H)， 1.3(m， 4H)
实施例 124
4-[(R)- 萘 -2- 基 (1H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 122 中给出的过程， 得到 4-[(R)- 萘 -2- 基 (1H-1， 2， 3- 三唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl 3 ， 200MHz) ，δ 7.8(m ， 4H) ， 7.6(m ， 3H) ， 7.5(m ， 2H) ， 5.3(d ， 1H) ， 3.0(br， 2H)， 2.6(m， 3H)， 1.3(m， 4H)
实施例 125
4-[(S)-(3， 4- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 113 中给出的过程， 使用 2- 溴 -3， 4- 二氯苯代替 2- 溴萘作为反应试 剂， 得到 4-[(S)-(3， 4- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.6(s， 1H)7.4(d， 2H)， 5.5(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.6(m， 3H)， 2.4(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(m， 3H)
实施例 126
4-[(R)-(3， 4- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶
根据实施例 125 中给出的过程， 使用 (S)-2- 甲基 -CBS- 唑硼烷代替 (R)-2- 甲 基 -CBS- 唑硼烷作为反应试剂， 得到 4-[(R)-(3， 4- 二氯苯基 )(2H- 四唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶。
1H-NMR(CDCl3， 200MHz)， δ8.5(s， 1H)， 7.6(s， 1H)7.4(d， 2H)， 5.5(d， 1H)， 3.0(br， 2H)， 2.6(m， 3H)， 2.4(br， 1H)， 1.4(br， 1H)， 1.2(m， 3H)
通过以下试验确立了结构通式 (I)、 (III) 和 (IV) 的外消旋或对映异构体富集的 化合物及其药学上有用的盐的治疗应用。
5- 羟色胺转运体再摄取抑制实验
测试化合物抑制 5- 羟色胺转运体再摄取的能力的方法参见 Gu H. 等， J Biol
Chem.， 1994， 269， p7214 ～ 7130。
将具有人 5- 羟色胺转运体的重组 HEK-293 细胞种板。25 ℃， 将测试化合物与 5 细胞 (2×10 / 毫升 ) 在改良的 Tris-HEPES 缓冲液 pH 7.1 中预孵育 20 分钟， 然后加入 3 3 65nM[ H]5- 羟色胺后再孵育 10 分钟。过滤结合的细胞， 计数以确定 [ H]5- 羟色胺再摄取。 3 相对于 10μM 氟西汀， [ H]5- 羟色胺再摄取降低 50％以上 ( ≥ 50％ ) 表明显著的抑制活 性。在 10， 1， 0.1， 0.01 和 0.001μM 筛选化合物的 IC50。
去甲肾上腺素转运体再摄取抑制实验
去甲肾上腺素转运体再摄取抑制实验采用 Galli A. 等， J Exp Biol.， 1995， 198， p2197 ～ 2212 描述的方法。
将具有稳定表达的人重组去甲肾上腺素转运体的 MDCK 细胞种板一天。25℃， 测试 5 化合物与细胞 (2×10 / 毫升 ) 在改良的 Tris-HEPES 缓冲液 pH 7.1 中预孵育 20 分钟， 然后 3 加入 25nM[ H] 去甲肾上腺素后再孵育 10 分钟。 由溶解的细胞获得裂解物， 经过滤的裂解物 3 3 计数以确定 [ H] 去甲肾上腺素摄取。相对于 10μM 地昔帕明， [ H] 去甲肾上腺素摄取降低 50％以上 ( ≥ 50％ ) 表明显著的抑制活性。在 10， 1， 0.1， 0.01 和 0.001μM 筛选化合物以 确定其 IC50。
多巴胺转运体再摄取抑制实验
该试验根据由 Pristupa Z.B. 等， Mol Pharmacol.， 1994， p125 ～ 135 所述改良的 方法。
将 具 有 人 重 组 多 巴 胺 转 运 体 的 CHO-K1 细 胞 种 板。25 ℃， 测试化合物与细胞 5 (4×10 / 毫升 ) 在改良的 Tris-HEPES 缓冲液 pH 7.1 中预孵育 20 分钟， 然后加入 50nM[3H] 多巴胺后再孵育 10 分钟。从溶解的细胞获得裂解物， 计数以确定 [3H] 多巴胺摄取。相对于 10μM 诺米芬辛 [3H] 多巴胺摄取降低 50％以上 ( ≥ 50％ ) 表明显著的抑制活性。在 10， 1， 0.1， 0.01 和 0.001μM 测定化合物的 IC50。
本发明测试化合物所得结果在下表 1 中给出。
[ 表 1]
57102036971 A CN 102036974说实施例 15 实施例 35 实施例 67 实施例 68 实施例 70 实施例 71 实施例 72 实施例 75 实施例 80 实施例 83 实施例 84 实施例 85 实施例 86 实施例 90 75％ 76％ 97％ 96％ 95％ 92％ 86％ 86％ 59％ 96％ 44％ 94％ 93％ 87％明书98％ 72％ 90％ 57％ 14％ 46％ 6％ -1％ 55％ 78％ 5％ 74％ -1％ 39％ 99％ 78％ 81％ 63％ 3％ 54％ 2％ 41％ 84％ 66％ -4％ 81％ 35％ 44％51/54 页表 1 的数据表明， 外消旋或对映异构体富集的新型 3 或 4- 取代的哌啶衍生物， 本发明的化合物具有显著高的 5- 羟色胺、 去甲肾上腺素、 多巴胺转运体再摄取抑制效力。 5- 羟色胺、 去甲肾上腺素、 多巴胺转运体再摄取的抑制与一种或多种 CNS 疾病如抑郁、 焦虑 和疼痛病症的治疗有关。
小鼠强迫游泳试验 (FST)
强迫游泳试验是用于筛选具有强效抗抑郁活性的药物的基于啮齿动物行为全部 技能的动物模型。与用于该目的一些其他模型中一样， 不受控制的应激刺激产生对抗抑郁 治疗敏感的行为学改变。
小鼠腹膜内注射测试化合物， 注射体积为 10 毫克 / 千克。用 30％ PEG400 处理的 组用作对照组。注射后 30 分钟， 单独强迫小鼠在 25℃充满 10 厘米水的透明玻璃器皿 ( 高 14 厘米， 直径 11.5 厘米 ) 中游泳。测定每次 6 分钟试验过程中最后 4 分钟期间固定不动的 总持续时间 ( 秒 )。 除去小鼠为保持头部位于水面上方所需的活动外， 当它们不再试图逃逸 时认为小鼠固定不动。测定化合物的效力， 表示为相对于对照组固定不动持续时间降低的 百分比。
本发明测试化合物所得结果在下表 2 中给出。
[ 表 2]
58102036971 A CN 102036974
说测试化合物 实施例 1 实施例 2 实施例 12 实施例 13 实施例 14 实施例 15 实施例 35 实施例 67 实施例 68 实施例 71 实施例 72 实施例 83 实施例 85 实施例 86明书52/54 页30ip 的降低％ 56.3％ 37.5％ 9.7％ 9.4％ 6.4％ 96.5％ 32.7％ 2.4％ 7.1％ 54.0％ 46.7％ 51.8％ 11.3％ 13.4％具体说， 表 2 所示小鼠强迫游泳试验 (FST) 的结果表明， 本发明化合物与抑郁的治 疗有关。
弹珠掩埋试验 (Marble burying test)
弹珠掩埋试验是推定抗焦虑剂的筛选工具。在该试验中， 对照小鼠天然将玻璃弹 珠掩埋到笼子褥垫中， 给予包括地西泮在内的抗焦虑化合物能够降低掩埋的弹珠数量。弹 珠掩埋试验中包括选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂的阳性化合物对于强制性障碍尤其有 益。
一组小鼠腹膜内注射溶解在 30％ PEG400 中的测试化合物， 注射体积 10 毫升 / 千 克。对照组仅用 30％ PEG400 进行处理。处理 30 分钟后， 动物单独置于设置在安静房间内 的与用于饲养动物相同的聚碳酸酯笼子中， 顶部开口。每个笼子包括 1/8 英寸玉米褥垫， 深 5 厘米。24 个干净玻璃弹珠 ( 直径 15 毫米 ) 以 4 行， 每行 6 个的形式均匀铺展在褥垫上方。 每只小鼠留在笼子中 30 分钟， 对掩埋的弹珠数量 ( 掩埋超过 1/2 或 2/3) 进行计数。相对 于对照组掩埋的弹珠数量减少百分比确定化合物的效力。
本发明测试化合物所得结果在下表 3 中给出。 [ 表 3]测试化合物 实施例 1 实施例 2 实施例 12 实施例 15 实施例 71 实施例 83 30ip 的降低％ 57.5％ (10ip) 67.5％ (20ip) 91.8％ 75.3％ 86.0％ 83.7％具体说， 表 3 所示小鼠弹珠掩埋试验 (MB) 的结果表明， 本发明化合物与焦虑的治 疗有关。
乙酸诱导的扭体试验 (AA 扭体试验 )
乙酸诱导扭体试验是采用化学刺激的公知的伤害性疼痛试验。 虽然开发了一些伤 害性疼痛试验的动物模型来检查和比较不同药物的抗伤害性疼痛效果， 抗抑郁药的抗伤害 性疼痛效果似乎取决于试验。事实上， 与采用热、 机械或电刺激的其他试验相比， 乙酸诱导 扭体试验对抗抑郁药更加敏感。
动物皮下注射测试化合物， 注射体积 10 毫升 / 千克。对照组用 30％ PEG400 或盐 水处理。30 分钟后， 小鼠腹膜内注射 0.8％ (v/v) 乙酸。然后将每只小鼠置于笼子中单独 观察。计数 10 分钟的扭体次数。扭体可操作地限定为后爪伸展后的腹部收缩。测定化合 物的效力， 表示为相对于对照组扭体次数降低的百分比。
本发明测试化合物所得结果在表 4 中给出。
[ 表 4]
测试化合物 实施例 1 实施例 2 实施例 12 实施例 13 实施例 1530sc 的降低％ 70.8％ 60.6％ (10sc) 50.5％ 71.8％ 55.3％60102036971 A CN 102036974说实施例 68 实施例 71 实施例 83 实施例 85明书54/54 页48.1％ (10sc) 48.7％ 84.1％ 46.4％ (10sc)具体说， 表 4 所示小鼠中乙酸诱导的扭体试验 (AA 扭体试验 ) 的结果表明， 本发明 化合物与疼痛的治疗有关。
在各种 CNS 病症如抑郁、 焦虑和疼痛病症的治疗应用中， 可单独使用本发明的化 合物或将本发明的化合物与药学上可接受的载体组合使用， 给予患者的剂量为 0.7-7,000 毫克 / 天。 对于体重约 70 千克的正常成人， 给药量可转化为日剂量 0.01-100 毫克 / 千克体 重。然而， 使用的具体剂量可根据患者需要、 患者状态的严重性和化合物的活性进行调整。 特定情况下最佳剂量的确定必需临床进行并且在本领域技术人员的能力范围内。
在采用本发明化合物治疗中枢神经系统病症如抑郁、 焦虑和疼痛病症的过程中， (III) 和 可以以能使化合物以有效量生物可利用的任何形式或模式给予结构通式 (I)、 (IV) 所代表的化合物， 包括口服、 直肠、 透皮、 皮下、 静脉内、 肌肉内或鼻内途径。然而， 优选 口服给予化合物。由于化合物口服吸收良好， 通常不需要进行胃肠外给药。对于口服给药， 优选将具有通式 (I)、 (III) 和 (IV) 的化合物与药用载体组合。载体与结构式 (I)、 (III) 和 (IV) 的化合物的比例不是对中枢神经系统表现药物作用的关键， 它们可以根据组合物 填充到胶囊中或是形成片剂显著变化。对于片剂， 可使用各种可食用的药用载体或其混合 物。合适的载体例如是乳糖、 二碱式磷酸钙和 / 或玉米淀粉的混合物。可进一步添加其他 药学上可接受的成分， 包括润滑剂如硬脂酸镁。
本发明包括治疗哺乳动物抑郁、 焦虑和疼痛病症的方法， 该方法包括给予需要治 疗的哺乳动物结构式 (I)、 (III) 和 (IV) 的化合物的组合物。
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