8羟基51R1羟基21R24甲氧基苯基1甲基乙基氨基乙基21H喹啉酮一盐酸盐的多晶型.pdf

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1、10申请公布号CN102066330A43申请公布日20110518CN102066330ACN102066330A21申请号200980123609522申请日2009040708155799320080507EPC07D215/26200601A61K31/4704200601A61P29/00200601A61P11/0020060171申请人奇斯药制品公司地址意大利帕尔马72发明人F皮维蒂E鲁特罗74专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038代理人李华英54发明名称8羟基51R1羟基21R24甲氧基苯基1甲基乙基氨基乙基21H喹啉酮一盐酸盐的多晶型57摘要本发明涉及8羟。

2、基51R1羟基21R24甲氧基苯基1甲基乙基氨基乙基21H喹啉酮一盐酸盐的新多晶型。本发明也涉及其制备方法，其药物组合物，并且涉及它作为药物的用途。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010122386PCT申请的申请数据PCT/EP2009/0025492009040787PCT申请的公布数据WO2009/135579EN2009111251INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书8页附图4页CN102066340A1/1页21结晶的8羟基51R1羟基21R24甲氧基苯基1甲基乙基氨基乙基21H喹啉酮一盐酸盐CHF4226，使用CUK辐射在2角精。

3、确度01处具有下述特征XRPD峰339，654，832，1049，1216，1285，1342，1479，1644，1756，1869，2102，2147，2333，2482，2673，2843，2985，3380和3773。2制备权利要求1的晶型的方法，其包括下述步骤保持在回流温度下，从在选自丙酮、乙腈和四氢呋喃的溶剂中的溶液结晶粗8羟基51R1羟基21R24甲氧基苯基1甲基乙基氨基乙基21H喹啉酮一盐酸盐。3权利要求2所述的方法，其中以5至10/分的冷却速率将所述溶液冷却至05的温度。4药物组合物，其包含与药学上可接受的载体混合的权利要求1的晶型。5权利要求4所述的药物组合物，其还包含选自。

4、皮质甾类，抗胆碱能药或抗毒蕈碱药和磷酸二酯酶4PDE4抑制剂的治疗剂。6权利要求4或5所述的药物组合物，其是包含推进剂的可吸入气雾剂形式。7权利要求4或5所述的药物组合物，其是可吸入粉末形式。8权利要求1的晶型作为药物的用途。9权利要求1的晶型D用于预防和/或治疗炎性或梗阻性呼吸系统疾病的用途。10权利要求1的晶型用于制备预防和/或治疗炎性或梗阻性呼吸系统疾病的药物的用途。11根据权利要求9或10的用途，其中所述呼吸系统疾病是哮喘或慢性梗阻性肺病COPD。权利要求书CN102066330ACN102066340A1/8页38羟基51R1羟基21R24甲氧基苯基1甲基乙基氨基乙基21H喹啉酮一盐。

5、酸盐的多晶型技术领域0001本发明涉及8羟基51R1羟基21R24甲氧基苯基1甲基乙基氨基乙基21H喹啉酮一盐酸盐的新多晶型。0002本发明也涉及其制备方法，其药物组合物，并且涉及它作为药物的用途。0003发明背景00048羟基51R1羟基21R24甲氧基苯基1甲基乙基氨基乙基21H喹啉酮一盐酸盐I已公开于EP147719，其作为具有潜在2肾上腺素受体刺激作用的支气管扩张药。00050006该化合物，其在文献中也用编号TA2005和CHF4226表示，可以按照实施例4中提供的方法以基本无定形的形式来制备。0007该化合物，此后称为CHF4226，已被研究用作用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物的。

6、用途。0008然而，对于制备适宜的药物组合物来说重要的是化合物呈热力学稳定晶型。也很重要的是化合物具有良好的处理品质并且能够以商业规模容易地获得。0009CHF4226的热力学稳定晶形，此后称为型A，已在WO2005/089760中公开并充分表征，但是仅通过应用特定的结晶条件才能获得适当药物水平的化学纯度和结晶度的所述形式。0010因此，有利的是提供CHF4226的其它热力学稳定晶型，其容易通过结晶获得，并且特征在于高水平的化学纯度和结晶度以及用于药物用途的良好处理品质。发明概要0011本发明涉及8羟基51R1羟基21R24甲氧基苯基1甲基乙基氨基乙基21H喹啉酮一盐酸盐CHF4226的新多晶。

7、型，此后指定为晶型D。0012所述多晶型是热力学稳定的无水形式，并且特征在于高水平的化学纯度和结晶度以及对于制备药物组合物的良好处理特征。说明书CN102066330ACN102066340A2/8页40013晶型D可以通过自适当溶剂和条件结晶来选择性地制备，并且基于其X射线粉末衍射XRPD图谱的特征峰和其特征熔程来表征。0014相应地，本发明也涉及制备所述形式的方法，包括自适当溶剂进行结晶或重结晶。0015本发明还涉及包含本文描述的CHF4226晶型D的药物组合物，并且涉及它作为药物的用途。0016本发明多晶型优选通过吸入给予，用于预防和/或治疗炎性或梗阻性呼吸系统疾病比如哮喘或慢性梗阻性肺。

8、病COPD。0017相应地，在另一方面，本发明包括前文描述的CHF4226晶型D用于预防和/或治疗炎性或梗阻性呼吸系统疾病比如哮喘或慢性梗阻性肺病COPD的用途。0018在又一方面，本发明包括预防和/或治疗炎性或梗阻性呼吸系统疾病比如哮喘或慢性梗阻性肺病COPD的方法，其包括通过吸入给予有效量的前文描述的CHF4226晶型D。0019定义0020除非另有定义，本文所用的全部技术和科学术语具有与本主题所属领域的技术人员的一般理解相同的含义。0021术语“无定形”描述无序的固体状态，特征是漫射的不具尖峰的X射线粉末衍射图谱。0022术语“基本无定形”，描述无序的固体状态，特征在于漫射的具有很少尖峰。

9、的X射线粉末衍射图谱。0023“多晶型现象”是化合物结晶为多于一种的不同晶体种类的能力。多晶型或结晶变型具有等同的化学结构但很不相同的理化特性。0024用于治疗具体疾病的化合物的“有效量”是足够改善或以某种方式减少与疾病有关的症状的量。0025“热力学稳定”是指在长期条件25，60相对湿度下贮藏期间，多晶型在药学上可接受的时间至少3月，优选6月，更优选1年内基本上不转化为其它形式。0026“高水平的化学纯度”是指这样的多晶型，其中本领域技术人员用标准分析方法比如薄层色谱法TLC或高效液相色谱法HPLC来评测纯度所测得的可方便地检测出的杂质的总量小于5，有利地小于25，优选小于10，更优选小于0。

10、5W/W。0027“高水平的结晶度”是指这样的多晶型，其中本领域技术人员用标准分析方法比如X射线粉末衍射或微量热法测得结晶百分比大于等于90，优选高于95W/W。附图说明0028图1是多晶型D的示差扫描量热法DSC热示踪图。0029图2是多晶型D的X射线粉末衍射XRPD图谱。0030图3是晶型A的比较性DSC热示踪。0031图4是晶型A的比较性XRPD图谱。0032发明详述0033本发明提供CHF4226的新的具有高水平化学纯度和结晶度的热力学稳定晶型，将其指定为晶型D。说明书CN102066330ACN102066340A3/8页50034晶型D是无水结晶粉末，其可以用各种方式来表征。003。

11、5其热示踪示于图1，其中熔化峰值为1707。0036如图2，晶型D在其用CUK辐射的XPRD图谱中具有特征衍射线。0037所述特征衍射线报告于表1。0038表100390040晶型D在数种相对湿度条件下都显示稳定的特征。在实施例2中提供有关示例。0041本发明也提供制备所述多晶型的方法，该方法包括在产生所述晶型的条件下自其在溶剂或溶剂混合物中的溶液结晶粗CHF4226。0042获得所述形式的精确条件可以靠经验来确定，现仅可能提供已发现适于实践的多种方法。0043通常可以这样制备本发明的多晶型在特别的条件下结晶按EP147719的报告所获得的粗CHF4226或者重结晶经预先分离的晶型A或者重结晶。

12、将来可以成为已知的任意其它晶型。0044因此，例如可以通过自保持在回流温度5580的溶剂结晶来制备晶型D。说明书CN102066330ACN102066340A4/8页60045通常使用其中CHF4226溶解度较低的溶剂，例如丙酮、乙腈或四氢呋喃。为了溶解原料，在溶剂体系中添加水或甲醇多至15V/V的量能够起到促进作用。然后，以5至10/小时，优选10/小时的冷却速率将溶液冷却至05的温度以便使晶型D的晶体从溶液中析出。0046本发明的多晶型可方便地分离，并且其展示有利的过滤特征。0047任选地，可以将其自结晶介质过滤出来，随后洗涤并干燥。0048本发明的晶型能够在温和温度条件下干燥，而在干燥。

13、之后它展示较少量的残余的溶剂，一般小于05重量。0049如果希望，如上文所制备的晶型D可以用类似上文描述那些的结晶条件再度重结晶。0050对于随后的结晶，优选可向溶液加入结晶的物质的“晶种”以便诱导结晶。0051本发明的多晶型可以经配制用于以任意方便的方式给药，并且本发明也涉及包含CHF4226晶型D的药物组合物。0052技术人员不加过度实验就能够确定用于特定治疗意图的有效剂量和/或组合物中的活性成分浓度。0053在本文提供的组合物中，将有效浓度的本发明多晶形与一种或多种适宜的药物载体、媒介物或赋形剂混合，例如描述于REMINGTONSPHARMACEUTICALSCIENCESHANDBOO。

14、K，MACKPUB，NY，USA的那些。0054配制剂中多晶型的浓度在给药时有效递送充足的量以实现治疗上有用的效果。0055组合物还可以含有，如果需要，一种或多种其它治疗剂，优选目前用于治疗呼吸系统障碍的那些，例如皮质甾类比如布地奈德和它的差向异构体，丙酸倍氯米松，曲安奈德，丙酸氟替卡松，氟尼缩松，糠酸莫米松，罗氟奈德和环索奈德，抗胆碱能药或抗毒蕈碱药比如异丙托溴铵，氧托溴铵，噻托溴铵，格隆溴铵，和磷酸二酯酶4PDE4抑制剂类比如罗氟司特。0056本发明的多晶型可以配制用于口服，颊部，局部，肠胃外，阴道，直肠或吸入给药。0057吸入给药是特别优选的。0058在所述给药途径的情况下，给药方案为两。

15、次或一次每日，其中适宜剂量有利地是05至8G，优选1至4G，更优选2至4G。0059可吸入制剂包括可吸入粉末，含推进剂的可调气雾剂METERINGAEROSOLS或不含推进剂的可吸入溶液或悬浮液配制剂。0060有利地，用于吸入的可吸入粉末配制剂包含交互排列的INTERACTIVEORDERED混合物形式的本发明多晶型。0061更有利地，所述配制剂包含生理学上可接受的赋形剂的粗颗粒级分，比如乳糖一水合物，所述颗粒具有的质量中值直径MMD高于90微米，优选质量直径MD为50微米和500微米，更优选150至400微米，甚至更优选210至355微米。0062优选所述粉末配制剂还包含通过共研磨获得的微粒。

16、级分，其具有的MMD低于35微米，并且包含生理学上可接受的赋形剂颗粒，而添加剂物质选自防粘剂类比如氨基酸，例如亮氨酸和异亮氨酸或选自润滑剂类比如硬脂酸镁；硬脂酰富马酸钠、硬脂醇，硬脂酸和蔗糖一棕榈酸酯。说明书CN102066330ACN102066340A5/8页70063更优选所述粉末配制剂包含具有的MMD低于15微米，优选低于10微米的微粒级分，其含有乳糖一水合物颗粒和硬脂酸镁颗粒。0064甚至更优选，根据同时未决申请PCT/IB2007/0038924的教导来制备包含本发明多晶型的可吸入粉末配制剂。0065通常，CHF4226晶型D可以用于制备药物，该药物用于发现其能有效治疗的任意疾病或。

17、病症。0066鉴于其2肾上腺素受体刺激活性，CHF4226晶型D用于舒缓支气管平滑肌和缓解支气管狭窄。支气管狭窄的缓解能够在模型比如体内豚鼠模型参见KIKKAWA等人BIOLPHARMBULL1994，178，10471052和类似的模型中测量。0067给药本发明的多晶型可以用于预防和/或治疗梗阻性呼吸系统疾病比如哮喘和慢性梗阻性肺病COPD的轻微、中度或严重的急性或慢性症状或用于预防性地治疗上述疾病。特征在于炎症和粘液出现引起的外周导气管梗阻的其它呼吸系统障碍比如慢性梗阻性细支气管炎和慢性支气管炎也可以得益于其使用。0068通过下述实施例进一步说明本发明。0069实例1涉及制备晶型D，实例2。

18、涉及稳定性实验，实例3涉及示范性配制剂，而实例4涉及晶型A的比较特征。实施例0070实施例1通过结晶制备CHF4226晶型D0071在连接至恒温器的500ML夹套的玻璃反应器中进行结晶，从而能精确地控制温度；此外，用LASENTECFBRMD600探头跟踪结晶过程，从而能监测成核和晶体生长。0072在回流温度55将按EP147719的报告所获得的30G粗CHF4226悬浮于250ML乙腈，然后分批加入36ML水8713V/V直到溶解完成。0073以10/分的冷却速率将溶液冷却至05的温度。0074在20小时之后，收集固体样品，过滤，在T40真空干燥，通过例如XRPD和DSC分析固体状态。007。

19、5分析方法00761X射线粉末衍射XRPD0077在PANANALYTICALXPERTPROXRAY粉末衍射仪上用CUK辐射进行XRPD分析。该设备配有XCELERATOR检测器。0078从25度2至40度2进行2连续扫描。将各样品置于石英样品架上准备进行分析。0079用以下参数报告XPRD图谱2角2，精确度01，衍射峰强度高度，CTS，半峰宽FWHM，2TH，原子间距D间距，埃和相对强度。相对强度按峰强度与最强峰的比率来记录。00802示差扫描量热法DSC0081示差扫描量热法数据用DIAMONPERKINELMER设备来获得。0082用铟作校准标准。将大约2至5MG样品置于DSC托盘，精。

20、确地测量并记录重量。将托盘密封。在氮下以10/分的速度将样品加热从25加热至200的最终温度。说明书CN102066330ACN102066340A6/8页80083DSC和XRPD分析的结果示于图1和2。0084收率124G413。0085纯度HPLC99。0086实施例2稳定性研究0087为了检测热力学稳定性，在室温下于不同相对湿度RH条件下储存CHF4226晶型D008840RH和25，保持1周008960RH和25，保持1周009080RH和25，保持1周009160RH和25，保持1周009240RH和25，保持1周009330RH和25，保持1周00940RH和25，保持1周009。

21、540RH和25，保持1周0096通过记录其XPRD图谱检查全部样品的热力学稳定性。0097在全部稳定性筛选条件下晶型D都显示稳定的特征。0098实施例3示范性的包含CHF4226晶型D的可吸入无水粉末配制剂。0099组成报告于表2。0100表201010102比较实施例40103CHF4226晶型A根据未决申请WO2005/089760的实施例来制备。0104其热示踪示于图3，其中熔化峰值为1900。0105晶型A具有其示于图4的XPRD图谱的特征衍射线。0106所述特征衍射线报告于表3。0107表3说明书CN102066330ACN102066340A7/8页901080109结果表示CH。

22、F4226的晶型D明显不同于CHF4226的晶型A。0110比较实施例50111CHF4226也根据EP147719的实施例4来制备。0112化合物以基本无定形获得。0113然而报告于表4的XPRD图谱中的衍射线使得可以确定所获得的晶型不同于晶型D并且清楚地区别于晶型D。0114表4说明书CN102066330ACN102066340A8/8页100115说明书CN102066330ACN102066340A1/4页11图1说明书附图CN102066330ACN102066340A2/4页12图2说明书附图CN102066330ACN102066340A3/4页13图3说明书附图CN102066330ACN102066340A4/4页14图4说明书附图CN102066330A。