四氢异喹啉衍生物、 其制备方法及用途 技术领域 本发明涉及药物化学领域， 具体涉及四氢异喹啉衍生物和药学上可接受的盐， 及 其制备方法和作为肿瘤多药耐药逆转剂的用途。
背景技术 化学药物在治疗恶性肿瘤这一全身性疾病的综合治疗中有着十分重要的地位和 发展前景。 目前， 耐药性已成为临床上肿瘤化疗失败最常见和最难以克服的问题之一。 在肿 瘤细胞耐药的多种方式中， 以多药耐药性 (multidrug resistance， MDR) 比较常见。MDR 的 特点是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物耐药的同时对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药 物也产生了耐药性。MDR 已成为很多化疗药物失效的一个重要原因。目前临床研究的 MDR 逆转剂以钙拮抗剂为主， 其中代表药物为维拉帕米， 这类逆转剂有确切的逆转疗效， 但存在 着作用专一不强， 逆转活性低， 并伴随着严重的心血管副作用。 在以往开发的四氢异喹啉类 MDR 逆转剂中， 活性较好的化合物绝大多数都表现出较高的脂溶性， 药代动力学性质不良， 成药性差等不足。因此寻找逆转 MDR 活性强， 副作用低及成药性好的药物成为该研究方向 最关键的技术难点。
发明内容
本发明的目的在于提供新的四氢异喹啉衍生物， 即通式 (I) 化合物及其药学上可 接受的盐 ：本发明的目的还在于提供新的四氢异喹啉衍生物的用途， 具体地说是逆转肿瘤多 药耐药性的用途， 用于提高抗肿瘤药的疗效。
本发明涉及一种新的四氢异喹啉衍生物， 即如下所示通式 (I) 化合物及其药学上 可接受的盐 ：
其中 X 选自 CH 或 N ； 其中 R1 选自 ：
其中 R2 选自 ：R3 选自碳原子数为 1 ～ 8 的饱和直链烷基或支链烷基 ；
R4 选自碳原子数为 3 ～ 6 的饱和环烷基 ；
n 为 0 ～ 4。
本发明所述四氢异喹啉衍生物优选的化合物为 ：
6， 7- 二甲氧基 -2-(1- 甲硫基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I1) ；
6， 7- 二甲氧基 -2-(1- 正辛胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I2) ；
6， 7- 二甲氧基 -2-(1- 正己胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I3) ；
6， 7- 二甲氧基 -2-(1- 环己胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I4) ；
6， 7- 二甲氧基 -2-(1- 苯乙胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I5) ；
6， 7- 二甲氧基 -2-[1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苯乙胺基 -2- 硝基 ] 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四 氢异喹啉 (I6) ；
6， 7- 二甲氧基 -2-(1- 苄胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I7) ；
6， 7- 二甲氧基 -2-{1-[1-(4- 甲基哌嗪基 )]-2- 硝基 } 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异 喹啉 (I8) ；
1， 1’ - 二 [(6， 7- 二甲氧基 )-1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉基 ]-2- 硝基乙烯 (I9) ；
6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -2-(1- 甲硫基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I10) ；
6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -2-(1- 正丁胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I11) ；
6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -2-(1- 环己胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I12) ；
6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -2-(1- 正辛胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I13) ；
6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -2-(1- 苯乙胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I14) ；
6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -2-[1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苯乙胺基 -2- 硝 基 ] 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I15) ；
6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -2-(1- 正己胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I16) ；
6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -2-(1- 甲硫基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异 喹啉 (I17) ；
6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -2-(1- 正己胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢 异喹啉 (I18) ；
6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -2-(1- 正辛胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢 异喹啉 (I19) ；
6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -2-(1- 苯乙胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢 异喹啉 (I20) ；
6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -2-[1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苯乙胺基 -2- 硝基 ] 乙烯 基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I21) ；
6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -2-(1- 正丁胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢 异喹啉 (I22) ；
6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -2-(1- 环己胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢 异喹啉 (I23) ；
6， 7- 二甲氧基 -1-(α- 萘甲基 )-2-(1- 甲硫基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢 异喹啉 (I24) ；
6， 7- 二甲氧基 -1-(α- 萘甲基 )-2-(1- 环己胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四 氢异喹啉 (I25) ； 6， 7- 二甲氧基 -1-(α- 萘甲基 )-2-(1- 正辛胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四 氢异喹啉 (I26) ；
6， 7- 二甲氧基 -1-(α- 萘甲基 )-2-(1- 苯乙胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四 氢异喹啉 (I27) ；
6， 7- 二甲氧基 -1-(α- 萘甲基 )-2-(1- 正己胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四 氢异喹啉 (I28) ；
6， 7- 二甲氧基 -1-(α- 萘甲基 )-2-[1-(3， 4- 二甲氧基 )- 苯乙胺基 -2- 硝基 ] 乙 烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I29) ；
6， 7- 二甲氧基 -1-(α- 萘甲基 )-2-(1- 正丁胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四 氢异喹啉 (I30) ；
6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -2-(N- 硝基 ) 胍基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹 啉 (I31) ；
6， 7- 二甲氧基 -1-(α- 萘甲基 )-2-(N- 硝基 ) 胍基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I32) ；
6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -2-(N- 硝基 ) 胍基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I33) ；
6， 7- 二甲氧基 -2-(N- 硝基 ) 胍基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I34)。
其中上述化合物的结构式进一步为 ：
根据本发明所述的四氢异喹啉衍生物， 其药学上可接受的盐包括但不限于与下列 酸形成的酸加成盐 ： 盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 乙酸、 三氟乙酸、 柠檬酸、 酒石酸、 乳酸、 丙酮 酸、 马来酸、 苯磺酸、 琥珀酸、 戊二酸或富马酸。
实施方案 ： 根据本发明所述的四氢异喹啉衍生物， 其通式 I 化合物可以按照下面 方法制备 ：
3， 4- 二甲氧基苯乙胺 ( 化合物 2) 与取代乙酸在 190℃无溶剂条件下反应制的化 合物 3， 化合物 3 在三氯氧磷存在条件下于无水甲苯中回流得到化合物 4， 化合物 4 在无水 甲醇作溶剂条件下， 加入催化量二乙胺， 被硼氢化钾还原得到化合物 5， 化合物 5 与 1， 1- 二 甲硫基 -2- 硝基乙烯在无水甲苯中回流得到化合物 6， 化合物 6 与取代的胺于无水甲苯中反 应即得到目标化合物 I。化合物 5 与 S- 甲基 -N- 硝基异硫脲在无水乙醇中回流得到目标化 合物 I。化合物 I 与酸反应即得到相应的盐。
药理活性实验 ： 以下是本发明部分化合物的药理学试验数据 ： 1、 体外逆转肿瘤细胞 MDR 活性试验 【实验仪器与材料】 细胞株 ： K562/A02( 人红白血病细胞耐药株 ) 药物与试剂 ：维拉帕米 (VRP) ： 上海禾丰制药有限公司， 批号 ： 0306261 RPMI Medium 1640 ： 美国 GIBCO BRL 公司产品 新生牛血清 ： 美国 GIBCO 公司产品 噻唑兰 (MTT) ： 南京赛吉科技有限公司 二甲基亚砜 (DMSO) ： 上海凌峰化学试剂有限公司， 批号 ： 051225 仪器 ： CO2 培养箱 ： Forma 3111 水套式 CO2 培养箱， 美国 Thermo Electron Corporation 超净工作台 ： SW-CJ-1F 型洁净工作台， 江苏苏净集团苏州安泰空气技术有限公司 倒置显微镜 ： CKX41 倒置相差显微镜， 日本 Olympus 产品 酶标仪 ： BIO-RAD MODE 1680 型酶标仪， 英国 Bio-Rad Laboratories Ltd 电子天平 ： BS224S 北京赛多利斯仪器系统有限公司 DK-8D 型电热恒温水槽， 上海精密设备有限公司生产 YXQ-LS-50S II 数显立式蒸汽灭菌器， 上海博迅实业有限公司医疗设备厂产品
主要溶液 ：
(1)1640 细胞培养液 ： RPMI 1640 10.4g、 NaHCO3 2.1g、 青霉素 10 万单位、 链霉素 10 万单位， 加三蒸水至 1000mL 溶解， 搅拌 4 小时， 过滤除菌。
(2) 小牛血清 ： 56℃水浴 30 分钟灭活， 分装后于 -20℃保存。
(3)PBS ： NaCl 8.00g、 KCl 0.20g、 NaHPO4·12H2O 3.49g、 KH2PO4 0.20g， 用三蒸水充 分溶解， 定容至 1000mL。高压灭菌， 4℃保存备用。
(4)MTT 工作液 ： 取 25mg MTT 放入小烧杯中， 加入 5mLPBS， 在电磁力搅拌机上搅拌 30 分钟， 充分溶解， 用 0.22μm 的微孔滤器除菌， 4℃避光保存， 2 周内有效。
(5) 受试化合物 ： 用 DMSO 溶解， 加 PBS 稀释至所需浓度。
【实验方法】
K562A/02 细胞用含 10％小牛血清的 RPMI 1640 培养基在 37℃、 5％ CO2 饱和湿度的 5 条件下培养。取对数生长期的细胞， 以 1×10 /mL 密度接种于 96 孔培养板中， 每孔 160μL 在 37℃、 5％ CO2 饱和湿度的条件下培养， 分为空白对照组、 受试化合物组、 阳性对照组。受 试化合物组中加入阿霉素以及不同的受试化合物 ； 阳性对照组给予 10μmol/L 维拉帕米 ； 空白对照组给予等体积的 PBS。给药体积均为 20μL。再培养 48 小时， 加入 MTT 工作液， 4h 后离心， 倾去培养液， 每孔加入 150μL DMSO 溶解， 然后在酶标仪上于波长 492nm 处读取光 密度， 计算化合物对细胞的存活率的影响。细胞抑制率＝ 1-( 试验组 OD 平均值 / 对照组 OD 平均值 )×100％， 试验结果见表 1。
表 1MTT 法检测受试化合物对 K562/A02 细胞的多药耐药逆转活性 (±s， n ＝ 6)
从试验结果可以看出， 受试化合物均具有 MDR 逆转活性， 且 I2、 I13、 I19、 I20、 I29 和 I33 活性接近维拉帕米。
2、 体外细胞毒试验
【实验仪器和材料】
仪器 CO2 培养箱 ( 美国 Thermo Electron Corporation)
SW-CJ-1F 型洁净工作台 ( 苏州安泰空气技术有限公司 )
CKX41 倒置相差显微镜 ( 日本 Olympus)
BIO-RAD MODE 1680 型酶标仪 ( 英国 Bio-Rad Laboratories Ltd)
BS224S 电子天平 ( 北京赛多利斯仪器系统有限公司 )
DK-8D 型电热恒温水槽 ( 上海精密设备有限公司生产 )
YXQ-LS-50S II 数显立式蒸汽灭菌器 ( 上海博迅实业公司医疗设备厂 )
材料细胞株 ： K562( 人红白血病细胞株 )
硫酸长春新碱 ： 浙江海正药业股份有限公司， 产品批号 ： 060702
RPMI Medium 1640 ： 美国 GIBCO BRL 公司产品
新生牛血清 ： 美国 GIBCO 公司产品
MTT ： 南京赛吉科技有限公司
二甲基亚砜 (DMSO) ： 上海凌峰化学试剂有限公司， 批号 ： 051225
【实验方法】
K562 细胞用含 10％小牛血清的 RPMI 1640 培养基在 37℃、 5％ CO2 饱和湿度的条 5 件下培养。取对数生长期的细胞， 以 1×10 /mL 密度接种于 96 孔培养板中， 每孔 180μL 在 37℃、 5％ CO2 饱和湿度的条件下培养， 分为空白对照组、 受试化合物组、 阳性对照组。受试 化合物组中加入不同的受试化合物， 终浓度均为 10μmol/L ； 阳性对照组给予 1μmol/L 长 春新碱 ； 空白对照组给予等体积的 PBS。给药体积均为 20μL。再培养 48 小时， 加入 MTT 工作液， 4h 后离心， 倾去培养液， 每孔加入 150μL DMSO 溶解， 离心， 倾去培养液， 每孔加入 150μL DMSO 溶解， 然后在酶标仪上于波长 492nm 处读取光密度， 计算化合物对细胞的存活 率的影响。细胞存活率＝ ( 试验组 OD 平均值 / 对照组 OD 平均值 )×100％， 试验结果见表 2。
表 2 用 MTT 法测定受试化合物对 K562 细胞株的细胞毒作用 (±s， n ＝ 9)
受试化合物浓度 ： 10μmol/L
从实验数据中可以看出， 绝大多数化合物对 K562 细胞的细胞存活率无影响， 没有 细胞毒作用。
具体实施方式 ： 实施例 1 ： 6， 7- 二甲氧基 -3， 4- 二氢异喹啉 (4a)
40g(0.22mol)3， 4- 二甲氧基苯乙胺与 18.4g 36％ (0.22mol) 甲醛混合， 逐渐升温 至 100℃， 回流 30 分钟， 停止加热， 稍冷后 ( 黄色油水混合物 ) 吸管吸去上层水溶液， 然后加 入 4 倍量 23％的盐酸， 将反应液蒸干得棕黄色固体， 用 200ml 95％乙醇重结晶， 得 35g 白色 针状结晶， 将该晶体中入加浓氨水 45ml， 稍加热至全溶无粘稠物， 用二氯甲烷萃取， 饱和食 盐水洗至中性， 无水硫酸钠干燥， 过滤蒸干， 得黄色固粉末 28.5g， 收率 ： 67.9 ％， 直接用于 下步反应。
实施例 2 ： 6， 7- 二甲氧基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (5a)
将 28.5g(0.15mol) 化合物 4a 溶于 160ml 甲醇中， 冰水浴下分批加入硼氢化钾
16g(0.38mol)， 于室温下搅拌 22h。 将反应液慢慢倒入 500ml 冰盐水中， 静置过夜， 让硼氢化 钾充分水解。用二氯甲烷 (100ml×3) 萃取， 饱和食盐水洗至中性， 无水硫酸钠干燥， 过滤蒸 干， 得 26.1g 白色固体 5a， 收率 ： 92％。mp ： 74-76℃。
实施例 3 ： N-(3， 4- 二甲氧基 ) 苯乙基 -(3， 4- 二甲氧基 ) 苯乙酰胺 (3b)
将 3， 4- 二甲氧基苯乙胺 ( 减压蒸馏， 140-170/1mmHg 馏分 )19.7g(0.106mol) 与 3， 4- 二甲氧基苯乙酸 20.0g(0.102mol) 混合， 通氮气， 缓慢加热至 190℃， 有水气产生， 固体 全部熔融， 保温反应 3h， 放冷至室温， 加氯仿 150ml 溶解， 氯仿液依次用 3％盐酸、 清水、 3％ NaOH 水溶液、 饱和食盐水洗至中性， 无水 Na2SO4 干燥， 减压蒸至近干， 稍冷， 加入乙醚 100ml， 轻摇， 析出白色固体， 过滤， 得白色固体 32g， 收率 ： 87％， mp ： 121-123℃。
实施例 4 ： N-(3， 4- 二甲氧基 ) 苯乙基 - 苯氧乙酰胺 (3c)
3， 4- 二甲氧基苯乙胺 30.5g(0.168mol)， 苯氧乙酸 25.2g(0.152mol)， 制备方法参 照实施例 3， 得白色固体 44.2g， 收率 92％。
实施例 5 ： N-(3， 4- 二甲氧基 ) 苯乙基 -α- 萘乙酰胺 (3d)
将 3， 4- 二甲氧基苯乙胺 47.0g(0.259mol) 与萘乙酸 44g(0.235mol) 混合， 制备方 法参照实施例 3， 得灰白色固体 58.2g， 收率 ： 71％， mp ： 110-112℃。
实施例 6 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -3， 4- 二氢异喹啉 (4b)
将 化 合 物 3b 31.5g(0.088mol) 溶 于 无 水 甲 苯 50ml，缓 慢 加 入 POCl3 30ml(0.33mol)， 混匀， 通氮气， 搅拌， 于 120 ℃回流 2.5h， 反应液为红棕色， 有大量气体生 成， 反应后冰浴下向反应液缓慢倒入冰水分解 POCl3， 加乙酸乙酯 50ml 萃取， 分取水层， 用浓 氨水调至 pH8-9， 再用氯仿提取， 饱和食盐水洗至中心， 无水 Na2SO4 干燥， 蒸去溶剂， 得红棕 色糖浆物粗品 28.8g， 收率 ： 97.2％， 直接用于下步反应。
实施例 7 ： 6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -3， 4- 二氢异喹啉 (4c)
将化合物 3c 44.2g(0.140mol)， 无水甲苯 60ml， POCl3 50ml(0.532mol)， 制备方法 参照实施例 6， 得浅黄色固体 40.6g， 收率 ： 97％， 直接用于下步反应。
实施例 8 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(-α- 萘甲基 )-3， 4- 二氢异喹啉 (4d)
将化合物 3d 58.2g(0.167mol)， 无水甲苯 65ml， POCl3 58ml(0.633mol)， 制备方法 参照实施例 6， 得黄褐色油状物 54.5g， 收率 ： 98％， 直接用于下步反应。
实施例 9 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (5b)
将化合物 4b 28.8g(0.083mol) 悬混于甲醇 80ml 中， 滴加二乙胺 0.3ml， 室温下搅 拌下， 分批加入 8.8g(0.166mol)KBH4， 继续搅拌 25h， 慢慢倒入 500ml 冰盐水， 析出黄色糖浆 物， 倾去水层， 用二氯甲烷溶解糖浆物， 饱和食欲水洗至中性， 无水 Na2SO4 干燥， 蒸去溶剂， 得红棕色油状物 27.4g， 收率 ： 95％， 直接用于下步反应。
实施例 10 ： 6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (5c)
将化合物 4c 40.6g(0.136mol)， 甲醇 110ml， 二乙胺 0.5ml， 制备方法参照实施例 10， 反应液倒入冰盐水中有固体析出， 过滤， 水洗， 烘干， 得白色固体 39.8g， 收率 ： 98 ％， 直 接用于下步反应。
实施例 11 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(-α- 萘乙基 )-1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (5d)
将化合物 4d 54.5g(0.162mol)， 甲醇 120ml， 滴二乙胺 0.5ml， 制备方法参照实施 例 9， 得红棕色油状物 54g， 收率 ： 99％， 直接用于下步反应。实施例 12 ： 6， 7- 二甲氧基 -2-(1- 甲硫基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I1) 化合物 5a 9.7g(50mmol)， 1， 1- 二甲硫基 -2- 硝基乙烯 11.6g(70mmol) 于 100ml 丙酮中， 控温 60℃回流， 反应 18h， 减压蒸干滤液， 残余物用 50ml 无水乙醇加热溶解， 冷却后 有黄色针状固体析出 ( 为过量的反应原料 1， 1- 二甲硫基 -2- 硝基乙烯 )， 过滤， 柱层析分离 ( 石油醚∶乙酸乙酯 2 ∶ 1)， 得黄色固体 10.9g， 收率 ： 70％， mp ： 130-132℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 2.51(s， 3H， SCH3)， 2.94(t， 2H， C4-H)， 3.84， 3.86(s， 6H， 2×OCH3)， 3.96(t， 2H， C3-H)， 4.58(s， 2H， C1-H)， 6.55(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.64， 6.72(each s， 2H， C5-H， C8-H) ；
MS(70eV)m/z ： [M+H]+311.1， [M+Na]+333.1。
实施例 13 ： 6， 7- 二甲氧基 -2-(1- 正辛胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异 喹啉 (I2)
化 合 物 I1 0.78g(2.5mmol) 溶 于 无 水 甲 苯 15ml， 加 入 正 辛 胺 3.3ml(2.6g， 20mmol)， 控 温 60-70 ℃， 反 应 16h， 减 压 蒸 去 溶 剂， 柱层析分离 ( 乙酸乙酯∶石油醚＝ 1 ∶ 1)， 得白色固体 0.52g， 收率 ： 53％， mp ： 100-102℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 0.91(t， 3H， CH2CH3)， 1.31-1.73(m， 13H， NHCH2， (CH2)6CH3)， 2.92(t， 2H， C4-H)， 3.37， (m， 2H， NHCH2)， 3.55(t， 2H， C3-H)， 3.89， 3.90(s， 6H， 2×OCH 3)， 4.35(s， 2H， C1-H)， 6.58(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.62， 6.67(each s， 2H， C5-H， C8-H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3451， 2952， 2924， 2854， 1598， 1534， 1518， 1462， 1306 ； +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 392.1 ；
Anal.Calcd.for C21H33N3O4 ： C 64.42， H 8.50， N 10.73 ；
Found ： C 64.45， H 8.27， N 10.86。
实施例 14 ： 6， 7- 二甲氧基 -2-(1- 正己胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异 喹啉 (I3)
化合物 I10.78g(2.5mmol) 溶于无水甲苯 15ml， 加入正己胺 2.0ml(1.5g， 15mmol)， 制备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.51g， 收率 ： 56％， mp ： 86-88℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 0.88(t， 3H， CH2CH3)， 1.30-1.68(m， 8H， (CH2)4CH3)， 2.88(t， 2H， C4-H)， 3.33， (m， 2H， NHCH2)， 3.52(t， 2H， C3-H)， 3.86(s， 6H， 2×OCH3)， 4.31(s， 2H， C1-H)， 6.55(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.58， 6.63(each s， 2H， C5-H， C8-H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3243， 3150， 2949， 2926， 2869， 2850， 1610， 1518， 1448， 1374 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 364.1， [M+Na] 386.2 ；
Anal.Calcd.for C19H29N3O4 ： C 62.79， H 8.04， N 11.56 ；
Found ： C 62.54， H 5.21， N 11.64。
实施例 15 ： 6， 7- 二甲氧基 -2-(1- 环己胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异 喹啉 (I4)
化 合 物 I1 0.78g(2.5mmol) 溶 于 无 水 甲 苯 15ml， 加 入 环 己 胺 1.2ml(1.0g， 10mmol)， 控 温 60-70 ℃， 反 应 24h， 减 压 蒸 去 溶 剂， 柱层析分离 ( 乙酸乙酯∶石油醚＝ 1 ∶ 2)， 得白色固体 0.58g， 收率 ： 64％， mp ： 146-148℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 1.35-1.94(m， 10H， 5×CH 2)， 2.88(t， 2H， C 4-H)， 3.44(m，
H， NHCH)， 3.54(t， 2H， C3-H)， 3.86(s， 6H， 2×OCH3)， 4.32(s， 2H， C1-H)， 6.56(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.58， 6.64(each s， 2H， C5-H， C8-H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3239， 3155， 2938， 2922， 2850， 1614， 1516， 1455， 1392， 1369 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 362.2， [M+Na] 384.2 ；
Anal.Calcd.for C19H27N3O4 ： C 63.14， H 7.53， N 11.63 ；
Found ： C 62.91， H 7.70， N 11.60。
实施例 16 ： 6， 7- 二甲氧基 -2-(1- 苯乙胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异 喹啉 (I5)
化合物 I10.78g(2.5mmol) 溶于无水甲苯 15ml， 加入苯乙胺 1.0ml(0.97g， 8mmol)， 控温 60-70℃， 反应 8h， 减压蒸去溶剂， 乙酸乙酯 - 石油醚重结晶， 得白色固体 0.54g， 收率 ： 56％， mp ： 150-152℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 3.82-2.84(m， 3H， C4-H， NHCH2)， 2.97(t， 2H， ArCH2)， 3.43(m， 2H， C3-H)， 3.60(m， 2H， NHCH2)， 3.85(s， 6H， 2×OCH3)， 4.21(s， 2H， C1-H)， 6.49-6.61(each s， 3H， C ＝ CH(NO2)， C5-H， C8-H)， 7.26(m， 5H， Ar-H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3415， 3240， 3152， 3027， 1612， 1582， 1518， 1450， 1374， 1357 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 384.2， [M+Na] 406.1 ；
Anal.Calcd.for C21H25N3O4 ： C 65.78， H 6.57， N 10.96 ；
Found ： C 66.62， H 6.84， N 11.70。
实施例 17 ： 6， 7- 二甲氧基 -2-[1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苯乙胺基 -2- 硝基 ] 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I6)
化 合 物 I1 0.78g(2.5mmol) 溶 于 无 水 甲 苯 15ml， 加 入 3， 4- 二 甲 氧 基 苯 乙 胺 1ml(1.1g， 5mmol)， 制备方法实施例 13， 得白色固体 0.75g， 收率 ： 68％， mp ： 152-154℃ 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 2.82-2.92(m， 4H， C4-H， ArCH2)， 3.41(t， 2H， C3-H)， 3.57(m， 2H， NHCH2)， 3.84(s， 12H， 4×OCH3)， 4.19(s， 2H， C1-H)， 6.56-7.30(m， 6H， C ＝ CH(NO2)， Ar-H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3444， 3241， 2931， 2830， 1590， 1520， 1464， 1442， 1359 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 444.2， [M+Na] 466.1 ；
Anal.Calcd.for C23H29N3O6 ： C 62.29， H 6.59， N 9.47 ；
Found ： C 62.09， H 6.73， N 9.57。
实施例 18 ： 6， 7- 二甲氧基 -2-(1- 苄胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹 啉 (I7)
化合物 I10.78g(2.5mmol) 溶于无水甲苯 15ml， 加入苄胺 0.6ml(0.59g， 5.5mmol)， 控温 60-70℃， 反应 8h， 反应液变浑浊， 自然冷却， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯 - 无水乙醇重结晶， 得白色固体 0.69g， 收率 ： 75％， mp ： 134-136℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 2.88(t， 2H， C4-H)， 3.51(t， 2H， C3-H)， 3.86(s， 6H， 2×OCH3)， 4.33(s， 2H， C1-H)， 4.55(d， 2H， NHCH2)， 6.50(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.57， 6.62(each s， 2H， Ar-H)， 7.35(m， 6H， Ar′ -H， NHCH2) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3258， 3247， 3184， 3025， 2916， 2823， 1614， 1517， 1449， 1383 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 370.1， [M+Na] 392.2 ；
Anal.Calcd.for C20H23N3O4 ： C 65.03， H 6.28， N 11.37 ；Found ： C 65.25， H 6.28， N11.16。
实施例 19 ： 6， 7- 二甲氧基 -2-{1-[1-(4- 甲基哌嗪基 )]-2- 硝基 } 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I8)
化 合 物 I10.78g(2.5mmol) 溶 于 无 水 甲 苯 15ml， 加 入 甲 基 哌 嗪 0.5ml(0.45g， 4.5mmol)， 制备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.43g， 收率 ： 48％， m.p ： 134-136℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 2.82(s， 3H， NCH3)， 2.84-3.61(m， 10H， C4-H， 2×NCH2CH2N)， 3.86(s， 6H， 2×OCH3)， 4.21(s， 2H， C1-H)， 4.55(d， 2H， C3-H)， 6.51(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.58， 6.63(each s， 2H， Ar-H) ；
IR(KBr， cm-1) ： 3451， 2931， 2844， 1610， 1554， 1517， 1449， 1378 ； + + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 363.1， [M+Na] 385.1， [M+K] 401.1 ；
Anal.Calcd.for C18H26N4O4 ： C 59.65， H 7.23， N 15.46 ；
Found ： C 66.25， H 8.19， N 16.27。
实施例 20 ： 1， 1’ - 二 [(6， 7- 二甲氧基 )-1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉基 ]-2- 硝基乙烯 (I9)
化合物 5a 0.97g(5mmol)， 1， 1- 二甲硫基 -2- 硝基乙烯 0.33g(2mmol) 溶于 15ml 无水甲苯中， 回流 3h， 反应液变浑浊， 自然冷却， 过滤， 滤饼乙酸乙酯重结晶， 得淡黄色固体 0.81g， 收率 ： 89％， m.p ： 194-196℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 2.91(t， 4H， C4-H， C4’ -H)， 3.63(t， 4H， C3-H， C3’ -H)， 3.85(s， 12H， 4×OCH3)， 4.37(s， 4H， C1-H， C1’ -H)， 6.46(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.50， 6.65(eachs， 4H， Ar-H) ；
IR(KBr， cm-1) ： 3458， 2996， 2931， 2837， 1610， 1554， 1518， 1446， 1445， 1378 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 456.2， [M+Na] 478.1 ；
Anal.Calcd.for C24H29N3O6 ： C 63.28， H 6.42， N 9.22 ；
Found ： C 66.25， H 8.19， N 16.27。
实施例 21 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -2-(1- 甲硫基 -2- 硝基 ) 乙 烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I10)
化合物 5b 10.8g(30mmol)， 1， 1- 二甲硫基 -2- 硝基乙烯 7.0g(42mmol) 溶于 100ml 无水甲苯中， 制备方法参照实施例 12， 得黄色固体 7.6g， 收率 ： 55％， mp ： 152-154℃。 -1
IR(KBr， cm ) ： 3458， 2931， 2837， 1661， 1557， 1517， 1463， 1453， 1380 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 461.1， [M+Na] 483.1 ；
Anal.Calcd.for C23H28N2O6S ： C 59.98， H 6.13， N 6.08 ；
Found ： C 60.39， H 6.24， N 6.30。
实施例 22 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -2-(1- 正丁胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I11)
化合物 I100.92g(2.0mmol)， 正丁胺 0.6ml(0.44g， 6.0mmol) 溶于无水甲苯 15ml， 制 备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.58g， 收率 ： 60％， m.p ： 200-202℃。 1
HNMR(CDCl 3， 300M) δ ： 0.86(t ， 3H ， (CH 2) 2CH 3) ， 1.20-1.47(m ， 4H ， (CH 2) 2CH 3) ， 2.85-3.53(m， 8H， C3-H， C4-H， NHCH2， ArCH2)， 3.76-3.85(s， 12H， 4×OCH3)， 4.71(t， 1H， C1-H)， 6.34(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.41-7.26(m， 5H， Ar-H) ；IR(KBr， cm-1) ： 3444， 2951， 2933， 2866， 2830， 1592， 1540， 1514， 1463， 1450 1366 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 486.1， [M+Na] 508.2 ；
Anal.Calcd.for C26H35N3O6 ： C 64.31， H 7.27， N 8.65 ；
Found ： C 64.05， H 7.37， N 8.72。
实施例 23 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -2-(1- 环己胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I12)
化 合 物 I101.1g(2.4mmol)， 环 己 胺 0.6ml(0.51g， 5.2mmol) 溶 于 无 水 甲 苯 15ml， 加热回流 21h， 减压蒸去溶剂， 残余物用丙酮 - 无水乙醇重结晶， 得白色固体 0.59g， 收率 ： 48％， mp ： 152-154℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 1.08-1.27(m， 10H， 5×CH2)， 3.01-3.75(m， 7H， C3-H， C4-H， NHCH， ArCH2)， 3.85(s， 12H， 4×OCH3)， 4.67(t， 1H， C1-H)， 6.34(s， 2H， C ＝ CH(NO2)， NHCH)， 6.63-6.80(m， 5H， Ar-H) ；
IR(KBr， cm-1) ： 3458， 2949， 2930， 2830， 1660， 1581， 1557， 1517， 1459， 1360 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 512.3， [M+Na] 534.2 ；
Anal.Calcd.for C28H37N3O6·0.75H2O ： C 64.04， H 7.39， N 8.00 ；
Found ： C 64.08， H 7.20， N 7.78。
实施例 24 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -2-(1- 正辛胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I13)
化合物 I10 0.92g(2.0mmol)， 正辛胺 0.6ml(0.47g， 3.6mmol) 溶于无水甲苯 15ml， 制备方法参照实施例 13， 得白色晶体 0.67g， 收率 ： 62％， mp ： 156-158℃。 1
HNMR(CDCl 3， 300M)δ ： 0.88(t， 3H， (CH 2)2CH3)， 1.24-1.55(m， 15H， (CH 2)6CH3)， 2.69-3.56(m， 8H， C3-H， C4-H， NHCH2， ArCH2)， 3.75-3.88(s， 12H， 4×OCH3)， 4.70(t， 1H， C1-H)， 6.31(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.41-7.26(m， 5H， Ar-H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3444， 2996， 2923， 2844， 1592， 1544， 1515， 1464， 1448， 1356 ； + + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 542.3， [M+Na] 564.2， [M+K] 580.2 ；
Anal.Calcd.for C30H43N3O6 ： C 66.52， H 8.00， N 7.76 ；
Found ： C 66.48， H 8.11， N 7.74。
实施例 25 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -2-(1- 苯乙胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I14)
化合物 I10 0.92g(2.0mmol)， 苯乙胺 0.5ml(0.48g， 4.0mmol) 溶于无水甲苯 15ml， 制备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.69g， 收率 ： 65％， mp ： 180-181℃。 1
HNMR(CDCl 3 ， 300M) δ ： 2.64-3.49(m ， 10H ，C 3 -H ，C 4 -H ，NHCH 2 ， 2×ArCH 2 ) ， 3.73-3.85(s， 12H， 4×OCH3)， 4.65(t， 1H， C1-H)， 6.26(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.26， 6.37(each s， 2H， C5-H， C8-H)， 6.57-7.33(m， 8H， Ar-H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3436， 2996， 2924， 2830， 1590， 1514， 1498， 1465， 1451， 1352 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 534.2， [M+Na] 556.2 ；
Anal.Calcd.for C30H35N3O6 ： C 67.52， H 6.61， N 7.87 ；
Found ： C 67.30， H 6.77， N 7.92。
实施例 26 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -2-[1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苯乙胺基 -2- 硝基 ] 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I15)
化合物 I100.92g(2.0mmol)， 3， 4- 二甲氧基苯乙胺 0.6ml(0.64g， 3.6mmol) 溶于无 水甲苯 15ml， 制备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.63g， 收率 ： 53％， mp ： 147-149℃。 1
HNMR(CDCl 3 ， 300M) δ ： 2.63-3.43(m ， 10H ，C 3 -H ，C 4 -H ，NHCH 2 ， 2×ArCH 2 ) ， 3.71-3.86(s， 18H， 6×OCH3)， 4.63(t， 1H， C1-H)， 6.22(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.38-6.81(m， 8H， Ar-H) ；
IR(KBr， cm-1) ： 3451， 2996， 2934， 2917， 2833， 1607， 1588， 1517， 1464， 1440， 1357 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 594.2， [M+Na] 616.2 ；
Anal.Calcd.for C32H39N3O8·0.5H2O ： C 63.77， H 6.69， N 6.97 ；
Found ： C 63.98， H 6.77， N 6.93。
实施例 27 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -2-(1- 正己胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 I16)
化合物 I100.92g(2.0mmol)， 正己胺 0.8ml(0.62g， 4.0mmol) 溶于无水甲苯 15ml， 制 备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.55g， 收率 ： 54％， mp ： 165-167℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 0.85(t， 3H， CH2CH3)， 1.22-1.47(m， 8H， (CH2)4CH3)， 1.56(m， 1H ， NHCH 2) ， 2.69-3.09(m ， 8H ， C3-H ， C 4-H ， NHCH 2， ArCH 2) ， 3.75-3.88(s ， 12H ， 4×OCH3) ， 4.70(t， 1H， C1-H)， 6.32(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.41-6.66(each s， 3H， C5-H， C8-H， C2″ -H)， 6.67， 6.79(d， 2H， C5″ -H， C6″ -H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3451， 2929， 2851， 2837， 1589， 1515， 1465， 1449， 1441， 1355 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 514.2， [M+Na] 536.2 ；
Anal.Calcd.for C28H39N3O6 ： C 65.48， H 7.65， N 8.18 ；
Found ： C 65.39， H 7.77， N 8.21。
实施例 28 ： 6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -2-(1- 甲硫基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I17)
化合物 5c 9.0g(30mmol)， 1， 1- 二甲硫基 -2- 硝基乙烯 7.4g(45mmol) 溶于 100ml 无水甲苯中， 制备方法参照实施例 12， 得黄色固体 6.2g， 收率 ： 50％， mp ： 195-197℃。 -1
IR(KBr， cm ) ： 3451， 3034， 2972， 2935， 2874， 1665， 1611， 1599， 1555， 1519， 1432， 1356 ；
MS(70eV)m/z ： [M+H]+417.1， [M+Na]+439.1 ；
Anal.Calcd.for C21H24N2O5S ： C 60.56， H 5.81， N 6.73 ；
Found ： C 61.65， H 5.78， N 7.10。
实施例 29 ： 6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -2-(1- 正己胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I18)
化合物 I170.83g(2.0mmol)， 正己胺 0.8ml(0.62g， 4.0mmol) 溶于无水甲苯 15ml， 制 备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.53g， 收率 ： 56％， mp ： 128-130℃。 1
HNMR(CDCl 3 ， 300M) δ ： 0.84(t ， 3H ，CH 2 CH 3 ) ， 1.26-1.69(m ， 8H ，(CH 2 ) 4 CH 3 ) ， 2.72-3.87(m， 6H， C3-H， C4-H， NHCH2，)， 3.87(s， 6H， 2×OCH3)， 4.17(m， 2H， Ar-OCH2)， 4.89(t， 1H， C1-H)， 6.52(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.63， 6.66(each s， 2H， C5-H， C8-H)， 6.83-7.30(m， 5H， Ar-H) ；IR(KBr， cm-1) ： 3451， 2963， 2946， 2936， 2859， 1597， 1551， 1520， 1465， 1445， 1354 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 470.3， [M+K] 508.3 ；
Anal.Calcd.for C26H35N3O5 ： C 66.50， H 7.51， N 8.95 ；
Found ： C 66.36， H 7.47， N 8.86。
实施例 30 ： 6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -2-(1- 正辛胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I19)
化合物 I17 0.83g(2.0mmol)， 正辛胺 0.6ml(0.47g， 3.6mmol) 溶于无水甲苯 15ml， 制备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.56g， 收率 ： 60％， mp ： 112-114℃。 1
HNMR(CDCl 3， 300M) δ ： 0.83(t ， 3H ，CH 2CH 3) ， 1.24-1.68(m ， 12H ，(CH 2) 6CH 3) ， 2.71-3.62(m， 6H， C3-H， C4-H， NHCH2，)， 3.87(s， 6H， 2×OCH3)， 4.17(m， 2H， Ar-OCH2)， 4.89(t， 1H， C1-H)， 6.52(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.62， 6.65(each s， 2H， C5-H， C8-H)， 6.81-7.29(m， 5H， Ar-H) ；
IR(KBr， cm-1) ： 3429， 2987， 2922， 2853， 1599， 2587， 1536， 1516， 1432， 1358 ； + + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 498.1， [M+Na] 520.1， [M+K] ， 536.0 ；
Anal.Calcd.for C28H39N3O5 ： C 67.58， H 7.90， N 8.44 ；
Found ： C 67.63， H 7.98， N 8.41。
实施例 31 ： 6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -2-(1- 苯乙胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I20)
化合物 I170.83g(2.0mmol)， 苯乙胺 0.5ml(0.48g， 4.0mmol) 溶于无水甲苯 15ml， 制 备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.62g， 收率 ： 63％， mp ： 162-164℃。 1
HNMR(CDCl 3， 300M) δ ： 2.35-2.97(m ， 8H ， C3-H ， C 4-H ， ArCH 2 NHCH 2) ， 3.87(s ， 6H， 2×OCH3)， 4.11(d， 2H， Ar-OCH2)， 4.76(t， 1H， C1-H)， 6.48(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.58， 6.57(each s， 2H， C5-H， C8-H)， 6.79-7.29(m， 10H， Ar-H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3465， 3126， 2916， 2830， 1594， 1536， 1518， 1466， 1433， 1355 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 490.2， [M+Na] 512.2 ；
Anal.Calcd.for C28H31N3O5 ： C 68.69， H 6.38， N 8.58 ；
Found ： C 68.55， H， 6.46， N 8.54。
实施例 32 ： 6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -2-[1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苯乙胺基 -2- 硝 21 基 ] 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I )
化合物 I170.83g(2.0mmol)， 3， 4- 二甲氧基苯乙胺 0.6ml(0.64g， 3.6mmol) 溶于无 水甲苯 15ml， 制备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.66g， 收率 ： 60％， mp ： 162-164℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 2.63-3.66(m， 8H， C3-H， C4-H， NHCH2，ArCH2)， 3.81-3.88(s， 12H ， 4×OCH 3) ， 4.11(m ， 2H ， Ar-OCH 2) ， 4.77(t ， 1H ， C 1-H) ， 6.51(s ， 1H ， C ＝ CH(NO 2)) ， 6.61-7.31(m， 10H， Ar-H) ；
IR(KBr， cm-1) ： 3537， 3415， 2931， 2830， 1596， 1587， 1517， 1463， 1443， 1359 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 550.2， [M+Na] 572.3 ；
Anal.Calcd.for C30H35N3O7 ： C 65.56， H 6.42， N 7.65 ；
Found ： C 65.23， H 6.55， N 7.41。
实施例 33 ： 6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -2-(1- 正丁胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1，2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I22)
化合物 I170.83g(2.0mmol)， 正丁胺 0.5ml(0.37g， 5mmol)， 溶于无水甲苯 15ml， 制 备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.55g， 收率 ： 62％， mp ： 106-108℃。 1
HNMR(CDCl 3， 300M) δ ： 0.93(t ， 3H ， (CH 2) 2CH 3) ， 1.41-1.70(m ， 4H ， (CH 2) 2CH 3) ， 2.74-3.65(m， 6H， C3-H， C4-H， NHCH2，)， 3.89(s， 6H， 2×OCH3)， 4.21(m， 2H， Ar-OCH2)， 4.91(t， 1H， C1-H)， 6.54(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.65， 6.68(each s， 2H， C5-H， C8-H)， 6.84-7.32(m， 5H， Ar-H) ；
IR(KBr， cm-1) ： 3472， 3126， 2957， 2932， 2870， 2836， 1599， 1518， 1498， 1463， 1354 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 442.3， [M+Na] 464.1 ；
Anal.Calcd.for C24H31N3O5 ： C 65.29， H 7.08， N 9.52 ；
Found ： C 65.34， H 7.14， N 9.48。
实施例 34 ： 6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -2-(1- 环己胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 I23)
化合物 I170.83g(2.0mmol)， 环己胺 0.6ml(0.51g， 5.2mmol) 溶于无水甲苯 15ml， 制 备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.62g， 收率 ： 66％， mp ： 106-108℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 1.20-1.99(m， 10H， 5×CH2)， 2.70-3.64(m， 5H， C3-H， C4-H， NHCH)， 3.87(s， 6H， 2×OCH 3)， 4.15(m， 2H， Ar-OCH 2)， 4.88(t， 1H， C1-H)， 6.49(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.62-7.30(m， 7H， Ar-H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3451， 3140， 2952， 2932， 2855， 1597， 1586， 1510， 1459， 1450， 1361 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 468.2， [M+Na] 490.1 ；
Anal.Calcd.for C26H33N3O5 ： C 66.79， H 7.11， N 8.99 ；
Found ： C 66.78， H 7.12， N 8.95。
实施例 35 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(α- 萘甲基 )-2-(1- 甲硫基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I24)
化合物 5d 10.0g(30mmol)， 1， 1- 二甲硫基 -2- 硝基乙烯 7.4g(45mmol) 溶于 100ml 无水甲苯中， 制备方法参照实施例 12， 得黄色固体 6.3g， 收率 ： 70％， mp ： 148-150℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 1.96(s， 3H， SCH3)， 2.95(m， 2H， C4-H)， 3.43(s， 3H， C7-OCH3)， 3.84(s， 3H， C6-OCH3)， 3.66， 4.08(m， 4H， C3-H， Ar-CH2)， 5.73(t， 1H， C1-H)， 5.93(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.62， 6.71(each s， 2H， C5-H， C8-H)， 7.22-8.02(m， 7H， Ar-H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3444， 3112， 2931， 2837， 1729， 1607， 1521， 1468， 1391， 1348 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 451.1， [M+K] 489.0 ；
Anal.Calcd.for C25H26N2O4S ： C 66.64， H 5.82， N 6.22 ；
Found ： C 66.66， H 5.90， N 6.13。
实施例 36 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(α- 萘甲基 )-2-(1- 环己胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I25)
化合物 I24 0.90g(2.0mmol)， 环己胺 0.5ml(0.43g， 4.3mmol) 溶于无水甲苯 15ml， 制备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.60g， 收率 ： 60％， mp ： 216-218℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 0.94-1.48(m， 10H， 5CH2)， 1.55(d， 1H， NHCH)， 2.75-3.58(m， 6H， C3-H， C4-H， Ar-CH2)， 3.80(d， 1H， NHCH)， 3.61， 3.85(s， 6H， 2×OCH3)， 4.86(t， 1H， C1-H)，6.14(s， 1H， C1′＝ C2′ -H)， 6.34， 6.61(each s， 2H， C5-H， C8-H)， 7.20-7.98(m， 7H， Ar-H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3476， 3414， 2996， 2929， 2851， 1584， 1510， 1466， 1451， 1352 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 502.3， [M+Na] 524.2 ；
Anal.Calcd.for C30H35N3O4 ： C 71.83， H 7.03， N 8.38 ；
Found ： C 71.65， H 7.11， N 8.47。
实施例 37 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(α- 萘甲基 )-2-(1- 正辛胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I26)
化合物 I240.90g(2.0mmol)， 正辛胺 0.7ml(0.55g， 4.1mmol) 溶于无水甲苯 15ml， 制 备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.52g， 收率 ： 49％， mp ： 216-218℃。 1
HNMR(CDCl 3， 300M)δ ： 0.85(t， 3H， (CH 2)6CH3)， 1.11-1.29(m， 12H， (CH 2)6CH3)， 2.75-2.84(m， 4H， C4-H， NHCH2)， 3.48-3.54， 3.73(m， 4H， C3-H， Ar-CH2)， 3.56(s， 3H， C7-OCH3)， 3.85(s， 3H， C6-OCH3)， 4.86(t， 1H， C1-H)， 6.03(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.37， 6.60(each s， 2H， C5-H， C8-H)， 7.16-7.87(m， 7H， Ar-H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3444， 3133， 2954， 2919， 2853， 2606， 2361， 1608， 1587， 1518， 1454， 1441， 1352 ；
MS(70eV)m/z ： [M+H]+532.1， [M+Na]+554.1， [M+K]+570.1 ；
Anal.Calcd.for C32H41N3O4 ： C 72.29， H 7.77， N 7.90 ；
Found ： C72.28， H7.81， N7.86。
实施例 38 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(α- 萘甲基 )-2-(1- 苯乙胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I27)
化合物 I240.90g(2.0mmol)， 苯乙胺 0.5ml(0.48g， 4.0mmol) 溶于无水甲苯 15ml， 制 备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.54g， 收率 ： 52％， mp ： 216-218℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 2.62-2.72(m， 4H， C 4-H， ArCH2)， 3.16-3.68(m， 6H， C3-H， Ar′ CH2， NHCH2)， 3.51(s， 3H， C7-OCH3)， 3.84(s， 3H， C6-OCH3)， 4.80(t， 1H， C1-H)， 5.91(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.33， 6.58(each s， 2H， C5-H， C8-H)， 7.04-7.88(m， 12H， Ar-H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3465， 2996， 2931， 2815， 2361， 1585， 1516， 1463， 1352 ； +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 524.2 ；
Anal.Calcd.for C32H33N3O4 ： C 73.40， H 6.35， N 8.02 ；
Found ： C 73.43， H 6.42， N 8.00。
实施例 39 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(α- 萘甲基 )-2-(1- 正己胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I28)
化合物 I240.90g(2.0mmol)， 正己胺 0.8ml(0.62g， 4.0mmol) 溶于无水甲苯 15ml， 制 备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.50g， 收率 ： 55％， mp ： 182-184℃。 1
HNMR(CDCl 3， 300M) δ ： 0.83(t ， 3H ， (CH 2) 4CH 3) ， 1.12-1.33(m ， 8H ， (CH 2) 4CH 3) ， 1.35(d， 1H， NHCH)， 2.76-2.99(m， 4H， C4-H， NHCH2)， 3.51-3.57(m， 4H， C3-H， Ar ′ CH2， )， 3.51(s， 3H， C7-OCH3)， 3.84(s， 3H， C6-OCH3)， 4.86(t， 1H， C1-H)， 6.03(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.37， 6.60(each s， 2H， C5-H， C8-H)， 7.16-7.87(m， 7H， Ar-H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3444， 2932， 2859， 1589， 1519， 1463， 1352 ； +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 504.2 ；Anal.Calcd.for C30H37N3O4 ： C 71.54， H 7.40， N 8.34 ；
Found ： 71.44， H 7.44， N 8.28。
实 施 例 40 ： 6， 7- 二 甲 氧 基 -1-(α- 萘 甲 基 )-2-[1-(3， 4- 二 甲 氧 基 )- 苯 乙 胺 基 -2- 硝基 ] 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I29)
化合物 I24 0.90g(2.0mmol)， 3， 4- 二甲氧基苯乙胺 0.6ml(0.64g， 3.6mmol) 溶于无 水甲苯 15ml， 制备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.50g， 收率 ： 59％， mp ： 142-143℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 2.57-2.73(m， 4H， C4-H， Naphthyl-CH2)， 3.16-3.70(m， 6H， C3-H， NHCH2， Ar ′ CH2， )， 3.49， 3.83(s， 12H， 4×OCH3)， 4.81(t， 1H， C1-H)， 5.86(s， 1H， C＝ CH(NO2))， 6.34， 6.58(each s， 2H， C5-H， C8-H)， 6.60-7.88(m， 10H， Ar-H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3429， 2924， 2830， 1607， 1589， 1515， 1462， 1353 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 584.3， [M+Na] 606.2 ；
Anal.Calcd.for C34H37N3O6 ： C 69.96， H 6.39， N 7.20 ；
Found ： C 69.77， H 6.53， N 7.17。
实施例 41 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(α- 萘甲基 )-2-(1- 正丁胺基 -2- 硝基 ) 乙烯基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I30)
化合物 I240.90g(2.0mmol)， 正丁胺 0.5ml(0.37g， 5mmol)， 溶于无水甲苯 15ml， 制 备方法参照实施例 13， 得白色固体 0.5.7g， 收率 ： 60％， mp ： 221-223℃。 1
HNMR(CDCl 3， 300M) δ ： 0.83(t ， 3H ， (CH 2) 2CH 3) ， 1.12-1.35(m ， 4H ， (CH 2) 2CH 3) ， 1.58(d， 1H， NHCH)， 2.76-3.00(m， 4H， C4-H， NHCH2)， 3.51-3.75(m， 4H， C3-H， Ar ′ CH2， )， 3.53(s， 3H， C7-OCH3)， 3.86(s， 3H， C6-OCH3)， 4.87(t， 1H， C1-H)， 6.03(s， 1H， C ＝ CH(NO2))， 6.37， 6.61(each s， 2H， C5-H， C8-H)， 7.17-7.96(m， 7H， Ar-H) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3451， 2957， 2933， 2866， 1588， 1518， 1464， 1452， 1352 ； + +
MS(70eV)m/z ： [M+H] 476.3， [M+Na] 498.2 ；
Anal.Calcd.for C28H33N3O4·0.3H2O ： C 69.92， H 7.04， N 8.74 ；
Found ： C 70.17， H 7.01， N 8.75。
实施例 42 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(3， 4- 二甲氧基 ) 苄基 -2-(N- 硝基 ) 胍基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I31)
化 合 物 5b 1.7g(5.0mmol) 溶 于 30ml 无 水 乙 醇 中， 加 入 0.68g(5.0mmol)S- 甲 基 -N- 硝基异硫脲， 搅拌回流 48h， 减压蒸去溶剂， 柱层析分离 ( 乙酸乙酯∶石油醚＝ 1 ∶ 2)， 得白色固体 1.2g， 收率 ： 54％， mp ： 151-152℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 2.67-3.51(m， 6H， C3-H， C4-H， ArCH2)， 3.73， 3.85(s， 12H， 4×OCH3)， 5.25(t， 1H， C1-H)， 6.37-6.77(m， 5H， Ar-H)， 7.32(s， 2H， NH2) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3429， 3310， 2993， 2958， 2937， 2830， 1740， 1615， 1564， 1517， 1446， 1382， 1296 ；
MS(70eV)m/z ： [M+H]+431.1， [M+Na]+453.1 ；
Anal.Calcd.for C21H26N4O6 ： C 58.59， H 6.09， N 13.02 ；
Found ： C 58.19， H 6.04， N 12.70。
实施例 43 ： 6， 7- 二甲氧基 -1-(α- 萘甲基 )-2-(N- 硝基 ) 胍基 -1， 2， 3， 4- 四氢异 喹啉 (I32)化 合 物 5d 1.7g(5.1mmol)，无 水 乙 醇 30ml， S- 甲 基 -N- 硝 基 异 硫 脲 0.68g(5.0mmol)， 制备方法参照实施例 42， 得白色固体 1.3g， 收率 ： 59％， mp ： 192-194℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 2.93(t， 2H， C4-H)， 2.95-3.66(m， 4H， C3-H， ArCH2)， 3.79， 3.86(s， 6H， 2×OCH3)， 5.43(t， 1H， C1-H， )， 6.64， 6.90(each s， 2H， C5-H， C8-H)， 7.06-7.87(m， 7H， Ar-H)， 8.49(s， 2H， NH2) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3395， 3306， 2953， 2830， 1740， 1614， 1548， 1518， 1479， 1452， 1396， 1293 ；
MS(70eV)m/z ： [M+H]+421.1 ；
Anal.Calcd.for C23H24N4O4 ： C 65.70， H 5.75， N 13.33 ；
Found ： C 65.35， H 5.70， N 13.04。
实施例 44 ： 6， 7- 二甲氧基 -1- 苯氧甲基 -2-(N- 硝基 ) 胍基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹 啉 (I33)
化 合 物 5c 1.5g(5.0mmol)，无 水 乙 醇 30ml， S- 甲 基 -N- 硝 基 异 硫 脲 0.68g(5.0mmol)， 制备方法参照实施例 42， 得白色固体 1.3g， 收率 ： 53％， mp ： 122-124℃。 1
HNMR(CDCl 3， 300M) δ ： 2.80-3.46(m ， 4H ， C 3-H ， C 4-H) ， 3.86(s ， 6H ， 2×OCH 3) ， 4.25-4.37(m， 3H， C1-H， Ar-OCH2)， 6.67， 6.69(each s， 2H， C5-H， C8-H)， 6.87-7.32(m， 5H， Ar-H)， 7.99(s， 2H， NH2) ；
IR(KBr， cm-1) ： 3373， 3274， 3198， 2966， 2935， 2837， 1747， 1615， 1599， 1550， 1516， 1448， 1462， 1394， 1372， ；
MS(70eV)m/z ： [M+H]+387.1， [M+Na]+409.1 ；
Anal.Calcd.for C19H22N4O5 ： C 59.06， H 5.74， N 14.50 ；
Found ： C 58.96， H 5.69， N 14.25。
实施例 45 ： 6， 7- 二甲氧基 -2-(N- 硝基 ) 胍基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉 (I34)
化 合 物 5a 0.97g(5.0mmol)，无 水 乙 醇 30ml， S- 甲 基 -N- 硝 基 异 硫 脲 0.68g(5.0mmol)， 搅拌回流 12h， 反应液静置过夜， 析出白色针状固体， 过滤， 无水乙醇重结 晶， 得固体 0.77g， 收率 ： 55％， mp ： 145-147℃。 1
HNMR(CDCl3， 300M)δ ： 2.88(t， 2H， C4-H)， 3.75(t， 2H， C3-H)， 3.85(s， 6H， 2×OCH3)， 4.64(s， 2H， C1-H)， 6.67(s， 2H， Ar-H)， 7.86(s， 2H， NH2) ； -1
IR(KBr， cm ) ： 3380， 3281， 3198， 2953， 2830， 1744， 1602， 1577， 1519， 1484， 1467， 1380， 1300 ；
MS(70eV)m/z ： [M+H]+281.1， [M+Na]+303.1 ；
Anal.Calcd.for C12H16N4O4 ： C 51.42， H 5.75， N 19.99 ；
Found ： C 51.49， H 5.65， N 20.06。27