新类别的 GABAA/BzR 配体 【技术领域】
A本发明涉及一种新类别的 GABAA/BzR 配体。 发明背景 苯并二氮杂 受体 (BzR) 配体是结构上不同的化合物， 它们结合至 γ- 氨基丁酸(GABAA)/BzR 络合物。它们显示一种宽的药理学的作用 ： 从呈现出抗焦虑的、 抗惊厥的、 镇 静 - 催眠、 以及肌松弛的活性的纯激动剂到显示出致焦虑的、 抑制睡眠的以及致惊厥的活 性的反激动剂。在这中间不引出药理学效应的拮抗剂是存在的。
该 (GABAA)/BzR 络合物是由来自八种不同类别 (α1-6、 β1-4、 γ1-4、 δ、 ε、 π、 θ、 i， ii 以及 ρ1-3) 的 21 个亚基组装成的一种膜结合的五聚物配体门控的氯离子通道。 很多种 可能的组装体在某种程度上减少了， 因为一个完全可操作的 (GABAA)/BzR 由至少一个 α、 一 个 β、 以及一个 γ 亚基组成， 并且在活体内最丰富的受体包含两个 α、 两个 β、 以及一个 γ 亚基。此外 α1βxγ2、 α2βxγ2、 α3βxγ2、 以及 α5βxγ2 亚型组装体被视作主要的苯并 二氮杂 结合受体， 苯并二氮杂 结合位点位于 α 与 γ 亚型之间的界面处。用转基因小 鼠以及亚型选择性的化合物进行的近期研究清楚地表明， 具有不同亚型组成的受体与不同 的生理作用相关联， 例如含 α1 的受体介导镇静作用和顺行性遗忘， 含 α2 和 / 或 α3 的受iv 体涉及抗焦虑活性， 并且含 α5 的受体可能与认知和记忆相关联。iii，
已经提出了结合非 - 苯并二氮杂类的广谱的 BzR， 并且在最有效力之中的是属于以下类别的化合物 ： 环吡咯酮类、 2- 芳基吡唑喹啉类、 β- 咔啉类、 吡啶二吲哚类、 三唑并 喹喔啉类 (triazoloqunioxalines)、 嘧啶 -5(6H)- 酮类、 以及喹啉类。 将来自十种结构上不 同类别的化合物的 136 种不同配体的结构 - 活性关系应用于创造针对 BZ 受体的一种广泛 的药效团模型。在这种假说下研发了该模型， 即 BZ 受体激动剂、 反激动剂、 以及拮抗剂全部 共用相同的结合凹穴。
发明概述
本发明涉及 GABAA/BzR 配体， 特别是不同的异唑喹啉基 (isozoloquinolinyl) 衍 生物。 vi
最近， 一系列合成黄酮衍生物被用于进一步研制这种药效团模型。v， 在本申请中 通过该药效团模型研制了一系列新颖的配体， 即： 提出了异噻唑喹啉酮类 (I)、 异噁唑喹啉 酮类 (II)、 以及异噻唑喹啉基酰胺类 (III)。( 这些罗马数字与图 1 的化学式相关 )。这些 配体是结构上有些不同的， 但是通过实质上相同的多样化的合成路线研制的。这些新颖的 配体的所推荐的结合模式如图 1 所示。图 1 在该药效团模型表示中显示了三种新颖的 BzR 配体。
在图 1 中， H1 和 H2 对应地代表氢键供体以及氢键受体的位点。H2/A3 是一个双功 能的位点， 具有接受以及供给氢键的能力。L1、 L2 以及 L3 是亲脂性的凹穴 (pockets)， 并且 S1-S5 表示空间排斥的配体 - 受体相互作用的区域 ( 受体实质的体积 )。这三个类别的化合 物 I、 II、 以及 III 似乎全都满足对 BzR 的一种强结合所必需的要求。属于 I 类和 II 类的 化合物具有通过 NH(6) 将氢键供给 A2 以及通过 N(2) 从 H1 接受以及通过 O ＝ C(4) 氧从 H2接受氢键的能力。此外该稠合的苯环以及该苯基对应地占据亲脂性的凹穴 L1 和 L2。属于 III 类的化合物与 I 类或 II 类的化合物相类似而结合， 但具有可能形成两个额外的氢键的 能力。该酰胺部分的氧可能起到对于该 H1 的一个额外的氢键受体的作用， 并且该 NH 部分 可能涉及作为对于 A3 位点的一个氢键供体。该稠合的苯环以及该氨基甲酰链对应地占领 该亲脂性的凹穴 L1 和 L2。通过在与该区域对应的位置引入少量取代基来探查 L1/L2 亲脂性 凹穴， 尤其是对于类别 I 的化合物。
发明描述
本发明涉及具有化学式 I 和 III 的异噻唑喹啉酮衍生物连同具有化学式 II 的异 噁唑喹啉酮衍生物或其药学上可接受的盐的新颖的 GABAA/BzR 配体 ：
其中 ：
R1 是选自下组， 其组成为 ： 氢、 卤素、 具有 1 至 2 个碳原子的卤烷基、 在烷基链中具 有 1 至 3 个碳原子的烷氧基、 具有 1 至 3 个碳原子的烷基、 以及硝基， 并且
R2 是选自下组， 其组成为 ： 氢、 卤素、 以及具有 1 至 2 个碳原子的烷基。
在一个优选实施方案中， R1 作为卤素是选自下组， 其组成为 ： 溴和氟。
在一个优选实施方案中， R2 作为卤素是选自下组， 其组成为 ： 溴和氟。
在一个优选实施方案中， R1 作为烷氧基是选自下组， 其组成为 ： 甲氧基和乙氧基。
在一个优选实施方案中， R1 作为烷基是甲基、 乙基、 或丙基。
在一个优选实施方案中， R1 作为卤烷基是三氟甲基。
在一个优选实施方案中， 该活性化合物是选自下组 ：
6- 甲基 -3-(4- 甲基苯基 ) 异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (19)
6- 甲基 -3- 苯基异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (20)
3-(4- 溴苯基 )-6- 甲基异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (21)
3-(4- 甲氧苯基 )-6- 甲基异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (22)
6- 甲基 -3-(4- 硝基苯基 )- 异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (23)
6- 溴代 -3-(4- 甲基苯基 ) 异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (24)
6- 甲基 -3-(4- 甲基苯基 ) 异噁唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (25)
6- 甲基 -3- 苯基 - 异噁唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (26)
6- 甲基 -3-(4- 硝基苯基 ) 异噁唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (27)
N-(6- 甲基 -4- 氧代 -4， 9- 二氢异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -3- 基 ) 丁酰胺
N-(6- 甲基 -4- 氧代 -4， 9- 二氢异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -3- 基 ) 丙酰胺。
本发明的一个第二方面涉及具有以下通式 (I)、 (II)、 以及 (III) 的化合物 ：
其中 ：
R1 是选自下组， 其组成为 ： 氢、 卤素、 具有 1 至 2 个碳原子的卤烷基、 在烷基链中具 有 1 至 3 个碳原子的烷氧基、 具有 1 至 3 个碳原子的烷基、 以及硝基， 并且
R2 是选自下组， 其组成为 ： 氢、 卤素、 以及具有 1 至 2 个碳原子的烷基， 或其药学上 可接受的盐， 用于治疗抗焦虑的、 抗惊厥的、 镇静 - 催眠的、 以及肌松弛的病况连同致焦虑 的、 抑制睡眠的以及致惊厥的病况。
在一个优选实施方案中， R1 作为卤素是选自下组， 其组成为 ： 溴和氟。
在一个优选实施方案中， R2 作为卤素是选自下组， 其组成为 ： 溴和氟。 在一个优选实施方案中， R1 作为烷氧基是选自下组， 其组成为 ： 甲氧基和乙氧基。 在一个优选实施方案中， R1 作为烷基是甲基、 乙基、 或丙基。 在一个优选实施方案中， R1 作为卤烷基是三氟甲基。 在一个优选实施方案中， 该活性化合物是选自下组 ： 6- 甲基 -3-(4- 甲基苯基 ) 异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (19) 6- 甲基 -3- 苯基异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (20) 3-(4- 溴苯基 )-6- 甲基异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (21) 3-(4- 甲氧苯基 )-6- 甲基异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (22)6- 甲基 -3-(4- 硝基苯基 )- 异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (23)
6- 溴代 -3-(4- 甲基苯基 ) 异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (24)
6- 甲基 -3-(4- 甲基苯基 ) 异噁唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (25)
6- 甲基 -3- 苯基 - 异噁唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (26)
6- 甲基 -3-(4- 硝基苯基 ) 异噁唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (27)
N-(6- 甲基 -4- 氧代 -4， 9- 二氢异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -3- 基 ) 丁酰胺
N-(6- 甲基 -4- 氧代 -4， 9- 二氢异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -3- 基 ) 丙酰胺。
本发明的一个第三方面涉及一种药用组合物， 该药用组合物作为一种活性成分包 括具有以下通式 (I)、 (II)、 以及 (III) 的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种 ：
其中 ：
R1 是选自下组， 其组成为 ： 氢、 卤素、 具有 1 至 2 个碳原子的卤烷基、 在烷基链中具 有 1 至 3 个碳原子的烷氧基、 具有 1 至 3 个碳原子的烷基、 以及硝基， 并且
R2 是选自下组， 其组成为 ： 氢、 卤素、 以及具有 1 至 2 个碳原子的烷基， 与一种或多 种赋形剂相组合。
在一个优选实施方案中， R1 作为卤素是选自下组， 其组成为 ： 溴和氟。
在一个优选实施方案中， R2 作为卤素是选自下组， 其组成为 ： 溴和氟。
在一个优选实施方案中， R1 作为烷氧基是选自下组， 其组成为 ： 甲氧基和乙氧基。
在一个优选实施方案中， R1 作为烷基是甲基、 乙基、 或丙基。
在一个优选实施方案中， R1 作为卤烷基是三氟甲基。
在一个优选实施方案中， 该活性化合物是选自下组 ：
6- 甲基 -3-(4- 甲基苯基 ) 异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (19)
6- 甲基 -3- 苯基异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (20)
3-(4- 溴苯基 )-6- 甲基异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (21)
3-(4- 甲氧苯基 )-6- 甲基异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (22)
6- 甲基 -3-(4- 硝基苯基 )- 异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (23)
6- 溴代 -3-(4- 甲基苯基 ) 异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (24)
6- 甲基 -3-(4- 甲基苯基 ) 异噁唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (25)
6- 甲基 -3- 苯基 - 异噁唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (26)
6- 甲基 -3-(4- 硝基苯基 ) 异噁唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (27)
N-(6- 甲基 -4- 氧代 -4， 9- 二氢异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -3- 基 ) 丁酰胺
N-(6- 甲基 -4- 氧代 -4， 9- 二氢异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -3- 基 ) 丙酰胺
本发明的一个第四方面涉及通过给予一个有效量的具有以下通式 (I)、 (II)、 以及 (III) 的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种、 与一种或多种赋形剂相组合来治疗 在哺乳动物 ( 包括人 ) 中抗焦虑的、 抗惊厥的、 镇静 - 催眠的、 以及肌松弛的病况连同致焦 虑的、 抑制睡眠的 (somnolytic)、 以及致惊厥的病况的方法，
其中 ：
R1 是选自下组， 其组成为 ： 氢、 卤素、 具有 1 至 2 个碳原子的卤烷基、 在烷基链中具 有 1 至 3 个碳原子的烷氧基、 具有 1 至 3 个碳原子的烷基、 以及硝基， 并且
R2 是选自下组， 其组成为 ： 氢、 卤素、 以及具有 1 至 2 个碳原子的烷基。
在一个优选实施方案中， R1 作为卤素是选自下组， 其组成为 ： 溴和氟。
在一个优选实施方案中， R2 作为卤素是选自下组， 其组成为 ： 溴和氟。
在一个优选实施方案中， R1 作为烷氧基是选自下组， 其组成为 ： 甲氧基和乙氧基。 在一个优选实施方案中， R1 作为烷基是甲基、 乙基、 或丙基。 在一个优选实施方案中， R1 作为卤烷基是三氟甲基。 在一个优选实施方案中， 该活性化合物是选自下组 ： 6- 甲基 -3-(4- 甲基苯基 ) 异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (19) 6- 甲基 -3- 苯基异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (20) 3-(4- 溴苯基 )-6- 甲基异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (21) 3-(4- 甲氧苯基 )-6- 甲基异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (22) 6- 甲基 -3-(4- 硝基苯基 )- 异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (23) 6- 溴代 -3-(4- 甲基苯基 ) 异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (24) 6- 甲基 -3-(4- 甲基苯基 ) 异噁唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (25) 6- 甲基 -3- 苯基 - 异噁唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (26) 6- 甲基 -3-(4- 硝基苯基 ) 异噁唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (27) N-(6- 甲基 -4- 氧代 -4， 9- 二氢异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -3- 基 ) 丁酰胺 N-(6- 甲基 -4- 氧代 -4， 9- 二氢异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -3- 基 ) 丙酰胺。术语 “药学上可接受的盐” 是指与患者的治疗相容的一种酸加成盐或一种碱加成 盐。一种 “药学上可接受的酸加成盐” 是由化学式 I 代表的碱类化合物的任何无毒性的、 有 机或无机酸加成盐或其任何中间体。形成适合的盐的示例性的无机酸类包括 ： 盐酸、 氢溴 酸、 硫酸和磷酸， 以及酸性金属盐类， 如磷酸氢二钠以及硫酸氢钾。形成适合的盐的示例性 的有机酸包括单羧酸、 二羧酸、 以及三羧酸。 示例性的此类酸是例如 ： 乙酸、 乙醇酸、 乳酸、 丙 酮酸、 丙二酸、 琥珀酸、 戊二酸、 富马酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 抗坏血酸、 马来酸、 羟基马 来酸、 苯甲酸、 羟基苯甲酸、 苯乙酸、 肉桂酸、 水杨酸、 2- 苯氧基苯甲酸、 对 - 甲基苯磺酸及其 他磺酸类， 如甲磺酸和 2- 羟基乙磺酸。可以形成一元或二元酸式盐， 并且这类盐能以一种 水合的、 溶剂化的、 或实质上无水的形式存在。总体而言， 这些化合物的酸加成盐类在水以 及不同的亲水性有机溶剂中更可溶， 并且总体上表明了与它们的游离碱形式相比更高的熔 点。对适当的盐的选择标准对于本领域中的普通技术人员而言将是已知的。其他非药学上 可接受的盐类 ( 例如草酸盐 ) 可以被用于例如具有化学式 I 的化合物的分离中用于实验室 使用、 或用于随后转化为一种药学上可接受的酸加成盐。
一种 “药学上可接受的碱加成盐” 是由化学式 I 或任何其中间体表示的这些酸性 化合物的任何无毒性的、 有机或无机碱加成盐。形成适合的盐类的说明性的无机碱包括 ： 氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钙、 氢氧化镁、 或氢氧化钡。形成适合的盐类的示例 性的有机碱包括 ： 脂肪族的、 脂环族的或芳香族的有机胺， 如甲胺、 三甲胺、 以及甲基吡啶或 氨。适当的盐的选择可能是重要的， 这样使得一种酯官能性 ( 若有的话 ) 在分子中的别处 是不水解的。对于适当的盐的选择标准对于在本领域中的普通技术人员将是已知的。
“溶剂化物” 是指具有化学式 I 的化合物或具有化学式 I 的化合物的药学上可接受 的盐， 其中， 一种适合的溶剂的分子结合到晶格内。 一种适合的溶剂是在作为溶剂化物给药 的剂量下生理学上可忍受的。适合的溶剂的实例是乙醇、 水以及类似物。当水是溶剂时， 该 分子被称为一种水合物。术语 “立体异构体” 是对于仅在它们的原子在空间中的取向上不 同的单独分子的所有异构体的一个总称。它包括镜象异构体 ( 对映异构体 )、 几何异构体( 顺式的 / 反式的 )、 以及互相不为镜象的、 具有多于一个手性中心的化合物的异构体 ( 非 对应异构体 )。
本发明将在下文中参照用于生成本发明的活性化合物的实例连同显示这些化合 物的活性的试验结果详细地进行说明。
术语 “治疗” 或 “进行治疗” 是指减轻症状、 在暂时或永久的基础上消除这些症状 的原因、 或防止或减慢所提到的失调或病况的症状的出现。
术语 “治疗上有效的量” 是指在对治疗所提到的失调或病况有效的化合物的量。
术语 “药学上可接受的载体” 是指一种无毒的溶剂、 分散剂、 赋形剂、 佐剂、 或与该 活性成分混合以便容许一种药用组合物 ( 即能够对患者给药的一种剂型 ) 形成的其他材 料。这种载体的一个实例是一种药学上可接受的、 典型地被用于肠胃外给药的油。
本领域中的那些普通技术人员将理解的是， 当本发明的化合物包含一个或多个手 性中心时， 本发明的化合物可以作为对映异构体或非映异构体形式、 或作为一种消旋混合 物存在并且被分离。本发明包括具有化学式 I 的一种化合物的任何可能的对映异构体、 非 对应异构体、 消旋体或它们的混合物。本发明的化合物的这些旋光体可以按以下方式进行 制备， 例如通过一种消旋体的手性色谱分离法或化学或酶的拆分方法、 通过从光学活性的 起始材料合成、 或通过基于此后所说明的程序的不对称合成。 本领域的那些普通技术人员还应理解的是 ： 本发明的某些化合物可以几何异构体 存在， 例如烯烃的 E 和 Z 异构体。本发明包括具有化学式 I 的一种化合物的任何的几何异 构体。应进一步理解的是， 本发明包括具有化学式 I 的化合物的互变异构体。
本领域的那些普通技术人员还应理解的是 ： 本发明的某些化合物能以溶剂化的 ( 例如水合的 ) 连同非溶剂化的形式存在。 应进一步理解的是 ： 本发明包括具有化学式 I 的 化合物的所有此类溶剂化的形式。
化学
属于类别 I、 II、 以及 III 的所有化合物都是直到目前为止所知的新颖的化合物。 这些化合物的合成如在以下方案 1 和 2 中所示。
在这些反应方案中显示了关键中间体 5 和 6 是通过用二硫化碳和碘代甲烷对邻氨 基苯甲酸进行处理随后在回流乙酸酐中进行环化反应而获得的。 不同苯乙酮的烯醇锂的亲 核加成产生了酮基 - 烯醇 7 至 12。甲醇钠中的环化反应给出了对应的喹诺酮衍生物 13 至 18。 通过用羟胺 -O- 磺酸处理喹诺酮衍生物 13-18 获得了异噻唑喹啉酮 19-24。 通过用羟胺 处理并且随后用 Amberlyst15 环化而获得异噁唑喹唑啉酮 25-27。 遵循基本上相同的路线， 利用乙腈的锂盐对 5 的亲核加成作为关键步骤导致氰基衍生物 29 的合成。用羟胺 -O- 磺 酸处理给出了氨硫基异噁唑 (aminothioisoxazole)30， 它由于在溶液中受限的稳定性而作 为粗品使用。用酸性氯化物进行处理产生了异噻唑喹啉基酰胺 31 和 32。据信对于 BzR 的 强粘合剂可以通过将烷基链交换至不同的芳香族化合物而获得。不幸地是， 所合成的一些 其他的异噻唑喹啉基酰胺的溶解性太差以致不能容易地对这些化合物进行纯化以及进行 进一步的生物学评估。
方案 1a
条件 ： (a)CS2， NEt3， 二 烷， 5℃， 18h， 然后 MeI， 5℃， 1h.(b)Ac2O， 回流， 1h.(c)LDA， 4′ - 乙酰苯， THF， -78℃， 1h， 然后 5 或 6， -78℃至 -30℃， 3h.(d)NaOMe， MeOH， 0℃， 3h.(e) H2NOSO3H， LiOH， MeOH， rt， 24h.(f)NaOAc， H2NOH-HCl， EtOH， 回流， 5h， 然后 Amberlyst 15，aMeCN， 回流， 2h.
方案 2a
条件 ： (a)LDA， MeCN， THF， -78 ℃ 至 -20 ℃， 1h， 然 后 5， -20 ℃， 1.5h.(b)NaOMe， MeOH， 0℃， 1h.(c)H2NOSO3H， NaHCO3， MeOH， DMF， rt， 2h， 然后 RCOCl， 吡啶， DMF， 5h.
实验部分
所使用的试剂和溶剂来自商业来源， 未经纯化。 在室温下用一台 Bruker ARX300 或 1 13 Bruker DRX400 分光计记录 H 和 C NMR。在 CDCl3、 DMSO-d6、 以及 CD3OD 中记录光谱， 并且 将溶剂信号 ( 对应地为 7.27 和 77.0、 2.50 和 39.5、 或 3.31 和 49.0ppm) 用作参照。将原始 数据转化并且用标准 Bruker UXNMR 软件 (rev.941001) 进行评价。在 Kiselgel 60 F254 板 (Merck) 上进行分析性的薄层色谱法 (TLC)。 在 SiO2(Matrex LC-gel ： 60A， 35-70MY， Grace) 上进行柱色谱法。用一种 Reichert 显微镜测定熔点 ( 未校正的 )。在 70eV 下用一台 Jeol SX 102 分光仪记录 EI 质谱并且用 Micromass Q-TOF Micro 记录 ESI 光谱。用 1H NMR 和 HPLC 证实这些被测定化合物的纯度， 并且仅在若超过 98％纯时才使用。
5- 甲基 -2-{[( 甲基硫烷基 ) 硫羰基 ] 氨基 }- 苯甲酸 (3)
向 2- 氨基 -5- 甲基苯甲酸 (2.52g， 16.7mmol) 与二硫化碳 (2.01mL， 33.9mmol) 在 45mL 干燥的 1， 4- 二噁烷中的一种溶液中加入 NEt3(5.58mL， 40.0mmol)， 并且将该混合物在 N2 气氛下在 5℃下搅拌 18 小时。逐滴加入碘代甲烷 (1.14mL， 18.4mmol)， 并且将该混合物 在 5℃下搅拌 1 小时。将该反应倒入 25mL 的 HCl 水溶液中 (1M)， 并且在减压下将该混合物 浓缩至其一半的体积， 并且用 75mL 的 EtOAc 萃取三次。 将有机层合并， 经 MgSO4 干燥并且在 减压下浓缩。使该残余物从氯仿中再结晶， 以给出 3， 为一种黄色固体 (3.25g， 81％ )。mp ： 199℃。 1
H NMR(400MHz， MeOD-d4)δ8.82(1H， d， J ＝ 8.2Hz)， 7.90(1H， s)， 7.38(1H， d， J＝ 13 8.2Hz)， 2.63(3H， s)， 2.35(3H， s) ；H NMR(100MHz， MeOD-d4)δ189.2， 161.4， 130.9， 126.5， 125.4， 123.2， 114.2， 110.7， 11.3， 8.9 ； HRMS(ESI) ：对 于 C10H12NO2S2 计 算 为 ： 242.0309 ； [M+H] ； 发现 ： 242.0316。
根据对于 3 所说明的程序从 2- 氨基 -5- 溴苯甲酸开始制备 5- 溴代 -2-{[( 甲基 硫烷基 ) 硫羰基 ] 氨基 } 苯甲酸 (4) 并且进行纯化。该反应产生了 4(80％ )， 为一种淡色 晶体 (mp ： 185℃ )。 1
H NMR(300MHz， CDCl3)δ11.81(1H， s)， 9.15(1H， d， J ＝ 9.1Hz)， 8.28(1H， d， J
13a102046639 A CN 102046643说明书9/16 页13 ＝ 2.4Hz)， 7.72(1H， dd， J ＝ 9.1 和 2.4Hz)， 2.69(3H， s) ； CNMR(100MHz， CDCl3)δ199.6， 169.8， 142.1， 137.2， 135.1， 125.1121.7， 117.9， 18.7 ； HRMS(ESI) ： 对于 C9H9BrNO2S2 计算为 ： 305.9258 ； [M+H] ； 发现 ： 305.9261。
6- 甲基 -2-( 甲基硫烷基 )-4H-3， 1- 苯并噻嗪 -4- 酮 (5)
将化合物 3(2.85g， 11.8mmol) 溶解在 50ml 的乙酸酐中并且在回流下加热 1 小时。 将该混合物冷却到室温， 并且将沉淀过滤出来。 使粗品从乙醇中再结晶出， 以给出 5， 为白色 针状晶体 (2.17g， 83％ )。mp ： 113.6℃ . 1
H NMR(400MHz， CDCl3+5 ％ MeOD-d4)δ7.95(1H， s)， 7.57(2H， bs)， 2.70(3H， s)， 13 2.45(3H， s) ；C NMR(100MHz， CDCl3+5 ％ MeOD-d4)δ183.5， 162.3， 146.3， 138.0， 137.1， 129.8， 124.7， 119.1， 21.3， 14.2 ； HRMS(ESI) ： 对 于 C10H10NOS2 计 算 为 ： 224.0204 ； [M+H] ； 发 现： 224.0201。
根据对于 5 所说明的程序从 4 开始制备 6- 溴代 -2-( 甲基硫烷基 )-4H-3， 1- 苯并 噻嗪 -4- 酮 (6) 并且进行纯化。该反应产生了 6(89％ )， 为一种淡色晶体 (mp ： 118.9℃ )。 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ8.01(1H， d， J ＝ 2.4Hz)， 7.60(1H， dd， J ＝ 8.6 和 2.4Hz)， 13 7.31(1H， d， J ＝ 8.6Hz)， 2.50(3H， s) ；C NMR(100MHz， CDCl3)δ182.0， 164.9， 146.8， 138.6， 131.5， 127.6， 121.0， 120.1， 14.4 ； HRMS(ESI) ： 对 于 C9H7BrNOS2 计 算 为 ： 287.9152 ； [M+H] ； 发现 ： 287.9141。
{2-[(2Z)-3- 羟基 -3-(4- 甲基苯基 ) 丙 -2- 烯酰基 ]-4- 甲基苯基 }- 二硫代氨基 甲酸甲酯 (7)
在 N2 气氛下在 -78℃下将 1.6M 的 n-BuLi(10.4ml， 16.7mmol) 在己烷中的一种溶 液加入二异丙胺 (2.42mL， 17.4mmol) 在 20mL 的 THF 中的一种溶液中。将该溶液加热至 0℃ 并且搅拌 5 分钟并且然后再次冷却至 -78℃。向所生成的 LDA 溶液中加入 4′ - 甲基苯乙 酮 (2.28mL， 16.7mmol) 在 5mL THF 中的一种溶液中， 并且将该混合物搅拌一小时。在 TLC 上监测时， 缓慢地加入 5 在 20mL 的 THF 中的一种溶液并且将该混合物经 3 小时的一段时间 缓慢加热到 -30℃。将该反应物倒入 35mL 的 HCl 水溶液中 (1M)， 并且将该混合物浓缩至其 一半的体积。将残余物用 100mL 的 EtOAc 萃取， 并且将有机层用盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥， 并且在减压下浓缩。 将残余物在真空下干燥以便去除实质性部分的未反应的苯乙酮并且将 该粗品从甲醇中研磨出以给出 7， 为一种黄色固体 (2.18g， 91％ )。通过色谱法对剩余溶液 进行的纯化总体上给出了增加的产量， 尤其是若苯乙酮的余量很显著时。用正庚烷 / 甲苯 / 丙酮 (75 ∶ 75 ∶ 1) 的一种混合物进行洗脱。mp ： 144℃ . 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ16.64(1H， s)， 11.69(1H， s)， 7.90(2H， d， J ＝ 8.2Hz)， 7.68(1H， d， J ＝ 1.4Hz)， 7.44(1H， dd， J ＝ 8.1 和 1.4Hz)， 7.37(2H， d， J ＝ 8.2Hz)， 7.37(1H， 13 d， J ＝ 8.1Hz)， 6.83(1H， s)， 2.57(3H， s)， 2.40(3H， s)， 2.39(3H， s) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ199.9， 186.1， 183， 9， 143.6， 137.7， 135.1， 132.8， 132.7， 131.6， 129.6， 129.5， 129.0， 127.2， 96.4， 21.2， 20.5， 18.1 ； HRMS(ESI) ：对 于 C19H20NO2S2 计 算 为 ： 358.0935 ； [M+H] ； 发现 ： 358.0941。
根 据 对 于 7 所 说 明 的 程 序 从 苯 乙 酮 开 始 制 备 [2-((2Z)-3- 羟 基 -3- 苯 基 - 丙 -2- 烯酰 )-4- 甲基苯基 ] 二硫代氨基甲酸甲酯 (8) 并且进行纯化。该反应产生了 8(88％ )， 为一种黄色固体 (mp ： 129℃ )。14102046639 A CN 102046643
1说明书10/16 页H NMR(400MHz， CDCl3)δ16.20(1H， s)， 11.54(1H， s)， 8.44(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 7.75(2H， d， J ＝ 7.2Hz)， 7.39(1H， d， J ＝ 1.4Hz)， 7.35(1H， d， J ＝ 7.3Hz)， 7.28(2H， t， J ＝ 7.8Hz)， 7.13(1H， dd， J ＝ 8.4 and 1.4Hz)， 6.54(1H， s)， 2.20(3H， s)， 2.16(3H， s) ； 13 C NMR(100MHz， CDCl3)δ198.4， 193.2， 180.8， 137.1， 135.3， 133.9， 133.6， 132.9， 129.6， 129.0， 129.0， 127.2， 127.2， 126.7， 124.4， 95.5， 21.2， 18.7 ； HRMS(ESI) ： 对于 C18H18NO2S2 计 算为 ： 344.0779 ； [M+H] ； 发现 ： 344.0778。
根 据 对 于 7 所 说 明 的 程 序 从 4 ′ - 溴 苯 乙 酮 开 始 制 备 {2-[(2Z)-3-(4- 溴 苯 基 )-3- 羟基 - 丙 -2- 烯酰 ]-4- 甲基苯基 } 二硫代氨基甲酸甲酯 (9) 并且纯化。该反应产 生了 9(83％ )， 为一种黄色固体 (mp ： 172℃ )。 1
H NMR(300MHz， CDCl3)δ16.18(1H， s)， 11.60(1H， s)， 8.61(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.82(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.63(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.59(1H， d， J ＝ 1， 5Hz)， 7.37(1H， d， J 13 ＝ 8.5Hz)， 6.72(1H， s)， 2.69(3H， s)， 2.42(3H， s) ；CNMR(100MHz， CDCl3)δ198.7， 193.2， 179.6 ， 137.0 ， 135.4 ， 133.7 ， 132.9 ， 132.3 ， 132.3 ， 129.6 ， 128.6 ， 128.6 ， 127.7 ， 126.8 ， 124.7， 95.6， 21.2， 18.7 ； HRMS(ESI) ： 对 于 C18H17BrNO2S2 计 算 为 ： 421.9884 ； [M+H] ； 发现： 421.9889。 根 据 对 于 7 所 说 明 的 程 序 从 4 ′ - 甲 氧 基 苯 乙 酮 开 始 制 备 {2-[(2Z)-3- 羟 基 -3-(4- 甲氧苯基 ) 丙 -2- 烯酰 ]-4- 甲基苯基 } 二硫代氨基甲酸甲酯 (10) 并且纯化。该 反应产生了 10(85％ )， 为一种黄色固体 (mp ： 138℃ )。 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ16.80(1H， bs)， 11.69(1H， s)， 7.99(2H， d， J ＝ 9.0Hz)， 7.68(1H， d， J ＝ 1.5Hz)， 7.43(1H， dd， J ＝ 8.1 和 1.5Hz)， 7.37(1H， d， J ＝ 8.1Hz)， 7.09(2H， 13 d， J ＝ 9.0Hz)， 6.80(1H， s)， 3.86(3H， s)， 2.57(3H， s)， 2.40(3H， s) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ199.9， 184.6， 184.3， 163.3， 137.7， 135.0， 132.6， 132.6， 129.5， 129.4， 129.4， 129.0， 126.7， 114.3， 114.3， 95.9， 55.6， 20.6， 18.2 ； HRMS(ESI) ： 对 于 C19H20NO3S2 计 算 为 ： 374.0885 ； [M+H] ； 发现 ： 374.0885。
根据对于 7 所说明的程序从 6 开始制备溴代 -{2-[(2Z)-3- 羟基 -3-(4- 甲基苯 基 ) 丙 -2- 烯酰 ]-4- 甲基苯基 } 二硫代氨基甲酸酯 (12) 并且进行纯化。该反应产生了 12(89％ )， 为一种黄色固体 (mp ： 148℃ )。 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ11.94(1H， s)， 8.85(1H， d， J ＝ 8.9Hz)， 7.90(1H， d， J＝ 2.3Hz)， 7.87(2H， d， J ＝ 8.2Hz)， 7.62(1H， dd， J ＝ 8.9 和 2.3Hz)， 7.31(2H， d， J ＝ 8.2Hz)， 13 6.68(1H， s)， 2.69(3H， s)， 2.45(3H， s) ；C NMR(100MHz， CDCl3)δ198.7， 191.8， 181.7， 144.4， 138.8， 135.4， 131.8， 130.8， 129.9， 129.9， 128.1， 127.4， 127.4， 125.6， 117.7， 95.0， 22.0， 18.8 ； HRMS(ESI) ： 对于 C18H17BrNO2S2 计算为 ： 421.9884 ； [M+H] ； 发现 ： 421.9874。
(4- 羟基 -6- 甲基 -2- 硫代 -1， 2- 二氢喹啉 -3- 基 )(4- 甲基苯基 ) 甲酮 (13) 将 酮基 - 烯醇 7(2.12g， 5.93mmol) 加入甲醇钠在甲醇中的 100mL 的 0.5M 溶液， 并且将该混合 物在 0℃下搅拌 3 小时。将盐酸的一种 1.0M 溶液 (53mL) 倒入该反应中并且将该混合物在 减压下浓缩至小于其体积的一半。在室温下将所获得的浆料搅拌 30 分钟， 然后进行过滤。 将沉淀用 20mL 水洗涤， 并且随后用 20mL 甲醇洗涤。使粗品从丙酮中沉淀出， 以给出 13， 为 一种黄色固体 (1.70g， 93％ )。mp ： 280℃ ； 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ13.17(1H， s)， 11.57(1H， bs)， 7.90(1H， bs)， 7.70(2H，
d， J ＝ 8.2Hz)， 7.58(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.53(1H， dd， J ＝ 8.5 和 1.5Hz)， 7.28(2H， d， J＝ 13 8.2Hz)， 2.40(3H， s)， 2.36(3H， s) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ192.2， 177.4， 155.9， 143.4， 138.4， 134.7， 133.5， 133.0， 129.2， 129.2， 129.1， 129.1， 122.4， 122.4， 117.1， 116.4， 21.2， 20.8 ； HRMS(ESI) ： 对于 C18H16NO2S 计算为 ： 310.0902 ； [M+H] ； 发现 ： 310.0902。
根据对于 13 所说明的程序从 8 开始制备 (4- 羟基 -6- 甲基 -2- 硫代 -1， 2- 二氢 喹啉 -3- 基 )-4- 苯基 - 甲酮 (14) 并且进行纯化。该反应产生了 14(94％ )， 为一种黄色固 体 (mp ： 259℃ )。 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.88(1H， s)， 7.80(2H， d， J ＝ 7.4Hz)， 7.58(3H， m)， 13 7.47(2H， t， J ＝ 7.4Hz)， 2.41(3H， s) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ192.7， 177.3， 156.1， 138.5 ， 137.0 ， 134.0 ， 133.6 ， 133.0 ， 133.0 ， 128.9 ， 128.9 ， 128.6 ， 128.6 ， 122.4 ， 122.2 ， 117.1， 116.4， 20.8 ； HRMS(ESI) ： 对于 C17H14NO2S 计算为 ： 296.0745 ； [M+H] ； 发现 ： 296.0758。
根据对于 13 所说明的程序从 9 开始制备 (4- 溴苯基 )(4- 羟基 -6- 甲基 -2- 硫 代 -1， 2- 二氢喹啉 -3- 基 )- 甲酮 (15) 并且进行纯化。该反应产生了 15(98％ )， 为一种黄 色固体 (mp ： 275℃ )。 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.92(1H， s)， 7.73(2H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.68(2H， d， J 13 ＝ 8.5Hz)， 7.58(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 7.56(1H， d， J ＝ 8.5Hz)， 2,41(3H， s) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ191.8， 177.0， 156.5， 138.5， 136.2， 133.7， 133.7， 133.0， 133.0， 131.8， 130.9， 127.0， 122.5， 121.5， 117.2， 116.4， 20.8 ； HRMS(ESI) ： 对于 C17H13BrNO2S 计算为 ： 373.9850 ； [M+H] ； 发现 ： 373.9849。
根据对于 13 所说明的程序从 10 开始制备 (4- 羟基 -6- 甲基 -2- 硫代 -1， 2- 二氢 喹啉 -3- 基 )(4- 甲氧苯基 ) 甲酮 (16) 并且进行纯化。该反应产生了 16(93％ )， 为一种黄 色固体 (mp ： 260℃ )。 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.05(1H， bs)， 7.75(1H， d， J ＝ 1.5Hz)， 7.72(2H， dt， J ＝ 8.9 和 2.8Hz)， 7.44(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 7.37(1H， dd， J ＝ 8.4 和 1.5Hz)， 6.95(2H， dt， 13 J ＝ 8.9 和 2.8Hz)， C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ193.6， 175.3， 162.7， 161.8， 138.7， 132.6， 131.6， 131.3， 131.3， 123.4， 121.8， 119.9， 116.2， 113.6， 113.6， 55.5， 20.8 ； HRMS(ESI) ：对 于 C18H16NO3S 计算为 ： 326.0851 ； [M+H] ； 发现 ： 326.0849。
根据对于 7 所说明的程序从 4′ - 硝基苯乙酮开始制备 (4- 羟基 -6- 甲基 -2- 硫 代 -1， 2- 二氢喹啉 -3- 基 )(4- 硝基苯基 ) 甲酮 (17) 并且进行纯化。 该反应产生了酮基 - 烯 醇化合物 11 与 17 的一种混合物， 它被用于对于 13 的合成所说明的条件。该两步骤反应产 生了 17(37％ )， 为一种黄色固体 (mp ： 247℃ )。 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6， )δ13.42(1H， bs)， 11.57(1H， s)， 8.29(2H， d， J ＝ 8.7Hz)， 7.92(2H， d， J ＝ 8.7Hz)， 7.80(1H， s)， 7.50(1H， dd， J ＝ 8.4 和 1.6Hz)， 7.24(1H， 13 d， J ＝ 8.4Hz)， 2.37(3H， s) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ191.4， 176.9， 157.0， 149.7， 142.0， 138.7， 133.9， 133.2， 130.0， 130.0， 123.9， 123.9， 122.6， 121.0， 117.3， 116.5， 20.8 ； HRMS(ESI) ： 对于 C17H13N2O4S 计算为 ： 341.0596 ； [M+H] ； 发现 ： 341.0601.
根据对于 13 所说明的程序从 12 开始制备 (6- 溴代 -4- 羟基 -2- 硫代 -1， 2- 二氢 喹啉 -3- 基 )(4- 甲基苯基 ) 甲酮 (18) 并且进行纯化。该反应产生了 18(92％ )， 为一种黄 色固体 (mp ： 280( 分解 )℃ )。16102046639 A CN 102046643
1说明书12/16 页H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.24(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.84(1H， dd， J ＝ 8.9 和 2.0Hz)， 7.70(2H， d， J ＝ 8.0Hz)， 7.58(1H， d， J ＝ 8.9Hz)， 7.28(2H， d， J ＝ 8.0Hz)， 13 2.36(3H， s) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ192.0， 178.5， 155.3， 143.5， 139.1， 134.6， 134.4， 129.2， 129.2， 129.1， 129.1， 125.4， 123.1， 119.1， 118.6， 115.6， 21.2 ； HRMS(ESI) ： 对 于 C17H13BrNO2S 计算为 ： 373.9850 ； [M+H] ； 发现 ： 373.9841。
6- 甲基 -3-(4- 甲基苯基 ) 异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (19)
向 13(80mg， 0.259mmol) 在 25mL 甲 醇 中 的 一 种 溶 液 中 加 入 羟 胺 -O- 磺 酸 (102.6mg， 0.907mol) 与在 3mL 甲醇中的氢氧化锂 (38.1mg， 0.907mmol) 的一种溶液， 并且将 该混合物在室温下搅拌 30 小时。将该反应混合物在减压下浓缩并且应用到快速色谱法上。 用庚烷 /EtOAc(3 ∶ 1) 洗脱给出了 19， 为一种白色固体 (44mg， 55％ )。mp ： 330℃ ； 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.80(1H， s)， 8.02(1H， bs)， 7.73(2H， d， J ＝ 7.9Hz)， 7.61(1H， dd， J ＝ 8.4 和 1.5Hz)， 7.45(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 7.26(2H， d， J ＝ 7.9Hz)， 13 2.43(3H， s)， 2.39(3H， s) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ172.7， 166.8， 166.0， 138.6， 137.7， 134.5， 132.8， 132.3， 129.4， 129.4， 128.0， 128.0， 125.6， 123.6， 117.3， 117.3， 21.0， 20.7 ； HRMS(ESI) ： 对于 C18H15N2OS 计算为 ： 307.0905 ； [M+H] ； 发现 ： 307.0908。
根据对于 19 所说明的程序从 14 开始制备 6- 甲基 -3- 苯基异噻唑并 [5， 4-b] 喹 啉 -4(9H)- 酮 (20) 并且进行纯化。该反应产生了 20(92％ )， 为一种白色固体 (mp ： ？℃ )。 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)12.85(1H， s)， 8.02(1H， bs)， 7.81(2H， m)， 7.61(1H， dd， 13 J ＝ 8.3 和 1.3Hz)， 7.47(4H， m)， 2.43(3H， s) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ172.6， 166.7， 166.0， 137.7， 135.5， 134.5， 132.3， 129.5， 129.0， 127.4， 125.5， 123.6， 117.3， 117.3， 20.6 ； HRMS(ESI) ： 对于 C17H13N2OS 计算为 ： 293.0749[M+H] ； 发现 ： 293.0763。
3-(4- 溴苯基 )-6- 甲基异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (21) 根据对于 19 所 说明的程序从 15 开始制备并且进行纯化。该反应产生了 21(72％ )， 为一种白色固体 (mp ： 357℃ )。 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.95(1H， s)， 8.02(1H， d， J ＝ 1.9Hz)， 7.79(2H， dt， J ＝ 8.4 和 1.7Hz)， 7.67(2H， dt， J ＝ 8.4 和 1.7Hz)， 7.61(1H， dd， J ＝ 8.4 和 1.9Hz)， 7.47(1H， 13 d， J ＝ 8.4Hz)， 2.43(3H， s) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ172.7， 166.8， 164.7， 137.7， 134.7， 134.6， 132.5， 131.6， 131.6， 130.4， 130.4， 125.5， 123.5， 122.8， 117.4， 117.2， 20.6 ； HRMS(ESD ： 对于 C17H12BrN2OS 计算为 ： 370.9854 ； [M+H] ； 发现 ： 370.9857。
根据对于 19 所说明的程序从 16 开始制备 3-(4- 甲氧苯基 )-6- 甲基异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (22) 并且进行纯化。该反应产生了 22(62％ )， 为一种白色固体 (mp ： X℃ )。 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.03(1H， s)， 7.83(2H， d， J ＝ 8.4Hz)， 7.57(1H， d， J 13 ＝ 8.2Hz)， 7.44(1H， d， J ＝ 8.2Hz)， 7.00(2H， d， J ＝ 8.4Hz)， 3.83(3H， s)， 2.43(3H， s) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ172.7， 167.2， 165.7， 160.0， 138.1， 134.4， 132.1， 131.0， 131.0， 128.2， 125.6， 123.7， 117.6， 117.1， 112.7， 112.7， 55.2， 20.7 ； HRMS(ESI) ： 对于 C18H15N2OS 计 算为 ： 323.0854 ； [M+H] ； 发现 ： 323.0851。
根据对于 19 所说明的程序从 17 开始制备 6- 甲基 -3-(4- 硝基苯基 )- 异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (23) 并且进行纯化。该反应产生了 23(81％ )， 为一种白色固体(mp ： 343℃ )。 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.32(2H， d， J ＝ 8.9Hz)， 8.11(2H， d， J ＝ 8.9Hz)， 8.03(1H， d， J ＝ 1.8Hz)， 7.61(1H， dd， J ＝ 8.3 和 1.8Hz)， 7.49(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 2.43(3H， 13 s) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ172.7， 167.2， 163.6， 147.6， 141.5， 138.1， 134.7， 132.4， 130.9， 130.9， 125.4， 123.5， 122.6， 122.6， 117.8， 117.3， 20.7 ； HRMS(ESI) ： 对 于 C 17H12N3O3S 计算为 ： 338.0599 ； [M+H] ； 发现 ： 338.0599。
根据对于 19 所说明的程序从 18 开始制备 6- 溴代 -3-(4- 甲基苯基 )- 异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (24) 并且进行纯化。该反应产生了 24(80％ )， 为一种白色固体 (mp ： 331℃ )。 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ13.01(1H， s)， 8.28(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.89(1H， dd， J ＝ 8.6 和 2.0Hz)， 7.71(2H， d， J ＝ 7.7Hz)， 7.51(1H， d， J ＝ 8.6Hz)， 7.26(2H， d， J 13 ＝ 7.7Hz)， C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ171.5， 167.3， 166.0， 138.7， 138.5， 135.8， 132.5， 129.4， 129.4， 128.4， 128.0， 128.0， 125.3， 120.0， 117.5， 115.3， 21.0 ； HRMS(ESI) ： 对 于 C17H12BrN2OS 计算为 ： 370.9854 ； [M+H] ； 发现 ： 370.9852。
6- 甲基 -3-(4- 甲基苯基 ) 异噁唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (25) 将盐酸羟胺 (22.6mg， 0.325mmol) 与乙酸钠 (26.6mg， 0.325mmol) 的一种混合物在 3ml 乙醇中搅拌 30 分 钟。将该沉淀过滤出并且将澄清的羟胺溶液加入 13 中， 将该混合物在回流下加热 18 小时。 将该反应混合物在减压下浓缩并且向该粗制的肟中加入 Amberlyst 15(20mg) 以及 2mL 的 乙腈， 并且将该混合物在回流下在强烈搅拌下加热 8 小时。将该混合物冷却到室温并且通 过一种多孔玻璃滤光器过滤以便去除 Amberlyst 树脂。通过色谱法将该残余物纯化。用正 庚烷 /EtOAc(3 ∶ 1) 洗脱给出了 31， 为一种白色固体 (5mg， XX％ )。mp ： X℃ ； 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ13.49(1H， s)， 8.25(2H， d， J ＝ 8.0Hz)， 8.04(1H， d， J ＝ 1.5Hz)， 7.59(1H， d， J ＝ 8.2Hz 和 1.5Hz)， 7.48(1H， d， J ＝ 8.2Hz)， 7.36(2H， d， J＝ 13 8.0Hz)， 2.43(3H， s)， 2.40(3H， s) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ172.4， 165.7， 159.8， 140.6， 135.8， 134.4， 132.5， 129.1， 129.1， 129.0， 129.0， 125.6， 124.7， 124.1， 118.0， 98.5， 21.1， 20.6 ； HRMS(ESI) ： 对于 C18H15N2O2 计算为 ： 291.1134 ； [M+H] ； 发现 ： 291.1139。
根据对于 25 所说明的程序从 14 开始制备 6- 甲基 -3- 苯基 - 异噻唑并 [5， 4-b] 喹 啉 -4(9H)- 酮 (26) 并且进行纯化。该反应产生了 26(20％ )， 为一种白色固体 (mp ： X℃ )。 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.32(2H， m)， 8.03(1H， s)， 7.57(4H， m)， 7.48(1H， 13 d， J ＝ 8.3Hz)， 2.43(3H， s) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ172.4， 165.7， 159.9， 135.8， 134,5， 132.6， 130.8， 129.1， 129.1， 128.5， 128.5， 127.5， 125.6， 124.1， 118.0， 98.5， 20.6 ； HRMS(ESI) ： 对于 C17H13N2O2 计算为 ： 277.0977 ； [M+H] ； 发现 ： 277.0976。
根据对于 25 所说明的程序从 17 开始制备 6- 甲基 -3-(4- 硝基苯基 )- 异噻唑并 [5， 4-b] 喹啉 -4(9H)- 酮 (27) 并且进行纯化。该反应产生了 27(24％ )， 为一种白色固体 (mp ： X℃ )。 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.65(2H， dt， J ＝ 9.1 和 2.3Hz)， 8.42(2H， dt， J＝ 9.1 和 2.3Hz)， 8.06(1H， d， J ＝ 2.1Hz)7.63(1H， dd， J ＝ 8.4 和 2.1Hz)， 7.51(1H， d， J＝ 13 8.4Hz)， 2.44， (3H， s) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ172.4， 166.0， 158.4， 148.7， 136.1， 134.7， 133.8， 132.7， 130.4， 130.4， 125.5， 124.0， 123.7， 123.7， 121.5， 118.3， 98.5， 20.6 ；HRMS(ESI) ： 对于 C17H12N3O4 计算为 ： 322.0828 ； [M+H] ； 发现 ： 322.0832。酮腈 28 1
H NMR(400MHz， CDCl3)δ11.89(1H， s)， 9.00(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 7.50(1H， s)， 13 7.48(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 4.17(2H， s)， 2.41(3H， s) ；C NMR(100MHz， CDCl3)δ199.3， 191.0， 139.2， 136.7， 135.0， 130.6， 123.5， 122.1， 113.5， 31.2， 21.2， 18.7 ；
二环腈 29 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.89(1H， s)， 7.85(1H， s)， 7.51(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 13 7.44(1H， d， J ＝ 8.3Hz)， 2.36(3H， s) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ171.2， 164.9， 138.2， 135.1， 134.7， 123.7， 121.0， 118.1， 116.0， 98.8， 20.8 ；
丁酰胺 1
H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.93(1H， s)， 10.74(1H， s)， 8.00(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 7.62(1H， dd， J ＝ 8.4 和 2.0Hz)， 7.47(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 2.60(2H， J ＝ 7.4Hz)， 2.42(3H， 13 s)， 1.65(2H， hex， J ＝ 7.4Hz)， 0.95(3H， t， J ＝ 7.4Hz) ；C NMR(100MHz， DMSO-d6)δ174.2， 171.X， 164.1， 153.3， 138.5， 135.2， 133.2， 124.7， 122.6， 118.1， 109.8， 38.7， 20.7， 18.0， 13.7 ； HRMS(FAB+) ： 对于
受体结合
测试物质对于该苯并二氮杂受体的亲合性在体外通过在大鼠皮质组织中 3H- 氟 类似物在体外结合大鼠皮质马西尼的置换来测定。结果如表 1 中所示。 表1： 对于 3H- 氟马西尼测定的新颖的苯并二氮杂 膜的 Ki 值
a b各 Ki 值为三次测定值的平均数。 编号与以上实验部分相关。本发明的范围还包括具有化学式 I 的化合物的盐类。总体上， 本发明的化合物的 药学上可接受的盐类是使用在本领域中众所周知的标准程序而获得， 例如， 通过使一种足 够碱性的化合物 ( 例如一种烷基胺 ) 与一种适合的酸 ( 例如 HCl 或乙酸 ) 反应， 以提供具 有生理学上可接受的阴离子的一种盐。 还有可能通过将具有一种适当酸性的质子的一种本 发明的化合物 ( 如羧酸或苯酚 ) 在一种水性介质中用一当量的碱金属或碱土金属氢氧化物 或醇盐 ( 如乙醇盐或甲醇盐 ) 或一种适当碱性的有机胺 ( 如胆碱或甲基葡胺 ) 进行处理， 随后是常规的纯化技术， 来制造一种对应的碱金属 ( 如钠、 钾、 或锂 ) 或一种碱土金属 ( 如 钙 ) 盐。另外， 季铵盐可以通过向 ( 例如 ) 中性胺中加入烷化剂来制备。
在本发明的一个实施方案中， 具有化学式 I 的化合物可能被转化为它的一种药学 上可接受的盐或溶剂化物， 特别是一种酸加成盐， 例如 ： 盐酸盐、 氢溴化物、 磷酸盐、 乙酸盐、 富马酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 柠檬酸盐、 甲磺酸酯、 或对甲苯磺酸酯。
本发明的具体的例子包括以下化合物、 它们的药学上可接受的盐、 水合物、 溶剂化 物、 旋光异构体， 以及它们的组合 ：
药用组合物
本发明的化合物可能被配制成为常规的药用组合物， 该组合物包括具有化学式 I 的化合物、 或它的一种药学上可接受的盐或溶剂化物， 与一种药学上可接受的载体或赋形 剂相结合。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制品包括但不限于 ： 粉剂、 片剂、 可分散的颗粒剂、 胶囊、 糯米纸囊剂、 以及栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质， 它们还可能作为稀释剂、 调味剂、 增溶剂、 润滑 剂、 助悬剂、 粘合剂、 或片剂崩解剂起作用。固体载体还可以是一种包囊材料。
在粉剂中， 该载体是精细分散的固体， 它与精细分散的本发明的化合物或该活性 组分在一种混合物中 ； 在片剂中， 该活性组分是与具有必要的结合特性的载体以适当的比 例相混合并且以所希望的形状和大小压紧。
为了制备栓剂组合物， 首先使一种低熔点的蜡 ( 如脂肪酸甘油酯与可可脂的一种 混合物 ) 熔化， 并且将这种活性成分在其中分散， 例如， 通过搅拌。然后将该熔化的均一混 合物注入合适大小的模具中， 并且允许其冷却并且凝固。
适合的载体包括但不限于 ： 碳酸镁、 硬脂酸镁、 滑石、 乳糖、 糖、 果胶、 糊精、 淀粉、 黄 蓍胶、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 低熔点的蜡、 可可脂、 以及类似物。
术语组合物还旨在包括具有包囊材料作为一种载体提供一种胶囊的该活性组分 的配制品， 其中该活性组分 ( 具有或不具有其他的载体 ) 通过一种载体将其围绕因此与之 相联系。类似地， 糯米纸囊剂包括在内。
可以使用片剂、 粉剂、 糯米纸囊剂、 以及胶囊作为适合于口服给药的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液、 悬浮液、 以及乳液。例如， 这些活性化合物的无菌的 水或水丙二醇溶液可以是适合于肠胃外给药的液体制剂。 液体组合物还可以在溶液中在聚 乙二醇水溶液中配制。
可以通过将活性组分溶解于水中并且按所希望的加入适合的着色剂、 调味剂、 稳 定剂、 以及增稠剂来制备用于口服给药的水溶液。可以通过将精细分开的活性组分与一种 粘性材料 ( 如天然合成胶、 树脂、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 及其他药物配制领域已知 的悬浮剂一起分散于水中来制成用于口服使用的水性悬浮液。 旨在口服使用的示例性的组合物可以包含一种或多种着色剂、 甜味剂、 调味剂和 / 或防腐剂。
取决于给药的方式， 该药用组合物将包括从大约 0.05％ w( 重量百分比 ) 到大约 99％ w、 更具体地说从大约 0.10％ w 到 50％ w 的本发明的化合物， 所有按重量计的百分比都 是基于该组合物的总重量。 用于实施本发明的一个治疗上有效的量可以通过本领域中的普 通技术人员在正在治疗或正在预防的疾病的背景下使用已知的指标包括患者个体的年龄、 体重以及应答来确定并且进行解释。