取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮、其制备及其在药物中的用途 取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮、它们的制备和在药物中的用途。
本发明涉及对胰脂肪酶PL具有抑制作用的取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮。
某些含有邻位取代的苯环作为取代基或含有稠合的5-或6-元环的5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮具有抗蠕虫作用(DE-A 2604110)和杀虫作用(DE-A 2603877、EP-B 0048040、EP-B 0067471)。
某些含有邻位取代的苯环作为取代基的5-苯氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮显示出杀内寄生虫作用(EP-A 0419918)。
在WO 01/17981(HMR 1999/L 052)和WO 01/66531(AVE-D 2000/A015K)中公开了对激素敏感性脂肪酶具有抑制作用的取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮。
本发明的目的是寻找对胰脂肪酶PL显示抑制作用的化合物。
该目的通过式1的取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮得以实现，
其中：
R1为C7-C22-烷基；被C4-C20-烷氧基-、C6-C10-芳基-、C6-C10-芳氧基-或C4-C12-烷氧基-C2-C4-烷氧基-取代的C2-C4-烷基，其中地芳基可以是被卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、硝基或CF3取代一次或多次的苯基或萘基；C7-C20-链烯基；3β-胆甾烷-3-基；被C6-C12-烷基或被苯氧基取代的苯基；
R2、R3、R4和R5相互独立地为氢、卤素、硝基、C1-C4-烷基、C1-C9-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基，或C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基、C6-C10-芳氧基、C6-C10-芳基、C3-C8-环烷基或O-C3-C8-环烷基，其中每个基团均可以被卤素、三氟甲基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基取代一次、两次或三次；
以及它们的药理学可接受的盐和酸加成盐。
所述的芳基可以任选地被C1-C9-烷基、C1-C8-烷氧基、卤素、三氟甲基取代一次或多次。所述的环烷基可以任选地被C1-C4-烷基、C6-C10-芳基取代一次或多次，并且所述的烷基可以被羟基、二-C1-C4-烷基氨基和氟取代。卤素是氟、氯、溴，优选氟和氯。烷基、链烯基、烷氧基等可以是支链的或无支链的。
优选的化合物是其中R1为C7-C22-烷基、C7-C20-链烯基、3β-胆甾烷-3-基或被C6-C12-烷基或被苯氧基取代的苯基的那些式1化合物。
进一步优选的化合物是如下的那些式1化合物，其中：
R2为氢、卤素、C1-C4-烷基或C1-C9-烷氧基；
和/或
R3为氢、C1-C4-烷基、三氟甲氧基、可以任选地在芳基部分被卤素取代的C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基；
和/或
R4为氢、三氟甲氧基或氯苯氧基；
和/或
R5为氢。
特别优选的式1化合物是其中R1为C8-C16-烷基的那些式1化合物。
非常特别优选的化合物是如下的那些式1化合物，其中：
R1为C8-C16-烷基，
R2为氢，
R3为氢或三氟甲氧基，
R4为氢、三氟甲氧基或4-氯苯氧基，且
R5为氢。
另外的非常特别优选的式1化合物是在实施例1、2、3、4、5、6和16中提及的那些化合物。
本发明的式1化合物对胰脂肪酶PL具有抑制作用。
本发明涉及式1化合物以它们的外消旋物、外消旋混合物和纯对映体形式的用途，并涉及它们的非对映体和其混合物。
可药用的盐由于与它们所基于的初始化合物相比在水中的溶解度更大而尤其适用于医疗应用。这些盐必须含有可药用的阴离子或阳离子。式1化合物的适合的可药用的酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、氨基磺酸和硫酸的盐，以及有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的盐。对于医疗目的，特别优选使用盐酸盐和酒石酸盐。适合的可药用的碱式盐是铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。
含有不可药用阴离子的盐同样落入本发明的范围内，作为制备或纯化可药用盐的有用中间体和/或用于非治疗性应用，例如体外应用。
在此所用的术语“生理官能衍生物”是指本发明化合物的任何生理可耐受的衍生物，例如酯，当施用于哺乳动物例如人时，其能够(直接或间接地)形成所述化合物或其活性代谢物。
本发明的另一方面是式1化合物的前药的用途。所述前药可在体内被代谢为式1化合物。这些前药本身可以是有活性的或无活性的。
式1化合物也可以以各种多晶型形式存在，例如以无定形和晶体多晶型形式存在。式1化合物的所有多晶型形式均落入本发明的范围内，并且是本发明的又一方面。
下文中所有对“式1化合物”的指代均指如上所述的式1化合物以及在此所述的其盐、溶剂合物和生理官能衍生物。
实现所需的生物学效应所必需的式1化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量通常为每天每千克体重0.3mg至100mg(典型地，3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是例如0.3mg至1.0mg/kg，该剂量可以适合地以每分钟每千克10ng至100ng的输液施用。适用于这些目的的输液剂可含有例如每毫升0.1ng至10mg、典型地1ng至10mg。单剂量可含有例如1mg至10g活性成分。因此，用于注射的安瓿剂可含有例如1mg至100mg，可口服施用的单剂量制剂如片剂或胶囊剂可含有例如1.0至1000mg、典型地10至600mg。至于可药用盐，以上重量数据基于式1化合物的盐的重量。式1化合物可以以化合物形式本身用于预防或治疗以上提及的状况，但是它们优选为含有相容性载体的药物组合物形式。当然，载体必须与组合物中的其它成分在相容性方面相容，并且必须对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或二者兼具，并且优选与化合物配制成单剂量形式，例如片剂，所述单剂量可含有以重量计0.05％至95％的活性成分。也可以存在另外的药学活性物质，包括其它的式1化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法之一制备，所述方法主要由将各成分与药理学可接受的载体和/或赋形剂相混合组成。
本发明的药物组合物是那些适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的药物组合物，尽管最适合的施用方式在每种不同情况下取决于待治疗病症的性质和严重程度以及在每种情况下所使用的式1化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也落入本发明的范围内。优选耐酸和耐胃液制剂。适合的耐胃液包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子型聚合物。
用于口服施用的适合的药用化合物可以是单独的单元形式如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，其中每个单元形式均含有确定量的式1化合物；可以是散剂或颗粒剂；可以是在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者可以是水包油型或油包水型乳剂。如已经提及的那样，这些组合物可以通过任何适合的制药方法制备，所述方法包括使活性成分和载体(其可以由一种或多种另外的成分组成)相接触的步骤。通常，组合物通过以下方法制备：将活性成分与液体和/或微细分散的固体载体均质且均匀地混合，如果必要，之后使产品成形。因此，例如，片剂可以通过将酌情含有一种或多种另外的成分的化合物的粉末或颗粒压制或成形来制备。压制片可以通过在适合的机器中将酌情与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式的化合物压片来制备。成形片可以通过在适合的机器中将粉末形式的并且已用惰性液体稀释剂润湿的化合物成形来制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式1化合物以及矫味剂、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的吮吸片(suckable tablet)，和在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有所述化合物的锭剂。
用于胃肠外施用的适合的药物组合物优选包括式1化合物的无菌水性配制物，其优选与预期接受者的血液等张。这些制剂优选静脉内施用，尽管也可以经皮下、肌内或皮内注射进行施用。这些制剂优选可通过将化合物与水混合以及使得到的溶液无菌并与血液等张来制备。本发明的注射用组合物通常含有以重量计0.1至5％的活性化合物。
用于直肠施用的适合的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。这些可以通过将式1化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合并将得到的混合物成形来制备。
用于局部应用于皮肤的适合的药物组合物优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油形式。可使用的载体有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及两种或多种这些物质的组合。活性成分的浓度通常为组合物重量的0.1至15％、例如0.5至2％。
透皮施用也是可能的。用于透皮应用的适合的药物组合物可以是适合与患者的表皮长期紧密接触的单个硬膏剂形式。该类硬膏剂适合地含有活性成分，所述活性成分处于酌情被缓冲的水溶液中、溶解于和/或分散于胶粘剂中或分散于聚合物中。适合的活性成分浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。作为特殊选择，活性成分可以通过例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述的电转运或离子导入法被释放。
本发明的式1化合物可以通过本身已知的方法以各种方式制备。
例如，式1的取代的3-苯基-5-烷氧基-1，3，4-噁二唑-2-酮可通过以下方法制备：使式2的肼与式3的氯甲酸酯或其它活性碳酸酯衍生物反应，其中R1、R2、R3、R4和R5如以上所定义，以得到式4的化合物，将其用光气、羰基二咪唑、双光气或三光气酰化、环化，并且酌情通过对基团R2-R5的进一步化学修饰、例如通过用已知方法将硝基还原成氨基、然后酰化或烷基化而转化为式1化合物。由于在这些反应中通常会释放酸，所以通过加入碱如吡啶、三乙胺、氢氧化钠溶液或碱金属碳酸盐促进反应是可取的。所述反应可以在宽温度范围内进行。已证明在0℃至所用溶剂的沸点下进行操作通常是有利的。所用溶剂的实例有二氯甲烷、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二噁烷、乙醚。
式2的肼可以通过已知方法制备，例如通过将相应的苯胺重氮化，然后用已知方法还原，
或通过用水合肼对被适宜取代的苯基衍生物6(X＝F、Cl、Br、I、OSO2CF3)进行亲核取代。所述的适合的苯基衍生物可以是硝基取代的卤代苯，优选氟-和氯硝基苯，由这类苯基衍生物通过已知方法可制备本发明的化合物，在合成路线中的适合点通过还原并与酰化剂或烷基化剂如酰基氯、酐、异氰酸酯(盐)、氯甲酸酯、磺酰氯或烷基和芳烷基卤反应，或通过与醛进行还原性烷基化。
利用以下的酶测定系统检验了本发明式1化合物的功效：
式1化合物显示出对胰脂肪酶(PL)的抑制作用。作为PL抑制剂，它们能够阻止经饮食摄入的脂肪的吸收，并因此导致脂肪摄取和体重的减少或防止体重增加。式1化合物特别适合用于治疗肥胖症，而且对各种代谢紊乱如糖尿病以及心血管疾病如高血压和心肌梗死也可具有非常有益的作用。
所述化合物的活性如下测定：
1.底物的制备：
在12ml的聚丙烯容器中，将80μl三棕榈精(85mM，在氯仿中)与5μl甘油三[9，10(n)-3H]油酸酯(5mCi/ml，在甲苯中)混合。在旋转蒸发器中蒸发(50℃)，并加入4ml 200mM Tris/HCl(pH 7.6)、0.8％TX-100，然后将混合物进行超声处理(Branson B-12超声波仪，输出电平4，在冰上3×2分钟，间隔1分钟)直至得到均匀的乳状混悬液。
2.测定：
脂肪酶缓冲液：80mM Tris/HCl(pH 7.6)、600mM NaCl、8mM CaCl2、8mM苄脒、2mM Pefabloc(Roche Biochemicals)(仅在测定当天加入抑制剂)
胰脂肪酶：溶解在脂肪酶缓冲液中(100 000单位/500μl)的源自猪胰腺的浓缩制品(Sigma订货号L-0382)
操作步骤：
将5μl供试物质(在100％DMSO中)或DMSO(对照)与10μl底物以及5μl脂肪酶(以该顺序)混合，并在30℃下温育(Eppendorf恒温混匀器，350min-1)30分钟。加入325μl甲醇/氯仿/正庚烷(10/9/7)和105μl 0.1MK2CO3、0.1M H3BO3(用1M KOH调节pH为10.5)并剧烈混合后，通过离心(8000rpm，Eppendorf离心机，4℃)分离各相。将水性上清液(含有释放出的放射性标记的油酸；回收率70％)以每份140μl分份转移入20ml的闪烁管中，并与6ml闪烁合剂(Beckman ReadySafe)混合。剧烈混合并在室温下温育2小时后，在液体闪烁计数器(Beckman，L8008，tritiumchannel with quench curve，测定时间20分钟)中测定放射性。
评价：
相分离后，在每个浓度下在三个独立的温育混合物中对所述物质进行常规试验，分别进行重复测定(SD＜0.02)。从所有数值(主要相当于在水相中的底物制备物中的三油酸甘油酯或游离油酸的含量，小于所用放射性的5％)中减去背景值(在相同条件下反应，但是无脂肪酶)。通过与无抑制的对照反应比较来测定供试物质对胰脂肪酶酶活性的抑制作用(存在脂肪酶＝0％抑制；不存在脂肪酶＝100％抑制，在每种情况下均进行了背景校正)。由含有多达8个供试物质浓度的抑制曲线计算IC50。用软件包GRAPHIT(Elsevier-BIOSOFT)进行曲线拟合和IC50确定。
在该测定中所述化合物显示出以下功效： 化合物实施例号： IC50(μM) 1 0.03 2 0.25 3 0.35 4 2.5 5 2.0 6 0.9 15 0.6
以下实施例更详细地阐述了制备方法而非对其进行限制。
实施例：
实施例1：
5-十二烷氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
在于冰中冷却的同时，将0.43ml氯甲酸十二烷基酯小心地滴加入由0.84g 4-三氟甲氧基苯肼、15ml NMP和2ml吡啶组成的混合物中，然后将混合物搅拌2小时，同时缓慢升温至RT。用50ml水稀释后，用30ml二氯甲烷进行振摇萃取，用硫酸钠干燥有机相，在搅拌并于冰中冷却的同时，滴加5ml吡啶和3ml浓度为20％的光气的甲苯溶液。将该混合物在室温下放置过夜，并再用10ml二氯甲烷稀释，然后用水洗涤3次。用硫酸钠干燥后，将混合物在真空下浓缩，并将产物用柱色谱法(硅胶，溶剂：甲醇∶二氯甲烷＝2∶98)纯化。
收率：0.85g，M.p.：41℃
类似地，制备以下实施例的化合物：
实施例2：
5-十六烷氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：56℃
实施例3：
5-辛氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：油
实施例4：
5-十六烷氧基-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：53℃
实施例5：
5-十六烷氧基-3-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：52℃
实施例6：
5-辛氧基-3-苯基-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：38℃
实施例7：
5-辛氧基-3-(3-氟-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：油
实施例8：
5-十六烷氧基-3-(3-氟-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：58℃
实施例9：
5-十六烷氧基-3-(3-苄氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：65℃
实施例10：
5-十六烷氧基-3-苯基-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：63℃
实施例11：
5-十六烷氧基-3-(4-硝基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：72℃
实施例12：
5-十六烷氧基-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：66℃
实施例13：
5-十六烷氧基-3-(4-苄氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：73℃
实施例14：
5-癸氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：油
实施例15：
5-十一烷氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：38℃
实施例16：
5-十四烷氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：46℃
实施例17：
5-十三烷氧基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：50℃
实施例18：
5-(2-(2-己氧基-乙氧基)-乙氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：油
实施例19：
5-((Z)-十八碳-9-烯基氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：油
实施例20：
5-(十二烷氧基-乙氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：油
实施例21：
5-(2-(4-氟苯基)-乙氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：60℃
实施例22：
5-((3β-胆甾烷-3-基)-氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：127℃
实施例23：
5-(2-丁氧基-乙氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：树脂
实施例24：
5-(7-苯基-庚氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：树脂
实施例25：
5-(二十二烷氧基-乙氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：71℃
实施例26：
5-(2-(1-萘氧基)-乙氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：树脂
实施例27：
5-(4-辛基苯氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：树脂
实施例28：
5-(3-苯氧基-苯氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：树脂
实施例29：
5-(十二烷氧基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：41℃
实施例30：
5-(十二烷氧基)-3-(3，4-二氯-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：74℃
实施例31：
5-(十二烷氧基)-3-(3，5-二氯-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：48℃
实施例32：
5-(十二烷氧基)-3-(3-甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：51℃
实施例33：
5-(十二烷氧基)-3-(4-甲氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：57℃
实施例34：
5-(十二烷氧基)-3-(3-硝基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：64℃
实施例35：
5-(十二烷氧基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：43℃
实施例36：
5-(十二烷氧基)-3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：油
实施例37：
5-(十二烷氧基)-3-(4-苄氧基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：65℃
实施例38：
5-(十二烷氧基)-3-(3-氟-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：44℃
实施例39：
5-(十二烷氧基)-3-(3-(4-氟苄氧基)-4-硝基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：71℃
实施例40：
5-(十二烷氧基)-3-(2-甲基-4-硝基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：63℃
实施例41：
5-(十二烷氧基)-3-(3-甲基-4-硝基-苯基)-3H-(1，3，4)-噁二唑-2-酮
M.p.：62℃