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作为 NADPH 氧化酶抑制剂的吡唑并吡啶衍生物
    技术领域 本发明涉及式 (I) 的吡唑并吡啶衍生物， 其药物组合物及其在制备用于治疗和 / 或预防心血管疾患， 呼吸病， 影响代谢的病症， 皮肤和 / 或骨疾病， 神经变性疾病， 肾病， 生 殖病症， 炎性病症和癌症的药物中的应用。 本发明特别涉及用于制备调节， 特别是抑制辅酶 II 氧化酶 (NADPH 氧化酶 ) 的活性或功能的药物制剂的吡唑并吡啶衍生物。
     背景技术 NADPH 氧化酶 (NOX) 为将电子传递过生物膜的蛋白质。一般而言， 电子受体为氧 且电子传递反应产物为超氧化物。NOX 酶的生物功能由此为由氧生成活性氧 (ROS)。活性 氧 (ROS) 为衍生自小分子的氧， 包括氧自由基 ( 超氧阴离子 [·O2-]， 羟基 [HO·]， 过氧化氢 · · · [ROO ]， 烷氧基 [RO ] 和过氧羟基 [HOO ]) 和某些为氧化剂和 / 或易于转化成自由基的 非 - 自由基。含氮的氧化剂， 诸如一氧化氮也称作活性氮 (RNS)。ROS 的生成一般为从超氧 化物产生开始的反应级联。超氧化物自发地、 特别是在低 pH 下快速歧化成或被超氧化物歧 化酶催化成过氧化氢。ROS 生成级联中的其它要素包括超氧化物与一氧化氮反应生成过氧 亚硝酸盐， 过氧化物酶 - 催化的由过氧化氢形成次氯酸和铁 - 催化的芬顿 (Fenton) 反应， 从而生成羟自由基。
     ROS 与大量分子 ( 包括其它小无机分子以及 DNA， 蛋白质， 脂质， 碳水化合物和核 酸 ) 发生剧烈相互作用。这一起始反应可以生成第二种自由基， 由此使潜在性损伤倍增。 ROS 不仅涉及细胞损伤和杀伤病原体， 而且涉及大量实际上在所有细胞和组织中的可逆调 节过程。然而， 尽管 ROS 在调节基础生理过程方面具有重要性， 但是 ROS 产生还可以不可逆 转地破坏或改变靶分子的功能。因此， 逐步将 ROS 鉴定为损害生物有机体的主要贡献者， 即 所谓的 “氧化性应激” 。
     在炎症过程中， NADPH 氧化酶为炎症条件下血管细胞中 ROS 产生的最重要来源之 一 (Thabut 等， 2002， J.Biol.Chem.， 277 ： 22814-22821)。
     在肺中， 组织不断接触通过代谢反应 ( 例如通过线粒体呼吸或补充的炎症细胞活 化 ) 内源性生成或在空气中 ( 例如吸香烟或空气污染物 ) 外源性生成的氧化剂。此外， 与其它组织相比不断地受到高氧张力的肺具有可观的表面积和供血， 并且特别易感对 ROS 介导的损伤 (Brigham， 1986， Chest， 89(6) ： 859-863)。已经描述了在肺内皮细胞和平滑 肌细胞中的 NADPH 氧化酶 - 依赖性 ROS 生成。认为 NADPH 氧化酶活化作为对刺激 ( 物 ) 的响应涉及呼吸病， 诸如肺动脉高压的发生和肺血管收缩的增强 (Djordjevic 等， 2005， Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.， 25， 519-525 ； Liua 等， 2004， Am.J.Physiol.Lung， Cell.Mol.Physiol.， 287 ： L111-118)。此外， 肺纤维化的特征在于肺部炎症和 ROS 过度生 成。
     作为巨噬细胞样细胞的破骨细胞在骨更新 ( 例如骨质吸收 ) 中起关键作用， 通过 NADPH 氧化酶 - 依赖性机制生成 ROS(Yang 等， 2002， J.Cell.Chem.84， 645-654)。
     已知糖尿病增加人和动物的氧化性应激 ( 例如 ROS 通过葡萄糖自动氧化的生成增
     加 )， 并且认为氧化性应激增加在发生糖尿病并发症中起重要作用。 已经证实在糖尿病型大 鼠中央视网膜中过氧化物局部化增加和内皮细胞功能障碍与视网膜内皮细胞中 NADPH 氧 化酶活性区域相同 (Ellis 等， 2000， Free Rad.Biol.Med.， 28 ： 91-101)。此外， 提示控制线 粒体和 / 或炎症中的氧化性应激 (ROS) 可以是治疗糖尿病的有益手段 (Pillarisetti 等， 2004， Expert Opin.Ther.Targets， 8(5) ： 401-408)。
     ROS 一般还强烈涉及动脉粥样硬化、 细胞增殖、 高血压和再灌注损伤心血管疾患的 发病机制 (Cai 等， 2003， Trends Pharmacol.Sci.， 24 ： 471-478)。ROS 不仅诱导例如动脉壁 上因动脉粥样硬化而使所有危险因素增加的超氧化物产生， 而且 ROS 诱导许多 “致动脉粥 样硬化的” 体外细胞应答。 在血管细胞中 ROS 形成的重要后果在于消耗一氧化氮 (NO)。 NO 抑 制血管疾病发生， 且 NO 损耗在心血管疾患发病机制中相当重要。已经报导了泡沫化损伤后 血管壁上的 NADPH 氧化酶活性增加 (Shi 等， 2001， Throm.Vasc.Biol.， 2001， 21， 739-745)。
     认为氧化性应激或自由基损伤还为神经变性疾病中的主要诱发因素。 这类损伤可 以包括线粒体异常， 神经元脱髓鞘， 细胞凋亡， 神经元死亡和认识性能下降， 从而可能导致 进行性神经变性病症发生 (Nunomura 等， 2001， J.Neuropathol.Exp.Neurol.， 60 ： 759-767 ； Girouard， 2006， J.Appl.Physiol.100 ： 328-335)。
     此外， 已经在大量物种中证实精液生成 ROS 并且提示这归因于精子内的 NADPH 氧 化酶 (Vernet 等， Biol.Reprod.， 2001， 65 ： 1102-1113)。提示过度 ROS 生成涉及精液病理学 情况， 包括男性不育， 并且还涉及某些阴茎病症和前列腺癌。
     NADPH 氧化酶为由膜结合细胞色素 b558 结构域和三种胞质的蛋白质亚单位 p47phox， p67phox 和小 GTPase Rac 构成的多 - 亚单位酶。已经鉴定了 NOX 酶的 7 个亚型， 包括 NOX1， NOX2， NOX3， NOX4， NOX5， DUOX1 和 DUOX2(Leto 等， 2006， Antioxid Redox Signal， 8(9-10) ： 1549-61 ； Cheng 等， 2001， Gene， 16 ； 269(1-2) ： 131-40)。
     因此， 来源于 NADPH 的 ROS 促成了大量疾病的发病机制， 尤其是心血管疾患或病 症， 呼吸病或疾病， 影响代谢的疾病或病症， 骨疾病， 神经变性疾病， 炎性疾病， 生殖病症或 疾病， 疼痛， 癌症和胃肠道系统的疾病或病症。因此， 高度期望研发集中于 ROS 信号传导级 联、 尤其是集中于 NADPH 氧化酶 (NOX) 的新的活性剂。 发明内容 本发明涉及用于治疗和 / 或预防辅酶 II 氧化酶 (NADPH 氧化酶 ) 相关病症的新的 分子， 所述的病症诸如心血管疾患， 呼吸病， 影响代谢的病症， 皮肤和 / 或骨疾病， 神经变性 疾病， 肾病， 生殖病症， 炎性病症， 癌症， 过敏性疾患， 创伤病， 脓毒性休克， 出血性休克和过 敏性休克， 胃肠道系统疾病或病症， 血管发生和与血管发生相关的病症。 本发明特别涉及用 于抑制或减少细胞中 ROS 产生的新的分子。
     本发明第一方面提供根据式 (I) 的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G1， G2， G3， G4 和 G5 如 下文所定义， 及其药学上可接受的盐和药学上活性的衍生物。
     本发明的第二个方面涉及式 (I) 的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和 药物活性衍生物作为药物的应用， 其中 G1， G2， G3， G4 和 G5 如下文所定义。
     本发明的第三个方面涉及药物组合物， 其包含至少一种本发明的吡唑并吡啶衍生 物及其药学上可接受的盐和药物活性衍生物及其药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。
     本发明的第四个方面涉及本发明的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和 药物活性衍生物在制备用于治疗或预防疾病或疾患的药物组合物中的应用， 所述疾病或疾 患选自 ： 心血管疾患， 呼吸病， 代谢病， 皮肤病， 骨疾病， 神经炎症和 / 或神经变性病症， 肾 病， 生殖病症， 侵害眼和 / 或晶状体的疾病和 / 或侵害内耳的疾患， 炎性病症， 肝病， 疼痛， 癌 症， 过敏性疾患， 创伤病， 脓毒性休克， 出血性休克和过敏性休克， 胃肠道系统疾病或病症， 血管发生和与血管发生相关的病症和 / 或其它与辅酶 II 氧化酶 (NADPH 氧化酶 ) 相关的疾 病和 / 病症。
     本发明的第五个方面涉及治疗患有选自如下的疾病或疾患的患者的方法 ： 心血管 疾患， 呼吸病， 代谢病， 皮肤病， 骨疾病， 神经炎症和 / 或神经变性病症， 肾病， 生殖病症， 侵 害眼和 / 或晶状体的疾病和 / 或侵害内耳的疾患， 炎性病症， 肝病， 疼痛， 癌症， 过敏性疾患， 创伤病， 脓毒性休克， 出血性休克和过敏性休克， 胃肠道系统疾病或病症， 血管发生和与血 管发生相关的病症和其它与辅酶 II 氧化酶 (NADPH 氧化酶 ) 相关的疾病和 / 或病症。该方 法包括对有此需要的患者给予式 (I) 的吡唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的盐和药物 活性衍生物， 其中 G1， G2， G3， G4 和 G5 如下文所定义。
     本发明的第六个方面涉及式 (I) 的吡唑并吡啶衍生物， 及其药学上可接受的盐和 药物活性衍生物在治疗疾病或疾患中的应用， 其中 G1， G2， G3， G4 和 G5 如下文所定义， 所述疾 病或疾患选自 ： 心血管疾患， 呼吸病， 代谢病， 皮肤病， 骨疾病， 神经炎症和 / 或神经变性病 症， 肾病， 生殖病症， 侵害眼和 / 或晶状体的疾病和 / 或侵害内耳的疾患， 炎性病症， 肝病， 疼 痛， 癌症， 过敏性疾患， 创伤病， 脓毒性休克， 出血性休克和过敏性休克， 胃肠道系统疾病或 病症， 血管发生和与血管发生相关的病症和其它与辅酶 II 氧化酶 (NADPH 氧化酶 ) 相关的 疾病和 / 或病症。
     本发明的第七方面涉及式 (VIII) 的中间体， 其中 G2， G3， G5 和 R8 如下文所定义。
     本发明的第八方面涉及式 (X) 的中间体， 其中 G2， G5 和 R8 如下文所定义。
     本发明的第九方面涉及制备根据本发明的式 (VIII) 或 (X) 中间体化合物的方法。
     根据本发明的第十方面涉及制备根据本发明的式 (I) 化合物的方法。
     本发明的其它特征和优点从下文的详细描述中显而易见。 具体实施方式
     下面的段落中提供了构成本发明化合物的不同化学部分的定义并且除非在定义 中特别列出的内容提供更宽泛的定义， 否则指定在本说明书和权利要求中一致性地应用它 们。
     术语 “烷基” 在单独或与其他术语组合使用的情况下， 包含直链或支化的 C1-C20 烷 基， 其是指具有 1 至 20 个碳原子的一价烷基。该术语是诸如下述基团 ： 比如甲基， 乙基， 正 - 丙基， 异 - 丙基， 正 - 丁基， 仲 - 丁基， 异 - 丁基， 叔丁基， 正 - 戊基， 1- 乙基丙基， 2- 甲 基丁基， 3- 甲基丁基， 2， 2- 二甲基丙基， 正 - 己基， 2- 甲基戊基， 3- 甲基戊基， 4- 甲基戊基， 正 - 庚基， 2- 甲基己基， 3- 甲基己基， 4- 甲基己基， 5- 甲基己基， 正 - 庚基， 正 - 辛基， 正-壬 基， 正 - 癸基， 四氢香叶基， 正 - 十二烷基， 正 - 十三烷基， 正 - 十四烷基， 正 - 十五烷基， 正 - 十六烷基， 正 - 十八烷基， 正 - 十九烷基， 和正 - 二十烷基等。优选， 这些术语包括 C1-C9 烷基， 更优选 C1-C6 烷基， 特别优选 C1-C4 烷基， 同理其分别指具有 1 至 9 个碳原子的一价烷基， 具有 1 至 6 个碳原子的一价烷基和具有 1 至 4 个碳原子的一价烷基。特别是包括 C1-C6 烷基的那些。
     术语″烯基” 在单独或与其他术语组合使用的情况下， 包含直链或支化的 C2-C20 烯 基。 它在任意可能位置可以具有任意可能个数的双键， 并且双键的构型可以是 (E) 或 (Z) 构 型。 该术语是诸如下述基团 ： 比如乙烯基， 烯丙基， 异丙烯基， 1- 丙烯基， 2- 甲基 -1- 丙烯基， 1- 丁烯基， 2- 丁烯基， 3- 丁烯基， 2- 乙基 -1- 丁烯基， 3- 甲基 -2- 丁烯基， 1- 戊烯基， 2- 戊烯 基， 3- 戊烯基， 4- 戊烯基， 4- 甲基 -3- 戊烯基， 1- 己烯基， 2- 己烯基， 3- 己烯基， 4- 己烯基， 5- 己烯基， 1- 庚烯基， 1- 辛烯基， 香叶基， 1- 癸烯基， 1- 十四烯基， 1- 十八烯基， 9- 十八烯 基， 1- 二十烯基， 和 3， 7， 11， 15- 四甲基 -1- 十六烯基， 等。优选， 这些术语包括 C2-C8 烯基， 更优选 C2-C6 烯基。尤其， 特别优选的是乙烯基 (vinyl) 或乙烯基 (ethenyl)(-CH ＝ CH2)， 正 -2- 丙烯基 ( 烯丙基， -CH2CH ＝ CH2)， 异丙烯基， 1- 丙烯基， 2- 甲基 -1- 丙烯基， 1- 丁烯 基， 2- 丁烯基， 和 3- 甲基 -2- 丁烯基等。
     术语″炔基” 在单独或与其他术语组合使用的情况下， 包含直链或支化的 C2-C20 炔基。其在任意可能位置可以具有任意可能个数的三键。该术语是诸如下述基团 ： 比如可 以具有 2-20 个碳和任选双键的炔基， 比如乙炔基 (-C ≡ CH)， 1- 丙炔基， 2- 丙炔基 ( 炔丙 基： -CH2C ≡ CH)， 2- 丁炔基， 2- 戊烯 -4- 炔基， 等。特别， 这些术语包括 C2-C8 炔基， 更优选 C2-C6 炔基等。优选， 那些包括 C2-C6 炔基， 其是指具有 2 至 6 个碳原子且具有至少 1 或 2 个 炔基不饱和基团位置的基团。
     术语 “杂烷基” 是指 C1-C12- 烷基， 优选 C1-C6- 烷基， 其中至少一个碳已被用选自 O、 N 或 S 的杂原子替换， 包括 2- 甲氧基乙基等。
     术语 “芳基” 是指 6 至 14 个碳原子的不饱和芳族碳环基团， 具有单环 ( 例如， 苯基 ) 或多个稠环 ( 例如， 茚基、 萘基 )。芳基包括苯基， 萘基， 蒽基， 菲基等。
     术语 “C1-C6 烷基芳基” 是指具有 C1-C6 烷基取代基的芳基， 包括甲基苯基， 乙基苯 基等。
     术语 “芳基 C1-C6 烷基” 是指具有芳基取代基的 C1-C6 烷基， 包括 3- 苯基丙基， 苄基 等。
     术语 “杂芳基” 是指单环杂芳族， 或双环或三环稠合环杂芳族基团。杂芳族基团 的特别实例包括任选经取代的吡啶基， 吡咯基， 嘧啶基， 呋喃基， 噻吩基， 咪唑基， 噁唑基， 异 噁唑基， 噻唑基， 异噻唑基， 吡唑基， 1， 2， 3- 三唑基， 1， 2， 4- 三唑基， 1， 2， 3- 噁二唑基， 1， 2， 4- 噁二唑基， 1， 2， 5- 噁二唑基， 1， 3， 4- 噁二唑基， 1， 3， 4- 三嗪基， 1， 2， 3- 三嗪基， 苯并呋喃 基， [2， 3- 二氢 ] 苯并呋喃基， 异苯并呋喃基， 苯并噻吩基， 苯并三唑基， 异苯并噻吩基， 吲哚 基， 异吲哚基， 3H- 吲哚基， 苯并咪唑基， 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基， 苯并噻唑基， 苯并噁唑基， 喹嗪基， 喹唑啉基， 酞嗪基， 喹喔啉基， 噌啉基， 萘啶基， 吡啶并 [3， 4-b] 吡啶基， 吡啶并 [3， 2-b] 吡啶基， 吡啶并 [4， 3-b] 吡啶基， 喹啉基， 异喹啉基， 四唑基， 5， 6， 7， 8- 四氢喹啉基， 5， 6， 7， 8- 四氢异喹啉基， 嘌呤基， 蝶啶基， 咔唑基， 呫吨基或苯并喹啉基。
     术语 “C1-C6 烷基杂芳基” 是指具有 C1-C6 烷基取代基的杂芳基， 包括甲基呋喃基等。
     术语 “杂芳基 C1-C6 烷基” 是指具有杂芳基取代基的 C1-C6 烷基， 包括呋喃基甲基等。
     术语 “C2-C6 烯基芳基” 是指具有 C2-C6 烯基取代基的芳基， 包括乙烯基苯基等。
     术语 “芳基 C2-C6 烯基” 是指具有芳基取代基的 C2-C6 烯基， 包括苯基乙烯基等。术语 “C2-C6 烯基杂芳基” 是指具有 C2-C6 烯基取代基的杂芳基， 包括乙烯基吡啶基 术语 “杂芳基 C2-C6 烯基” 是指具有杂芳基取代基的 C1-C6 烯基， 包括吡啶基乙烯基等。
     等。 术语 “C3-C8- 环烷基” 是指 3 至 8 个碳原子的饱和碳环基团， 具有单环 ( 例如， 环己 基 ) 或多个稠环 ( 例如， 降莰烷基 )。C3-C8- 环烷基包括环戊基， 环己基， 降莰烷基等。
     术语 “杂环烷基” 是指根据上文所定义的 C3-C8- 环烷基， 其中多至 3 个碳原子用选 自 O、 S、 NR 的杂原子替换， R 定义为氢或甲基。杂环烷基包括吡咯烷基， 哌啶基， 哌嗪基， 吗 啉基， 四氢呋喃基等。
     术语 “C1-C6 烷基 C3-C8- 环烷基” 是指具有 C1-C6 烷基取代基的 C3-C8- 环烷基， 包括 甲基环戊基等。
     术语 “C3-C8- 环烷基 C1-C6 烷基” 是指具有 C3-C8- 环烷基取代基的 C1-C6 烷基， 包括 3- 环戊基丙基等。
     术语 “C1-C6 烷基杂环烷基” 是指具有 C1-C6 烷基取代基的杂环烷基， 包括 4- 甲基 哌啶基等。
     术语 “杂环烷基 C1-C6 烷基” 是指具有杂环烷基取代基的 C1-C6 烷基， 包括 (1- 甲基 哌啶 -4- 基 ) 甲基等。
     术语 “羧基” 是指基团 -C(O)OH。
     术语 “羧基 C1-C6 烷基” 是指具有羧基取代基的 C1-C6 烷基， 包括 2- 羧基乙基等。
     术语 “酰基” 是指基团 -C(O)R， 其中 R 包括 H， “烷基， ” 优选 “C1-C6 烷基， “芳基， ” “杂 ” 芳基， ” “C3-C8- 环烷基， ” “杂环烷基， ” “芳基 C1-C6 烷基， ” “杂芳基 C1-C6 烷基， ” “C3-C8- 环 烷基 C1-C6 烷基” 或 “杂环烷基 C1-C6 烷基” ， 包括乙酰基等。
     术语 “酰基 C1-C6 烷基” 是指具有酰基取代基的 C1-C6 烷基， 包括 2- 乙酰基乙基等。
     术语 “酰基芳基” 是指具有酰基取代基的芳基， 包括 2- 乙酰基苯基等。
     术语 “酰 基 氧 基”是 指 基 团 -OC(O)R， 其 中 R 包 括 H， “C1-C6 烷 基” ， “C2-C6 烯 基， ” “C2-C6 炔基， ” “C3-C8- 环烷基， ” “杂环烷基， ” “芳基， ” “杂芳基， ” “芳基 C1-C6 烷基” ， “杂芳基 C1-C6 烷基， ” “芳基 C2-C6 烯基， ” “杂芳基 C2-C6 烯基， ” “芳基 C2-C6 炔基， ” “杂芳 基 C2-C6 炔基， ” “C3-C8- 环烷基 C1-C6 烷基， ” 或 “杂环烷基 C1-C6 烷基” ， 包括乙酰基氧基等。
     术语 “酰基氧基 C1-C6 烷基” 是指具有酰基氧基取代基的 C1-C6 烷基， 包括 2-( 乙基 羰基氧基 ) 乙基等。
     术语 “烷氧基” 是指基团 -O-R， 其中 R 包括 “C1-C6 烷基 “， “芳基” ， “杂芳基” ， “芳基 C1-C6 烷基” 或 “杂芳基 C1-C6 烷基” 。优选的烷氧基包括例如， 甲氧基， 乙氧基， 苯氧基等。
     术语 “烷氧基 C1-C6 烷基” 是指具有烷氧基取代基的 C1-C6 烷基， 包括甲氧基乙基等。
     术语 “烷氧羰基” 是指基团 -C(O)OR， 其中 R 包括 “C1-C6 烷基” ， “芳基” ， “杂芳基” ， “芳基 C1-C6 烷基” ， “杂芳基 C1-C6 烷基” 或 “杂烷基” 。
     术语 “烷氧羰基 C1-C6 烷基” 是指具有烷氧羰基取代基的 C1-C6 烷基， 包括 2-( 苄氧 基羰基 ) 乙基等。
     术语 “氨基羰基” 是指基团 -C(O)NRR’ ， 其中 R 和 R’ 独立地是 H， C1-C6 烷基， 芳基， 杂芳基， “芳基 C1-C6 烷基” 或 “杂芳基 C1-C6 烷基， ” ， 包括 N- 苯基羰基等。
     术语 “氨基羰基 C1-C6 烷基” 是指具有氨基羰基取代基的烷基， 包括 2-( 二甲基氨 基羰基 ) 乙基， N- 乙基乙酰氨基， N， N- 二乙基 - 乙酰氨基等。
     术语 “酰基氨基” 是指基团 -NRC(O)R’ ， 其中 R 和 R’ 独立地是 H， “C1-C6 烷基， “C2-C6 ” 烯基， ” “C2-C6 炔基， ” “C3-C8- 环烷基， ” “杂环烷基， ” “芳基， ” “杂芳基， ” “芳基 C1-C6 烷 基” “杂芳基 C1-C6 烷基， ， ” “芳基 C2-C6 烯基， ” “杂芳基 C2-C6 烯基， ” “芳基 C2-C6 炔基， ” “杂 芳基 C2-C6 炔基， ” “环烷基 C 1-C6 烷基， ” 或 “杂环烷基 C1-C6 烷基” ， 包括乙酰氨基等。
     术语 “酰基氨基 C1-C6 烷基” 是指具有酰基氨基取代基的 C1-C6 烷基， 包括 2-( 丙酰 基氨基 ) 乙基等。
     术语 “脲基” 是指基团 -NRC(O)NR’ R” ， 其中 R， R’ 和 R” 独立地是 H， “C1-C6 烷基， “烯 ” 基， ” “炔基， ” “C3-C8- 环烷基， ” “杂环烷基， ” “C1-C6 芳基， ” “杂芳基， ” “芳基 C 1-C6 烷基” ， “杂芳基 C 1-C6 烷基， ” “芳基 C2-C6 烯基， ” “杂芳基 C2-C6 烯基， ” “芳基 C2-C6 炔基， ” “杂芳 基 C2-C6 炔基， ” “环烷基 C 1-C6 烷基， ” 或 “杂环烷基 C1-C6 烷基， ” 并且其中 R’ 和 R” 与它 们连接至的氮原子一起可以任选形成 3-8- 元杂环烷基环。
     术语 “脲基 C1-C6 烷基” 是指具有脲基取代基的 C1-C6 烷基， 包括 2-(N’ - 甲基脲基 ) 乙基等。
     术语 “氨 基 甲 酸 酯”是 指 基 团 -NRC(O)OR’ ， 其 中 R 和 R’独 立 地 是 “C1-C6 烷 基， ” “C2-C6 烯基， ” “C2-C6 炔基， ” “C3-C8- 环烷基， ” “杂环烷基， ” “芳基， ” “杂芳基， ” “C1-C6 烷基芳基” ， “杂芳基 C1-C6 烷基， ” “芳基 C2-C6 烯基， ” “杂芳基 C2-C6 烯基， ” “芳基 C2-C6 炔 基， ” “杂芳基 C2-C6 炔基， ” “环烷基 C1-C6 烷基， ” 或 “杂环烷基 C1-C6 烷基” 并且任选 R 还 可以是氢。
     术语 “氨基” 是指基团 -NRR’ ， 其中 R 和 R’ 独立地是 H， “C1-C6 烷基” ， “芳基” ， “杂 芳基” ， “C1-C6 烷基芳基” ， “C1-C6 烷基杂芳基， ” “环烷基， ” 或 “杂环烷基， ” 并且其中 R 和 R’ 与它们连接至的氮原子一起可以任选形成 3-8- 元杂环烷基环。
     术语 “氨基烷基” 是指具有氨基取代基的烷基， 包括 2-(1- 吡咯烷基 ) 乙基等。 +
     术语 “铵” 是指带正电的基团 -N RR’ R” ， 其中 R， R’ 和 R” 独立地是 “C1-C6 烷基” ， “C1-C6 烷基芳基” ， “C1-C6 烷基杂芳基， ” “环烷基， ” 或 “杂环烷基， ” 并且其中 R 和 R’ 与它 们连接至的氮原子一起可以任选形成 3-8- 元杂环烷基环。
     术语 “铵烷基” 是指具有铵取代基的烷基， 包括 1- 乙基吡咯烷鎓等。
     术语 “卤素” 是指氟， 氯， 溴和碘原子。
     术语 “磺酰氧基” 是指基团 -OSO2-R， 其中 R 选自 “C1-C6 烷基， ” 用卤素取代的 “C1-C6 烷基” ， 例如 -OSO2-CF3 基团， “C2-C6 烯基， ” “炔基， ” “C3-C8- 环烷基， ” “杂环烷基， ” “芳 基， ” “杂芳基， ” “芳基 C1-C6 烷基” “杂芳基 C1-C6 烷基， ， ” “芳基 C2-C6 烯基， ” “杂芳基 C2-C6 烯基， ” “芳基 C2-C6 炔基， ” “杂芳基 C2-C6 炔基， ” “环烷基 C1-C6 烷基， ” 或 “杂环烷基烷基” 。
     术语 “磺酰氧基 C1-C6 烷基” 是指具有磺酰氧基取代基的烷基， 包括 2-( 甲磺酰氧 基 ) 乙基等。
     术语 “磺酰基” 是指基团 “-SO2-R” ， 其中 R 选自 “芳基， ” “杂芳基， ” “C1-C6 烷基， ” 用卤素取代的 “C1-C6 烷基” ， 例如 -SO2-CF3 基团， “C2-C6 烯基， ” “C2-C6 炔基， ” “C3-C8- 环烷 基， ” “杂环烷基， ” “芳基， ” “杂芳基， ” “芳基 C1-C6 烷基” “杂芳基 C1-C6 烷基， ， ” “芳基 C2-C6 烯基， ” “杂芳基 C2-C6 烯基， ” “芳基 C2-C6 炔基， ” “杂芳基 C2-C6 炔基， ” “环烷基 C1-C6 烷基， ” 或 “杂环烷基 C1-C6 烷基” 。
     术语 “磺酰基 C1-C6 烷基” 是指具有磺酰基取代基的烷基， 包括 2-( 甲磺酰基 ) 乙 基等。
     术语 “亚磺酰基”是指基团 “-S(O)-R” ， 其中 R 选自 “烷基， ”用卤素取代的 “烷 基” ， 例如 -SO-CF3 基团， “C2-C6 烯基， ” “C2-C6 炔基， ” “C3-C8- 环烷基， ” “杂环烷基， ” “芳 基， ” “杂芳基， ” “芳基 C1-C6 烷基” “杂芳基 C1-C6 烷基， ， ” “芳基 C2-C6 烯基， ” “杂芳基 C2-C6 烯基， ” “芳基 C2-C6 炔基， ” “杂芳基 C2-C6 炔基， ” “C3-C8- 环烷基 C1-C6 烷基， ” 或 “杂环烷 基 C1-C6 烷基” 。
     术语 “亚磺酰基烷基” 是指具有亚磺酰基取代基的烷基， 包括 2-( 甲基亚磺酰基 ) 乙基等。
     术语 “硫基” 是指基团 -S-R， 其中 R 包括 H， “C1-C6 烷基， ” 用卤素取代的 “C1-C6 烷 基” ， 例如 -S-CF3 基团， “C2-C6 烯基， ” “C2-C6 炔基， ” “C3-C8- 环烷基， ” “杂环烷基， ” “芳 基， ” “杂芳基， ” “芳基 C1-C6 烷基” “杂芳基 C1-C6 烷基， ， ” “芳基 C2-C6 烯基， ” “杂芳基 C2-C6 烯基， ” “芳基 C2-C6 炔基， ” “炔基杂芳基， ” “环烷基 C1-C6 烷基， ” 或 “杂环烷基 C1-C6 烷基” 。 优选的硫基包括甲硫基， 乙基硫基等。
     术语 “硫基 C1-C6 烷基” 是指具有硫基取代基的 C1-C5- 烷基， 包括 2-( 乙基硫基 ) 乙基等。
     术语 “磺酰氨基” 是指基团 -NRSO2-R’ ， 其中 R 和 R’ 独立地是 “C1-C6 烷基， ” “C2-C6 烯基， ” “C2-C6 炔基， ” “C3-C8- 环烷基， ” “杂环烷基， ” “芳基， ” “杂芳基， ” “芳基 C1-C6 烷 基” “杂芳基 C1-C6 烷基， ， ” “芳基 C2-C6 烯基， ” “杂芳基 C2-C6 烯基， ” “芳基 C2-C6 炔基， ” “杂 芳基 C2-C6 炔基， ” “C3-C8- 环烷基 C1-C6 烷基， ” 或 “杂环烷基 C1-C6 烷基” 。
     术语 “磺酰氨基 C1-C6 烷基” 是指具有磺酰氨基取代基的烷基， 包括 2-( 乙基磺酰 基氨基 ) 乙基等。
     术语″氨基磺酰基″是指基团 -SO2-NRR ′， 其中 R 和 R’独立地是 H， “C1-C6 烷 基， ” “C2-C6 烯基， ” “C2-C6 炔基， ” “C3-C8- 环烷基， ” “杂环烷基， ” “芳基， ” “杂芳基， ” “芳 基 C1-C6 烷基” ， “杂芳基 C1-C6 烷基， ” “芳基烯基， ” “杂芳基 C2-C6 烯基， ” “芳基 C2-C6 炔 基， ” “杂芳基 C2-C6 炔基， ” “C3-C8- 环烷基 C1-C6 烷基， ” 或 “杂环烷基 C1-C6 烷基” 并且其中 R 和 R’ 与它们连接至的氮原子一起可以任选形成 3-8- 元杂环烷基环。氨基磺酰基包括环 己基氨基磺酰基， 哌啶基磺酰基等。
     术语 “氨基磺酰基 C1-C6 烷基”是指具有氨基磺酰基取代基的 C1-C6 烷基， 包括 2-( 环己基氨基磺酰基 ) 乙基等。
     除非另外由单独取代基的定义拘束， 全部上述取代基都应理解为是任选经取代 的。
     除非另外由单独取代基的定义拘束， 术语 “取代的” 是指基团用 1 至 5 个选自下 述的取代基取代 ： “C1-C6 烷基， ” “C2-C6 烯基， ” “C2-C6 炔基， ” “C3-C8- 环烷基， ” “杂环烷 基， ” “C1-C6 烷基芳基， ” “C1-C6 烷基杂芳基， ” “C1-C6 烷基环烷基， ” “C1-C6 烷基杂环烷 基， ” “氨基， ” “氨基磺酰基， ” “铵， ” “酰基氨基， ” “氨基羰基， ” “芳基， ” “杂芳基， ” “亚 磺酰基， ” “磺酰基， ” “烷氧基， ” “烷氧基羰基， ” “氨基甲酸酯， ” “硫基， ” “卤素， ” 三卤代 甲基， 氰基， 羟基， 巯基， 硝基， 等。术语 “药学上可接受的盐或络合物” 意指如下具体的式 (I) 的化合物的盐或络合 物。这类盐的实例包括但不限于通过使式 (I) 的化合物与有机或无机碱反应形成的碱加成 盐， 所述的有机或无机碱诸如金属阳离子的氢氧化物， 碳酸盐或碳酸氢盐， 诸如选自碱金属 ( 钠， 钾或锂 )， 碱土金属 ( 例如钙或镁 ) 或具有烷基伯、 仲或叔有机胺的那些。衍生自甲 胺， 二甲胺， 三甲胺， 乙胺， 二乙胺， 三乙胺， 吗啉， N-Me-D- 葡糖胺， N， N’ - 双 ( 苯基甲基 )-1， 2- 乙二胺， 氨丁三醇， 乙醇胺， 二乙醇胺， 乙二胺， N- 甲基吗啉， 普鲁卡因， 哌啶， 哌嗪等的胺 盐属于本发明的范围。
     还包括如下形成的盐 ： 与无机酸 ( 例如盐酸， 氢溴酸， 硫酸， 磷酸， 硝酸等 ) 形成 的酸加成盐和与有机酸， 诸如与乙酸， 草酸， 酒石酸， 琥珀酸， 苹果酸， 富马酸， 马来酸， 抗坏 血酸， 苯甲酸， 单宁酸， 扑酸， 海藻酸， 聚谷氨酸， 萘磺酸， 萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸形成的 盐。
     “药物活性衍生物” 意指在对接受者给药时能够直接或间接提供本文披露的活性 的任意化合物。术语 “间接” 还包括可以通过内源性酶或代谢而转化成药物的活性形式的 前体药物。前体药物为本发明化合物的带有可化学或代谢分解的基团并且提供 NADPH 氧化 酶抑制活性的衍生物， 并且是可以在生理条件下通过溶剂分解而在体内转化成药物活性化 合物的化合物。本发明还包括本发明化合物的任意互变体。
     术语 “心血管疾患或疾病” 包括动脉粥样硬化， 尤其是与内皮功能障碍相关的疾病 或疾患， 包括但不限于高血压， I 型或 II 型糖尿病的心血管并发症， 内膜增生， 冠心病， 脑、 冠状动脉或动脉血管痉挛， 内皮功能障碍， 心力衰竭 ( 包括充血性心力衰竭 )， 周围动脉疾 病， 再狭窄， 支架导致的创伤， 中风， 缺血性发作， 诸如器官移植后的血管并发症， 心肌梗塞， 高血压， 粥样硬化斑块形成， 血小板聚集， 心绞痛， 动脉瘤， 主动脉壁夹层形成， 缺血性心脏 病， 心脏肥大， 肺栓塞， 血栓形成 ( 包括深静脉血栓形成 )， 由于器官移植中的血流恢复或 氧输送而局部缺血后导致的损伤， 心脏直视手术， 血管成形术， 出血性休克， 局部缺血器官 ( 包括心脏， 脑， 肝， 肾， 视网膜和肠 ) 的血管成形术。
     术语 “呼吸病或疾病” 包括支气管哮喘， 支气管炎， 过敏性鼻炎， 成人呼吸窘迫综 合征， 囊性纤维化， 肺病毒感染 ( 流感 )， 肺动脉高压， 特发性肺纤维化和慢性阻塞性肺疾病 (COPD)。
     术语 “过敏性疾患” 包括花粉热和哮喘。
     术语 “创伤病” 包括多发性损伤。
     术语 “影响代谢的疾病或病症” 包括肥胖， 代谢综合征和 II 型糖尿病。
     术语 “皮肤病” 或病症” 包括银屑病， 湿疹， 皮炎， 伤口愈合和瘢痕形成。
     术语 “骨疾病” 包括骨质疏松症， 骨质疏松症 (osteoporasis)， 骨硬化， 牙周炎和甲 状旁腺功能亢进。
     术语 “神经变性疾病或病症” 包括特征在于中枢神经系统 (CNS) 变性或改变、 尤 其是神经元水平上的变性或改变的疾病或状态， 诸如阿尔茨海默病， 帕金森病， 亨廷顿舞蹈 病， 肌萎缩侧索硬化， 癫痫症和肌营养不良症。它还包括神经炎症和脱髓鞘状态或疾病， 诸 如脑白质病和脑白质营养不良症。
     术语 “脱髓鞘” 意指包括轴突周围的髓磷脂降解的 CNS 状态或疾病。在本发明的 上下文中， 术语脱髓鞘病用以包括包含使细胞脱髓鞘的过程的疾患， 诸如多发性硬化， 进行性多灶性脑白质病 (PML)， 脊髓病， 涉及 CNS 内的自体反应性白细胞的任意神经炎症疾患， 先天性代谢障碍， 具有异常髓鞘形成的神经病， 药物造成的脱髓鞘， 辐射诱发的脱髓鞘， 遗 传性脱髓鞘疾患， 朊病毒诱发的脱髓鞘疾患， 脑炎诱发的脱髓鞘或脊髓损伤。 优选所述的疾 患为多发性硬化。
     术语肾病或病症 “” 包括糖尿病肾病， 肾衰竭， 肾小球肾炎， 氨基糖苷类和铂化合物 引起的肾毒性、 和膀胱活动过度。 在具体实施方式中， 根据本发明的术语包括慢性肾病或障 碍。
     术语 “生殖病症或疾病” 包括勃起功能障碍， 生殖病症， 前列腺肥大和良性前列腺 肥大。
     术语 “侵害眼和 / 或晶状体的疾病或病症” 包括白内障 ( 包括糖尿病性白内障 )， 白内障手术后的晶状体再浑浊化， 视网膜病引起的糖尿病和其它形式。
     术语 “侵害内耳的疾患” 包括老年聋， 耳鸣， 梅尼埃病和其它平衡问题， 椭圆囊性 结石病 (utriculolithiasis)， 前庭性偏头痛和噪声性耳聋和药物造成的听力损失 ( 耳毒 性 )。
     术语 “炎性病症或疾病” 意指炎症性肠病， 脓毒症， 脓毒性休克， 成人呼吸窘迫综合 征， 胰腺炎， 创伤诱发的休克， 支气管哮喘， 过敏性鼻炎， 类风湿性关节炎， 慢性类风湿性关 节炎， 动脉硬化， 大脑出血， 脑梗塞， 心力衰竭， 心肌梗塞， 银屑病， 囊性纤维化， 中风， 急性支 气管炎， 慢性支气管炎， 急性毛细支气管炎， 慢性毛细支气管炎， 骨关节炎， 痛风， 脊髓炎， 强 直性脊柱炎， Reuter 综合征， 牛皮癣关节炎， 椎关节炎， 青少年关节炎或青少年强直性脊柱 炎， 反应性关节炎， 感染性关节炎或感染后关节炎， 淋病性关节炎， 梅毒性关节炎， 莱姆病， “血管炎综合征” 诱发的关节炎， 结节性多发性动脉炎， 过敏性血管炎， Luegenec 肉芽肿病， 类风湿性多肌痛， 关节细胞风湿病， 钙结晶沉积性关节炎， 假痛风， 非关节炎性风湿病， 滑囊 炎， 肌腱滑膜炎， 上髁炎症 ( 网球肘 )， 腕管综合征， 反复使用 ( 打字 ) 导致的病症， 混合型关 节炎， 神经病性关节病， 出血性关节炎， 血管性紫癜， 肥大性骨关节病， 多中心网状组织细胞 增多症， 特殊病诱发的关节炎， 血色素沉着， 镰状细胞病和其它血红蛋白异常， 高脂蛋白血 症， 异常丙种球蛋白血症， 甲状旁腺功能亢进， 类肢端肥大症， 家族性地中海热， 贝切特病， 全身性红斑狼疮自身免疫性病， 多发性硬化和克罗恩病或疾病， 如复发性多软骨炎， 慢性炎 性肠病 (IBD) 或需要对哺乳动物给予足以抑制 NADPH 氧化酶的剂量的治疗有效剂量的式 (I) 表示的化合物的相关疾病。
     术语肝病或病症包括肝纤维化， 酒精诱导的纤维化， 皮脂腺病和非酒精性脂肪性 肝炎。
     术语″关节炎″意指急性风湿性关节炎， 慢性类风湿性关节炎， 衣原体性关节炎， 慢性吸收性关节炎， 乳糜性关节炎， 基于肠病的关节炎， 丝虫性关节炎， 淋病性关节炎， 痛风 性关节炎， 血友病性关节炎， 增殖性关节炎， 幼年型年慢性关节炎， 莱姆关节炎， 新生儿关节 炎 (neonatal foal arthritis)， 结节性关节炎， 褐黄病性关节炎， 牛皮癣关节炎或化脓性 关节炎， 或需要对哺乳动物给予足以抑制 NADPH 氧化酶的剂量的治疗有效剂量的式 (I) 表 示的化合物的相关疾病。
     术语 “疼痛” 包括与炎性痛相关的痛觉过敏。
     术语 “癌症” 意指癌 ( 例如纤维肉瘤， 粘液肉瘤， 脂肪肉瘤， 软骨肉瘤， 成骨性肉瘤，脊索瘤， 血管肉瘤， 内皮肉瘤， 淋巴管肉瘤， 淋巴管内皮瘤， 骨膜瘤， 间皮瘤， 尤因肉瘤， 平滑 肌肉瘤， 横纹肌肉瘤， 结肠癌， 胰腺癌， 乳腺癌， 卵巢癌， 肾癌， 前列腺癌， 鳞状细胞癌， 基底细 胞癌， 腺癌， 汗腺癌， 皮脂腺癌， 乳头状癌， 乳头状腺癌， 囊腺癌， 髓样癌， 支气管原癌， 肾细胞 癌， 肝细胞癌， 胆管上皮癌， 绒毛膜癌， 精细胞瘤， 胚胎性癌， 肾母细胞瘤， 宫颈癌， 睾丸瘤， 肺 癌， 小细胞肺癌， 肺腺癌， 膀胱癌或上皮癌 ) 或需要对哺乳动物给予足以抑制 NADPH 氧化酶 的剂量的治疗有效剂量的式 (I) 表示的化合物的相关疾病。
     术语 “胃肠道系统疾病或病症” 包括胃粘膜病症， 局部缺血性肠疾病控制， 肠炎 / 结肠炎， 癌症化疗或嗜中性白血球减少症。
     术语 “血管生成” 包括芽生式血管生成， 套叠式血管生成， 血管生成， 动脉生成和淋 巴管生成。血管生成是自预先存在的毛细血管或毛细血管末端小静脉形成新血管， 并且发 生在病理学状况比如癌症， 关节炎和炎症中。在包括于血管生成刺激下血管可以向其侵入 的皮肤、 肌肉、 内脏、 结缔组织、 关节、 骨骼等组织的疾病状况下种类繁多的组织或有机组织 构成的器官都可以发生血管生成。如本文所用， 术语″与血管生成相关的病症″期望意指 这样的病症， 其中血管生成或血管发生过程维持或增加病理学病症。作为内皮细胞前体的 成血管细胞引起的新血管形成导致血管发生。 两种过程都引起新的血管形成并且包括在术 语与血管生成相关的病症的含义之中。类似地， 术语″血管生成″如本文所用期望包括新 形成血管， 比如血管发生引起的那些以及现有血管、 毛细血管和小静脉分支和芽生引起的 那些。 术语 “血管生成抑制性， ″意指其有效降低新血管形成的程度、 量或速度。引起内 皮细胞在组织中增殖或移行的程度、 量或速度降低是抑制血管生成的具体实例。因其靶向 肿瘤生长过程， 血管生成抑制活性特别用于治疗任意癌症， 由于肿瘤组织无法进行新血管 形成， 其无法获得需要的营养素， 生长减缓， 停止进一步生长， 消退并最终变得坏死， 引起肿 瘤死亡。 另外， 因其对转移形成特别有效血管生成抑制活性特别用于治疗任意癌症， 这是因 为转移形成也需要原发肿瘤的血管形成以使转移癌细胞能够离开原发肿瘤并且其在继发 场所中建立需要新血管形成来支持转移病灶生长。
     本文所用的 “治疗 (treatment)” 和 “治疗 (treating)” 等一般意指获得所需的药 理学和生理学作用。该作用在预防或部分预防疾病、 其症状或情况方面可以为预防性的和 / 或在部分或完全治愈疾病、 情况、 症状或该病的不良反应方面为治疗性的。本文所用的术 语 “治疗” 覆盖对哺乳动物， 特别是人的疾病的任何治疗， 包括 ： (a) 预防易感疾病但尚未诊 断为患有它的受试者中发生的该病 ； (b) 抑制疾病， 即阻止其发展 ； 或缓解疾病， 即， 使疾病 和 / 或其症状或病情消退。
     本文所用的术语 “受试者” 意指哺乳动物。例如， 本发明的哺乳动物包括人， 灵长 类， 家养动物， 诸如牛， 羊， 猪， 马等。
     将本发明上下文中使用的术语 “抑制剂” 定义为完全或部分抑制 NADPH 氧化酶的 活性和 / 或抑制或减少活性氧 (ROS) 的生成的分子。
     根据本发明的化合物
     在一种实施方式中， 本发明提供根据式 (I) 的吡唑并吡啶衍生物 ：
     其中 G1 选自 H ； 任选地经取代的酰基 ； 任选地经取代的酰基 C1-C6 烷基 ； 任选经取 代的烷基比如氨基羰基烷基 ( 例如苯基乙酰胺 )， 任选经取代的 C3-C8- 环烷基烷基， 任选 经取代的杂环烷基烷基， 任选经取代的芳基烷基比如任选经取代的苯基烷基如任选经取代 的苯基甲基 ( 例如苯基甲基或 3- 甲基苯基甲基或 4- 氟苄基或 2- 氯苄基或 4- 氯苄基或 4- 甲基苄基或 4- 溴苄基 ) ； 和任选经取代的杂芳基烷基比如任选经取代的吡啶烷基如吡 啶 -2- 基甲基 ； G2 选自 H ； 任选经取代的 C1-C6 烷基， 比如任选经取代的甲基 ( 例如甲基 ) ； 任选经取代的 C2-C6 烯基 ； 任选经取代的 C2-C6 炔基 ； 任选经取代的芳基比如任选经取代的 苯基 ( 例如苯基或 4- 氟苯基或 4- 甲氧基苯基或 4- 硝基苯基或 2- 氯苯基或 3- 氯苯基或 2- 甲基苯基或 4-( 三氟甲基 ) 苯基或 4-( 三氟甲氧基 ) 苯基或 2， 5- 二氟苯基或 2， 5- 二 氯苯基或 2- 甲氧基苯基或 4-( 苄氧基 ) 苯基或 3- 苄腈或 3- 苯基乙酰胺或 2- 氯 -4- 氟苯 基或 3- 氯 -4- 氟苯基或 3， 4- 二氯苯基或 2， 3- 二氯苯基或 2-( 苄氧基 ) 苯基 ) ； 任选经取 代的 C1-C6 烷基芳基 ； 任选经取代的芳基 C1-C6 烷基比如任选经取代的苄基 ( 例如苄基 ) ； 任 选经取代的杂芳基比如任选经取代的苯并噻唑基 ( 例如 1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 或任选经 取代的吡啶基 ( 例如吡啶 -2- 基或 (4- 甲基哌嗪 -1- 基 )- 磺酰基吡啶 -2- 基 ) 或任选经 取代的噻唑基 ( 例如 4- 苯基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 ) 或任选经取代的 (1， 2， 4) 三唑并 (4， 3-b) 哒嗪 -6- 基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂芳基 ； 任选经取代的杂芳基 C 1-C6 烷基 ； 任选经取 代的 C2-C6 烯基芳基 ； 任选经取代的芳基 C2-C6 烯基 ； 任选经取代的 C2-C6 烯基杂芳基 ； 任选 经取代的杂芳基 C2-C6 烯基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基比如任选经取代的环己基 ( 例如 环己基 ) ； 任选经取代的杂环烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基 C3-C8- 环烷基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂环烷基和任选经取代的杂环烷基 C1-C6 烷基 ； G3 选自 H ； 任选经取代的氨基 ； 任选经取代的氨基烷基比如苄基 ( 甲基 ) 氨基甲基 ； 任选经取代的氨基羰基 ； 任选经取代的烷氧基 ； 任选经取代的烷氧基 C1-C6 烷基比如任选经 取代的甲氧基 C1-C6 烷基如任选经取代的甲氧基甲基 ( 例如 4- 甲氧基甲基 )， 任选经取代
     的苯氧基 C1-C6 烷基如任选经取代的苯氧基乙基 ( 例如 3， 4- 二氟苯氧基 ) 乙基 ) 或如任选 经取代的苄氧基甲基 ( 例如 3- 甲氧基苄基 ) ； 任选经取代的酰基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基 比如甲基， 乙基， 丁基 ； 任选经取代的 C2-C6 烯基 ； 任选经取代的 C2-C6 炔基 ； 任选经取代的芳 基比如任选经取代的苯基 ( 例如苯基或 3- 氯苯基或 4- 氯苯基或 2- 氯苯基或 3- 二甲基氨 基苯基或 3- 吗啉 -4- 基苯基或 2- 氟苯基 ) ； 任选经取代的 C1-C6 烷基芳基 ； 任选经取代的 芳基 C1-C6 烷基比如任选经取代的苯基 C1-C6 烷基如任选经取代的苄基 ( 例如 3- 甲氧基苄 基)； 任选经取代的杂芳基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂芳基 ； 任选经取代的杂芳基 C1-C6 烷 基； 任选经取代的 C2-C6 烯基芳基 ； 任选经取代的芳基 C2-C6 烯基 ； 任选经取代的 C2-C6 烯基 杂芳基 ； 任选经取代的杂芳基 C2-C6 烯基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 ； 任选经取代的杂环烷基比如任选经取代的哌啶 ( 例如哌啶 -1- 羧酸甲酯 ) ； 任选经取代的 C1-C6 烷基 C3-C8- 环 烷基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂环烷基和任选经 取代的杂环烷基 C1-C6 烷基比如任选经取代的吗啉基 C1-C6 烷基 ( 例如吗啉 -4- 基甲基 ) ； G4 选自 -NR2-C(O)-R1 和 -(CHR3)m-(CH2)n-R4 ； R1 选自 H ； 任选经取代的氨基 ； -NR5R6 ； 任选经取 代的烷氧基 ； 任选经取代的烷氧基 C1-C6 烷基比如任选经取代的甲氧基 ( 例如 4- 氟苯氧基 甲基 ) ； 任选经取代的芳基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基芳基 ； 任选经取代的芳基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的杂芳基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂芳基 ； 任选经取代的杂芳基 C1-C6 烷基 ； 任 选经取代的 C3-C8- 环烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基 C3-C8- 环烷基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环 烷基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的杂环烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂环烷基 ； 和任选经取代 2 的杂环烷基 C1-C6 烷基 ； R 选自 H ； 任选经取代的烷氧基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的芳基 ； 任 选经取代的 C1-C6 烷基芳基 ； 任选经取代的芳基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的杂芳基 ； 任选经取 代的 C1-C6 烷基杂芳基 ； 任选经取代的杂芳基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 ； 任 选经取代的 C1-C6 烷基 C3-C8- 环烷基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代 的杂环烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂环烷基 ； 任选经取代的杂环烷基 C1-C6 烷基 ； R3 选 自H； 卤素 ； 任选经取代的烷氧基 ； 任选经取代的烷氧基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的芳基 ； 任 选经取代的 C1-C6 烷基芳基 ； 任选经取代的芳基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的杂芳基 ； 任选经取 代的 C1-C6 烷基杂芳基 ； 任选经取代的杂芳基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 ； 任选 经取代的 C1-C6 烷基 C3-C8- 环烷基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的 杂环烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂环烷基 ； 和任选经取代的杂环烷基 C1-C6 烷基 ； R4 选自 H； -C(O)R7 ； -A-B ； -CHR8R9 和 -(CH2)q-E ； R5 和 R6 独立选自 H ； 任选经取代的烷氧基 C1-C6 烷 基； 任选经取代的芳基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基芳基 ； 任选经取代的芳基 C1-C6 烷基 ； 任选 经取代的杂芳基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂芳基 ； 任选经取代的杂芳基 C1-C6 烷基比如任 选经取代的吡啶 C1-C6 烷基 ( 例如吡啶 -2- 基 - 甲基 ) ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 ； 任选经 取代的 C1-C6 烷基 C3-C8- 环烷基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的杂环 烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂环烷基 ； 和任选经取代的杂环烷基 C1-C6 烷基， 或者 -NR5R6 一起形成选自任选经取代的杂芳基和任选经取代的杂环烷基的任选经取代的环比如任选 经取代的吗啉基 ( 例如 2- 吗啉 -4- 基 ) 或任选经取代的哌嗪基 ( 例如 4- 甲基哌嗪 -1- 基 或 4- 苄基哌嗪 -1- 基 ) ； R7 选自任选经取代的氨基 ； 任选经取代的烷氧基比如甲氧基 ； 任 选经取代的氨基烷基 ； 任选经取代的烷氧基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基 ； 任选经取 5 6 代的 C2-C6 烯基 ； 任选经取代的 C2-C6 炔基 ； -NR R ； 任选经取代的芳基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基芳基 ； 任选经取代的芳基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的杂芳基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂 芳基 ； 任选经取代的杂芳基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷 基 C3-C8- 环烷基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的杂环烷基比如任选 经取代的哌嗪 ( 例如 4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂环烷基 ； 和任选经取 8 9 代的杂环烷基 C1-C6 烷基 ； R 和 R 独立选自任选经取代的芳基比如任选经取代的苯基 ( 例 如苯基 ) ； 任选经取代的杂芳基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基比如任选经取代的环己基 ( 例 如环己基 ) 和任选经取代的杂环烷基比如任选经取代的吗啉基 ( 例如 2- 吗啉 -4- 基 ) ； R10 选自 H ； 羟基 ； 任选经取代的氨基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的烷氧基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代 的芳基比如任选经取代的苯基 ( 例如苯基 ) ； 任选经取代的 C1-C6 烷基芳基 ； 任选经取代的芳基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的杂芳基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂芳基 ； 任选经取代的杂芳 基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基 C3-C8- 环烷基 ； 任选 经取代的 C3-C8- 环烷基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的杂环烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂环 11 12 烷基 ； 和任选经取代的杂环烷基 C1-C6 烷基 ； R 和 R 独立选自 H ； 任选经取代的酰基比如任 选经取代的乙酰基 ( 例如乙酰基 ) ； 任选经取代的 C1-C6 烷基比如任选经取代的甲基 ( 例如 甲基 ) 或任选经取代的乙基 ( 例如乙基 ) ； 任选经取代的 C2-C6 烯基 ； 任选经取代的 C2-C6 炔 基； 任选经取代的芳基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基芳基 ； 任选经取代的芳基 C1-C6 烷基 ； 任选 经取代的杂芳基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂芳基 ； 任选经取代的杂芳基 C1-C6 烷基 ； 任选经 取代的 C3-C8- 环烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基 C3-C8- 环烷基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的杂环烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂环烷基 ； 和任选经取代的杂 11 12 环烷基 C1-C6 烷基， 或者 -NR R 一起形成选自任选经取代的杂芳基和任选经取代的杂环烷 基的任选经取代的环比如任选经取代的吗啉基 ( 例如 2- 吗啉 -4- 基 )， 任选经取代的吡咯 烷基 ( 例如 6- 吡咯烷 -1- 基 )， 任选经取代的哌嗪基 ( 例如 4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) ； R13 选自 任选经取代的芳基比如任选经取代的苯基 ( 例如苯基 ) ； 任选经取代的杂芳基 ； 任选经取代 的 C3-C8- 环烷基和任选经取代的杂环烷基比如任选经取代的哌嗪 ( 例如 4- 甲基哌嗪 ) 或 任选取代的吗啉基 ( 例如 6- 吗啉 -4- 基 ) ； R14， R15 和 R16 独立选自 H 和任选经取代的 C1-C6 烷基比如任选经取代的甲基 ( 例如甲基 ) 或任选经取代的乙基 ( 例如乙基 ) ； R17 选自任选 经取代的 C1-C6 烷基比如任选经取代的甲基 ( 例如甲基 ) ； 任选经取代的 C2-C6 烯基 ； 任选 经取代的 C2-C6 炔基 ； 任选经取代的芳基比如任选经取代的苯基 ( 例如 4- 氟苯基 ) ； 任选 经取代的 C1-C6 烷基芳基 ； 任选经取代的芳基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的杂芳基 ； 任选经取 代的 C1-C6 烷基杂芳基 ； 任选经取代的杂芳基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 ； 任 选经取代的 C1-C6 烷基 C3-C8- 环烷基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代 的杂环烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂环烷基 ； 和任选经取代的杂环烷基 C1-C6 烷基 ； A选 自任选经取代的芳基， 比如任选经取代的苯基 ( 例如苯基， 甲氧基苯基 ) 和任选经取代的 杂芳基比如任选经取代的吡啶 ( 例如吡啶 -2- 基 ) ； B 选自 -OR10， -NR11R12 和 -(CH2)p-R13 ； E 选自任选经取代的 C3-C8- 环烷基， 比如任选经取代的环己基 ( 例如环己基 ) ； 任选经取代 的 C2-C6 炔基， 比如任选经取代的丙炔基 ( 例如 3- 苯基丙 -2- 炔 -1- 基 ) ； -NR14R15 ； -(CH2) 15 16 17 m， n， p 和 q 是选自 0 至 5 的整数 ； r 是选自 3 至 5 的整数 ； G5 选自 r-OR 和 -NR C(O)-R ； H； 任选经取代的 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的 C2-C6 烯基 ； 任选经取代的 C2-C6 炔基 ； 任选经取 代的芳基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基芳基 ； 任选经取代的芳基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的杂芳 基； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂芳基 ； 任选经取代的杂芳基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的 C2-C6 烯基芳基 ； 任选经取代的芳基 C2-C6 烯基 ； 任选经取代的 C2-C6 烯基杂芳基 ； 任选经取代的杂 芳基 C2-C6 烯基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 ； 任选经取代的杂环烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基 C3-C8- 环烷基 ； 任选经取代的 C3-C8- 环烷基 C1-C6 烷基 ； 任选经取代的 C1-C6 烷基杂环 烷基和任选经取代的杂环烷基 C1-C6 烷基 ； 及其药学上可接受的盐和药学上活性的衍生物。
     在又一实施方式中， 根据式 (I) 的吡唑并吡啶衍生物不是
     1H- 吡 唑 并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二 酮， 5-(3， 3- 二 苯 基 丙 基 )-4- 甲 基 -2- 苯基 -(RN 1010935-27-9)。
     在又一实施方式中， 根据式 (I) 的吡唑并吡啶衍生物不是1H- 吡 唑 并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二 酮， 5-(3， 3- 二 苯 基 丙 基 )-4- 甲 基 -2- 苯基 -(RN 1010935-27-9) 或 1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮， 5- 环丙 基 -4- 甲基 -2-(4- 硝基苯基 )-(RN 1010882-92-4)。
     组合物
     本发明提供了作为组合物的药物或治疗剂和治疗患有医学病症、 特别是由 NADPH 氧化酶介导的病症的患者、 优选哺乳动物患者且最优选人体患者的方法， 所述的病症诸如 心血管疾患或疾病， 呼吸病或疾病， 影响代谢的疾病或病症， 皮肤病， 骨疾病， 神经炎症病 症， 神经变性病症， 肾病， 生殖病症， 侵害眼和 / 或晶状体的疾病或病症， 侵害内耳的疾患， 炎性病症或疾病， 肝病， 疼痛， 癌症， 血管生成和与血管生成相关的病症和 / 或胃肠道系统 疾病或病症。
     本发明的药物组合物可以包含一种或多种本文所述的任意形式的吡唑并吡啶衍 生物。 本发明的组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的额外组分， 诸如白矾， 稳 定剂， 抗微生物剂， 缓冲剂， 着色剂， 矫味剂， 佐剂等。
     可以将本发明的化合物与常用的佐剂、 载体、 稀释剂或赋形剂放入药物组合物及 其单位剂型形式中， 并且在这类形式中可以作为固体或液体使用， 所述的固体诸如片剂或 填充胶囊， 所述的液体诸如溶液， 混悬液， 乳剂， 酏剂或填充了它们的胶囊， 它们均用于口服 应用， 或用于非肠道 ( 包括皮下 ) 应用的无菌可注射溶液形式。这类药物组合物及其单位 剂型可以包含常规比例的组分， 含有或不含有额外的活性化合物或成分， 并且这类单位剂 型可以包含与指定使用的每日剂量相当的任意适当有效量的活性组分。 本发明的组合物优 选为可注射的。
     本发明的组合物还可以为液体制剂， 包括但不限于水或油混悬液， 溶液， 乳剂， 糖 浆剂和酏剂。 适合于口服给药的液体剂型可以包括合适的水或非水媒介物， 其包括缓冲剂， 助悬剂和分散剂， 着色剂， 矫味剂等。 还可以将组合物配制成在临用前用水或其它合适的媒 介物再溶解的干燥产品。 这类液体制剂可以包含添加剂， 所述添加剂包括但不限于助悬剂， 乳化剂， 非水媒介物和防腐剂。助悬剂包括但不限于山梨醇糖浆， 甲基纤维素， 葡萄糖 / 糖 浆， 明胶， 羟乙基纤维素， 羧甲基纤维素， 硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂。 乳化剂包括但不限于 卵磷脂， 脱水山梨糖醇单油酸酯和阿拉伯胶。非水媒介物包括但不限于食用油， 杏仁油， 分 馏椰子油， 油酯类， 丙二醇和乙醇。 防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸 丙酯和山梨酸。其它物质和工艺技术等描述于 Remington’ s Pharmaceutical Sciences， 第 21 版， 2005， University of the Sciences in Philadelphia， Lippincott Williams & Wilkins 的第 5 部分， 通过援引将其并入本文。
     本发明的固体组合物可以为按照常规方式配制的片剂或锭剂形式。例如， 用于口 服给药的片剂和胶囊可以包含常用赋形剂， 所述赋形剂包括但不限于粘合剂， 填充剂， 润滑 剂， 崩解剂和湿润剂。 粘合剂包括但不限于糖浆， 阿拉伯胶， 明胶， 山梨醇， 黄蓍胶， 淀粉浆和 聚乙烯吡咯烷酮。填充剂包括但不限于乳糖， 糖， 微晶纤维素， 玉米淀粉， 磷酸钙和山梨醇。 润滑剂包括但不限于硬脂酸镁， 硬脂酸， 滑石粉， 聚乙二醇和二氧化硅。崩解剂包括但不限 于马铃薯淀粉和淀粉羟乙酸钠。湿润剂包括但不限于十二烷基硫酸钠。可以按照本领域公 知的方法给片剂包衣。
     可注射组合物一般基于可注射无菌盐水或磷酸缓冲盐水或其它本领域公知的可注射载体。
     还可以将本发明的组合物配制成栓剂， 其可以包含栓剂基质 ( 包括但不限于可可 脂或甘油酯类 )。本发明的组合物还可以配制成吸入剂， 其可以为包括但不限于可以作为 干粉给药的溶液、 混悬液或乳剂的形式， 或使用喷射剂的气溶胶形式， 所述的喷射剂诸如二 氯二氟甲烷或三氯氟甲烷。 还可以将本发明的组合物配制成包含水或非水媒介物的透皮制 剂， 包括但不限于霜剂， 软膏剂， 洗剂， 糊剂， 含药的膏药 ( 含药膏 )， 贴剂或膜剂。
     本发明的组合物还可以配制成非肠道给药， 包括但不限于通过注射或连续输注。 注射用制剂可以为在油或水媒介物中的混悬液、 溶液或乳剂形式， 并且可以包含配制用试 剂， 包括但不限于助悬剂、 稳定剂和分散剂。还可以将组合物制成用合适的媒介物 ( 包括但 不限于无菌无热原水 ) 再溶解的粉末形式。
     还可以将本发明的组合物配制成长效制剂， 可以通过植入或通过肌内注射给予。 可以使用合适的聚合物或疏水性材料 ( 例如， 为在可接受油中的乳剂 )、 离子交换树脂、 或 微溶性衍生物 ( 例如作为微溶性盐 ) 配制组合物。
     还可以将本发明的组合物配制成脂质体制剂。 该脂质体制剂可以包含穿透所关注 的细胞或角质层并与细胞膜融合的脂质体， 从而将脂质体中的内含物递送入细胞。其它适 合的配制可以使用类脂质体。类脂质体为与脂质体类似的脂肪囊， 它带有主要由非离子型 脂质组成的膜， 其中的某些形式有效地将化合物转运过角质层。 还可以将本发明的化合物以缓释剂型给药或从缓释递药系统中给药。 代表性的缓 释材料的描述还可以在 Remington’ s Pharmaceutical Sciences 中的混合材料中找到。
     给药方式
     可以按照任何方式给予本发明的组合物， 包括但不限于口服， 非肠道， 舌下， 透皮， 直肠， 经粘膜， 局部， 通过吸入， 通过口含或鼻内给药或它们的组合。 非肠道给药包括但不限 于静脉内， 动脉内， 腹膜内， 皮下， 肌内， 鞘内和关节内。还可以以植入物的形式给予本发明 的组合物， 该植入物能够使得所述组合物缓慢释放和缓慢受控静脉内输注。在一个优选的 实施方案中， 通过静脉内或皮下给予本发明的吡唑并吡啶衍生物。
     进一步通过下列实施例例证本发明， 但这些实施例不以任何方式来限定本发明的 范围。
     对个体给予的剂量作为单剂量或多剂量根据各种因素的不同而改变， 所述因素包 括药代动力学特性， 患者病情和特征 ( 性别， 年龄， 体重， 健康状况， 大小 )， 症状程度， 同时 进行的治疗， 治疗频率和期望的作用。
     组合
     根据本发明的一种实施方式， 根据本发明的化合物及其药物制剂能够单独或与 用于治疗癌的共用药剂 (co-agent) 组合给予， 所述共用药剂是比如常规化疗中针对实体 肿瘤和控制转移建立所用的物质或者激素疗法中所用的物质或者起引发程序性细胞死 亡作用的任意其它分子例如选自停止前 DNA 分子构造单元合成的药物类别的共用药剂，
     比如甲氨蝶呤氟尿嘧啶羟基脲 多柔比星27和巯嘌呤 和依托泊例如， 选自直接损伤细胞核中的 DNA 的药物类别的共用药剂， 比如顺铂 和抗生素 - 柔红霉素 苷 例如， 选自引起有丝分裂纺锤体合成或分解的药物类别的共用药剂， 比如102159573 A CN 102159579说长春新碱明书16/70 页长春碱
     和紫杉醇根据本发明的又一实施方式， 根据本发明的化合物及其药物制剂能够与靶向细胞 表面蛋白比如细胞因子受体链基因转移的试剂和受体靶向细胞毒素给药相组合给予。
     根据本发明的又一实施方式， 根据本发明的化合物及其药物制剂能够与放射疗法 组合给予。
     本发明涵盖给予根据本发明的化合物或其药物制剂， 其中根据本发明的化合物或 其药物制剂在其它治疗方案或用于治疗癌症的共用药剂 ( 例如多个药物方案 ) 之前、 与其 同时或按顺序地以治疗有效量给予至个体。 根据本发明的与所述共用药剂同时给予的化合 物或其药物制剂能够在相同或不同的组合物中并且通过相同或不同的给药途径给予。
     在又一具体实施方式中， 本发明的化合物和方法预期用于治疗癌症， 其中给药根 据本发明的化合物通常在化疗、 激素疗法或放射疗法期间或者在其之后进行。
     在又一具体实施方式中， 本发明的化合物和方法预期用于治疗癌症， 其中给药根 据本发明的化合物通常在化疗、 激素疗法或放射疗法方案之后进行， 此时肿瘤组织将通过 诱导血管生成向肿瘤组织提供血液供给和营养素从而恢复来响应有毒侵袭。
     在又一实施方式中， 给药根据本发明的化合物在手术之后进行， 此时为了预防转 移实体肿瘤已被除去。
     患者 在一个实施方案中， 本发明的患者为患有心血管疾患或疾病的患者。 在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有呼吸病或疾病的患者。 在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有影响代谢的疾病或病症的患者。 在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有皮肤病的患者。 在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有骨疾病的患者。 在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有神经炎症病症和 / 或神经变性病症的患者。 在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有肾病的患者。
     在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有生殖病症的患者。
     在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有侵害眼和 / 或晶状体的疾病或病症和 / 或侵害内耳的疾患的患者。
     在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有炎性病症或疾病的患者。
     在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有肝病的患者。 在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有疼痛， 诸如炎性痛的患者。 在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有癌症的患者。 在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有血管生成和与血管生成相关的病症的患者。 在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有过敏性疾患的患者。
     在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有创伤病的患者。
     在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有脓毒性休克， 出血性休克和过敏性休 克的患者。
     在另一个实施方案中， 本发明的患者为患有胃肠道系统疾病或病症的患者。
     本发明的应用
     在又一实施方式中， 本发明提供根据式 (I) 的吡唑并吡啶衍生物 ； 及其药学上可 接受的盐和药学上活性的衍生物， 用作药物。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G1 是 H。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G1 选自任 选经取代的芳基 C1-C6 烷基和任选经取代的杂芳基 C1-C6 烷基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G1 是任选 经取代的 C1-C6 烷基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G1 是任选 经取代的酰基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G1 是任选 经取代的酰基 C1-C6 烷基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G2 选自任 选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G2 是任选 经取代的 C1-C6 烷基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G2 选自任 选经取代的芳基 C1-C6 烷基和任选经取代的杂芳基 C1-C6 烷基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G3 是任选 经取代的 C1-C6 烷基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G3 是任选 经取代的氨基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G3 是任选 经取代的氨基烷基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G3 是任选 经取代的氨基羰基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G3 是任选 经取代的酰基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G3 是任选 经取代的烷氧基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G3 是任选 经取代的烷氧基 C1-C6 烷基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G3 是任选 经取代的芳基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G3 是任选 经取代的杂芳基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G3 选自任 选经取代的杂环烷基和 C2-C6 环烷基。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 G4是 -NR2-C(O)-R1 ； R1 和 R2 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 G4 2 1 1 2 是 -NR -C(O)-R ； R 是任选经取代的烷氧基 C1-C6 烷基 ； R 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 G4 3 4 3 4 是 -(CHR )m-(CH2)n-R ； R， R， m 和 n 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 G4 是 -(CHR3)m-(CH2)n-R4 ； m是0； n， R3 和 R4 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 G4 3 4 3 4 是 -(CHR )m-(CH2)n-R ； n是1； m， R 和 R 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 G4 3 4 3 4 是 -(CHR )m-(CH2)n-R ； n是2； m， R 和 R 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 G4 3 4 3 4 是 -(CHR )m-(CH2)n-R ； n是3； m， R 和 R 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 G4 3 4 4 3 是 -(CHR )m-(CH2)n-R ； R 是H； m， n 和 R 如详述部分所定义。
     在另一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -C(O) R7 ； R7 如详述部分中所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -C(O) R7 ； R7 是任选经取代的杂环烷基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -C(O) R7 ； R7 是 -NR5R6 ； R6 和 R7 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -C(O) R7 ； R7 是 -NR5R6 ； R5 是 H ； R6 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -C(O) R7 ； R7 是 -NR5R6 ； R6 选自任选经取代的杂芳基 C1-C6 烷基和芳基 C1-C6 烷基 ； R5 如详述部分所 定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -C(O) R7 ； R7 是 -NR5R6 ； R5 是 H ； R6 选自任选经取代的杂芳基 C1-C6 烷基和芳基 C1-C6 烷基。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -A-B ； A 和 B 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R5 是 -A-B ； A 是任选经取代的芳基 ； B 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -A-B ； A 是任选经取代的苯基 ； B 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -A-B ； A 是任选经取代的杂芳基 ； B 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -A-B ； A 是任选经取代的吡啶 ； B 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -A-B ；B 是 -NR11R12 ； R12 和 A 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -A-B ； B 是 -NR11R12 ； R11 是 H ； R12 和 A 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -A-B ； B 是 -NR11R12 ； R12 是任选经取代的酰基 ； R11 和 A 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -A-B ； B 是 -NR11R12 ； -NR11R12 一起形成任选经取代的杂环烷基 ； A 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -A-B ； B 是 -(CH2)p-R13 ； R13 是任选经取代的杂环烷基 ； A 和 p 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -A-B ； B 是 -(CH2)p-R13 ； p是1； A 和 R13 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -A-B ； B 是 -(CH2)p-R13 ； p是0； A 和 R13 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -A-B， 其中 B 是 -OR10， 其中 R10 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -A-B， 其中 B 是 -OR10， 其中 R10 是羟基 ； A 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 R4 是 -A-B， 其中 B 是 -OR10， 其中 R10 选自任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基 ； A 如详述部分所定 义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 R4 是 -CHR8R9， 其中 R8 和 R9 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 R4 是 -CHR8R9， 其中 R8 是任选经取代的芳基 ； R9 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 R4 是 -CHR8R9， 其中 R8 是任选经取代的苯基 ； R9 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 R4 是 -CHR8R9， 其中 R9 是任选经取代的杂环烷基 ； R8 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 R4 是 -CHR8R9， 其中 R8 是任选经取代的苯基 ； R9 是任选经取代的杂环烷基。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 R4 是 -(CH2)q-E， 其中 E 和 q 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 R4 是 -(CH2)q-E， 其中 q 是 1 ； E 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 R4 是 -(CH2)q-E， 其中 E 是任选经取代的 C3-C8- 环烷基 ； q 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 R4 是 -(CH2)q-E， 其中 E 是任选经取代的 C2-C6 炔基 ； q 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 R4是 -(CH2)q-E， 其中 E 是 -NR14R15， 其中 R14， R15 和 q 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 R4 是 -(CH2)q-E， 其中 E 是 -NR14R15， 其中 R14 和 R15 是任选地经取代的 C1-C6 烷基 ； q 如详述部分 所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 R4 是 -(CH2)q-E， 其中 E 是 -(CH2)r-OR15， 其中 R15 和 r 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 R4 是 -(CH2)q-E， 其中 E 是 -(CH2)r-OR15， 其中 R15 是任选取代的 C1-C6 烷基 ； r 如详述部分所定 义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 R4 是 -(CH2)q-E， 其中 E 是 -(CH2)r-OR15， 其中 r 是 3 ； R15 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 R4 是 -(CH2)q-E， 其中 E 是 -NR16C(O)-R17， 其中 q， R16 和 R17 如详述部分所定义。
     在 又 一 实 施 方 式 中， 本 发 明 提 供 根 据 本 发 明 的 吡 唑 并 吡 啶 衍 生 物， 其 中 R4 是 -(CH2)q-E， 其中 E 是 -NR16C(O)-R17， 其中 R17 是任选经取代的烷氧基 C1-C6 烷基 ； q 和 R16 如详述部分所定义。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据本发明的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G5 是 H。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据式 (I) 的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G1， G2， G3， G4 和 G5 如详述部分中所定义， 及其药学上可接受的盐和药学上活性的衍生物用于制备治疗 或预防下述疾病或病症的药物组合物的用途， 所述疾病或病症选自心血管疾患， 呼吸病， 代 谢病症， 皮肤病， 骨疾病， 神经炎性和 / 或神经变性疾病， 肾病， 生殖病症， 影响眼部和 / 或晶 状体的疾病和 / 或影响内耳的病症， 炎性病症， 肝病， 疼痛， 癌症， 过敏性疾患， 创伤病， 脓毒 性休克， 出血性休克和过敏性休克， 胃肠道系统疾病， 血管生成， 与血管生成相关的病症以 及与辅酶 II 氧化酶 (NADPH 氧化酶 ) 相关的其它疾病和障碍。
     在又一实施方式中， 本发明提供根据式 (I) 的吡唑并吡啶衍生物， 其中 G1， G2， G3， G4 和 G5 如详述部分中所定义， 及其药学上可接受的盐和药学上活性的衍生物， 其用于治疗或 预防选自下述的疾病或病症 ： 心血管疾患， 呼吸病， 代谢病症， 皮肤病， 骨疾病， 神经炎性和 / 或神经变性疾病， 肾病， 生殖病症， 影响眼部和 / 或晶状体的疾病和 / 或影响内耳的病症， 炎性病症， 肝病， 疼痛， 癌症， 过敏性疾患， 创伤病， 脓毒性休克， 出血性休克和过敏性休克， 胃肠道系统疾病， 血管生成， 与血管生成相关的病症和与辅酶 II 氧化酶 (NADPH 氧化酶 ) 相 关的其它疾病和障碍。
     本发明化合物尤其包括选自下组的那些 ：
     2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(2- 吗啉 -4- 基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-{4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 苄基 }-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(2- 吗啉 -4- 基 -2- 苯基乙基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-5-[2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-5-[2-(4- 羟基苯基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-5-(3， 5- 二甲氧基苄基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基 -2-(4- 苯基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-4， 5- 二甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氟苯基 )-4， 5- 二甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     4- 甲基 -5-(3- 苯氧基苄基 )-2-(4- 苯基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     4， 5- 二甲基 -2-(4- 苯基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(3- 氯苯基 )-4， 5- 二甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     N-[2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -5- 基 ]-2-(4- 氟苯氧基 ) 乙酰胺 ； 2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(3- 苯氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-5-(4- 甲氧基苄基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     5-(3- 乙氧基丙基 )-2-(2- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(3- 氯苯基 )-5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(3- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-[(6- 吗啉 -4- 基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-[4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(3- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-[(6- 吗啉 -4- 基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     3-(4， 5- 二甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 3， 5， 6- 四氢 -2H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -2- 基 ) 苄腈 ；
     2-(2- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-(3- 苯氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮
     2-(3- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(3- 苯氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H，
     5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-[(6- 吗啉 -4- 基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(3- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4- 氧代丁基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(3- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-[4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-[2-(2- 氟苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -5- 基 ]-N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙酰胺 ；
     2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-[4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     4- 甲基 -5-(3- 苯氧基苄基 )-2-[1， 2， 4] 三唑并 [4， 3-b] 哒嗪 -6- 基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     3-[5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 3， 5， 6- 四氢 -2H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -2- 基 ] 苄腈 ；
     2-[4-( 苄氧基 ) 苯基 ]-4， 5- 二甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二 酮；
     2-[4-( 苄氧基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -5-(3- 苯氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-[4-( 苄氧基 ) 苯基 ]-5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     3-{4- 甲基 -5-[4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-3， 6- 二氧代 -1， 3， 5， 6- 四氢 -2H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -2- 基 } 苄腈 ；
     2-(2- 氯苯基 )-5-(3- 羟基丙基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-[2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -5- 基 ]-N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙酰胺 ；
     2-[2-(3- 氰基苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ]-N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙酰胺 ；
     2-[2-(3- 氯苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -5- 基 ]-N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙酰胺 ；
     2-(2- 氯苯基 )-5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基 -1-( 吡啶 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2， 4- 二甲基 -5-(3- 苯氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-5-[3-( 二乙基氨基 ) 丙基 ]-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3，6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-5-( 环己基甲基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(3- 氯苯基 )-5-(3- 羟基丙基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4- 氧代丁基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-5-(3- 苯氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮
     2-(3- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(3- 吗啉 -4- 基 -3- 苯基丙基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(3- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(3- 苯基丙 -2- 炔 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(3- 氯苯基 )-5-(3， 5- 二甲氧基苄基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     4， 5- 二甲基 -2-{5-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 磺酰基 ] 吡啶 -2- 基 }-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-(3- 吗啉 -4- 基 -3- 苯基丙基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-5-(3， 5- 二甲氧基苄基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2， 5- 二氯苯基 )-5-(3， 5- 二甲氧基苄基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2， 5- 二氯苯基 )-4- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-[2-( 苄氧基 ) 苯基 ]-5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2， 5- 二氯苯基 )-4- 甲基 -5-(2- 吗啉 -4- 基 -2- 氧代乙基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     N-{2-[2-(2， 5- 二氯苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 乙基 } 乙酰胺 ；
     2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4-( 甲氧基甲基 )-5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-5-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-[4-( 苄氧基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(3- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c]吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(3， 4- 二氯苯基 )-4- 甲基 -5-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4- 氧代丁基 ]-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     5-[2-(4- 苄基哌嗪 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-2-(2， 5- 二氯苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(3- 苯基丙 -2- 炔 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     N-{3-[5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 3， 5， 6- 四氢 -2H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -2- 基 ] 苯基 } 乙酰胺 ；
     2- 苄基 -4- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(3， 4- 二氯苯基 )-4- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4， 5- 二甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二 酮；
     3-[5-(3， 5- 二甲氧基苄基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 3， 5， 6- 四氢 -2H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -2- 基 ] 苄腈 ；
     2-[4-( 苄氧基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -5-(2- 吗啉 -4- 基 -2- 氧代乙基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(3， 4- 二氯苯基 )-4- 甲基 -5-(2- 吗啉 -4- 基 -2- 氧代乙基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     [2-(2， 5- 二氯苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 乙酸甲酯 ；
     N-{3-[2-(2， 3- 二氯苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 } 乙酰胺 ；
     2-(2， 3- 二氯苯基 )-4- 甲基 -5-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4- 氧代丁基 ]-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     N-{3-[2-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 } 乙酰胺 ；
     5-[2-(4- 苄基哌嗪 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-2-(3， 4- 二氯苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2， 4- 二甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2， 4- 二甲基 -5-(3- 吗啉 -4- 基 -3- 苯基丙基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ； 和
     N-{3-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 } 乙酰胺。
     本发明化合物尤其还包括选自下组的那些 ：
     2-(3- 氯苯基 )-5-(3- 乙氧基丙基 )-4-(3- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2， 4- 二 甲 基 -3， 6- 二 氧 代 -1， 2， 3， 6- 四 氢 -5H- 吡 唑 并 [4， 3-c] 吡 啶 -5- 基 )-N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙酰胺 ；
     2-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-(2- 吗啉 -4- 基 -2- 氧代乙基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4- 氧代丁基 ]-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-(2- 吗啉 -4- 基 -2- 氧代乙基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     5-[2-(4- 苄基哌嗪 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-[4-( 苄氧基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -5-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4- 氧代丁基 ]-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2， 3- 二氯苯基 )-4- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     N-(3-{[2-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 乙酰胺 ；
     5-[2-(4- 苄基哌嗪 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-2-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     N-(3-{[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 乙酰胺 ；
     2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4- 氧代丁基 ]-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     3-{4- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-3， 6- 二氧代 -1， 3， 5， 6- 四氢 -2H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -2- 基 } 苄腈 ；
     N-{2-[2-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 乙基 }-4- 氟苯甲酰胺 ；
     N-{2-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 乙基 }-4- 氟苯甲酰胺 ；
     2-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ]-N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙酰胺 ；
     N-(2-{2-[4-( 苄氧基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 } 乙基 )-4- 氟苯甲酰胺 ；
     2-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     N-(3-{4- 甲 基 -5-[2-( 吗 啉 -4- 基 甲 基 ) 苄 基 ]-3， 6- 二 氧 代 -1， 3， 5， 6- 四 氢 -2H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -2- 基 } 苯基 ) 乙酰胺 ；2-(4- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(3- 苯氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-[2-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ]-N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙酰胺 ；
     2-[4- 丁基 -2-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ]-N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙酰胺 ；
     2-[2-(2， 3- 二氯苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ]-N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙酰胺 ；
     2-[2， 4- 二 (3- 氯 苯 基 )-3， 6- 二 氧 代 -1， 2， 3， 6- 四 氢 -5H- 吡 唑 并 [4， 3-c] 吡 啶 -5- 基 ]-N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙酰胺 ；
     4-(3- 氯苯基 )-5-(3- 乙氧基丙基 )-2- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-[4-(3- 氯苯基 )-2- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -5- 基 ]-N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙酰胺 ；
     N-(3-{[4-(3- 氯苯基 )-2- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 乙酰胺 ；
     2， 4- 二 (3- 氯苯基 )-5-(3- 羟基丙基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮； 2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(2- 吗啉 -4- 基 -2- 氧代乙基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     4-(3- 氯苯基 )-2- 甲基 -5-(2- 吗啉 -4- 基 -2- 氧代乙基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     4-(4- 氯苯基 )-2- 甲基 -5-[4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     N-{3-[4-(3- 氯苯基 )-5-(3- 羟基丙基 )-3， 6- 二氧代 -1， 3， 5， 6- 四氢 -2H- 吡唑 并 [4， 3-c] 吡啶 -2- 基 ] 苯基 } 乙酰胺 ；
     4-(3- 氯苯基 )-2- 甲基 -5-[3-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-[4-(4- 氯苯基 )-2- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -5- 基 ]-N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙酰胺 ；
     4-(3- 氯苯基 )-2- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     4-(3- 氯苯基 )-2- 甲基 -5-[4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     4-(3- 氯苯基 )-2- 甲基 -5-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-2- 氧代乙基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     4-(4- 氯苯基 )-5-(3- 乙氧基丙基 )-2- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H，
     5H)- 二酮 ；
     4-(4- 氯苯基 )-2- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     N-(3-{[4-(4- 氯苯基 )-2- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 甲基 } 苯基 ) 乙酰胺 ；
     4-(4- 氯苯基 )-2- 甲基 -5-[3-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     4-(4- 氯苯基 )-2- 甲基 -5-[(6- 吗啉 -4- 基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     N-{2-[4-(4- 氯苯基 )-2- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 乙基 } 乙酰胺 ；
     4-(4- 氯苯基 )-5-[3-( 二甲基氨基 ) 苄基 ]-2- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     4-(4- 氯苯基 )-2- 甲基 -5-[(6- 吡咯烷 -1- 基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-4-(4- 氯苯基 )-5-(3- 乙氧基丙基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯 苯 基 )-4-(4- 氯 苯 基 )-5- 甲 基 -1H- 吡 唑 并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯 苯 基 )-4-(2- 氟 苯 基 )-5- 甲 基 -1H- 吡 唑 并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-4-(4- 氯苯基 )-5-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-4-[3-( 二甲基氨基 ) 苯基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-5- 甲基 -4-(3- 吗啉 -4- 基苯基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     2-(2- 氯苯基 )-4-[1-(3， 4- 二氟苯氧基 ) 乙基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ；
     4-[1-( 苄氧基 ) 乙基 ]-2-(2- 氯苯基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ； 和
     4-[3-( 二甲基氨基 ) 苯基 ]-2-(2- 甲氧基苯基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡 啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮。
     在又一实施方式中， 本发明提供式 (VIII) 中间体 ：
     其中 G2， G3， G4 和 G5 如详述部分中所定义 ； R18 是 C1-C6 烷基比如甲基， 乙基， 丙基， 异丙基或丁基。
     在又一实施方式中， 本发明提供式 (VIII) 中间体， 其中所述中间体选自 ：
     [(4E)-1-(2- 氯苯基 )-4-(1-{[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ] 氨基 } 亚乙基 )-5- 氧 代 -4， 5- 二氢 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯 ； 和 [(4E)-1-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(2- 甲氧 基 -1-{[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ] 氨基 } 亚乙基 )-5- 氧代 -4， 5- 二氢 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯。
     在又一实施方式中， 本发明提供式 (X) 中间体 ：
     其中 G2， G3 和 G5 如详述部分中所定义 ； R18 是 C1-C6 烷基比如甲基， 乙基， 丙基， 异丙 基或丁基。
     在又一实施方式中， 本发明提供式 (X) 的中间体， 其中中间体是 [1-(2- 氯 -4- 氟 苯基 )-5- 羟基 -4-( 甲氧基乙酰基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯。
     在又一实施方式中， 本发明提供用式 (II) 胺制备根据式 (VII) 的中间体的
     方法 ：
     其中 G2， G3， G4， G5 如详述部分所定义。R18 和 R19 是 C1-C6 烷基比如甲基， 乙基， 丙基， 异丙基或丁基。
     在又一实施方式中， 本发明提供制备根据式 (X) 的中间体的方法， 包括将式 (IV) 化合物与式 (IX) 酰氯反应的步骤 ：
     其中 G2， G3， G5 如详述部分所定义。R18 是 C1-C6 烷基比如甲基， 乙基， 丙基， 异丙基 或丁基。
     在又一实施方式中， 本发明提供制备式 (I) 化合物的方法， 包括在碱存在下环化 式 (VIII) 化合物的步骤 ：
     其中 G1 是 H ； G2， G3， G4 和 G5 如详述部分所定义 ； R18 是 C1-C6 烷基比如甲基， 乙基， 丙基， 异丙基或丁基。
     在另一个实施方案中， 本发明提供了治疗患有选自如下的疾病或疾患的方法 ： 心 血管疾患， 呼吸病， 代谢病， 皮肤病， 骨疾病， 神经炎症和 / 或神经变性病症， 肾病， 生殖病 症， 侵害眼和 / 或晶状体的疾病和 / 或侵害内耳的疾患， 炎性病症， 肝病， 疼痛， 癌症过敏性 疾患， 创伤病， 脓毒性休克， 出血性休克和过敏性休克， 胃肠道系统病症， 血管生成和与血管 生成相关的病症和与辅酶 II 氧化酶 (NADPH 氧化酶 ) 相关的其它疾病和病症。该方法包括 对有此需要的患者给予式 (I) 的化合物。
     在又一实施方式中， 本发明提供在有此需要的患者中抑制血管生成的方法， 其中 该方法包括在有此需要的患者中给予血管生成抑制剂量的式 (I) 化合物。
     在又一实施方式中， 本发明提供通过根据本发明方法抑制肿瘤血管发生来抑制肿 瘤新血管形成的方法。类似地， 本发明提供通过实施血管生成 - 抑制方法来抑制肿瘤生长 的方法。
     在具体实施方式中， 本发明的化合物和方法预期用于治疗患者的肿瘤组织， 所述 患者患有肿瘤、 实体肿瘤、 转移瘤、 癌、 黑色素瘤、 皮肤癌、 乳腺癌、 血管瘤或血管纤维瘤等癌 症， 而待抑制的血管生成是肿瘤组织血管发生， 其中存在肿瘤组织的新血管形成。 可通过本 发明化合物和方法治疗的典型实体肿瘤组织包括但不限于皮肤肿瘤， 黑色素瘤， 肺肿瘤， 胰 肿瘤， 乳腺肿瘤， 结肠肿瘤， 喉肿瘤， 卵巢肿瘤， 前列腺肿瘤， 结直肠肿瘤， 脑肿瘤， 颈肿瘤， 睾 丸肿瘤， 淋巴样肿瘤， 骨髓肿瘤， 骨骼肿瘤， 肉瘤， 肾肿瘤， 汗腺肿瘤， 等组织肿瘤。所治疗的 癌症的其他实例是胶质母细胞瘤。
     在又一具体实施方式中， 本发明的化合物和方法预期用于治疗发炎组织， 而待抑 制的血管生成是发炎组织血管生成， 此时存在发炎组织的新血管形成。 在该情况中， 根据本 发明的化合物和方法预期在比如患有慢性关节风湿病的患者的关节炎性组织中、 在免疫或 非免疫发炎组织中、 在牛皮癣组织中等抑制血管生成。
     在实施方式中， 本发明预期抑制组织中的血管生成。 组织中血管生成的程度， 以及 对应的通过本发明方法所实现的抑制程度， 可以通过各种方法如本文描述进行评价。
     在另一个实施方案中， 本发明提供了药物组合物， 其包含至少一种式 (I) 的吡唑 并吡啶衍生物及其药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。
     已经按照用于程序 ACD/Name( 产品版本 10.01) 的 IUPAC 标准， 命名了本发明的化 合物。
     根据本发明的化合物包含根据式 (I) 的化合物， 其互变异构体， 其几何异构体， 其 作为对映异构体、 非对映异构体的光学活性形式及其外消旋体形式， 以及其药学上可接受 的盐。本发明中的典型衍生物由易于得到的原料物质， 使用下列一般方法和操作制备。可 以理解， 除非另作陈述， 否则即使给出了典型或优选的实验条件 ( 即反应温度， 时间， 试剂 的摩尔数， 溶剂等 )， 那么也可以使用其它实验条件。最佳反应条件可以根据所用的具体试 剂或溶剂的不同而改变， 但这类条件可以由本领域技术人员采用常规的最佳程序来确定。
     将本文引述的参考文献完整地引入本文作为参考。 本发明并不限于本文所述的具 体实施方案的范围， 这些实施方案只是作为本发明各个方面的单一例证， 其功能等效的方 法和成分也属于本发明的范围。 实际上， 除本文所示和所述的那些外， 本领域技术人员可以 根据上述描述和附图对本发明进行各种变型。这类变型也属于本发明权利要求的范围。
     以上已经对本发明进行了描述， 下列实施例只是作为例证提供， 不起限定作用。
     本发明化合物的合成 ：
     可以由易于得到的起始原料， 使用下列一般方法和操作制备式 (I) 的新型衍生 物。可以理解， 除非另作陈述， 否则即使给出了典型或优选的实验条件 ( 即反应温度， 时间， 试剂的摩尔数， 溶剂等 )， 那么也可以使用其它实验条件。最佳反应条件可以根据所用的具 体试剂或溶剂的不同而改变， 但这类条件可以由本领域技术人员采用常规的最佳程序来确 定。
     用于获得式 (I) 化合物的一般合成方法如下文方案 1 所示。
     方案 1
     可以按照四至五个化学步骤， 由定制的或商购的式 (VI) 的取代肼衍生物、 式 (V) 的丙酮二羧酸酯衍生物、 式 (II) 的伯胺衍生物和式 (III) 的三烷基原酸酯衍生物， 按照上 文方案 1 中描述的合成方案制备式 (I) 的吡唑并吡啶衍生物 ( 其中取代基 G1， G 2， G 3， G4 和 G5 如上述定义 )。在一个更具体的方法中， 使式 (VI) 的肼衍生物 ( 其中 G2 如上述所定义 ) 与式 (V) 的丙酮二羧酸酯衍生物 ( 其中 G5 和 R18 如上述定义 ) 反应， 该反应在中性和回流 条件下和合适的溶剂中进行， 所述的溶剂如苯， 甲苯或其它非反应性溶剂， 反应经历的时间 取决于式 (VI) 的化合物的内在反应性， 从而得到相应的式 (IV) 的 4- 取代的 2- 羟基吡唑 衍生物。使式 (IV) 的中间体化合物再与式 (III) 的三烷基原酸酯衍生物 ( 其中 G3 和 R19 如上述所定义 ) 反应， 从而能够在乙酸存在下和回流条件下形成式 (VII) 的中间体。进一 步用式 (II) 的伯胺衍生物 ( 其中 G4 如上述所定义 ) 在诸如甲苯或苯这类溶剂中和回流条 件下处理式 (VII) 的中间体化合物， 从而得到式 (VIII) 的中间体化合物。在式 (VIII) 的 中间体化合物环化后， 优选在有碱诸如甲醇钠、 异丙醇钠等存在下的质子溶剂中， 使用如方 案 1 中所示的本领域技术人员公知的标准回流条件分离式 (Ia)( 即式 (I) 的吡唑并衍生物 ( 其中 G1 为 H))。
     该反应可以在溶剂例如甲醇、 乙醇、 异丙醇或其它非反应性溶剂中， 在室温下进 行， 反应经历的时间取决于式 (VIII) 化合物的内在反应性， 但通常需要传统的加热或微波 方法， 使用上述如方案 1 中所示的本领域技术人员公知的标准条件进行。在随后的步骤中， 通过传统的加热方法或使用微波技术， 用烷基化试剂诸如烷基氯、 烷基溴、 烷基碘或甲磺酸 烷基酯， 在以合适的碱例如三乙胺、 氢化钠或碳酸钾作为碱的合适的溶剂例如 N， N- 二甲基 甲酰胺或四氢呋喃中， 处理式 (Ia) 的吡唑并吡啶衍生物 ( 其中 G1 如上述所定义 )。 另选地， 通过传统热方法或用微波技术， 将式 (Ia) 吡唑并吡啶衍生物在偶联试剂存在下用酸酐、 酰 氯或羧酸， 其中 G1 如上文所定义， 在适宜碱例如三乙胺、 乙酸钠存在下， 在适宜溶剂例如 N， N- 二甲基甲酰胺或四氢呋喃、 二氯甲烷中进行处理。 在该处理后， 使用如方案 1 中所示的本 领域技术人员公知的标准条件分离式 (Ib) 的吡唑并吡啶衍生物。
     方案 2根据式 (I) 的吡唑并吡啶衍生物， 其中取代基 G1， G2， G3， G4 和 G5 如上文所定义， 可 以按照描述于上述方案 2 的合成程序用四至五个化学步骤制备自常规制得或可商购的根 据式 (VI) 的取代肼衍生物、 根据式 (V) 的丙酮二羧酸酯衍生物、 根据式 (II) 的伯胺衍生物 和根据式 (IX) 的酰氯衍生物。在一个更具体的方法中， 使式 (VI) 的肼衍生物 ( 其中 G2 如 上述所定义 ) 与式 (V) 的丙酮二羧酸酯衍生物 ( 其中 G5 和 R18 如上述定义 ) 反应， 该反应 在中性和回流条件下和合适的溶剂中进行， 所述的溶剂如苯， 甲苯或其它非反应性溶剂， 反 应经历的时间取决于式 (VI) 的化合物的内在反应性， 从而得到相应的式 (IV) 的 4- 取代的 2- 羟基吡唑衍生物。 根据式 (IV) 的中间体化合物进一步与 G3 如上文所定义的根据式 (IX) 的酰氯衍生物在氢氧化钙存在下和在回流条件下进行反应从而形成式 (X) 中间体。进一步 用式 (II) 的伯胺衍生物 ( 其中 G4 如上述所定义 ) 在诸如甲苯或苯这类溶剂中和回流条件 下处理式 (X) 的中间体化合物， 从而得到式 (VIII) 的中间体化合物。在式 (VIII) 的中间 体化合物环化后， 优选在有碱诸如甲醇钠、 异丙醇钠等存在下的质子溶剂中， 使用如方案 2 中所示的本领域技术人员公知的标准回流条件分离式 (Ia)( 即式 (I) 的吡唑并衍生物 ( 其 中 G1 为 H))。
     该反应可以在溶剂例如甲醇、 乙醇、 异丙醇或其它非反应性溶剂中， 在室温下进 行， 反应经历的时间取决于式 (VIII) 化合物的内在反应性， 但通常需要传统的加热或微波 方法， 使用上述如方案 2 中所示的本领域技术人员公知的标准条件进行。在随后的步骤中， 通过传统的加热方法或使用微波技术， 用烷基化试剂诸如烷基氯、 烷基溴、 烷基碘或甲磺酸 烷基酯， 在以合适的碱例如三乙胺、 氢化钠或碳酸钾作为碱的合适的溶剂例如 N， N- 二甲基 甲酰胺或四氢呋喃中， 处理式 (Ia) 的吡唑并吡啶衍生物 ( 其中 G1 如上述所定义 )。 另选地， 通过传统热方法或用微波技术， 将式 (Ia) 吡唑并吡啶衍生物在偶联试剂存在下用酸酐、 酰 氯或羧酸， 其中 G1 如上文所定义， 在适宜碱例如三乙胺、 乙酸钠存在下， 在适宜溶剂例如 N，
     N- 二甲基甲酰胺或四氢呋喃、 二氯甲烷中进行处理。 在该处理后， 使用如方案 2 中所示的本 领域技术人员公知的标准条件分离式 (Ib) 的吡唑并吡啶衍生物。
     方案 3
     根据式(I) 的吡唑并吡啶衍生物， 其中取代基 G1， G2， G3， G4 和 G5 如上文所定义， 可以按照上述方案 3 所述的合成程序以五至六个化学步骤制备自常规制得或可商购的根据式 (VI) 的取代肼 衍生物， 根据式 (V) 的丙酮二羧酸酯衍生物， 根据式 (II) 的伯胺衍生物， 根据式 (XI) 的原 酸三烷基酯衍生物和根据式 (XV) 的仲胺衍生物。在一个更具体的方法中， 使式 (VI) 的肼 衍生物 ( 其中 G2 如上述所定义 ) 与式 (V) 的丙酮二羧酸酯衍生物 ( 其中 G5 和 R18 如上述定 义 ) 反应， 该反应在中性和回流条件下和合适的溶剂中进行， 所述的溶剂如苯， 甲苯或其它 非反应性溶剂， 反应经历的时间取决于式 (VI) 的化合物的内在反应性， 从而得到相应的式 (IV) 的 4- 取代的 2- 羟基吡唑衍生物。根据式 (IV) 的中间体化合物进一步与其中 R19 如 上文所定义的根据式 (XI) 的原酸三烷基酯衍生物在乙酸存在下和在回流条件下反应从而 形成式 (XII) 中间体。式 (XII) 中间体化合物进一步在室温下在溶剂比如甲苯或苯中用其 中 G4 如上文所定义的根据式 (II) 的伯胺衍生物处理， 获得式 (XIII) 中间体化合物。在室 温， 在溶剂比如甲苯或苯中进一步用其中 G3 如上文所定义的根据式 (XV) 的仲胺衍生物处 理式 (XIII) 中间体化合物， 获得式 (XIV) 中间体化合物。在式 (XIV) 的中间体化合物环化后， 优选在有碱诸如甲醇钠、 异丙醇钠等存在下的质子溶剂中， 使用如方案 3 中所示的本领 域技术人员公知的标准回流条件分离式 (Ia)( 即式 (I) 的吡唑并衍生物 ( 其中 G1 为 H))。
     该反应可以在溶剂例如甲醇、 乙醇、 异丙醇或其它非反应性溶剂中， 在室温下进 行， 反应经历的时间取决于式 (XIV) 化合物的内在反应性， 但通常需要传统的加热或微波 方法， 使用上述如方案 3 中所示的本领域技术人员公知的标准条件进行。在随后的步骤中， 通过传统的加热方法或使用微波技术， 用烷基化试剂诸如烷基氯、 烷基溴、 烷基碘或甲磺酸 烷基酯， 在以合适的碱例如三乙胺、 氢化钠或碳酸钾作为碱的合适的溶剂例如 N， N- 二甲基 甲酰胺或四氢呋喃中， 处理式 (Ia) 的吡唑并吡啶衍生物 ( 其中 G1 如上述所定义 )。 另选地， 通过传统热方法或用微波技术， 将式 (Ia) 吡唑并吡啶衍生物在偶联试剂存在下用酸酐、 酰 氯或羧酸， 其中 G1 如上文所定义， 在适宜碱例如三乙胺、 乙酸钠存在下， 在适宜溶剂例如 N， N- 二甲基甲酰胺或四氢呋喃、 二氯甲烷中进行处理。 在该处理后， 使用如方案 3 中所示的本 领域技术人员公知的标准条件分离式 (Ib) 的吡唑并吡啶衍生物。
     下列缩写分别意指如下定义 ： ( 埃 )， Ac2O( 乙酐 )， eq.( 当量 )， min( 分钟 )，h( 小时 )， g( 克 )， MHz( 兆赫 )， mL( 毫升 )， mm( 毫米 )， mmol( 毫摩尔 )， mM( 毫摩尔 )， ng( 纳 克 )， nm( 纳米 )， rt( 室温 )， BLM( 博来霉素 )， BSA( 牛血清白蛋白 )， DCF(2， 7- 二氯二氢荧 光素 )， DCM( 二氯甲烷 )， DIPEA( 二 - 异丙基乙胺 )， DMSO( 二甲亚砜 )， DMF(N， N- 二甲基甲 酰胺 )， DAPI(4， 6- 二脒基 -2- 苯基吲哚 )， DPI( 二苯碘 )， cHex( 环己烷 )， EDTA( 乙二胺四乙 酸 )， EGF( 表皮生长因子 )， EtOAc( 乙酸乙酯 )， FC( 硅胶快速色谱法 )， HBSS(Hank′ s 缓冲 盐溶液 )， HPLC( 高效液相色谱法 )， H2DCF-DA(2′， 7′ - 二氯二氢荧光素二乙酯 )， MEM(2- 甲 氧基乙氧基甲基 )， MS( 质谱 )， NADPH( 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸形式 )， NBT( 氮蓝四 唑 )， NMR( 核磁共振 )， PBS( 磷酸盐缓冲液 )， PetEther( 石油醚 )， TEA( 三乙胺 )， TFA( 三 氟乙酸 )， TGF-β( 肿瘤生长因子 β)， THF( 四氢呋喃 )， tBuOK( 叔丁醇钾 )， ROS( 活性氧 )， SOD( 超氧化物歧化酶 )， SPA( 闪烁迫近分析法 )， TLC( 薄层色谱法 )， UV( 紫外线 )。
     如果上述的一般合成方法不适合于获得式 (I) 的化合物和 / 或合成式 (I) 化 合物的必需中间体， 那么应使用本领域技术人员公知的合适的制备方法。一般而言， 用 于式 (I) 的任意各化合物的合成途径取决于每个分子的具体取代基和必需中间体的预 备可用性、 以及本领域技术人员理解的上述因素。就所有保护和脱保护方法而言， 参见 Philip J.Kocienski， “Protecting Groups” ， Georg Thieme Verlag Stuttgart， 2005 ； 以 及 Theodora W.Greene 和 Peter G.M.Wuts“ ，Protective Groups in Organic Synthesis” ， Wiley Interscience， 第 4 版， 2006。
     可以通过从蒸发适当溶剂中结晶使本发明的化合物与结合的溶剂分子分离。 可以 按照常规方式制备包含碱性中心的式 (I) 化合物的药学上可接受的酸加成盐。例如， 可以 用合适的酸 ( 纯净的或适当的溶液 ) 处理游离碱的溶液， 并通过过滤或通过在真空中蒸发 反应溶剂分离所得盐。可以按照类似方式， 通过用适当的碱处理式 (I) 的化合物的溶液来 获得药学上可接受的碱加成盐。 可以使用离子交换树脂技术形成两种类型的盐或使它们互 变。
     在下文中， 将借助于一些实施例例证本发明， 但这些实施例并不视为限定本发明 的范围。
     如 下 所 述， 获 得 下 述 实 施 例 中 提 供 的 HPLC， NMR 和 MS 数 据 ： HPLC ： 柱： WatersSymmetry C850x 4.6mm，条 件 ： MeCN/H2O， 5-100 ％ (8 分 )，最 大 值 230-400nm ； 质谱： 1 PE-SCIEX API 150EX(APCI 和 ESI)， LC/MS 光 谱 ： Waters ZMD(ES) ； H-NMR ： Bruker DPX-300MHz。
     用配有 PrepHR40x30mm( 多至 100mg) 或Prep MS C8， 10μm， 50x300mm( 多至 1g) 柱的 HPLC Waters PrepLC 4000 System 进行制备 型 HPLC 纯化。使用 MeCN/H2O 0.09％ TFA 梯度、 在 254nm 和 220nm 处的 UV 检测、 流速 20mL/ 分 ( 至多 50mg) 进行所有纯化。在 Merck Precoated 60 F254 板上进行 TLC 分析。在 SiO2 载体上使用环己烷 /EtOAc 或 DCM/MeOH 混合物作为洗脱剂进行快速色谱纯化。
     实施例 1 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(2- 吗啉 -4- 基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (1)( 化合物 Ia， 方案 1)
     a)[1-(2- 氯苯基 )-5- 羟基 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯 ( 式 (IV) 化合物， 方案1)。 向 2- 氯苯肼 (1.82g， 10.16mmol， 1 当量 ) 的无水甲苯 (50ml) 悬浮液依次加入二 异丙基乙胺 (2.1ml， 12.19mmol， 1.2 当量 ) 和 3- 氧代戊二酸二甲酯 (1.77g， 10.16mmol， 1 当量 )。于 130-140℃用 Dean-Stark 装置 ( 蒸去一些含水甲苯 ) 加热所得混合物。在 2 小 时之后， 清楚地形成腙中间体。然后加入额外的二异丙基乙胺 (2.1ml， 12.19mmol， 1.2 当 量 )， 在 140℃用 Dean-Stark 系统加热所得混合物 46 小时。绝大部分剩余腙可以通过用甲 苯洗涤粗制混合物而除去。所得褐色油状物通过快速色谱法在 SiO2 上纯化。获得 1.65g 的纯的 [1-(2- 氯苯基 )-5- 羟基 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯， 是淡黄色固体。收率 61％。 + MS(ESI ) ： 267.8 ； MS(ESI ) ： 265.6。
     b)[(4E)-1-(2- 氯 苯 基 )-4-(1- 乙 氧 基 亚 乙 基 )-5- 氧 代 -4， 5- 二 氢 -1H- 吡 唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯 ( 式 (VII) 化合物， 方案 1)。
     在 60℃将前文获得的 [1-(2- 氯苯基 )-5- 羟基 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯 ( 式 (IV) 化合物， 1.00g)， 冰乙酸 (21μl， 0.1 当量 ) 和 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷 (2.00ml) 的混合 物加热 1 小时 15 分钟。真空浓缩所得红色溶液， 提供红色浆液， 将其用环己烷洗涤， 然后在 真空中干燥。由于其相对不稳定性， 不再进行对 [(4E)-1-(2- 氯苯基 )-4-(1- 乙氧基亚乙 基 )-5- 氧代 -4， 5- 二氢 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯的纯化 (1.26g， 定量收率 )。 MS(ESI+) ： 336.8 ； MS(ESI-) ： 334.6。
     c)[(4E)-1-(2- 氯 苯 基 )-4-(1-{[2-( 吗 啉 -4- 基 甲 基 ) 苄 基 ] 氨 基 } 亚 乙 基 )-5- 氧代 -4， 5- 二氢 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯 ( 式 (VIII) 化合物， 方案 1)。
     在室温下于甲苯 (25mL) 中， 将上述获得的 [(4E)-1-(2- 氯苯基 )-4-(1- 乙氧基 亚乙基 )-5- 氧代 -4， 5- 二氢 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯 ( 式 (VII) 化合物， 1.26g) 和 1-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苯基 ] 甲胺 (0.344mg) 的混合物搅拌 0.5 小时。真空除去溶剂。 将所得残余物溶于最少量的 CH2Cl2 并滴加至搅拌中的 200mL 环己烷溶液， 引起褐色沉淀形
     成， 将其滤出。该沉淀经证实是纯的 [(4E)-1-(2- 氯苯基 )-4-(1-{[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ] 氨基 } 亚乙基 )-5- 氧代 -4， 5- 二氢 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯 (1.59g)。收率 + 88％。MS(ESI ) ： 497.9 ； MS(ESI ) ： 495.7。
     d)2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(2- 吗啉 -4- 基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ( 式 (Ia) 化合物， 方案 1)
     通过将钠 (0.082g， 3， 57mmol， 1 当量 ) 溶于 i-PrOH(75ml) 获得 i-PrONa 的异丙 醇溶液， 将其用 [(4E)-1-(2- 氯苯基 )-4-(1-{[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ] 氨基 } 亚乙 基 )-5- 氧代 -4， 5- 二氢 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯 ( 式 (VIII) 化合物 (1.59g， 3， 2mmol， 1 当量 ) 处理。回流反应混合物 1 小时， 然后冷却并加入 .56ml 的 20％ HCl 水溶液中和至 pH 7。在真空中除去 50ml i-PrOH， 加入 25ml 的 H2O， 随后将烧瓶置于冰箱中过夜。滤出形成 的白色沉淀， 用水 (2x5ml) 然后环己烷洗涤， 在真空中干燥。获得 0.93g 的纯产品 2-(2- 氯 苯基 )-4- 甲基 -5-(2- 吗啉 -4- 基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮。 1 收率 80 ％。 H NMR(500MHz， CDCl3)2.67(s， 3H)， 3.00(t， J 4.1Hz， 4H)， 3.91(t， J 4.1Hz， 4H)， 5.56(s， 2H)， 6.24(s， 1H)， 6.89(dd， J 7.6， 0.9Hz， 1H)， 7.06(td， J 7.6， 0.9Hz， 1H)， 7.17(dd， J 7.6， 0.9Hz， 1H)， 7.29(td， J 7.6， 0.9Hz， 1H)， 7.37-7.35(m， 2H)， 7.55-7.50(m， + 2H)。MS(ESI ) ： 452.3 ； MS(ESI ) ： 450.4。
     实施例 2 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-{4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 苄 基 }-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (2)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-{4-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 } 甲胺， 分离标题化合物 (2)， + 是淡黄色固体， 30％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 479.1 ； MS(ESI-) ： 477.2。
     实施例 3 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(2- 吗啉 -4- 基 -2- 苯基乙基 )-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (3)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 2- 吗啉 -4- 基 -2- 苯基乙胺， 分离标题化合物 (3)， 是淡黄色固体， 37％ + 收率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 466.5 ； MS(ESI ) ： 464.2。
     实施例 4 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-5-[2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H- 吡唑 并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (4)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙胺， 分离标题化合物 (4)， 是淡黄色固体， 38％收 + 率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 410.9 ； MS(ESI ) ： 408.8。
     实施例 5 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-5-[2-(4- 羟基苯基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (5)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 4-(2- 氨基乙基 ) 苯酚， 分离标题化合物 (5)， 是淡黄色固体， 39％收率 + (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 396.5 ； MS(ESI ) ： 394.8。
     实施例 6 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-5-(3， 5- 二甲氧基苄基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (6)( 化合物 Ia， 方案 1)按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-(3， 5- 二甲氧基苯基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (6)， 是淡黄色固体， + 34％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 426.9 ； MS(ESI ) ： 424.8。
     实施例 7 ： 形成 5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基 -2-(4- 苯基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (7)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 肼基 -4- 苯基 -1， 3- 噻唑， 3- 氧代戊二 酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 3- 乙氧基丙 -1- 胺， 分离标题化合物 (7)， 是淡黄色固 + 体， 37％收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 411.5 ； MS(ESI ) ： 409.2。
     实施例 8 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-4， 5- 二甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (8)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和甲胺， 分离标题化合物 (8)， 是白色固体， 34％收率 (96％纯度， HPLC)。 + MS(ESI ) ： 290.5 ； MS(ESI ) ： 288.2。
     实施例 9 ： 形成 2-(2- 氟苯基 )-4， 5- 二甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (9)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氟苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和甲胺， 分离标题化合物 (9)， 是淡黄色固体， 41 ％收率 (99 ％纯度， + HPLC)。MS(ESI ) ： 274.8 ； MS(ESI ) ： 272.6。
     实 施 例 10 ：形 成 4- 甲 基 -5-(3- 苯 氧 基 苄 基 )-2-(4- 苯 基 -1， 3- 噻 唑 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (10)( 化合物 Ia， 方案 1)按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 肼基 -4- 苯基 -1， 3- 噻唑， 3- 氧代戊二 酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-(3- 苯氧基苯基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (10)， 是淡 + 黄色固体， 49％收率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 507.7 ； MS(ESI ) ： 505.6。
     实施例 11 ： 形成 4， 5- 二甲基 -2-(4- 苯基 -1， 3- 噻唑 -2- 基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (11)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 肼基 -4- 苯基 -1， 3- 噻唑， 3- 氧代戊二 酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和甲胺， 分离标题化合物 (11)， 是淡黄色固体， 38％收率 + (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 339.4 ； MS(ESI ) ： 337.8。
     实施例 12 ： 形成 2-(3- 氯苯基 )-4， 5- 二甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (12)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和甲胺， 分离标题化合物 (12)， 是白色固体， 30％收率 (98％纯度， HPLC)。 + MS(ESI ) ： 290.8 ； MS(ESI ) ： 288.7。
     实施例 13 ： 形成 N-[2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ]-2-(4- 氟苯氧基 ) 乙酰胺 (13)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 2-(4- 氟苯氧基 ) 乙酰肼， 分离标题化合物 (13)， 是淡黄色固体， 32％ + 收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 443.8 ； MS(ESI ) ： 441.7。
     实施例 14 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(3- 苯氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (14)( 化合物 Ia， 方案 1)按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-(3- 苯氧基苯基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (14)， 是淡黄色固体， 30％ + 收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 460.9 ； MS(ESI ) ： 458.8。
     实施例 15 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-5-(4- 甲氧基苄基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (15)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-(4- 甲氧基苯基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (15)， 是淡黄色固体， 30％ + 收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 396.8 ； MS(ESI ) ： 394.7。
     实施例 16 ： 形成 5-(3- 乙氧基丙基 )-2-(2- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (16)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氟苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 3- 乙氧基丙 -1- 胺， 分离标题化合物 (16)， 是白色固体， 47 ％收率 + (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 346.5 ； MS(ESI ) ： 344.3。
     实施例 17 ： 形成 2-(3- 氯苯基 )-5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (17)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 3- 乙氧基丙 -1- 胺， 分离标题化合物 (17)， 是淡黄色固体， 39％收率 + (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 362.8 ； MS(ESI ) ： 360.9。
     实施例 18 ： 形成 2-(3- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (18)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苯基 ] 甲胺， 分离标题化合物 (18)， 是淡黄 + 色固体， 33％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 466.6 ； MS(ESI ) ： 464.6。
     实施例 19 ： 形成 2-(2- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (19)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氟苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苯基 ] 甲胺， 分离标题化合物 (19)， 是淡黄 + 色固体， 33％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 449.5 ； MS(ESI ) ： 447.7。
     实 施 例 20 ： 形 成 2-(2- 氟 苯 基 )-4- 甲 基 -5-[(6- 吗 啉 -4- 基 吡 啶 -2- 基 ) 甲 基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (20)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氟苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-(6- 吗啉 -4- 基吡啶 -2- 基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (20)， 是淡黄色 + 固体， 37％收率 (95％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 436.5 ； MS(ESI ) ： 434.6。
     实施例 21 ： 形成 2-(2- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-[4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (21)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氟苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-[4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苯基 ] 甲胺， 分离标题化合物 (21)， 是淡黄 + 色固体， 28％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 449.6 ； MS(ESI ) ： 447.5。
     实 施 例 22 ： 形 成 2-(3- 氯 苯 基 )-4- 甲 基 -5-[(6- 吗 啉 -4- 基 吡 啶 -2- 基 ) 甲 基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (22)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-(6- 吗啉 -4- 基吡啶 -2- 基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (22)， 是淡黄色 + 固体， 47％收率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 452.9 ； MS(ESI ) ： 450.8。
     实施例 23 ： 形成 3-(4， 5- 二甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 3， 5， 6- 四氢 -2H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -2- 基 ) 苄腈 (23)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 肼基苄腈， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和甲胺， 分离标题化合物 (23)， 是淡黄色固体， 54 ％收率 (99 ％纯度， + HPLC)。MS(ESI ) ： 281.4 ； MS(ESI ) ： 279.2。
     实施例 24 ： 形成 2-(2- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-(3- 苯氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (24)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氟苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-(3- 苯氧基苯基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (24)， 是淡黄色固体， 59％ + 收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 442.5 ； MS(ESI ) ： 440.2。
     实施例 25 ： 形成 2-(3- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(3- 苯氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (25)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-(3- 苯氧基苯基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (25)， 是淡黄色固体， 52％ + 收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 458.7 ； MS(ESI ) ： 456.5。
     实施例 26 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (26)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 3- 乙氧基丙 -1- 胺， 分离标题化合物 (26)， 是淡黄色固体， 45％收率 + (96％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 362.4 ； MS(ESI ) ： 360.4。
     实 施 例 27 ： 形 成 2-(2- 氯 苯 基 )-4- 甲 基 -5-[(6- 吗 啉 -4- 基 吡 啶 -2- 基 ) 甲 基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (27)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-(6- 吗啉 -4- 基吡啶 -2- 基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (27)， 是淡黄色 + 固体， 40％收率 (96％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 452.3 ； MS(ESI ) ： 451.4。
     实施例 28 ： 形成 2-(3- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4- 氧代丁 基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (28)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4- 氧代丁 -1- 胺， 分离标题化合物 (28)， 是 + 淡黄色固体， 50％收率 (95％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 444.8 ； MS(ESI ) ： 441.7。
     实施例 29 ： 形成 2-(3- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-[4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (29)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-[4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苯基 ] 甲胺， 分离标题化合物 (29)， 是淡黄 + 色固体， 56％收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 466.8 ； MS(ESI ) ： 464.6。
     实施例 30 ： 形成 2-[2-(2- 氟苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ]-N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙酰胺 (30)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氟苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 甘氨酰胺， 分离标题化合物 (30)， 是淡黄色固体， + 43％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 408.4 ； MS(ESI ) ： 406.5。
     实施例 31 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-[4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (31)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-[4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苯基 ] 甲胺， 分离标题化合物 (31)， 是淡黄 + 色固体， 23％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 466.0 ； MS(ESI ) ： 464.1。
     实施例 32 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (32)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苯基 ] 甲胺， 分离标题化合物 (32)， 是淡黄 + 色固体， 56％收率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 465.2 ； MS(ESI ) ： 463.0。
     实 施 例 33 ： 形 成 4- 甲 基 -5-(3- 苯 氧 基 苄 基 )-2-[1， 2， 4] 三 唑 并 [4， 3-b] 哒 嗪 -6- 基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (4)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 6- 肼基 [1， 2， 4] 三唑并 [4， 3-b] 哒嗪， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-(3- 苯氧基苯基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (33)， 是淡黄色固体， 45％收率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI+) ： 466.4 ； MS(ESI-) ： 464.3。
     实 施 例 34 ： 形 成 3-[5-(3- 乙 氧 基 丙 基 )-4- 甲 基 -3， 6- 二 氧 代 -1， 3， 5， 6- 四 氢 -2H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -2- 基 ] 苄腈 (34)( 化合物 Ia， 方案 1)按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 肼基苄腈， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 3- 乙氧基丙 -1- 胺， 分离标题化合物 (34)， 是淡黄色固体， 37％收率 + (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 353.4 ； MS(ESI ) ： 351.2。
     实施例 35 ： 形成 2-[4-( 苄氧基 ) 苯基 ]-4， 5- 二甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (35)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 [4-( 苄氧基 ) 苯基 ] 肼， 3- 氧代戊二酸二 甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和甲胺， 分离标题化合物 (35)， 是淡黄色固体， 32％收率 (99％ + 纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 362.4 ； MS(ESI ) ： 360.3。
     实施例 36 ： 形成 2-[4-( 苄氧基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -5-(3- 苯氧基苄基 )-1H- 吡唑 并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (36)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 [4-( 苄氧基 ) 苯基 ] 肼， 3- 氧代戊二酸二 甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-(3- 苯氧基苯基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (36)， 是淡黄色 + 固体， 40％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 530.6 ； MS(ESI ) ： 528.3。
     实施例 37 ： 形成 2-[4-( 苄氧基 ) 苯基 ]-5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑 并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (37)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 [4-( 苄氧基 ) 苯基 ] 肼， 3- 氧代戊二酸二 甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 3- 乙氧基丙 -1- 胺， 分离标题化合物 (37)， 是淡黄色固体， + 34％收率 (95％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 434.5 ； MS(ESI ) ： 432.6。
     实施例 38 ： 形成 3-{4- 甲基 -5-[4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-3， 6- 二氧代 -1， 3， 5， 6- 四氢 -2H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -2- 基 } 苄腈 (38)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 肼基苄腈， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-[4-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苯基 ] 甲胺， 分离标题化合物 (38)， 是淡黄 + 色固体， 36％收率 (96％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 456.3 ； MS(ESI ) ： 454.8。
     实施例 39 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-5-(3- 羟基丙基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (39)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 3- 氨基丙 -1- 醇， 分离标题化合物 (39)， 是淡黄色固体， 30 ％收率 + (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 334.3 ； MS(ESI ) ： 332.3
     实施例 40 ： 形成 2-[2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ]-N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙酰胺 (40)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 甘氨酰胺， 分离标题化合物 (40)， 是淡黄色固体， + 27％收率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 424.7 ； MS(ESI ) ： 422.5。
     实 施 例 41 ： 形 成 2-[2-(3- 氰 基 苯 基 )-4- 甲 基 -3， 6- 二 氧 代 -1， 2， 3， 6- 四 氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ]-N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙酰胺 (41)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 肼基苄腈， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 甘氨酰胺， 分离标题化合物 (41)， 是淡黄色固体， + 37％收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 415.8 ； MS(ESI ) ： 413.7。
     实施例 42 ： 形成 2-[2-(3- 氯苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四氢 -5H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ]-N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 乙酰胺 (42)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 N-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 甘氨酰胺， 分离标题化合物 (42)， 是淡黄色固体， + 42％收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 424.7 ； MS(ESI ) ： 422.8。
     实施例 43 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基 -1-( 吡啶 -2- 基甲 基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (43)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 3- 乙氧基丙 -1- 胺， 在三乙胺 (1.5 当量 ) 存在下在回流 THF 中用 2-( 氯 甲基 ) 吡啶 (1 当量 ) 和相应的根据式 (Ia) 的中间体化合物 (1 当量 ) 进行烷基化， 分离 + 标题化合物 (43)， 是淡黄色固体， 45％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 453.8 ； MS(ESI-) ：
     451.8。 实施例 44 ： 形成 2， 4- 二甲基 -5-(3- 苯氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (44)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自甲基肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三 乙氧基乙烷， 和 1-(3- 苯氧基苯基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (44)， 是淡黄色固体， 45％收率 + (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 362.8 ； MS(ESI ) ： 360.6。
     实施例 45 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-5-[3-( 二乙基氨基 ) 丙基 ]-4- 甲基 -1H- 吡唑 并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (45)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 N， N- 二乙基丙烷 -1， 3- 二胺， 分离标题化合物 (45)， 是淡黄色固体， + 50％收率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 389.8 ； MS(ESI ) ： 387.7。
     实施例 46 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-5-( 环己基甲基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (46)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1- 环己基甲胺， 分离标题化合物 (46)， 是淡黄色固体， 51％收率 (99％ + 纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 372.8 ； MS(ESI ) ： 370.9。
     实施例 47 ： 形成 2-(3- 氯苯基 )-5-(3- 羟基丙基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (47)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 3- 氨基丙 -1- 醇， 分离标题化合物 (47)， 是淡黄色固体， 28 ％收率 + (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 334.9 ； MS(ESI ) ： 332.8。
     实施例 48 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4- 氧代丁 基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (48)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4- 氧代丁 -1- 胺， 分离标题化合物 (48)， 是 + 淡黄色固体， 30％收率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 444.8 ； MS(ESI ) ： 442.7。
     实施例 49 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-5-(3- 苯氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (49)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基戊烷， 和 1-(3- 苯氧基苯基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (49)， 是淡黄色固体， 33％ + 444.6 ； MS(ESI ) ： 442.6。 收率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ：
     实施例 50 ： 形成 2-(3- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(3- 吗啉 -4- 基 -3- 苯基丙基 )-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (50)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 3- 吗啉 -4- 基 -3- 苯基丙 -1- 胺， 分离标题化合物 (50)， 是淡黄色固 + 体， 57％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 480.8 ； MS(ESI ) ： 478.6。
     实施例 51 ： 形成 2-(3- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(3- 苯基丙 -2- 炔 -1- 基 )-1H- 吡唑 并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (51)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 3- 苯基丙 -2- 炔 -1- 胺， 分离标题化合物 (51)， 是淡黄色固体， 24％收 + 率 (96％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 390.8 ； MS(ESI ) ： 388.6。
     实 施 例 52 ： 形 成 2-(2- 氯 -4- 氟 苯 基 )-4- 甲 基 -5-[2-( 吗 啉 -4- 基 甲 基 ) 苄 基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (52)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (2- 氯 -4- 氟苯基 ) 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苯基 ] 甲胺， 分离标题化合物 (52)， + 是淡黄色固体， 23％收率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 483.8 ； MS(ESI-) ： 481.9。
     实施例 53 ： 形成 2-(3- 氯苯基 )-5-(3， 5- 二甲氧基苄基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (53)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-(3， 5- 二甲氧基苯基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (53)， 是淡黄色固体， + 41％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 426.7 ； MS(ESI ) ： 424.9。
     实 施 例 54 ： 形 成 4， 5- 二 甲 基 -2-{5-[(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 磺 酰 基 ] 吡 啶 -2- 基 }-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (54)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 1-[(6- 肼基吡啶 -3- 基 ) 磺酰基 ]-4- 甲 基哌嗪， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和甲胺， 分离标题化合物 (54)， 是淡 + 黄色固体， 43％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 419.7 ； MS(ESI ) ： 417.8。
     实施例 55 ： 形成 2-(2- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-(3- 吗啉 -4- 基 -3- 苯基丙基 )-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (55)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氟苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 3- 吗啉 -4- 基 -3- 苯基丙 -1- 胺， 分离标题化合物 (55)， 是淡黄色固 + 体， 34％收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 463.6 ； MS(ESI ) ： 461.5。
     实施例 56 ： 形成 2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-5-(3， 5- 二甲氧基苄基 )-4- 甲基 -1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (56)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (2- 氯 -4- 氟苯基 ) 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-(3， 5- 二甲氧基苯基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (56)， 是淡黄 色固体， 30％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI+) ： 444.8 ； MS(ESI-) ： 442.9。
     实施例 57 ： 形成 2-(2， 5- 二氯苯基 )-5-(3， 5- 二甲氧基苄基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑 并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (57)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (2， 5- 二氯苯基 ) 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-(3， 5- 二甲氧基苯基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (57)， 是淡黄 + 色固体， 50％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 461.3 ； MS(ESI ) ： 459.2。
     实 施 例 58 ： 形 成 2-(2， 5- 二 氯 苯 基 )-4- 甲 基 -5-[2-( 吗 啉 -4- 基 甲 基 ) 苄 基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (58)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (2， 5- 二氯苯基 ) 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苯基 ] 甲胺， 分离标题化合物 (58)， + 是淡黄色固体， 33％收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 500.1 ； MS(ESI-) ： 498.4。
     实施例 59 ： 形成 2-[2-( 苄氧基 ) 苯基 ]-5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑 并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (59)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 吗啉 -4- 基 -2- 氧代乙胺， 3- 氧代戊二 酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 3- 乙氧基丙 -1- 胺， 分离标题化合物 (59)， 是淡黄色固 + 体， 45％收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 434.5 ； MS(ESI ) ： 432.4。
     实 施 例 60 ： 形 成 2-(2， 5- 二 氯 苯 基 )-4- 甲 基 -5-(2- 吗 啉 -4- 基 -2- 氧 代 乙
     基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (60)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (2， 5- 二氯苯基 ) 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 2- 吗啉 -4- 基 -2- 氧代乙胺， 分离标题化合物 (60)， 是淡黄色 + 固体， 36％收率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 438.2 ； MS(ESI ) ： 436.0。
     实施例 61 ： 形成 N-{2-[2-(2， 5- 二氯苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四 氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 乙基 } 乙酰胺 (61)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (2， 5- 二氯苯基 ) 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 N-(2- 氨基乙基 ) 乙酰胺， 分离标题化合物 (61)， 是淡黄色固 + 体， 39％收率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 396.2 ； MS(ESI ) ： 394.4。
     实施例 62 ： 2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4-( 甲氧基甲基 )-5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄 基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (62)( 化合物 Ia， 方案 2)
     a)[1-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-5- 羟基 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯 ( 式 (IV) 化合物，方案 2)
     向 (2- 氯 -4- 氟苯基 ) 肼 (1.82g， 1 当量 ) 的无水甲苯 (50ml) 悬浮液依次加入二 异丙基乙胺 (1.2 当量 ) 和 3- 氧代戊二酸二甲酯 (1 当量 )。于 130-140℃用 Dean-Stark 装 置 ( 蒸去一些含水甲苯 ) 加热所得混合物。在 2 小时之后， 清楚地形成腙中间体。然后加 入额外的二异丙基乙胺 (1.2 当量 )， 将所得混合物在 140℃用 Dean-Stark 系统加热 46 小 时。绝大部分剩余腙可以通过用甲苯洗涤粗制混合物而除去。所得褐色油状物通过快速色 谱法在 SiO2 上纯化。获得 1.85g 的纯 [1-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-5- 羟基 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯， 是淡黄色固体。收率 62％。MS(ESI+) ： 285.7 ； MS(ESI-) ： 283.6。
     b)[1-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-5- 羟基 -4-( 甲氧基乙酰基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲
     酯 ( 式 (X) 化合物， 方案 2)
     在 氮 下， 将 上 述 获 得 的 [1-(2- 氯 -4- 氟 苯 基 )-5- 羟 基 -1H- 吡 唑 -3- 基 ] 乙 酸甲酯 ( 式 (IV) 化合物， 0.600g， 2.11mmol， 1 当量 ) 的混合物悬浮于二噁烷 (10mL) 和 Ca(OH)2(0.313g， 4.22mmol， 2 当量 ) 和甲氧基乙酰氯 (0.229g， 2.11mmol， 1 当量 )， 在 70℃ 加热 45-60 分钟。真空浓缩所得溶液， 残余物在二氯甲烷 (50ml) 与盐水 (10ml)/2N 盐酸 (1ml， 2.00mmol) 的混合物间分配。 收集二氯甲烷相。 水相用更多的二氯甲烷 (50ml) 然后是 乙酸乙酯 (50ml) 萃取。经合并的有机相在 Na2SO4 上干燥， 蒸发溶剂， 提供 [1-(2- 氯 -4- 氟 苯基 )-5- 羟基 -4-( 甲氧基乙酰基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯， 是米白色固体 (550mg， 1.55mmol， 74 ％ 收 率， 92 ％ HPLC)， 可 以 将 其 不 加 进 一 步 纯 化 用 于 下 述 步 骤。MS(ESI+) ： 357.7 ； MS(ESI-) ： 355.8。
     c)[(4E)-1-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(2- 甲氧基 -1-{[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ] 氨基 } 亚乙基 )-5- 氧代 -4， 5- 二氢 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯 ( 式 (VIII) 化合物， 方案 2)
     在 室 温 下 在 氮 下， 在 甲 苯 /NMP(10/1) 或 乙 腈 (3mL) 中， 对上述获得的 [1-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-5- 羟基 -4-( 甲氧基乙酰基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯 ( 式 (X) 化合物， 400mg， 1.12mmol， 1 当量 )， 和 1-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苯基 ] 甲胺 (347mg， ＊ 1.68mmol， 1.5 当量 ) 在乙腈 / 乙酸 (101mg， 1.68mmol， 1.5 当量 ) 中的混合物进行搅拌。 将反应混合物加热至 70℃， 通过 HPLC 监测反应。在 1 小时之后反应绝大部分为原料， 因此 加入更多乙酸 (0.5 当量 )， 然后又在 30 分钟之后加入更多乙酸 (0.5 当量 )。在再经过 30 分钟之后， 加入 0.5 当量 1-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苯基 ] 甲胺。将反应再搅拌 30 分钟， 进行后处理， 即使原料并未全部耗尽。蒸发溶剂， 将残余物溶于乙酸乙酯 ( 含有 0.1 ％三 乙胺 )， 将其通过硅胶塞 (6cm 直径， 厚 2cm)， 用 250ml 相同溶剂洗脱。蒸发溶剂， 提供纯的 [(4E)-1-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4-(2- 甲氧基 -1-{[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ] 氨基 } 亚乙 基 )-5- 氧代 -4， 5- 二氢 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯 (149mg， 定量收率 )， 将其不加进一步 + 纯化用于后续步骤。MS(ESI ) ： 546.3 ； MS(ESI ) ： 544.5。
     d)2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4-( 甲氧基甲基 )-5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡 唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 ( 式 (Ia) 化合物， 方案 2)向 溶 于 MeOH(2ml) 的 [(4E)-1-(2- 氯 -4- 氟 苯 基 )-4-(2- 甲 氧 基 -1-{[2-( 吗 啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ] 氨基 } 亚乙基 )-5- 氧代 -4， 5- 二氢 -1H- 吡唑 -3- 基 ] 乙酸甲酯 ( 式 (VIII) 化合物 (215mg， 0.40mmol， 1 当量 ) 加入甲醇钠溶液 (0.29N， 1.36ml， 0.40mmol， 1 当量 )[ 通过将钠 (100mg) 溶于 MeOH(15ml) 获得 ]。在室温下搅拌溶液直至初始烯胺消失 (t ＝ 20 分钟 )。加入 0.1M HCl 处理反应， 直至 pH6， 然后真空浓缩。化合物通过硅胶色谱 法 (2.2cm 直径， 厚 10cm) 纯化， 用乙酸乙酯 ( 含有 0.1％三乙胺 ) 洗脱， 产生纯的产品 5- 苄 基 -2-(2- 氯苯基 )-4-(3- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮， 是 1 黄色固体 (56mg， 92％ HPLC， 10％两步收率 )。 HNMR(500MHz， DMSO-d6) ： 2.33-2.39(m， 4H) ； 3.22(s， 3H) ； 3.53-3.62(m， 6H) ； 4.88(bs， 1H) ； 4.77(bs， 1H) ； 6.41(s， 1H) ； 7.04-7.08(m， + 1H) ； 7.15(t， 1H， J ＝ 7.5Hz) ； 7.18-7.34(m， 5H) ； 7.41(bs， 1H)。 MS(ESI ) ： 514.5 ； MS(ESI-) ： 512.4。
     实施例 63 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-5-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-4- 甲基 -1H- 吡唑 并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (63)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 N， N- 二甲基乙烷 -1， 2- 二胺， 分离标题化合物 (63)， 是淡黄色固体， + 20％收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 347.8 ； MS(ESI ) ： 345.6。
     实施例 64 ： 形成 2-[4-( 苄氧基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄 基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (64)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 [4-( 苄氧基 ) 苯基 ] 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苯基 ] 甲胺， 分离标题化合物 (64)， + 是淡黄色固体， 41％收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 537.6 ； MS(ESI-) ： 535.6。
     实 施 例 65 ： 形 成 2-(3- 氯 苯 基 )-4- 甲 基 -5-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 苄 基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (65)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1，1- 三乙氧基乙烷， 和 1-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ] 甲胺， 分离标题化合物 (65)， 是白 + 色固体， 46％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 465.2 ； MS(ESI ) ： 463.4。
     实施例 66 ： 形成 2-(3， 4- 二氯苯基 )-4- 甲基 -5-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4- 氧 代丁基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (66)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (3， 4- 二氯苯基 ) 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4- 氧代丁 -1- 胺， 分离标题化合物 + (66)， 是淡黄色固体， 40％收率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 479.4 ； MS(ESI-) ： 477.6。
     实 施 例 67 ： 形 成 5-[2-(4- 苄 基 哌 嗪 -1- 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-2-(2， 5- 二 氯 苯 基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (67)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (2， 5- 二氯苯基 ) 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 2-(4- 苄基哌嗪 -1- 基 )-2- 氧代乙胺， 分离标题化合物 (67)， + 是淡黄色固体， 29％收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 527.8 ； MS(ESI-) ： 525.6。
     实施例 68 ： 形成 2-(2- 氯苯基 )-4- 甲基 -5-(3- 苯基丙 -2- 炔 -1- 基 )-1H- 吡唑 并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (68)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 2- 氯苯肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 3- 苯基丙 -2- 炔 -1- 胺， 分离标题化合物 (68)， 是淡黄色固体， 50％收 + 率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 390.8 ； MS(ESI ) ： 389.7。
     实施例 69 ： 形成 N-{3-[5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 3， 5， 6- 四 氢 -2H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -2- 基 ] 苯基 } 乙酰胺 (69)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 N-(3- 肼基苯基 ) 乙酰胺， 3- 氧代戊二酸二 甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 3- 乙氧基丙 -1- 胺， 分离标题化合物 (69)， 是淡黄色固体， + 39％收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 385.7 ； MS(ESI ) ： 383.6。
     实施例 70 ： 形成 2- 苄基 -4- 甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (70)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自苄基肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙 氧基乙烷， 和 1-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苯基 ] 甲胺， 分离标题化合物 (70)， 是淡黄色固体， + 45％收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 445.3 ； MS(ESI ) ： 443.2。
     实 施 例 71 ： 形 成 2-(3， 4- 二 氯 苯 基 )-4- 甲 基 -5-[2-( 吗 啉 -4- 基 甲 基 ) 苄 基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (71)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (3， 4- 二氯苯基 ) 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苯基 ] 甲胺， 分离标题化合物 (71)， + 是淡黄色固体， 39％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 500.4 ； MS(ESI-) ： 498.2。
     实施例 72 ： 形成 2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4， 5- 二甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (72)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (2- 氯 -4- 氟苯基 ) 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和甲胺， 分离标题化合物 (72)， 是淡黄色固体， 38％收率 (97％纯 + 度， HPLC)。MS(ESI ) ： 308.7 ； MS(ESI ) ： 306.6。
     实施例 73 ： 形成 3-[5-(3， 5- 二甲氧基苄基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 3， 5， 6- 四 氢 -2H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -2- 基 ] 苄腈 (73)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 3- 肼基苄腈， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 1-(3， 5- 二甲氧基苯基 ) 甲胺， 分离标题化合物 (73)， 是淡黄色固体，
     26％收率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI+) ： 417.4 ； MS(ESI-) ： 415.0。
     实施例 74 ： 形成 2-[4-( 苄氧基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -5-(2- 吗啉 -4- 基 -2- 氧代乙 基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (74)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 [4-( 苄氧基 ) 苯基 ] 肼， 3- 氧代戊二酸二 甲酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 2- 吗啉 -4- 基 -2- 氧代乙胺， 分离标题化合物 (74)， 是淡黄 + 色固体， 33％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 475.5 ； MS(ESI ) ： 473.6。
     实 施 例 75 ： 形 成 2-(3， 4- 二 氯 苯 基 )-4- 甲 基 -5-(2- 吗 啉 -4- 基 -2- 氧 代 乙 基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (75)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (3， 4- 二氯苯基 ) 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 2- 吗啉 -4- 基 -2- 氧代乙胺， 分离标题化合物 (75)， 是淡黄色 + 固体， 34％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 438.3 ； MS(ESI ) ： 436.3。
     实 施 例 76 ： 形 成 [2-(2， 5- 二 氯 苯 基 )-4- 甲 基 -3， 6- 二 氧 代 -1， 2， 3， 6- 四 氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 乙酸甲酯 (76)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (2， 5- 二氯苯基 ) 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和甘氨酸甲酯， 分离标题化合物 (76)， 是淡黄色固体， 30％收率 + (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 383.4 ； MS(ESI ) ： 381.3。
     实施例 77 ： 形成 N-{3-[2-(2， 3- 二氯苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四 氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 } 乙酰胺 (77)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (2， 3- 二氯苯基 ) 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 N-(3- 氨基苯基 ) 乙酰胺， 分离标题化合物 (77)， 是淡黄色固 + 体， 24％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 444.3 ； MS(ESI ) ： 442.3。实施例 78 ： 形成 2-(2， 3- 二氯苯基 )-4- 甲基 -5-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4- 氧 代丁基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (78)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (2， 3- 二氯苯基 ) 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-4- 氧代丁 -1- 胺， 分离标题化合物 + (78)， 是淡黄色固体， 41％收率 (97％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 479.5 ； MS(ESI-) ： 477.4。
     实施例 79 ： 形成 N-{3-[2-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四 氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 } 乙酰胺 (79)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (3- 氯 -4- 氟苯基 ) 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 N-(3- 氨基苯基 ) 乙酰胺， 分离标题化合物 (79)， 是白色固体， + 34％收率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 427.8 ； MS(ESI ) ： 425.6。
     实 施 例 80 ： 形 成 5-[2-(4- 苄 基 哌 嗪 -1- 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-2-(3， 4- 二 氯 苯 基 )-4- 甲基 -1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (80)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (3， 4- 二氯苯基 ) 肼， 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 2-(4- 苄基哌嗪 -1- 基 )-2- 氧代乙胺， 分离标题化合物 (80)， + 是淡黄色固体， 35％收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 527.6 ； MS(ESI-) ： 525.5。
     实施例 81 ： 形成 2， 4- 二甲基 -5-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苄基 ]-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (81)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自甲基肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙 氧基乙烷， 和 1-[2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 苯基 ] 甲胺， 分离标题化合物 (81)， 是淡黄色固体， + 39％收率 (98％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 369.7 ； MS(ESI ) ： 367.5。
     实施例 82 ： 形成 2， 4- 二甲基 -5-(3- 吗啉 -4- 基 -3- 苯基丙基 )-1H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -3， 6(2H， 5H)- 二酮 (82)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自甲基肼， 3- 氧代戊二酸二甲酯， 1， 1， 1- 三乙 氧基乙烷， 和 3- 吗啉 -4- 基 -3- 苯基丙 -1- 胺， 分离标题化合物 (82)， 是淡黄色固体， 45％ + 收率 (99％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 383.5 ； MS(ESI ) ： 381.4。
     实施例 83 ： 形成 N-{3-[2-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-4- 甲基 -3， 6- 二氧代 -1， 2， 3， 6- 四 氢 -5H- 吡唑并 [4， 3-c] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 } 乙酰胺 (83)( 化合物 Ia， 方案 1)
     按照实施例 1 所述的一般方法， 起始自 (2- 氯 -4- 氟苯基 ) 肼 3- 氧代戊二酸二甲 酯， 1， 1， 1- 三乙氧基乙烷， 和 N-(3- 氨基苯基 ) 乙酰胺， 分离标题化合物 (83)， 是白色固体， + 38％收率 (96％纯度， HPLC)。MS(ESI ) ： 427.9 ； MS(ESI ) ： 425.8。
     本文所合成的其它化合物的结构列于下表 1 ：
     表1
     实施例 84 ： 测试不同细胞培养物中反应性氧类的水平
     可以通过根据本发明的化合物抑制或减少自细胞中的氧形成反应性氧种类 (ROS) 的活性来测试其活性。按照下文详述的方案， 通过不同技术比如四氮唑蓝 (nitro blue tetrazolium)、 Amplex Red、 化学发光 ( 鲁米诺 ) 和 2′， 7′ - 二氯二氢荧光素二乙酸酯 (H2DCF-DA) 测试下述细胞培养物中的化合物活性。
     人的小胶质细胞系
     在 包 含 10 ％ FBS 与 50U/ml 青 霉 素 G 钠， 50μg/ml 硫 酸 链 霉 素 的 MEM(Eagle 最 低 基 础 培 养 基 ) 中 培 养 人 小 胶 质 细 胞 系 (HMC3， 人 小 胶 质 细 胞 克 隆 3)(Janabi 等， 1995， Neurosci.Lett.195 ： 105)，在 37 ℃ 下 孵 育 24 小 时。 将 IFN-γ( 人 IFN-γ， Roche.11040596001) 加入到培养基中至终浓度为 10ng/ml 24h， 然后检测 O2- 形成。
     人脐静脉内皮细胞 (HUVEC)
     在添加有氢化可的松 (1μg/mL， CalbioChem)、 牛脑提取物 (12μg/mL)、 庆大霉素 (50μg/mL， CalbioChem)、 两性霉素 B(50ng/mL， CalBioChem)、 EGF(10ng/mL) 和 10 ％ FCS 的内皮细胞基础培养基中培养 HUVEC， 直到第四代。除非另作陈述， 否则当第五代开始时， 在没有 EGF 存在下培养细胞与较低浓度的 FCS(2％ )。所有实验均使用第五代细胞进行。 将 OxLDL( 氧化修饰低密度脂蛋白 ) 或其缓冲液作为对照， 与细胞一起孵育 24h， 然后检测 O2 形成。
     HL-60 细胞
     在 37℃下和 5％ CO2 加湿气体环境中、 在添加有 10％热灭活的小牛血清、 2mM 谷氨 酰胺、 100U/mL 青霉素 (Sigma) 和 100μg 链霉素 (Sigma) 的 RPMI 1640(Invitrogen) 中， 培 养人急性髓性白血病细胞系 HL-60。通过将 Me2SO( 终浓度 1.25％ v/v， 6 天 ) 加入到培养 基中， 使 HL60 分化成嗜中性粒细胞表型。
     1. 氮蓝四唑 (NBT)
     通过采用定量氮蓝四唑 (NBT) 试验的比色法测定胞内和胞外的过氧化物。使用 Fluostar Optima 分光计 (BMG labtech) 测定在超氧阴离子存在下 SOD- 可抑制地 NBT 转化 成甲月替， 即一种蓝色沉淀。在与适当的刺激物一起孵育后， 对细胞进行胰蛋白酶化 (1X 胰 蛋白酶 -EDTA)， 通过离心收集并且用 PBS 洗涤以除去培养基。将 5X105 个细胞在 48- 孔培 养板上铺板并且在包含 0.5mg/mL NBT 与或不与 800U/mL SOD 的有或没有本发明化合物存 在下的 Hank 平衡盐溶液中孵育。作为对照， 以最终浓度 10μM 包括 DPI。在 2.5 小时之后，
     固定细胞， 用甲醇洗涤， 除去未还原的 NBT。然后将还原的甲月替溶于 230μl 的 2M 氢氧化 钾和 280μl 的二甲亚砜中。在 630nm 处测定吸收度。为了进行计算， 对每孔各自将 630nm 处的吸收度校准。对每个时间点而言， 从每个校准的值中扣除 4 个空白值的平均值。将 NOX 活性表示为相对于对照细胞中的活性的 “％” 。用 DPI 处理的细胞的残留活性通常＜ 10％。
     2.Amplex Red
     使用 Amplex UltraRed(Molecular Probes) 测定细胞外过氧化氢。对细胞进行 胰蛋白酶化 (1X 胰蛋白酶 -EDTA)， 通过离心收集并且重新悬浮于添加有 1％葡萄糖的 HBSS 中。将细胞以在 200μl 测试缓冲液 ( 包含 0.005U/mL 辣根过氧化物酶 (Roche) 和 50μM Amplex Red 的有或没有本发明化合物存在的 HBSS 1％葡萄糖 ) 中为 50000 个细胞的密度， 接种入黑色 96- 孔板。作为对照品， 包括终浓度为 10μM 的 DPI。将培养板放入荧光最佳 荧光板读数器中并且在 20min 过程中保持在 37℃下。分别使用 544nm 和 590nm 的激发和 发射波长测定 15min 的荧光。将 NOX 活性表示为相对于对照细胞中的活性的 “％” 。用 DPI 处理的细胞的残留活性通常＜ 10％。
     下表 1 中概括了通过采用如上所述 DMSO- 分化的 HL60 细胞的 Amplex Red 测定的 NOX 活性抑制的百分比 ：
     表1
     化合物编号 (1) (2) (3) (4) (7) (8) (10) (13) (20) (23) (28) (30) 抑制 (％ ) 53 56 48 53 68 55 43 58 60 100 79 5578102159573 A CN 102159579 (39) (41) (45) (46) (48) (50) (51) (54) (60) (61) (62) (67) (74) (76) (77) (80) (90) (96) (98) (100) (105) (108) (115) (116)说明81 88 80 78 80 95 96 76 82 82 74 87 94 80 78 90 100 90 100 78 90 89 89 88书67/70 页79102159573 A CN 102159579 (129) (130) (136) (137)
     说明49 88 83 80书68/70 页下表 2 中概括了通过使用如上所述 DMSO- 分化的 HL60 细胞的 Amplex Red 测定的 NOX 活性的 IC50 ：
     表2
     化合物编号 IC50(μM) (1) (2) (3) (4) (7) (8) (10) (13) (20) (28) (30) ＜5 ＜5 ＜5 ＜5 ＜5 ＜5 ＜5 ＜5 ＜5 ＜5 ＜5
     3. 化学发光 ( 鲁米诺 )
     使用化学发光探针鲁米诺 (luminol) 测定 ROS。培养细胞并且铺板用于 Amplex Red， 但用 10μg/mL 鲁米诺 (Sigma 09235) 替代 Amplex Red 试剂。 在 37℃下使用 FluoStar Optima 荧光板读数器的发光功能连续记录 60 分钟的发光。对每个时间点而言， 从每个校 准的值中扣除 4 个空白值的平均值。将 NOX 活性表示为相对于对照细胞中的活性的 “％” 。 用 DPI 处理的细胞的残留活性通常＜ 10％。4.2′， 7′ - 二氯二氢荧光素二乙酯 (H2DCF-DA)
     在盖玻片上将 HUVEC 铺板并且使其在 0.5％ BSA 中静置过夜， 然后用 TGF-β 刺激。 在暗处给细胞加载 10 分钟 5μM 在不含酚红的培养基中的 CM-H2DCFDA， 然后用 TGF-β(R&D Systems) 在有或没有本发明化合物存在下处理。然后在用 DAPI 固定和染色核后通过免疫 荧光显微镜检查使细胞显现或使用共焦显微镜检查细胞存活状况。在 488nm 激发波长和 515-540nm 发射波长处显现 DCF 荧光。为了避免指示剂染料的光氧化， 对于所有样品来说， 使用相同参数的单一快速扫描采集图像。为了进行计算， 对每孔各自将 540nm 处的吸收度 对 540nm 处的吸收度校准。对每个时间点而言， 从每个校准值中扣除 4 个空白值的平均值。 将 NOX 活性表示为相对于对照细胞中的活性的 “％” 。用 DPI 处理的细胞的残留活性通常 ＜ 10％。
     实施例 85 ： 自发性高血压大鼠 (SHR) 的血压测量
     为了试验根据本发明的化合物治疗高血压的能力， 进行下述测试。
     使用 11 周龄收缩压大于 170mmHg 的 SHR。在 10:00 与 12:00h 之间将根据本发明 的化合物口服给予大鼠， 剂量为约 3， 10， 30 和 100mg/kg。在首次给予根据本发明的化合物 之后 2、 4、 6、 8 和 24 小时监测平均收缩和舒张压和心率以便进行一天内的动力学分析。在 此之后， 持续两周每两天在早晨于 24 小时时间点和化合物的半衰期监测血压。
     在最后一次注射之后， 监测 24 小时时间点。再控制动物一周并不进行处理以便 监测化合物消退。通过用灌胃法专用针以 5ml/kg 灌胃每天处理动物一次， 持续两周时间 段。 在使用动物之前， 使其适应两天并且继续在一周期间进行训练。 通过尾套式体积描记术 (Codas 6， Kent) 测量觉醒大鼠中的血压。在训练数天之后和如果 SBP 可变性≤ 40mm Hg， 也即 +/-20mmHg， 则将动物包括入各组。至少在实验之前两天， 进行基线测量。在开始实验 之前， 将动物随机化以便均匀地构成各组。
     实施例 86 ： 博来霉素 - 诱导的小鼠肺伤害
     为了试验根据本发明的化合物预防或治疗呼吸障碍或疾病的能力， 进行下述测 试。
     为了产生可与呼吸障碍或疾病中的那些比如自发性肺纤维化比拟的肺损伤， 使动 物气管内地接受单次亚致死剂量的博来霉素 (BLM)(2.5U/kg 体重， 溶于 0.25ml 的 0.9 ％ NaCl)。使对照动物经受相同方案， 但接受相同体积的气管内盐水而不是 BLM。在氯胺酮 (80mg/kg 体重， 腹膜内 ) 和赛拉嗪 (20mg/kg 体重， 腹膜内 ) 麻醉下进行气管内滴注。
     在接受气管内 BLM 或盐水之后 2 周时间 (weeks days)， 通过致命注射戊巴比妥钠 处死动物， 随后进行腹主动脉放血。 进行支气管肺泡灌洗并称量肺， 将其分开处理以用于生 化 ( 匀浆右肺， n ＝ 10) 和组织学 ( 左肺， n ＝ 10) 研究， 描述如下。将动物随机划分为四 组： 对照 - 盐水 (n ＝ 8) 和对照 +BLM(n ＝ 10) ； 化合物剂量 1+BLM(n ＝ 10) 和化合物剂量 2+BLM(N ＝ 10)。持续 2 周给予处理用媒介物或化合物。
     从第 0 天开始持续两周， 通过每日口服给药根据本发明的化合物或盐水 / 对照处 理小鼠。通过 Sircol 测试分析酸可溶胶原的全肺蓄积。
     实施例 87 ： 癌症动物模型
     为了试验根据本发明的化合物治疗癌症尤其是减少肿瘤生长和 / 或血管生成的 能力， 进行下述测试。体内血管生成测试
     对 7 至 10 周龄 C57BL6/J 雌鼠皮下注射 400μl 的 Matrigel 低生长因子， 辅之以 500ng/ml 血管生成因子 (b-FGF 或 VEGF)。在移植一周之后， 用 MicroCT(Skyscan) 扫描小 鼠。用示踪剂 (400μl 碘化脂质体 ) 对小鼠进行球后注射以使得血管密度可视化。然后用 Recon 程序重构扫描图片， 对全部栓片计数栓中灰度。 通过口服途径以适当的剂量 1 和 2 每 天一次持续 10 天给予根据本发明的化合物。结果表达为灰度， 其与血管密度相关。还冰冻 Matrigel 栓并染色， 用 CD31 使血管可视化。
     肿瘤生长测试
     在小鼠背部中皮下注射 5.105Lewis 肺癌细胞 (LLC1)。用根据本发明的化合物经 口以 40mg/kg 每天处理小鼠。当对照肿瘤达到约 1cm 长时， 处死小鼠， 获取肿瘤， 称重并冰 冻。对于治疗试验， 则用 LLC1 细胞注射小鼠， 自肿瘤生长到约 0.5cm 开始治疗小鼠， 每天评 价肿瘤大小。在处死之后， 冰冻肿瘤并用抗 -CD31 抗体染色肿瘤切片， 并且分析 ROS 水平。82