咪唑并1,2A嘧啶衍生物，其制备方法，其作为药物、药物组合物的应用以及作为MET抑制剂的用途.pdf

咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶衍生物， 其制备方法， 其作为药物、 药 物组合物的应用以及作为 MET 抑制剂的用途
    本发明涉及新颖的咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶衍生物， 它们的制备方法， 所得新颖的中 间体， 它们作为药物的应用， 包含它们的药物组合物， 以及该咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶衍生物的 新颖的用途。
     本发明尤其涉及新颖的咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶衍生物， 其通过调节蛋白质， 尤其是 激酶的活性表现出抗癌活性。
     现在， 在化疗药中大多数市售化合物为细胞毒剂， 它们具有明显的问题， 表现为副 作用和病人的耐受性。 如果所用药物选择性作用于癌细胞， 而不作用健康细胞， 则这些作用 可能被限制。 因此限制化疗药的不良作用的一种方案可以是使用作用于代谢途径或这些途 径的一些组成方面的药物， 代谢途径及其组成方面主要在癌细胞中表达， 且在健康细胞中 不表达或很少表达。蛋白激酶是催化蛋白质的特定残基 ( 例如酪氨酸， 丝氨酸或苏氨酸残 基 ) 的羟基磷酸化的酶家族。这些磷酸化能够大大改变蛋白质的功能， 因此蛋白激酶在调 节多种细胞过程 ( 尤其是代谢、 细胞增殖、 细胞粘附和活力、 细胞分化或细胞存活 ) 中起重 要的作用， 一些蛋白激酶在细胞周期事件的起始、 发展和完成中起核心作用。
     在多种其中涉及蛋白激酶活性的细胞功能中， 一些过程表现为治疗一些疾病的有 吸引力的靶点。 例如， 尤其涉及由血管发生和细胞周期控制以及细胞增殖产生的那些过程， 其中蛋白激酶能够起关键的作用。这些过程对于实体瘤的生长以及对于其它疾病尤其重 要； 尤其是抑制这些激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖， 例如在癌症中观察到的那些， 且可以在预防、 调节或治疗神经变性疾病 ( 如阿尔茨海默病 ) 或神经元凋亡中起作用。
     本发明的主题为对于蛋白激酶具有抑制作用的新颖的衍生物。 因此根据本发明的 产物尤其可用于预防或治疗可以通过抑制蛋白激酶调节的疾病。
     根据本发明的产物通过调节激酶的活性尤其表现出抗癌活性。 在需要调节其活性 的激酶中， 优选 MET 以及 MET 蛋白的突变体。
     本发明还涉及所述衍生物在制备用于人类治疗的药物中的用途。
     因此， 本发明的一个主题是提供具有抗癌活性的组合物， 其尤其通过作用于激酶 起作用。在需要调节其活性的激酶中， 优选 MET。
     在下文的药理学部分中， 由此， 在生化检测和对细胞株的检测表明本专利申请的 产物尤其抑制 MET 的自磷酸化活性和其生长依赖 MET 或其突变体形式的细胞的增殖。
     MET 或肝细胞生长因子受体， 是具有酪氨酸激酶活性的受体， 其尤其通过上皮和内 皮细胞表达。HGF( 肝细胞生长因子 ) 被描述为 MET 的特异性配体。HGF 由间质细胞分泌， 且激活 MET 受体 ( 其同型二聚 )。随后， 该受体对催化区域 Y1230、 Y1234 和 Y1235 的酪氨 酸进行自磷酸化。
     HGF 对 MET 的刺激诱导细胞增殖、 散布 (scattering)( 或分散 (dispersion)) 和活 力、 对凋亡的抵抗、 侵入和血管发生。
     发现 MET 和 HGF 在许多人肿瘤和多种癌症中过表达。还发现 MET 在胃肿瘤和成胶 质细胞瘤中扩增。MET 基因的许多点突变也出现在肿瘤中， 尤其是在激酶区域， 而且还在近
     膜区域和 SEMA 区域。过表达、 扩增或突变导致受体的组成性激活及其功能的失调。
     因此， 本发明尤其涉及新颖的 MET 蛋白激酶及其突变体的抑制剂， 其能够用于抗 增殖和抗转移治疗， 尤其是在肿瘤中。
     本发明还涉及新颖的 MET 蛋白激酶及其突变体的抑制剂， 其能够用于抗血管生成 治疗， 尤其是在肿瘤中。
     本发明的主题为式 (I) 产物 ：
     其中 ： n ＝ 0、 1或2；X 表示氢原子、 卤素原子或烷基基团 ；
     R 表示氢原子或 NH2、 NH 烷基或 N( 烷基 )2 基团 ；
     Ra 表示氢原子、 卤素原子或 -O- 环烷基、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 -O- 杂芳基、 -NRd( 环 烷基 )、 -NRd( 烷基 )、 -NRd( 芳基 )、 -NRd( 杂芳基 )、 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基 基团 ； 在所有这些基团中， 所述环烷基、 烷基、 芳基和杂芳基基团如下所示任选被取代 ；
     Rb 表示氢原子或 Rc、 -COORc、 -CO-Rc 或 -CO-NRcRd 基团 ；
     其中 Rc 表示烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基基团， 所有这些基团如下所示 任选被取代 ；
     Rd 表示氢原子或烷基或环烷基基团 ；
     所有上述定义的基团， 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基和杂芳基任选被一个或 多个选自下述的基团取代 ： 卤素原子和羟基、 烷氧基、 CN、 CF3、 -NR1R2、 -COOH、 -COO 烷 基、 -CONR1R2、 -NR1COR2、 COR1、 氧代基团、 杂环烷基、 芳基和杂芳基基团， 所述后者杂环烷 基、 芳基或杂芳基本身任选被一个或多个选自下述的基团取代 ： 卤素原子和羟基、 烷氧基、 烷基、 CN、 CF3、 -NR3R4、 -COOH、 -COO 烷基、 -CONR3R4、 -NR3COR4、 -COR3 和氧代基团 ；
     所 述 环 烷 基、 杂 环 烷 基、 芳 基 或 杂 芳 基 基 团 再 任 选 被 烷 基 基 团 取 代， 所述烷 基基团本身任选被 - 个或多个选自下述的基团取代 ： 卤素原子和羟基、 烷氧基、 烷基、 NR3R4、 -COOH、 -COO 烷基、 -CONR3R4、 -NR3COR4 和 -COR3 基团 ； NR1R2 如下所述 ： 或者， R1 和 R2 相同或不同， R1 和 R2 之一表示氢原子或烷基基 团， 且 R1 和 R2 中的另一个表示氢原子、 -CO2- 烷基基团、 环烷基基团或烷基基团， 所述烷基 基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代， 所述取代基团选自羟基、 烷氧基、 NR3R4、 杂 环烷基、 杂芳基或苯基基团， 所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代 ： 卤 素原子和羟基、 烷基、 烷氧基、 NH2、 NH 烷基和 N( 烷基 )2 基团 ； 或 R1 和 R2 与和它们相连的氮 原子形成环状基团， 该环状基团包含 3-10 个环成员和任选一个或多个选自 O、 S 和 NH 的其 它杂原子， 该基团 ( 包括其含有的任选的 NH) 任选被取代 ；
     NR3R4 如下所述 ： 或者， R3 和 R4 相同或不同， R3 和 R4 之一表示氢原子或烷基基团，
     且 R3 和 R4 中的另一个表示氢原子、 环烷基基团或烷基基团， 所述烷基基团任选被一个或多 个相同或不同的基团取代， 所述取代基团选自羟基、 烷氧基、 杂环烷基、 杂芳基或苯基基团， 所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代 ： 卤素原子和羟基、 烷基、 烷氧 基、 NH2、 NH 烷基和 N( 烷基 )2 基团 ； 或 R3 和 R4 与和它们相连的氮原子形成环状基团， 该环 状基团包含 3-10 个环成员和任选一个或多个选自 O、 S 和 NH 的其它杂原子， 该基团 ( 包括 其含有的任选的 NH) 任选被取代 ；
     R1 和 R2 或 R3 和 R4 分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个 或多个相同或不同的基团取代， 所述基团选自卤素原子、 羟基、 氧代基团、 烷氧基、 NH2、 NH 烷 基和 N( 烷基 )2 基团和烷基、 环烷基、 杂环烷基、 -CO- 烷基， -CO2 烷基、 苯基、 CH2- 苯基和杂 芳基基团， 使得在后者基团中， 所述烷基、 杂环烷基、 苯基和杂芳基基团本身任选被一个或 多个选自下述的基团取代 ： 卤素原子、 羟基基团、 包含 1-4 个碳原子的烷基和烷氧基基团、 和 NH2、 NH 烷基和 N( 烷基 )2 基团 ；
     在 -NR1COR2、 -COR1、 -NR3COR4 和 -COR3 基团中的 R1、 R2、 R3 和 R4 选自上述对于 NR1R2 和 NR3R4 中当一方面 R1 和 R2 且 R3 和 R4 不与它们相连的氮原子形成环状基团时 R1、 R2、 R3 和 R4 所述的含义 ；
     所有上述烷基 (alk) 和烷氧基基团包含 1-6 个碳原子，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还 为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     本发明尤其涉及式 (I) 产物， 其中 R 和 Ra 均表示氢原子， n 表示整数 0、 1 或 2， 且 X 和 Rb 取代基选自对于这些 X 和 Rb 取代基的上述或下述所示的含义，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还 为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     本发明尤其涉及式 (I) 产物， 其中 R 表示氢原子， n 表示整数 0、 1 或 2， 且 X、 Ra 和 Rb 取代基选自对于这些 X、 Ra 和 Rb 取代基的上述或下述所示的含义， Ra 不表示氢原子，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还 为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     本发明尤其涉及式 (I) 产物， 其中 Ra 表示氢原子， n 表示整数 0、 1 或 2， 且 X、 R和 Rb 取代基选自对于这些 X、 R 和 Rb 取代基的上述或下述所示的含义， R 不表示氢原子，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还 为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     本发明尤其涉及式 (I) 产物， 其中 X 表示氢原子， n 表示整数 0、 1 或 2， 且 R、 Ra 和 Rb 取代基选自对于这些 R、 Ra 和 Rb 取代基的上述或下述所示的含义，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还 为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     本发明尤其涉及式 (I) 产物， 其中 X 表示氟原子， n 表示整数 0、 1 或 2， 且 R、 Ra 和 Rb 取代基选自对于这些 R、 Ra 和 Rb 取代基的上述或下述中所示含义，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还 为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     由此本发明的主题为上述定义的式 (I) 产物， 其中 ：n ＝ 0、 1或2；
     X 表示氢原子、 氟原子或甲基基团 ；
     R 表示氢原子或 NH2 基团 ；
     Ra 表示氢原子、 卤素原子或 -O- 环烷基、 -O- 烷基、 -NRd( 环烷基 )、 -NRd( 烷基 )、 芳基或杂芳基基团 ； 在所有这些基团， 所述环烷基、 烷基、 芳基和杂芳基基团如下所示任选 被取代 ；
     Rb 表示氢原子、 -CO-Rc 基团或 -CO-NRcRd 基团 ；
     其中 Rc 表示烷基、 环烷基、 杂环烷基或芳基基团， 所有任选被一个或多个选自下 述的基团取代 ： 卤素原子、 羟基、 烷氧基和 NR1R2 基团、 和烷基、 杂环烷基、 芳基和杂芳基基 团， 取代基团本身如下所示任选被取代 ；
     Rd 表示氢原子或烷基基团 ；
     所有上述定义的基团， 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基和杂芳基任选被一个或多个 选自下述的基团取代 ： 卤素原子和羟基、 烷氧基、 -NR1R2、 -COOH、 -COO 烷基、 -CONR1R2、 烷基 和杂环烷基基团， 所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代 ： 卤素原子和 羟基、 烷氧基、 烷基、 -COOH、 -COO 烷基、 -NR3R4 和 -CONR3R4 基团 ； NR1R2 如下所述 ： 或者， R1 和 R2 相同或不同， R1 和 R2 之一表示氢原子或烷基基 团， 且 R1 和 R2 中的另一个表示氢原子、 -CO2- 烷基基团、 环烷基基团或烷基基团， 所述烷基 基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代， 所述取代基团选自羟基、 烷氧基、 NR3R4、 杂 环烷基、 杂芳基或苯基基团， 所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代 ： 卤 素原子和羟基、 烷基、 烷氧基、 NH2、 NH 烷基和 N( 烷基 )2 基团 ； 或 R1 和 R2 与和它们相连的 氮原子形成环状基团， 该环状基团包含 3-10 个环成员和任选一个或多个选自 O、 S 和 NH 的 其它杂原子， 该基团 ( 包括其含有的任选的 NH) 任选被取代 ；
     NR3R4 如下所述 ： 或者， R3 和 R4 相同或不同， R3 和 R4 之一表示氢原子或烷基基团， 且 R3 和 R4 中的另一个表示氢原子、 环烷基基团或烷基基团， 所述烷基基团任选被一个或多 个相同或不同的基团取代， 所述取代基团选自羟基、 烷氧基、 杂环烷基、 杂芳基或苯基基团， 所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代 ： 卤素原子和羟基、 烷基、 烷氧 基、 NH2、 NH 烷基和 N( 烷基 )2 基团 ； 或 R3 和 R4 与和它们相连的氮原子形成环状基团， 该环 状基团包含 3-10 个环成员和任选一个或多个选自 O、 S 和 NH 的其它杂原子， 该基团 ( 包括 其含有的任选的 NH) 任选被取代 ；
     R1 和 R2 或 R3 和 R4 分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个 或多个相同或不同的基团取代， 所述基团选自卤素原子、 羟基、 氧代基团、 烷氧基、 NH2、 NH 烷 基或 N( 烷基 )2 基团和烷基、 环烷基、 杂环烷基、 -CO- 烷基、 -CO2 烷基、 苯基和 CH2- 苯基基 团， 其中所述烷基、 杂环烷基和苯基基团本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代， 所 述基团选自卤素原子和羟基、 烷基、 烷氧基、 NH2、 NH 烷基和 N( 烷基 )2 基团 ；
     所有上述烷基 (alk) 或烷氧基基团包含 1-6 个碳原子，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还 为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     由此本发明的主题为上述定义的式 (I) 产物， 其中 ：
     n ＝ 0、 1或2；
     X 表示氢原子或氟原子 ；
     R 表示氢原子或 NH2 基团 ；
     Ra 表示氢原子、 卤素原子、 -O- 环烷基基团、 -NH-- 环烷基基团、 -NH- 烷基 - 苯 基基团或苯基基团， 所有这些环烷基和苯基基团任选被一个或多个选自下述的基团取代 ： 卤素原子和羟基、 烷氧基、 -NR1R2、 -COOH、 -COO 烷基、 -CONR1R2、 烷基和杂环烷基基团， 取 代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代 ： 卤素原子和烷基、 -COOH、 -COO 烷基 和 -CONR3R4 基团 ；
     Rb 表示氢原子、 -CO-Rc 基团或 -CO-NRcRd 基团 ；
     其中 Rc 表示烷基、 环烷基、 杂环烷基或芳基基团， 所有上述基团任选被一个或多 个选自下述的基团取代 ： 羟基、 烷氧基、 NR1R2、 烷基、 杂环烷基和苯基基团， 所述后者烷基、 杂环烷基和苯基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代 ： 卤素原子和羟基、 烷氧 基、 烷基和 NR3R4 基团 ；
     Rd 表示氢原子或烷基基团 ；
     NR1R2 为 ： 或者， R1 和 R2 相同或不同， R1 和 R2 之一表示氢原子或烷基基团， 且 R1 和 R2 中的另一个表示氢原子、 环烷基基团、 CO2 烷基基团或烷基基团， 所述烷基基团任选被 一个或多个相同或不同的基团取代， 所述取代基团选自羟基、 烷氧基、 NR3R4 或苯基基团， 所 述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代 ： 卤素原子和羟基、 烷基、 烷氧基、 NH2、 NH 烷基和 N( 烷基 )2 基团 ； 或 R1 和 R2 与和它们相连的氮原子形成环状基团， 该环状基 团包含 4-7 个环成员和任选选自 O、 S 和 NH 的其它杂原子， 该基团 ( 包括其含有的任选的 NH) 任选被取代 ；
     NR3R4 为 ： 或者， R3 和 R4 相同或不同， 表示氢原子或烷基基团， 所述烷基基团任选 被一个或多个相同或不同的选自羟基或烷氧基基团的基团取代 ； 或 R3 和 R4 与和它们相连 的氮原子形成环状基团， 该环状基团包含 4-7 个环成员和任选选自 O、 S 和 NH 的其它杂原 子， 该基团 ( 包括其含有的任选的 NH) 任选被取代 ；
     如权利要求 1 和 2 中任一项中所定义， R1 和 R2 或 R3 和 R4 分别能够与和它们相 连的氮原子形成的环状基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代 ；
     所有上述烷基 (alk) 或烷氧基基团包含 1-4 个碳原子，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还 为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     由此本发明的主题为上述定义的式 (I) 产物， 其中 ：
     n ＝ 0、 1或2；
     X 表示氢原子或氟原子 ；
     R 表示氢原子或 NH2 基团 ；
     Ra 表示氢原子、 卤素原子、 -O- 环烷基基团、 -NH- 环烷基基团、 -NH- 烷基 - 苯基基 团或苯基基团， 所述苯基基团任选被一个或多个选自卤素原子和烷基基团的基团取代 ；
     Rb 表示氢原子、 -CO-Rc 基团或 -CO-NRcRd 基团 ；
     其中 Rc 表示烷基、 环烷基、 杂环烷基或苯基基团， 所有上述基团任选被一个或多 个选自下述的基团取代 ： 羟基、 烷氧基、 NR1R2、 烷基和杂环烷基基团， 所述后者烷基和杂环 烷基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代 ： 卤素原子和羟基、 烷氧基、 烷基和NR3R4 基团 ；
     Rd 表示氢原子 ；
     NR1R2 为 ： 或者， R1 和 R2 相同或不同， 表示氢原子或烷基基团， 所述烷基基团任选 被一个或多个相同或不同的基团取代， 所述取代基团选自羟基、 烷氧基、 NH2、 NH 烷基和 N( 烷 基 )2 基团 ； 或 NR1R2 表示 -NHCO2 烷基基团 ； 或 R1 和 R2 与和它们相连的氮原子形成环状基 团， 该环状基团包含 4-7 个环成员和任选其它选自 O、 S 和 NH 的杂原子， 任选被一个或多个 相同或不同的基团取代， 所述基团选自氧代基团、 NH2、 NH 烷基、 N( 烷基 )2、 烷基、 环烷基、 杂 环烷基、 -CO- 烷基、 -CO2 烷基、 苯基和 CH2- 苯基基团， 其中所述烷基、 杂环烷基和苯基基团 本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代， 所述基团选自卤素原子和烷基、 羟基、 烷氧 基、 NH2、 NH 烷基和 N( 烷基 )2 基团 ；
     NR3R4 为 ： 或者， R3 和 R4 相同或不同， 表示氢原子或烷基基团， 其任选被一个或 多个相同或不同的基团取代， 所述基团选自羟基或烷氧基基团或 R3 和 R4 与和它们相连的 氮原子形成环状基团， 该环状基团包含 4-7 个环成员和任选其它选自 O、 S 和 NH 的杂原子， 该基团 ( 包含其含有的任选的 NH) 任选被烷基或苯基基团取代， 取代基团本身任选被一个 或多个相同或不同的选自下列的基团取代 ： 卤素原子和烷基、 羟基、 烷氧基、 NH2、 NH 烷基和 N( 烷基 )2 基团 ；
     所有上述烷基 (alk) 或烷氧基基团包含 1-4 个碳原子，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还 为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     本发明尤其涉及式 (I) 产物， 其中 X 和 R 均表示氢原子， n 表示整数 0， 且 Ra 和 Rb 取代基选自对于这些 X 和 Rb 取代基的上述或下述所示的含义，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还 为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     本发明由此涉及下式 (I) 的产物 ：
     其中， Ra 和 Rb 选自上述或下述所示的含义，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还 为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     本发明由此的主题为式 (I) 产物， 其中 ：
     Ra 表示氢原子、 卤素原子、 芳基基团或杂芳基基团， 这些芳基和杂芳基基团如下所 示任选被取代 ；
     Rb 表示氢原子或 Rc、 -COORc、 -CO-Rc 或 -CO-NRcRd 基团 ；
     其中 Rc 表示烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基和杂芳基基团， 所有这些基团如下所示 任选被取代 ；
     Rd 表示氢原子或烷基或环烷基基团 ；
     所有上述定义的基团， 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基和杂芳基任选被一个或 多个选自下述的基团取代 ： 卤素原子和羟基、 烷氧基、 CN、 CF3、 -NR1R2、 -COOH、 -COO 烷 基、 -CONR1R2 和 -NR1COR2 基团 ；
     所述烷基基团再任选被芳基或杂芳基基团取代， 取代基团本身任选被一个或多个 选自下述的基团取代 ： 卤素原子和羟基、 烷基、 烷氧基和 NR3R4 基团 ；
     所述环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基基团再任选被烷基基团取代， 取代基团本身 任选被一个或多个选自下述的基团取代 ： 卤素原子和羟基、 烷基、 烷氧基和 NR3R4 基团 ；
     NR1R2 如下所述 ： 或者， R1 和 R2 相同或不同， R1 和 R2 之一表示氢原子或烷基基团， 且 R1 和 R2 中的另一个表示氢原子、 环烷基基团或烷基基团， 其任选被一个或多个相同或不 同的选自羟基、 烷氧基、 NR3R4、 杂环烷基、 杂芳基或苯基基团的基团取代， 所述取代基团本 身任选被取代 ； 或 R1 和 R2 与和它们相连的氮原子形成环状基团， 该环状基团包含 3-10 个 环成员和任选一个或多个选自 O、 S、 N 和 NH 的其它杂原子， 该基团 ( 包括其含有的任选的 NH) 任选被取代 ；
     NR3R4 如下所述 ： 或者， R3 和 R4 相同或不同， R3 和 R4 之一表示氢原子或烷基基团， 且 R3 和 R4 中的另一个表示氢原子、 环烷基基团或烷基基团， 其任选被一个或多个相同或不 同的选自下列的基团取代 ： 羟基、 烷氧基、 杂环烷基、 杂芳基或苯基基团， 所述取代基团本身 任选被取代 ； 或 R3 和 R4 与和它们相连的氮原子形成环状基团， 该环状基团包含 3-10 个环 成员和任选一个或多个选自 O、 S、 N 和 NH 的其它杂原子， 该基团 ( 包括其含有的任选的 NH) 任选被取代 ；
     R1 和 R2 或 R3 和 R4 分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个 或多个相同或不同的基团取代， 所述基团选自卤素原子、 羟基、 氧代基团、 烷氧基、 NH2、 NH 烷 基和 N( 烷基 )2 基团和烷基、 苯基、 CH2- 苯基和杂芳基基团， 使得在后者基团中， 所述烷基、 苯基和杂芳基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代 ： 卤素原子、 羟基基团、 包含 1-4 个碳原子的烷基和烷氧基基团、 和 NH2、 NH 烷基和 N( 烷基 )2 基团 ；
     所有上述烷基 (alk) 和烷氧基基团包含 1-6 个碳原子，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还 为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     由此本发明的主题为上述定义的式 (I) 产物， 其中 ：
     Ra 表示氢原子、 卤素原子或芳基或杂芳基基团， 这些芳基和杂芳基基团如下所示 任选被取代 ；
     Rb 表示氢原子、 -CO-Rc 基团或 -CO-NRcRd 基团 ；
     其中 Rc 表示烷基基团或环烷基基团， 二者均任选被一个或多个选自下述的基团 取代 ： 羟基、 烷氧基、 NR1R2、 杂环烷基、 芳基和杂芳基基团， 取代基团本身如下所示任选被取 代；
     Rd 表示氢原子或烷基基团 ；
     所有上述定义的基团， 烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基和杂芳基任选被一个或多个 选自下述的基团取代 ： 卤素原子和羟基、 烷氧基、 -NR1R2、 -COOH、 -COO 烷基和 -CONR1R2 基 团；NR1R2 如下所述 ： 或者， R1 和 R2 相同或不同， R1 和 R2 之一表示氢原子或烷基基 团， 且 R1 和 R2 中的另一个表示氢原子、 环烷基基团或烷基基团， 其任选被一个或多个相同 或不同的基团取代， 所述取代基团选自羟基、 烷氧基、 NR3R4、 杂环烷基、 杂芳基或苯基基团， 所述取代基团本身任选被取代 ； 或 R1 和 R2 与和它们相连的氮原子形成环状基团， 该环状基 团包含 3-10 个环成员和任选一个或多个选自 O、 S、 N 和 NH 的其它杂原子， 该基团 ( 包括其 含有的任选的 NH) 任选被取代 ；
     NR3R4 如下所述 ： 或者， R3 和 R4 相同或不同， R3 和 R4 之一表示氢原子或烷基基 团， 且 R3 和 R4 中的另一个表示氢原子、 环烷基基团或烷基基团， 其任选被一个或多个相同 或不同的基团取代， 所述取代基团选自羟基、 烷氧基、 杂环烷基、 杂芳基或苯基基团， 所述取 代基团本身任选被取代 ； 或 R3 和 R4 与和它们相连的氮原子形成环状基团， 该环状基团包含 3-10 个环成员和任选一个或多个选自 O、 S、 N 和 NH 的其它杂原子， 该基团 ( 包括其含有的 任选的 NH) 任选被取代 ；
     R1 和 R2 或 R3 和 R4 分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个 或多个相同或不同的基团取代， 所述基团选自卤素原子、 羟基和烷氧基基团和烷基、 苯基和 CH2- 苯基基团， 其中所述烷基或苯基基团本身任选被一个或多个相同或不同的选自下列的 基团取代 ： 卤素原子和烷基、 羟基、 烷氧基、 NH2、 NH 烷基和 N( 烷基 )2 基团 ；
     所有上述烷基 (alk) 或烷氧基基团包含 1-6 个碳原子，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还 为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     由此本发明的主题为上述定义的式 (I) 产物， 其中 ：
     Ra 表示氢原子、 卤素原子或如下所示任选被取代的苯基基团 ；
     Rb 表示氢原子、 -CO-Rc 基团或 -CO-NRcRd 基团 ；
     其中 Rc 表示烷基或环烷基基团， 二者均任选被一个或多个选自下述的基团取代 ： 羟基、 烷氧基、 NR1R2 和苯基基团， 其本身任选被一个或多个选自下述的基团取代 ： 卤素原 子和羟基、 烷氧基、 烷基、 NH2、 NH 烷基和 N( 烷基 )2 基团 ；
     Rd 表示氢原子或烷基基团 ；
     NR1R2 如下所述 ： 或者， R1 和 R2 相同或不同， R1 和 R2 之一表示氢原子或烷基基 团， 且 R1 和 R2 中的另一个表示氢原子、 环烷基基团或烷基基团， 其任选被一个或多个相同 或不同的基团取代， 所述基团选自羟基、 烷氧基、 NR3R4 或苯基基团， 取代基团本身任选被取 代； 或 R1 和 R2 与和它们相连的氮原子形成环状基团， 该环状基团包含 4-7 个环成员和任选 选自 O、 S、 N 和 NH 的其它杂原子， 该基团 ( 包括其含有的任选的 NH) 任选被取代 ；
     NR3R4 为 ： 或者， R3 和 R4 相同或不同， 表示氢原子或烷基基团， 所述烷基基团任选 被一个或多个相同或不同的选自羟基或烷氧基基团的基团取代 ； 或 R3 和 R4 与和它们相连 的氮原子形成环状基团， 该环状基团包含 4-7 个环成员和任选选自 O、 S、 N 和 NH 的其它杂原 子， 该基团 ( 包括其含有的任选的 NH) 任选被取代 ；
     R1 和 R2 或 R3 和 R4 分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个 或多个相同或不同的如权利要求 1 和 2 中任一项所定义的基团取代 ；
     所有上述烷基 (alk) 或烷氧基基团包含 1-4 个碳原子，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     由此本发明的主题为上述定义的式 (I) 产物， 其中 ：
     Ra 表示氢原子、 卤素原子或任选被卤素原子取代的苯基基团 ；
     Rb 表示氢原子、 -CO-Rc 基团或 -CO-NRcRd 基团 ；
     其中 Rc 表示烷基或环烷基基团， 其任选被一个或多个选自下述的基团取代 ： 羟 基、 烷氧基和 NR1R2 基团 ；
     Rd 表示氢原子 ；
     NR1R2 为 ： 或者， R1 和 R2 相同或不同， 表示氢原子或烷基基团， 所述烷基基团任选 被一个或多个相同或不同的基团取代， 所述取代基团选自羟基、 烷氧基、 NH2、 NH 烷基和 N( 烷 基 )2 基团 ； 或 R1 和 R2 与和它们相连的氮原子形成环状基团， 该环状基团包含 4-7 个环成员 和任选其它选自 O、 S、 N 和 NH 的杂原子， 任选被烷基、 苯基或 -CH2- 苯基基团取代， 所述后者 基团本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代， 所述基团选自卤素原子和烷基、 羟基、 烷氧基、 NH2、 NH 烷基和 N( 烷基 )2 基团 ；
     所有上述烷基 (alk) 或烷氧基基团包含 1-4 个碳原子，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还 为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     在式 (I) 产物中符合下述定义 ：
     - 术语烷基 ( 或 alk) 基团表示直链的， 和当适合时支链的基团， 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 己基或异己基以及庚基、 辛基、 壬基和 癸基， 且还为直链或支链的位置异构体 ； 优选上述所列的含有 1-6 个碳原子的烷基基团， 且 尤其是含有 1-4 个碳原子的烷基基团 ；
     - 术语烷氧基基团表示直链的， 当适合时支链的基团， 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异 丙氧基、 直链丁氧基、 仲丁氧基或叔丁氧基、 戊氧基或己氧基， 且还为直链或支链的位置异 构体 ； 优选上述所列的含有 1-4 个碳原子的烷氧基基团 ；
     - 术语卤素原子表示氯、 溴、 碘或氟原子， 且优选为氯、 溴或氟原子 ；
     - 术语环烷基基团表示饱和的含有 3-10 个碳原子的碳环基团， 由此尤其表示环丙 基、 环丁基、 环戊基和环己基基团， 且尤其是环丙基、 环戊基和环己基基团 ；
     - 术语杂环烷基基团由此表示单环或双环碳环基团， 其包含 3-10 个环成员， 其间 隔 (interrupt) 一个或多个相同或不同的选自氧， 氮或硫原子的杂原子 ； 可以提及， 例如， 吗啉基、 硫吗啉基、 高吗啉基、 氮杂环丙烷基、 氮杂环丁烷基、 哌嗪基、 哌啶基、 高哌嗪基、 吡 咯烷基、 咪唑烷基、 吡唑烷基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢吡喃基、 氧代二氢哒嗪基或氧 杂环丁烷基 (oxetanyl) 基团， 所有这些基团任选被取代 ； 尤其可以提及吗啉基、 硫吗啉基、 高吗啉基、 哌嗪基、 哌啶基、 高哌嗪基或吡咯烷基基团，
     - 术语芳基和杂芳基表示不饱和或部分不饱和， 分别为碳环和杂环， 单环或双环基 团， 其包含最多 12 个环成员， 其可任选包含 -C(O) 环成员， 所述杂环基团包含一个或多个相 同或不同的选自 O、 N 或 S 的杂原子， 当适合时 N 任选被取代 ；
     - 术语芳基基团由此表示单环或双环基团， 其包含 6-12 个环成员， 例如， 苯基、 萘 基、 联苯基、 茚基、 芴基和蒽基基团， 尤其是苯基和萘基基团， 且尤其是苯基基团。注意， 包 含 -C(O) 环成员的碳环基团为， 例如， 四氢萘酮基基团 ；- 术语杂芳基基团由此表示单环或双环基团， 其包含 5-12 个环成员 ： 单环杂芳基 基团， 例如， 下述基团 ： 噻吩基如 2- 噻吩基和 3- 噻吩基、 呋喃基如 2- 呋喃基或 3- 呋喃基、 吡 喃基、 吡咯基、 吡咯啉基、 吡唑啉基、 咪唑基、 吡唑基、 吡啶基如 2- 吡啶基、 3- 吡啶基和 4- 吡 啶基、 吡嗪基、 嘧啶基、 哒嗪基、 唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 二唑基、 噻二唑基、 噻三唑基、 唑基如 3- 或 4- 异 唑基、 呋咱基或四唑基， 游离的或成盐的， 所有这些基团 唑基、 吡啶基或哒嗪基， 这些基团二唑基、 异任选被取代 ； 尤其包括下述基团 ： 噻吩基如 2- 噻吩基和 3- 噻吩基、 呋喃基如 2- 呋喃基、 吡 异 咯基、 吡咯啉基、 吡唑啉基、 咪唑基、 吡唑基、 唑基、 任选被取代 ； 或双环杂芳基基团， 例如， 下述基团 ： 苯并噻吩基如 3- 苯并噻吩基、 苯并噻唑 基、 喹啉基、 异喹啉基、 二氢喹啉基、 喹诺酮基、 四氢萘酮基、 金刚烷基 (adamantly)、 苯并呋 喃基、 异苯并呋喃基、 二氢苯并呋喃基、 亚乙基二氧基苯基、 噻蒽基、 苯并吡咯基、 苯并咪唑 基、 苯并 唑基、 硫萘基、 吲哚基、 氮杂吲哚基、 吲唑基、 嘌呤基、 噻吩并吡唑基、 四氢吲唑基、 四氢环戊烯并吡唑基、 二氢呋喃并吡唑基、 四氢吡咯并吡唑基、 氧代四氢吡咯并吡唑基、 四 氢吡喃并吡唑基、 四氢吡啶并吡唑基、 氧代二氢吡啶并吡唑基或二氢咪唑并 [1， 2-a] 吡嗪 基， 所有这些基团任选被取代 . 作为杂芳基或双环基团的实例， 尤其可以提及嘧啶基、 吡啶基、 吡咯基、 氮杂吲哚 基、 吲唑基、 吡唑基、 苯并噻唑基或苯并咪唑基基团， 其如上所述任选被一个或多个相同或 不同的取代基取代。
     式 (I) 产物的羧基基团或残基可以通过本领域技术人员已知的多种基团盐化或 酯化， 其中可以提及， 例如 ：
     - 盐化化合物， 与有机碱或无机碱形成的盐， 所述有机碱例如钠、 钾、 锂、 钙、 镁或铵 的等价物， 有机碱例如甲基胺、 丙基胺、 三甲基胺、 二乙基胺、 三乙基胺、 N， N- 二甲基乙醇胺、 三 ( 羟基甲基 ) 氨基甲烷、 乙醇胺、 吡啶、 甲基吡啶、 二环己基胺、 吗啉、 苄基胺、 普鲁卡因、 赖 氨酸、 精氨酸、 组氨酸或 N- 甲基葡萄糖胺，
     - 酯化化合物， 与形成烷氧基羰基的烷基基团形成的酯， 所述烷氧基羰基例如甲 氧基羰基、 乙氧基羰基、 叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基， 烷基基团能够被选自下述的基团取 代， 例如， 卤素原子或羟基、 烷氧基、 酰基、 酰基氧基、 烷基硫基、 氨基或芳基基团， 例如其为 氯甲基、 羟基丙基、 甲氧基甲基、 丙酰基氧基甲基、 甲基硫基甲基、 二甲基氨基乙基、 苄基或 苯乙基基团。
     式 (I) 产物与无机或有机酸的加成盐， 可以为例如与下述的盐， 盐酸、 氢溴酸、 氢 碘酸、 硝酸、 硫酸、 磷酸、 丙酸、 乙酸、 三氟乙酸、 甲酸、 苯甲酸、 马来酸、 富马酸、 琥珀酸、 酒石 酸、 柠檬酸、 草酸、 乙醛酸、 天门冬氨酸或抗坏血酸、 烷基单磺酸， 例如， 甲磺酸、 乙磺酸或丙 磺酸， 烷基二磺酸， 例如， 甲二磺酸或 α， β- 乙二磺酸， 芳基单磺酸， 如苯磺酸， 和芳基二磺 酸。
     可以理解， 立体异构能够以其广义定义， 因为化合物的异构体具有相同的化学式， 但它们的多个基团的空间位置不同， 例如尤其是在单取代的环己烷中， 其取代基可以为 a 位或 e 位， 和乙烷衍生物的不同的可能的旋转构型。然而， 由于与双键或环相连的取代基的 不同空间排列， 存在其它类型的立体异构， 其通常称为几何异构或顺 - 反异构。本专利申请 中所用的术语立体异构体以其最广的含义， 且因此涉及所有上述所示的化合物 .
     当 NR1R2 或 NR3R4 形成上述定义的环时， 该含胺 - 的环可以尤其选自氮杂环丁烷
     基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 吡唑啉基、 哌啶基、 氮杂基、 吗啉基、 高吗啉基、 哌嗪基或高哌嗪基基团， 这些基团如上或如下所示本身任选被取代， 例如被一个或多个相同或不同的基团 所述烷基或苯基 取代， 所述基团选自卤素原子和烷基、 羟基、 烷氧基、 苯基和 CH2- 苯基基团， 基团本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代， 所述基团选自卤素原子和烷基、 羟基、 烷氧基、 NH2、 NH 烷基和 N( 烷基 )2 基团。
     NR1R2 或 NR3R4 环可以尤其选自吡咯烷基基团、 任选被一个或两个烷基基团取代 的吗啉代基团、 或哌嗪基基团， 所述哌嗪基基团任选在第二个氮原子上被下述基团取代 ： 烷 基、 苯基和 CH2- 苯基基团， 所述取代基团本身任选被一个或多个相同或不同的选自卤素原 子和烷基、 羟基和烷氧基的基团取代。
     本发明的主题尤其是上述式 (I) 产物， 其中 ：
     n ＝ 0、 1或2；
     X 表示氢原子或氟原子 ；
     R 表示氢原子或 NH2 基团 ；
     Ra 表示氢原子、 -O- 环烷基基团、 -NH-- 环烷基基团、 -NH- 烷基 - 苯基基团或苯基 基团， 所述苯基基团任选被卤素原子取代 ； Rb 表示氢原子、 -CO-Rc 基团或 -CO-NRcRd 基团 ；
     其中 Rc 表示任选被烷基基团取代的环烷基基团， 所述烷基基团本身任选被吗啉 代基团取代 ； 任选被烷基基团取代的杂环烷基基团 ； 苯基基团 ； 或被下述基团取代的烷基 基团 ： 烷氧基、 NR1R2 或杂环烷基基团， 所述杂环烷基团本身任选被一个或多个选自下述的 基团取代 ： 卤素原子和烷基基团 ；
     Rd 表示氢原子 ；
     NR1R2 为 ： 或 者， R1 和 R2 相 同 或 不 同， 表示氢原子或烷基基团 ； 或 NR1R2 表 示 -NHCO2 烷基基团 ； 或 R1 和 R2 与和它们相连的氮原子形成环状基团， 该环状基团包含 4-7 个环成员和任选其它选自 O、 S、 N 和 NH 的杂原子， 任选被一个或多个相同或不同的基 团取代， 所述基团选自氧代基团、 NH2、 NH 烷基和 N( 烷基 )2 基团和烷基、 环烷基、 杂环烷 基、 -CO- 烷基、 -CO2 烷基、 苯基和 CH2- 苯基基团， 其中所述烷基、 杂环烷基和苯基基团本身 任选被一个或多个相同或不同的基团取代， 所述基团选自卤素原子和烷基、 羟基、 烷氧基、 NH2、 NH 烷基和 N( 烷基 )2 基团 ；
     上述烷基或烷氧基基团包含 1-4 个碳原子，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还 为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     由此本发明的主题为上述定义的式 (I) 产物， 其中 ：
     Ra 表示氢原子 ；
     Rb 表示氢原子、 -CO-Rc 基团或 -CO-NRcRd 基团 ；
     其中 Rc 表示环丙基基团或烷基基团， 所述烷基基团任选被烷氧基或 NR1R2 基团取 代；
     Rd 表示氢原子 ；
     NR1R2 为 ： 或者， R1 和 R2 相同或不同， 表示氢原子或烷基基团 ； 或 R1 和 R2 与和它 们相连的氮原子形成吗啉基基团 ；
     上述烷基或烷氧基基团包含 1-4 个碳原子，
     所述式 (I) 产物为所有可能异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 且还 为所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     本发明的主题尤其为上述定义的式 (I) 产物， 其相应于下式 ：
     -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -1-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-[2-( 吗 啉 -4- 基 ) 乙基 ] 脲
     -1-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-[2-( 吡咯 烷 -1- 基 ) 乙基 ] 脲
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基亚磺酰基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲 酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基磺酰基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰 胺
     -N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-3-( 吡 咯 烷 -1- 基 ) 丙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 苯甲酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 ) 乙酰胺
     -(2-{[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 氨基 }-2- 氧 代乙基 ) 氨基甲酸 2- 甲基丙 -2- 基酯
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 甘氨酰胺二盐 酸盐
     -( 反 -A)-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-( 吗 啉 -4- 基甲基 ) 环丙烷甲酰胺
     -( 反 -B)-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-( 吗 啉 -4- 基甲基 ) 环丙烷甲酰胺
     -2-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻 唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -2-(4- 环丙基哌嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并 噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N2， N2- 二乙基 -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 甘氨酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷 甲酰胺
     -5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3- 甲氧基丙 酰胺-N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲 基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 乙酰胺
     -N-{6-[(7- 氨基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 ) 硫基 ]-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 } 环 丙烷甲酰胺
     -N-(6-{[6-(3- 氟 苯 基 ) 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 ] 硫 基 }-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺
     -N-(6-{[6-( 环 己 基 氧 基 ) 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 ] 硫 基 }-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺
     -3-[(2- 氨基 -1， 3- 苯并噻唑 -6- 基 ) 硫基 ]-N- 环己基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺
     -N-(6-{[6-( 苄 基 氨 基 ) 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 ] 硫 基 }-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 四氢 -2H- 吡 喃 -4- 甲酰胺
     以及所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     本发明还涉及下述式 (I) 产物 ：
     -N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-3-( 吗 啉 -4- 基 ) 丙酰胺
     -N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-( 吗 啉 -4- 基 ) 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 ) 丙酰胺
     -N-[6-( 咪 唑 并 [1 ， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1 ， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-[4-( 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -2-(4- 环丙基哌嗪 -1- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N2- 乙基 -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 甘 氨酰胺
     -2-(4- 环丙基哌嗪 -1- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 丙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 乙酰胺
     -2-(4- 乙基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫 基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-[4-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 丙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-[4-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-(1- 甲基哌 啶 -4- 基 ) 乙酰胺-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-(1- 甲基哌 啶 -4- 基 ) 丙酰胺
     -2-(3- 氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -3-(3- 氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 丙酰胺
     -2-(3， 3- 二氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -3-(3， 3- 二氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 丙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-1- 甲基氮杂 环丁烷 -3- 甲酰胺
     -2-(3， 5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯 并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-(3， 4， 5- 三 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酰胺
     -3-(3， 5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯 并噻唑 -2- 基 ] 丙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-(3， 4， 5- 三 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙酰胺
     -3-(5， 6- 二 氢 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 嗪 -7(8H)- 基 )-N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 丙酰胺
     -2-(5， 6- 二 氢 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 嗪 -7(8H)- 基 )-N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -2-(4- 环己基哌嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并 噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-[4-( 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-[4-(4- 甲 基四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-[4-(2- 甲 基丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -2-[4-( 二乙基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ]-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -2-[3-( 二 乙 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -2-(4- 乙酰基哌嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并 噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-[4-(2- 甲氧基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -2-[4-(2- 羟基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -4-(2-{[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ] 氨 基 }-2- 氧代乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸甲酯
     -2-[4-(N， N- 二甲基甘氨酰基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N2， N2- 二乙基 -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 甘氨酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-( 四氢吡 喃 -4- 基 ) 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲 基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 乙酰胺
     -2-(4- 乙 基 -1， 4- 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-(4- 甲 基哌嗪 -1- 基 ) 丙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-3-[4-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 丙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-[4-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-(1- 甲 基哌啶 -4- 基 ) 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-(1- 甲 基哌啶 -4- 基 ) 丙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-(3- 氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-3-(3- 氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 丙酰胺
     -2-(3， 3- 二氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -3-(3， 3- 二氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 丙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-1- 甲 基氮杂环丁烷 -3- 甲酰胺
     -2-(3， 5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-(3， 4， 5- 三甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酰胺-3-(3， 5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 丙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-(3， 4， 5- 三甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙酰胺
     -3-(5， 6- 二氢咪唑并 [1， 2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 丙酰胺
     -2-(5， 6- 二氢咪唑并 [1， 2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -2-(4- 环己基哌嗪 -1- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-[4-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-[4-(4- 甲基四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-[4-(2- 甲基丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺 -2-[4-( 二乙基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ]-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫 基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -2-[3-( 二乙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -2-(4- 乙酰基哌嗪 -1- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-[4-(2- 甲氧基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-[4-(2- 羟基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -4-(2-{[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 氨 基 }-2- 氧代乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸甲酯
     -2-[4-(N， N- 二甲基甘氨酰基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -2-(4- 环丙基哌嗪 -1- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N2， N2- 二乙基 -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻 唑 -2- 基 ] 甘氨酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-[4-( 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     以及所述式 (I) 产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
     本发明进一步的主题为制备上述定义的式 (I) 产物的方法。
     根据本发明的产物可以用有机化学的常规方法制备。
     式 (I) 化合物的制备
     下述流程 1、 2 和 3 说明了用于制备式 (I) 产物的方法。并且， 它们不应该限制本 发明的范围， 而是作为所要求的化合物的制备方法。
     根据本发明的上述定义的式 (I) 产物由此能够尤其根据下述流程 1、 2 和 3 中所述 的方法制备。
     本发明的另一个主题由此为根据如下所述的流程 1 制备式 (I) 产物的方法。
     本发明的另一个主题由此为根据如下所述的流程 2 制备式 (I) 产物的方法。
     本发明的另一个主题由此为根据如下所述的流程 3 制备式 (I) 产物的方法。
     流程 1
     在上述流程 1 中， Ra、 Rb 和 R 取代基具有上述所示的含义， X ＝ H 且 n ＝ 0。
     化合物 (I)( 其中 Ra、 Rb、 R 和 X 具有相同含义， 且 n ＝ 0) 可以从其中 Rb ＝ H 的化 合物 (I) 获得。
     尤其是， 其中 Rb ＝ CORc(Rc 如上定义 ) 的化合物 (I) 可以如下获得， 例如 ： - 在例如溶剂如吡啶的存在下， 在 20℃左右的温度， 通过与式 Rc-COCl 的酰氯反应，- 在例如溶剂如吡啶的存在下， 在 20℃左右的温度， 通过与式 Rc-CO-O-CO-Rc 的酸酐反应， - 在下述条件下通过与式 Rc-COOH 的羧酸反应， 例如， D.DesMarteau 等人 (Chem. Lett.， 2000， 9， 1052) 所述， 在 1- 羟基苯并三唑和 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚 胺的存在下， 在碱如三乙基胺的存在下， 在 20℃至溶剂的回流温度进行。
     尤其是， 其中 Rb ＝ CO-O-Rc(Rc 如上定义 ) 的化合物 (I) 可以通过， 例如， 氯甲酸 酯 Rc-O-COX’ (X’ ＝ Cl) 与其中 Rb ＝ H 的化合物 (I) 反应， 该反应在溶剂如四氢呋喃中， 在 碱如碳酸氢钠的存在下， 或在吡啶中， 在 20℃左右的温度进行。
     尤其是， 其中 Rb ＝ CON(Rc)Rd(Rc 和 Rd 如上定义 ) 的化合物 (I) 可以如下获得， 例如， 通过其中 Rw ＝苯基的氨基甲酸酯 (D) 与 Rc 和 Rd 如上定义的胺 Rc(Rd)NH 反应， 该反 应在非质子溶剂如四氢呋喃中， 在 20℃左右的温度进行。
     氨基甲酸酯 (D) 可以如下获得， 例如， 通过氯甲酸酯 Rw-O-COX’ (X’ ＝ Cl) 与其中 Rb ＝ H 的化合物 (I) 反应， 该反应在溶剂如四氢呋喃中， 在碱如碳酸氢钠的存在下， 或在吡 啶中， 在 20℃左右的温度进行。
     尤其是， 其中 Rb ＝ Rc(Rc 如上定义 ) 的化合物 (I) 可以如下获得， 例如 ：
     - 根据本领域技术人员的常规方法将其中 Rw ＝叔丁基的氨基甲酸酯 (E) 脱保护， 例如用三氟乙酸， 在溶剂如二氯甲烷中， 在 20℃左右的温度进行，
     - 从其中 Rb ＝ H 的化合物 (I)， 通过使用专利 EP 0 408 437 或 R.A.Glennon 等人 (Journal of Medicinal Chemistry， 1981， 24， 766-769) 中描述的方法进行。
     氨基甲酸酯 (E) 可以如下获得， 例如， 通过其中 Rw ＝叔丁基的氨基甲酸酯 (D) 与 Rc 如上定义的卤化物 Rc-X’ 反应， 该反应在溶剂， 如 N， N- 二甲基甲酰胺中， 在碱如氢化钠 的存在下， 在 20℃ -90℃的温度进行。
     其中 Rb ＝ H 的化合物 (I) 可以根据本领域技术人员的常规方法环化化合物 (C) 获得， 例如通过使用 H.Masaichi 等人 (Journal of Medicinal Chemistry， 2007， 50(18)， 4453-4470) 所述的方法， 通过硫氰酸钾和溴， 在酸如乙酸的存在下， 在 20℃至溶剂的回流 温度中的反应进行。
     化合物 (C) 可以根据本领域技术人员的常规方法通过水解化合物 (B) 的乙酰胺官 能团， 例如使用酸如盐酸， 在溶剂如乙醇中， 在 20℃至溶剂的回流温度进行。
     化合物 (B) 可以通过在下述条件下偶联化合物 (A)( 其中 Ra 和 R 如上定义 ) 与 N-(4- 硫基苯基 ) 乙酰胺 ( 市售产品 )， 例如， 通过 R.Varala 等人 (Chemistry Letters， 2004， 33(12)， 1614-1615)， 或通过 M.Winn 等人 (Journal of Medicinal Chemistry， 2001， 44， 4393-4403) 所述， 在碱例如碳酸钾存在下， 在溶剂如二甲亚砜中， 在 20℃至溶剂的回流 温度进行。该反应也可以在微波辐射下进行。
     化合物 (B) 也可以通过偶联如上所述的化合物 (A) 与 4- 氨基苯硫酚衍生物， 如 (4-NHR’ )Ph-SH 衍生物 ( 其中胺官能团是游离的 ((4-NH2)Ph-SH， 市售产品 ) 或被叔丁基氧 基羰基保护的例如 ((4-NHCO2-t-Bu)Ph-SH， 已知产物 )) 进行。
     化合物 (A) 或者是市售的， 或者根据本领域技术人员的常规方法溴化化合物 (A1) 制备， 根据 S.C.Goodacre 等人 (Joumal ofMedicinal Chemistry， 2006， 49(1)， 35-38) 所述 的条件， 使用溴或 N- 溴琥珀酰亚胺， 在溶剂如乙醇或氯仿中， 在 20℃至溶剂温度进行。
     化合物 (A1) 或者是市售的， 或者根据本领域技术人员的常规方法获得， 例如如 上所述通过环化 2- 氨基嘧啶化合物 (A2) 与氯乙醛， 例如， 通过 Y.Rival 等人 (European Journal of Medicinal Chemistry， 1991， 26， 13-18) 所述， 在碱， 如碳酸氢钠存在下， 在溶 剂如乙醇中， 在 20℃至溶剂的回流温度进行。
     尤其是， 其中 Ra 表示芳基或杂芳基基团的化合物 (A1) 可以从化合物 (A3) 与硼酸 Ra-B(OH)2 或硼酸酯 Ra-B(OR)2 的偶联反应获得， 该反应在钯 - 四 ( 三苯基膦 ) 和碳酸钠的 存在下， 在溶剂例如 N， N- 二甲基甲酰胺中， 在 150℃左右的温度在微波辐射下进行。
     尤其是， 其中 Ra 表示 -O- 环烷基、 -O- 烷基、 -O- 芳基和 -O- 杂芳基基团的化合物 (A1) 可如下获得 ： 通过用碱例如氢氧化钾， 和分别用环烷基、 烷基、 芳基和杂芳基卤化物处
     理化合物 (A3)， 该反应在溶剂例如乙醇中， 在 135℃左右的温度在微波辐射下进行。
     尤其是， 其中 Ra 表示 -NRd( 环烷基 )、 -NRd( 烷基 )、 -NRd( 芳基 ) 和 -NRd( 杂芳基 ) 基团的化合物 (A1) 可以通过氨化化合物 (A3) 获得， 该反应在溶剂例如乙腈中， 在 120℃左 右的温度在微波辐射下进行。
     化合物 (A2) 或者为市售的， 或者可以根据本领域技术人员的常规方法获得。
     尤其是， 其中 Ra 表示芳基或杂芳基基团， 且 R ＝ H 的化合物 (A2) 可以如下获得， 例如 ：
     - 从 2- 氨基 -5- 卤代嘧啶 ( 市售产品 ) 与硼酸 Ra-B(OH)2 或硼酸酯 Ra-B(OR)2 的偶联反应， 该反应通过使用 Y.Gong 等人 (Synlett， 2000， 6， 829-831) 或 M.Berlin 等人 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters， 2006， 16， 989-994) 所述的方法进行，
     - 从 5-(2- 氨基嘧啶 ) 硼酸 ( 市售产品 ) 与市售化合物 Ra-X(X ＝ I， Cl 或 Br) 的 偶联反应， 该反应通过使用 K.M.Clapham 等人 (European Joumal of Organic Chemistry， 2007， 34， 5712-5716) 所述的方法进行。
     化合物 (A3) 或者为市售的 (R ＝ H)， 或者根据本领域技术人员的常规方法获得， 例 如如上所述通过用氯乙醛环化市售的或已知的 2- 氨基嘧啶化合物 (A4)。
     流程 2在上述流程 2 中， Ra、 Rc、 Rd、 R 和 X 取代基具有上述所示含义。
     其中 Ra、 R 和 X 具有如上所述相同含义， 且 Rb ＝ H 或 Rb ＝ CON(Rc)Rd 的化合物 (I) 可以如上制备化合物 (B) 所述， 通过其中 Ra 和 R 如上定义的化合物 (A) 与其中 Rc、 Rd 和 X 如上定义的化合物 (H) 的偶联反应获得。
     其中 Ra、 R 和 X 如上所述相同含义， 且 Rb ＝ H 的化合物 (I) 也可以如上对于制备 化合物 (B) 所述， 通过其中 Ra 和 R 如上所述的化合物 (A) 与其中 X 如上定义的化合物 (M) 的偶联反应获得。
     其中 Ra、 R 和 X 如上所述相同含义， 且 Rb ＝ CORc 的化合物 (I) 可以如下制备 ： 通 过其中 Ra 和 R 如上所述的化合物 (A) 与其中 Rc 和 X 如上所述的化合物 (L) 的偶联反应获 得， 该反应如上对于制备化合物 (B) 所述， 或例如， 在二 ( 二苯基膦 )-9， 9- 二甲基呫吨、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0) 和 N， N- 二异丙基乙基胺的存在下， 在溶剂如二甲基甲酰胺中， 在 20℃至溶剂的回流温度进行。该反应也可以在微波下进行。
     其中 Rc、 Rd 和 X 具有上述所示相同含义的化合物 (H)、 (L) 和 (M) 可以如下获得， 例如， 分别从化合物 (G)、 (K) 和 (J) 通过用 DL- 二硫苏糖醇还原， 该反应在碳酸氢钠或磷酸 二氢钾的存在下， 在溶剂如乙醇中， 在 20℃至溶剂的回流温度下进行。
     其中 Rc、 Rd 和 X 具有上述所示相同含义的化合物 (G) 可以如下获得， 例如， 从化合 物 (F)， 如上制备其中 Rb ＝ CON(Rc)Rd 的化合物 (I) 所述进行。
     其中 Rc 和 X 具有上述所示相同含义的化合物 (K) 可以如下获得， 例如， 从化合物 (J)， 如上制备其中 Rb ＝ CORc 的化合物 (I) 所述进行。
     化合物 (F) 可以从化合物 (J) 获得， 如上述制备化合物 (D) 所述进行。
     其中 X 具有上述所示相同含义的化合物 (J) 或者市售， 或者根据本领域技术人员 的常规方法制备， 例如通过硫氰化相应的苯胺， 通过与硫氰酸钾和溴反应， 该反应在乙酸的 存在下， 在 20℃至溶剂的回流温度进行， 或通过与硫氰酸钠、 溴化钠和溴在甲醇中反应， 如 J.V.N.Vara Prasad 等人 (Tetrahedron Letters， 2000， 41， 4065-4068) 所述。
     流程 3
     在上述流程 3 中， Ra、 Rb、 R 和 X 取代基具有上述所示的含义。
     其中 Ra、 Rb、 R 和 X 如上所述相同含义， 其 n ＝ 1 或 2 的化合物 (I) 可以根据本领 域技术人员的常规方法氧化其中 n ＝ 0 的化合物 (I) 获得， 该反应使用例如间 - 氯过氧苯 甲酸， 在溶剂如二氯甲烷的存在下， 例如， 在 20℃至溶剂的回流温度进行。
     在式 (A)、 (A1)、 (A2)、 (A3)、 (A4)、 (F)、 (G)、 (J) 和 (K) 的起始原料中， 一些是已 知的， 且或者市售或者根据本领域技术人员已知的常规方法， 例如从市售产品起始获得。
     本领域技术人员理解， 对于完成上述本发明的方法， 可能需要引入对于氨基、 羧基 和醇官能团的保护基以防止副反应。
     可以提及下述非排他的保护反应性官能团的实例 ：
     - 羟基可以如下保护， 例如， 使用烷基基团如叔丁基、 三甲基硅烷基、 叔丁基二甲基 硅烷基、 甲氧基甲基、 四氢吡喃基、 苄基或乙酰基，
     - 氨基可以如下保护， 例如， 使用乙酰基、 三苯甲基、 苄基、 叔丁氧基羰基、 BOC、 苄基
     氧基羰基或邻苯二甲酰亚氨基基团或肽化学中已知的其它基团。
     - 酸官能团可以如下保护， 例如， 以酯的形式， 为容易离去的酯如苄基或叔丁基酯 或肽化学中已知的酯。
     可以使用的多种保护基的列表见于本领域技术人员已知的手册中， 例如， 专利 BF 2 499 995 中。
     注意， 如果需要且必须， 能够处理通过上述方法由此获得的中间体产物或式 (I) 产物， 以获得其它中间体或其它式 (I) 产物， 其通过一个或多个对于本领域技术人员已知 的转化反应进行， 例如 ：
     a) 酸官能团的酯化反应，
     b) 酯官能团得到酸官能团的皂化反应，
     c) 游离或酯化的羧基官能团得到醇官能团的还原反应，
     d) 将烷氧基官能团转化为羟基官能团， 或将羟基官能团转化为烷氧基官能团的反 应，
     e) 加载到被保护的反应性官能团上的保护基的脱除反应，
     f) 与无机或有机酸或与碱以得到相应盐的盐化反应，
     g) 外消旋形式得到拆分产物的拆分反应，
     因此， 所述式 (I) 产物以所有可能的外消旋、 对映异构和非对映异构的异构体形 式获得。
     反应 a) 至 g) 可以在本领域技术人员已知的常规条件下进行， 例如下文所示。
     a) 视需要， 上述产物对于可能的羧基官能团， 可以进行酯化反应， 其可以根据本领 域技术人员已知的常规方法进行。
     b) 视需要， 酯官能团向上述产物的酸官能团的可能的转化可以在本领域技术人员 已知的常规方法下进行， 尤其是通过酸或碱水解， 例如使用氢氧化钠或氢氧化钾， 在醇介质 中， 例如在甲醇中， 或使用盐酸或硫酸进行。
     皂化反应可以根据本领域技术人员已知的常规方法进行， 例如在溶剂如甲醇或乙 醇、 二
     烷或二甲氧基乙烷中， 在氢氧化钠或氢氧化钾的存在下进行。c) 视需要， 上述产物的可能的游离或酯化的羧基官能团可以通过本领域技术人员 已知的方法还原， 得到醇官能团 ； 视需要， 可能的酯化的羧基可以通过本领域技术人员已知 烷或乙的方法还原， 得到醇官能团， 且尤其是使用氢化铝锂， 在溶剂例如四氢呋喃， 或二 醚中。
     视需要， 上述产物的可能的游离羧基官能团可以被还原， 得到醇官能团， 尤其是使 用硼氢化物。
     d) 视需要， 上述产物的可能的烷氧基官能团 ( 如尤其是甲氧基 ) 可以在本领域技 术人员已知的条件下转化为羟基官能团， 例如使用三溴化硼， 在溶剂例如二氯甲烷中， 使用 吡啶盐酸盐或氢溴酸盐， 或使用氢溴酸或盐酸在水或三氟乙酸中回流进行。
     e) 保护基的脱除 ( 例如上述那些 ) 可以在本领域技术人员已知的通常条件下进 行， 尤其是通过使用酸如盐酸、 苯磺酸或对 - 甲苯磺酸、 甲酸或三氟乙酸的酸水解进行， 或 通过催化氢化进行。
     邻苯二甲酰亚氨基可以用肼脱除。f) 视需要， 上述产物根据本领域技术人员已知的常规方法进行盐化反应， 例如使 用无机或有机酸或使用无机或有机碱 ： 该盐化反应可如下进行， 例如， 在盐酸， 或酒石酸、 柠 檬酸或甲磺酸的存在下， 在醇例如乙醇或甲醇中。
     g) 上述产物的可能的光学活性形式可以根据本领域技术人员已知的常规方法， 通 过拆分外消旋体制备。
     上述定义的式 (I) 产物及它们与酸的加成盐表现出有利的药理学性质， 尤其是由 于如上所示的它们的激酶抑制特性。
     本发明产物尤其用于治疗性治疗肿瘤。
     本发明产物由此也能够增强当前所用的抗肿瘤药物的治疗效果。
     这些性质证明它们的治疗用途， 且本发明的主题尤其为， 作为药物的上述定义式 (I) 产物， 所述式 (I) 产物为所有可能的异构形式， 外消旋、 对映异构和非对映异构形式， 以 及所述式 (I) 产物与药学可接受的无机或有机酸或与药学可接受的无机或有机碱形成的 加成盐。
     本发明的主题尤其为为药物， 其相应于下式产物 ：
     -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -1-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-[2-( 吗 啉 -4- 基 ) 乙基 ] 脲
     -1-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-[2-( 吡咯 烷 -1- 基 ) 乙基 ] 脲
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基亚磺酰基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲 酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基磺酰基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰 胺
     -N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-3-( 吡 咯 烷 -1- 基 ) 丙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 苯甲酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 ) 乙酰胺
     -(2-{[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 氨基 }-2- 氧 代乙基 ) 氨基甲酸 2- 甲基丙 -2- 基酯
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 甘氨酰胺二盐 酸盐
     -( 反 -A)-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-( 吗 啉 -4- 基甲基 ) 环丙烷甲酰胺
     -( 反 -B)-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-( 吗 啉 -4- 基甲基 ) 环丙烷甲酰胺
     -2-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -2-(4- 环丙基哌嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并 噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N2， N2- 二乙基 -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 甘氨酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷 甲酰胺
     -5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3- 甲氧基丙 酰胺
     -N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲 基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 乙酰胺
     -N-{6-[(7- 氨基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 ) 硫基 ]-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 } 环 丙烷甲酰胺
     -N-(6-{[6-(3- 氟 苯 基 ) 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 ] 硫 基 }-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺
     -N-(6-{[6-( 环 己 基 氧 基 ) 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 ] 硫 基 }-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺
     -3-[(2- 氨基 -1， 3- 苯并噻唑 -6- 基 ) 硫基 ]-N- 环己基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺
     -N-(6-{[6-( 苄 基 氨 基 ) 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 ] 硫 基 }-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 四氢 -2H- 吡 喃 -4- 甲酰胺
     以及所述式 (I) 产物与药学可接受的无机或有机酸或与药学可接受的无机或有 机碱形成的加成盐。
     本发明还涉及作为药物的下述式 (I) 产物 ：
     -N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-3-( 吗 啉 -4- 基 ) 丙酰胺
     -N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-( 吗 啉 -4- 基 ) 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 ) 丙酰胺
     -N-[6-( 咪 唑 并 [1 ， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1 ， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-[4-( 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -2-(4- 环丙基哌嗪 -1- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N2- 乙基 -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 甘 氨酰胺
     -2-(4- 环丙基哌嗪 -1- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1，3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 丙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 乙酰胺
     -2-(4- 乙基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫 基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-[4-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 丙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-[4-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-(1- 甲基哌 啶 -4- 基 ) 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-(1- 甲基哌 啶 -4- 基 ) 丙酰胺
     -2-(3- 氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺 -3-(3- 氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 丙酰胺
     -2-(3， 3- 二氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -3-(3， 3- 二氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 丙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-1- 甲基氮杂 环丁烷 -3- 甲酰胺
     -2-(3， 5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯 并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-(3， 4， 5- 三 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酰胺
     -3-(3， 5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯 并噻唑 -2- 基 ] 丙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-(3， 4， 5- 三 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙酰胺
     -3-(5， 6- 二 氢 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 嗪 -7(8H)- 基 )-N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 丙酰胺
     -2-(5， 6- 二 氢 咪 唑 并 [1， 2-a] 吡 嗪 -7(8H)- 基 )-N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -2-(4- 环己基哌嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并 噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-[4-( 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-[4-(4- 甲 基四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-[4-(2- 甲 基丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -2-[4-( 二乙基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ]-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -2-[3-( 二 乙 基 氨 基 ) 吡 咯 烷 -1- 基 ]-N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -2-(4- 乙酰基哌嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并 噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-[4-(2- 甲 氧基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -2-[4-(2- 羟基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -4-(2-{[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ] 氨 基 }-2- 氧代乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸甲酯
     -2-[4-(N， N- 二甲基甘氨酰基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N2， N2- 二乙基 -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 甘氨酰胺
     -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-( 四氢吡 喃 -4- 基 ) 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲 基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 乙酰胺
     -2-(4- 乙 基 -1， 4- 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-(4- 甲 基哌嗪 -1- 基 ) 丙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-3-[4-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 丙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-[4-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-(1- 甲 基哌啶 -4- 基 ) 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-(1- 甲 基哌啶 -4- 基 ) 丙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-(3- 氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻唑 -2- 基 ]-3-(3- 氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 丙酰胺
     -2-(3， 3- 二氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -3-(3， 3- 二氟 -1- 甲基哌啶 -4- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 丙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-1- 甲 基氮杂环丁烷 -3- 甲酰胺
     -2-(3， 5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-(3， 4， 5- 三甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酰胺
     -3-(3， 5- 二甲基哌嗪 -1- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 丙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-(3， 4， 5- 三甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙酰胺
     -3-(5， 6- 二氢咪唑并 [1， 2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 丙酰胺
     -2-(5， 6- 二氢咪唑并 [1， 2-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -2-(4- 环己基哌嗪 -1- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-[4-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-[4-(4- 甲基四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-[4-(2- 甲基丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -2-[4-( 二乙基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ]-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫 基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -2-[3-( 二乙基氨基 ) 吡咯烷 -1- 基 ]-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -2-(4- 乙酰基哌嗪 -1- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-[4-(2- 甲氧基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-[4-(2- 羟基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     -4-(2-{[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 氨 基 }-2- 氧代乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸甲酯-2-[4-(N， N- 二甲基甘氨酰基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -2-(4- 环丙基哌嗪 -1- 基 )-N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     -N2， N2- 二乙基 -N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻 唑 -2- 基 ] 甘氨酰胺
     -N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-[4-( 丙 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酰胺
     以及所述式 (I) 产物与药学可接受的无机或有机酸或与药学可接受的无机或有 机碱形成的加成盐。
     本发明还涉及药物组合物， 其包含作为活性成分的至少一种上述定义的式 (I) 产 物或该产物的药学可接受的盐或该产物的前药， 以及如果适合时， 药学可接受的载体。
     本发明由此涉及药物组合物， 其包含作为活性成分的至少一种上述定义的药物。
     本发明的该药物组合物， 如果适合， 也可包括其它抗有丝分裂药物作为活性成分， 例如， 尤其是基于紫杉醇、 顺铂、 DNA 插入剂和其它药物。
     这些药物组合物可以口服给药、 胃肠外给药或通过局部施用于皮肤和粘膜而局部 给药， 或通过静脉或肌内注射。
     这些组合物可以为固体或液体， 且以人用药物中所用的所有常规药物形式提供， 例如， 单一或糖包衣片剂、 丸剂、 锭剂、 硬明胶胶囊、 滴剂、 颗粒剂、 注射剂、 软膏剂、 乳膏剂或 凝胶剂 ； 它们根据常规方法制备。活性成分可以掺入到这些药物组合物中常规使用的赋形 剂中， 所述赋形剂如滑石、 阿拉伯胶、 乳糖、 淀粉、 硬脂酸镁、 可可脂、 水性或非水性载体、 动 物或植物源的脂质、 石蜡衍生物、 乙二醇、 多种润湿剂、 分散剂或乳化剂、 或防腐剂。
     常规剂量， 根据所用产物、 所治疗的受试者和所关注的病况而改变， 且可以为例 如， 对于成人每天 0.05-5g 或优选每天 0.1-2g。
     本发明的另一个主题为上述定义的式 (I) 产物或这些产物的药学可接受的盐在 制备用于抑制蛋白激酶的药物中的用途。
     本发明的另一个主题为上述定义的式 (I) 产物在制备用于治疗或预防特征为蛋 白激酶活性失调的疾病的药物中的用途。
     该药物可以尤其用于治疗或预防哺乳动物的疾病。
     本发明的另一个主题为上述定义的用途， 其中所述蛋白激酶为蛋白酪氨酸激酶。
     本发明的另一个主题为上述定义的用途， 其中所述蛋白酪氨酸激酶为 MET 或其突 变体形式。
     本发明的另一个主题为上述定义的用途， 其中所述蛋白激酶在细胞培养物中。
     本发明的另一个主题为上述定义的用途， 其中所述蛋白激酶在哺乳动物中。
     本发明的主题尤其为上述定义的式 (I) 产物在制备用于治疗或预防涉及失控的 增殖的疾病的药物中的用途。
     本发明的主题尤其为上述定义的式 (I) 产物在制备用于治疗或预防选自下述的 疾病的用途中的用途 ： 血管增生性病症、 纤维化病症、 “肾小球系膜” 细胞增殖性病症、 代谢 性病症、 变态反应、 哮喘、 血栓症、 神经系统疾病、 视网膜病、 牛皮癣、 类风湿性关节炎、 糖尿病、 肌变性和癌症。
     本发明的主题由此尤其为上述定义的式 (I) 产物在制备用于治疗或预防肿瘤且 尤其是用于治疗癌症的药物中的用途。
     在这些癌症中， 所关注的是治疗实体瘤或流体瘤， 和所治疗的癌症对于细胞毒剂 有抗性的癌症。
     本发明所列的产物尤其能够用于治疗原发性肿瘤和 / 或转移瘤， 尤其是胃癌、 肝 癌、 肾癌、 卵巢癌、 结肠癌、 前列腺癌、 肺癌 (NSCLC 和 SCLC)、 成胶质细胞瘤、 甲状腺癌、 膀胱 癌、 乳腺癌、 黑素瘤、 淋巴或骨髓造血肿瘤、 肉瘤和脑癌、 喉癌、 淋巴癌、 骨癌和胰腺癌。
     本发明的另一个主题为上述定义的式 (I) 产物在制备用于癌症化疗的药物中的 用途。
     该用于癌症化疗的药物可以单独或组合使用。
     本专利申请的产物尤其能够单独给药或与化疗或放疗组合给药， 或例如与其它治 疗药物组合给药。
     该治疗药物可以为常规使用的抗肿瘤药物。
     可以提及， 激酶抑制剂、 丁内酯、 夫拉平度 (flavopiridol) 和 2-(2- 羟基乙基氨 基 )-6- 苄基氨基 -9- 甲基嘌呤， 称为奥罗莫星。
     本发明的进一步的主题为新颖的工业产物， 其为上述和下述定义的式 (A)、 (B)、 (C)、 (D)、 (E)、 (F)、 (G)、 (H)、 (J)、 (K)、 (L) 和 (M) 的合成中间体 ：
     其中 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 R 和 X 具有上述所示的含义， 且 Rw 表示叔丁基或苯基基团。下述作为式 (I) 产物的实例为了说明本发明， 而不是限制。
     实验部分
     本发明化合物的命名使用 ACDLABS 软件， 10.0 版进行。 TM
     所用的微波烘箱为 Biotage Initiator 2.0 仪器， 最大 400W， 2450MHz。 1
     400MHz H NMR 光谱在 Bruker Avance DRX-400 光谱仪上记录， 用化学位移表示 (δ， ppm)， 在溶剂 d6-- 二甲亚砜 (d6-DMSO) 中， 以 2.5ppm 为参照， 温度为 303K。
     质谱 (MS) 通过方法 A 或方法 B 获得 ：
     方法 A ：
     Device Waters UPLC-SQD ； 离子化 ： 阳离子和 / 或阴离子模式电喷雾 (ES+/-) ； 色谱条件： 柱子： Acquity BEH C18 1.7μm-2.1x 50mm ； 溶剂： A： H2O(0.1 ％ 甲 酸 )B ： CH3CN(0.1％甲酸 ) ； 柱温 ： 50℃ ； 流速 ： 1ml/ 分钟 ； 梯度 (2 分钟 ) ： 在 0.8 分钟内， 5-50％的 B； 1.2 分钟 ： 100％的 B ； 1.85 分钟 ： 100％的 B ； 1.95 ： 5％的 B ； 保留时间＝ Tr( 分钟 )。
     方法 B ：
     Device Waters ZQ ； 离子化 ： 阳离子和 / 或阴离子模式电喷雾 (ES+/-) ； 色谱条件 ： 柱子 ： XBridge C182.5μm-3x 50mm ； 溶剂 ： A： H2O(0.1％甲酸 )B ： CH3CN(0.1％甲酸 ) ； 柱温 ： 70℃ ； 流速 ： 0.9ml/ 分钟 ； 梯度 (7 分钟 ) ： 在 5.3 分钟内， 5-100％的 B ； 5.5 分钟 ： 100％的 B； 6.3 分钟 ： 5％的 B ； 保留时间＝ Tr( 分钟 )。 实施例 1 ： 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺
     实施例 1a ： 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     将 600mg 的 3- 溴咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 ( 市售产品 )， 1.05g 的 1-[2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙基 ]-3-(6- 硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 脲、 840mg 碳酸钾和 12ml 二甲亚砜放入密封的 玻璃管中。使用微波辐射将反应介质于 190℃加热 12 分钟。回至 20℃左右的温度后， 将反 应介质倒入 200ml 的水和冰中。由此形成的沉淀通过烧结玻璃漏斗过滤分离， 用 10ml 水洗 涤 3 次， 并干燥。滤液用 15ml 二氯甲烷萃取 4 次， 且合并的有机萃取液经硫酸镁干燥， 过 滤， 并在减压下浓缩至干。蒸发残余物， 且将上述分离的固体在氩气压下， 通过硅胶色谱纯 化 ( 洗脱液， 二氯甲烷 / 甲醇 9/1)。由此得到 65mg 的 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫 基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺， 其为浅褐色固体形式。
     熔点＞ 260℃MS ： 方法 A ； [M+H]+ ： m/z ＝ 300 ； Tr ＝ 0.41 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 7.12(dd， J ＝ 8.4， 2.2Hz， 1H)7.19(dd， J ＝ 6.8， 4.2Hz， 1H)7.23(d， J ＝ 8.4Hz， 1H)7.51( 宽 s， 2H)7.60(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)8.19(s， 1H)8.67(dd， J ＝ 4.2， 2.0Hz， 1H)8.89(dd， J ＝ 6.8， 2.0Hz， 1H)
     实施例 1b ： 1-[2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙基 ]-3-(6- 硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 脲
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     于 20 ℃， 将 11mg 磷 酸 二 氢 钾 的 2.3ml 水 溶 液 添 加 到 900mg 的 2-({[2-( 吗 啉 -4- 基 ) 乙基 ] 氨基甲酰基 } 氨基 )-1， 3- 苯并噻唑 -6- 基硫氰酸酯在 35ml 乙醇中的混 悬液中， 然后加入 1.1g 的 DL- 二硫苏糖醇。白色混悬液于回流搅拌 18 小时。将反应混合 物冷却至 20℃， 然后加入 30ml 水， 并搅拌混合物 15 分钟。滤出形成的沉淀， 然后用大量水洗涤。由此得到 633mg 的 1-[2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙基 ]-3-(6- 硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 脲， 其为白色固体形式。
     MS ： 方法 B ； [M+H]+ ： m/z ＝ 339 ； [M-H]- ： m/z ＝ 337 ； Tr ＝ 2.31 分钟。
     实 施 例 1c ： 2-({[2-( 吗 啉 -4- 基 ) 乙 基 ] 氨 基 甲 酰 基 } 氨 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -6- 基硫氰酸酯
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     于 20 ℃将 0.44ml 的 2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙胺加入至 1g(6- 氰硫基 -1， 3- 苯并噻 唑 -2- 基 ) 氨基甲酸苯酯在 30ml 四氢呋喃中的溶液中。反应介质于 20℃搅拌 24 小时， 然 后在减压下蒸发浓缩。所得残余物经 Merck 70g 柱色谱纯化 ( 固体沉积 ； 用二氯甲烷然后 二氯甲烷 / 甲醇 90/10 的梯度洗脱 )。由此得到 902mg 的 2-({[2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙基 ] 氨 基甲酰基 } 氨基 )-1， 3- 苯并噻唑 -6- 基硫氰酸酯， 其为无色泡沫形式。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] ： m/z ＝ 364 ； Tr ＝ 0.99 分钟。
     实施例 1d ： (6- 氰硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 氨基甲酸苯酯
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     于 20℃将 7.5g 的氯甲酸苯酯加入至 2.5g 的 2- 氨基 -1， 3- 苯并噻唑 -6- 基硫氰 酸酯 ( 市售产品 ) 在 94ml 四氢呋喃中的溶液中， 然后加入 4.05g 碳酸氢钠和 9.4ml 水。反 应介质于 20℃搅拌 20 小时， 然后用 150ml 乙酸乙酯萃取 2 次。合并有机相， 然后用 50ml 饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤 3 次。 所得有机相经硫酸镁干燥， 然后在减压下浓缩至干。 将由此得 到的残余物加入到 50ml 水中， 然后滤出并在真空下于 20℃干燥。由此得到 3.45g 的 (6- 氰 硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 氨基甲酸苯酯， 其为淡黄色固体形式。 +
     MS ： 方法 B ； [M+H] ： m/z ＝ 328 ； [M-H]- ： m/z ＝ 326 ； Tr ＝ 3.89 分钟。
     化合物 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺 ( 实施例 1 和 1a) 也可以下述方法获得 ：
     将 310mg 的 4-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 ) 苯胺、 25ml 乙酸和 500mg 硫氰 酸钾的混悬液搅拌直到溶解。随后滴加 66μl 溴在 3ml 乙酸中的溶液。反应介质在 20℃左 右的温度搅拌 48 小时， 然后倒入 70ml 冰冷的水中。pH 通过添加 10N 氢氧化钠溶液调节至 大约 11。滤出形成的沉淀， 用水洗涤， 大致从洗涤介质中分离， 并干燥。由此得到 242mg 的 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺， 其为黄色固体形式。
     实施例 1e ： 4-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 ) 苯胺
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     将 770mg 的 N-[4-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 ) 苯 基 ] 乙 酰 胺 (770mg ； 2.7mmol)、 5.2ml 盐酸 (37％体积 ) 和 60ml 乙醇的溶液加热至回流 8 小时。回至环境温度 后， 将反应介质在减压下蒸发浓缩至干， 且将所得残余物加入至饱和碳酸氢钠水溶液中， 并 用 50ml 二氯甲烷萃取 3 次。干燥合并的有机萃取液， 过滤并在减压下浓缩至干。蒸发的残 余物在氩气压下， 通过硅胶色谱纯化 ( 洗脱液 ： 二氯甲烷 / 甲醇 94/6)。由此得到 480mg 的 4-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 ) 苯胺， 其为黄色固体形式。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] ： m/z ＝ 243 ； Tr ＝ 0.35 分钟。
     实施例 1f ： N-[4-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 ) 苯基 ] 乙酰胺
     该化合物能够以下述方法制备 ：将 1.42g 的 3- 溴咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 ( 市售产品 )、 1.18g 的 N-(4- 硫基苯基 ) 乙 酰胺 ( 市售产品 )、 1.95g 碳酸钾和 15ml 二甲亚砜放入密封的玻璃管。反应介质于 180℃使 用微波辐射加热 12 分钟。回至 20℃左右的温度后， 将反应介质倒入 250ml 水和冰上。滤出 由此形成的沉淀， 用 70ml 水洗涤 3 次， 且滤液用 150ml 二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液 用 30ml 水洗涤 2 次， 经硫酸镁干燥， 过滤并在减压下蒸发浓缩至干。合并上述分离的沉淀 和萃取液在氩气压下， 通过硅胶色谱纯化 ( 洗脱液， 二氯甲烷 / 甲醇 9/1)。由此得到 780mg 的 N-[4-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 ) 苯基 ] 乙酰胺， 其为米色固体形式。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] ： m/z ＝ 285 ； [M-H] ： m/z ＝ 283 ； Tr ＝ 1.07 分钟。
     实施例 2 ： N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙 烷甲酰胺
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     将 45μl 环丙烷甲酰氯滴加至 135mg 的 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺和 5ml 吡啶的溶液中。 反应介质在 20℃左右的温度搅拌 16 小时， 然后在 减压下浓缩至干。蒸发的残余物在氩气压下， 通过硅胶色谱纯化 ( 洗脱液， 二氯甲烷 / 甲醇 94/6)。所得固体用乙酸乙酯研磨， 滤出并干燥。由此得到 28mg 的 N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰胺， 其为黄色固体形式。
     熔点＝ 258℃MS ： 方法 B ； [M+H]+ ： m/z ＝ 368 ； [M-H]- ： m/z ＝ 366 ； Tr ＝ 3.23 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 0.86-0.96(m， 4H)1.91-2.00(m， 1H)7.15-7.25(m， 2H)7.61(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)7.82(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)8.23(s， 1H)8.69(dd， J ＝ 4.2， 2.0Hz， 1H)8.87(dd， J ＝ 6.8， 2.0Hz， 1H)12.54-12.68( 不能分辨的宽 m， 1H)
     实施例 3 ： N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰 胺
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     将 73mg 的 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺、 2ml 乙酸 酐和 2ml 吡啶的溶液加热至回流 8 小时。减压下蒸发浓缩反应介质至干后， 所得残余物在 氩气压下， 通过硅胶色谱纯化 ( 洗脱液， 二氯甲烷 / 甲醇 95/5)。所得固体用 2ml 异丙醇研 磨。滤出所得固体， 用 1ml 异丙醇洗涤 2 次， 并用 3ml 二异丙基醚洗涤 3 次， 并干燥。由此 得到 51mg 的 N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺， 其 为黄色固体形式
     熔点＞ 260℃MS ： 方法 A ； [M+H]+ ： m/z ＝ 342 ； [M-H]- ： m/z ＝ 340 ； Tr ＝ 0.58 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 2.17(s， 3H)7.17-7.21(m， 2H)7.62(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)7.83(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)8.23(s， 1H)8.69(dd， J ＝ 4.2， 2.0Hz， 1H)8.86(dd， J ＝ 6.7， 2.0Hz， 1H)12.25-12.35( 不能分辨的宽 m， 1H)
     实 施 例 4： 1-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-3-[2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙基 ] 脲
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     将 171mg 的 1-[2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙基 ]-3-(6- 硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 脲、5ml 乙醇、 1mg 磷酸二氢钾、 0.1ml 水、 100mg 的 3- 溴咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 ( 市售产品 ) 和 0.1ml 三乙基胺的混合物加热至回流 16 小时。通过烧结玻璃漏斗过滤移出形成的沉淀， 并 用乙醇洗涤， 且滤液在减压下浓缩至干。分离的残余物在氩气压下， 通过硅胶色谱纯化 ( 洗 脱液， 二氯甲烷 / 甲醇 9/1)。 由此得到 22mg 的 1-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-[2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙基 ] 脲， 其为白色固体形式。
     熔点＞ 260℃MS ： 方法 A ； [M+H]+ ： m/z ＝ 456 ； [M+H-C7H12N2O2]+ ： m/z ＝ 300 ； Tr ＝ 0.45 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 2.33-2.45(m， 6H)3.25( 部分掩蔽的 m， 2H)3.57(m， 4H)6.77( 宽 m， 1H)7.13-7.21(m， 2H)7.48( 宽 d， J ＝ 8.8Hz， 1H)7.78( 宽 s， 1H)8.22(s， 1H)8.67(dd， J ＝ 4.5， 2.1Hz， 1H)8.88(dd， J ＝ 6.7， 2.1Hz， 1H)10.86( 不能分辨的宽 m， 1H)。
     实 施 例 5： 1-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-3-[2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 ] 脲
     实 施 例 5a ： 1-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-3-[2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 ] 脲
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     将 0.15ml 的 2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙胺添加到 0.46g 的 [6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 氨基甲酸苯酯在 25ml 四氢呋喃中的混悬液中。在 20℃左右的温度搅拌 4 小时后， 加入 0.015ml 的 2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙胺， 且反应混合物在 20℃左右的温度搅拌 2 小时， 然后于 50℃搅拌 1 小时， 然后在 20℃左右的温度搅拌 64 小 时。然后混合物使用冰浴冷却， 并持续搅拌 1 小时。通过烧结玻璃漏斗滤出形成的沉淀， 并 用 10ml 四氢呋喃洗涤， 然后用 10ml 乙醚洗涤 2 次。分离的固体在氩气压下， 通过硅胶色谱 纯化 ( 洗脱液， 二氯甲烷 / 甲醇 /NH4OH 90/10/0.5)。由此得到 0.3g 的 1-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-[2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 ] 脲， 其为白 色固体形式。
     熔点＞ 260℃ ( bench)。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] ： m/z ＝ 440 ； [M-H]- ： m/z ＝ 438 ； Tr ＝ 0.46 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 1.69( 宽 s， 4H)2.42-2.48(m， 6H)3.20-3.27(m， 2H)6.8( 宽 s， 1H)7.12-7.25(m， 2H)7.49(d， J ＝ 8.0Hz， 1H)7.78(d， J ＝ 1.5Hz， 1H)8.22(s， 1H)8.68(dd， J ＝ 4.3， 1.8Hz， 1H)8.88(dd， J ＝ 7.0， 1.8Hz， 1H)10.71( 宽 s， 1H)。
     实施例 5b ： [6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 氨基甲酸苯酯 该化合物能够以下述方法制备 ：
     将 0.13ml 氯甲酸苯酯添加到 0.3g 的 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺在 5ml 吡啶中的混悬液中。混合物在 20℃左右的温度搅拌 2 小时， 然后 进一步加入 0.13ml 氯甲酸苯酯。在 20℃左右的温度搅拌 1 小时后， 反应介质使用冰浴冷 却， 并加入 20ml 水。在环境温度搅拌 2 天后， 通过烧结玻璃漏斗滤出形成的沉淀， 用 10ml 水洗涤 3 次， 并干燥。由此得到 0.46g 的 [6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯 并噻唑 -2- 基 ] 氨基甲酸苯酯， 其为黄色固体形式。
     熔点＞ 260℃ ( bench)。
     MS ： 方法 A ； [M+H]+ ： m/z ＝ 420 ； [M-H]- ： m/z ＝ 418 ； Tr ＝ 0.84 分钟。
     实施例 6 ： N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基亚磺酰基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰胺
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     将 30mg 的 3- 氯过氧苯甲酸添加到 49mg 的 N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫 基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰胺和 5ml 二氯甲烷的非匀质溶液中， 且反应介质 在 20℃左右的温度搅拌 96 小时。随后反应介质用 10ml 二氯甲烷和 10ml 饱和碳酸氢钠水 溶液稀释。搅拌 10 分钟后， 分离水相， 并用 10ml 二氯甲烷萃取 2 次。合并的有机萃取液用 15ml 蒸馏水洗涤， 经硫酸镁干燥， 过滤并在减压下浓缩至干。蒸发的残余物在氩气压下， 通 过硅胶色谱纯化 ( 洗脱液 ： 二氯甲烷 / 甲醇 96/4)。由此得到 6.5mg 的 N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基亚磺酰基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰胺， 其为白色固体形式。
     熔点＞ 260℃ ( bench)。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] ： m/z ＝ 384 ； [M-H]- ： m/z ＝ 382 ； Tr ＝ 0.55 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 0.93(d， J ＝ 5.6Hz， 2H)1.95( 宽 s， 1H)7.17(dd， J ＝ 6.9， 4.2Hz， 1H)7.61(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)7.80(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)8.29(s， 1H)8.40( 宽 s， 1H)8.72(dd， J ＝ 4.2， 2Hz， 1H)8.86(dd， J ＝ 6.9， 2Hz， 1H)12.7( 宽 s， 1H)
     实施例 7 ： N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基磺酰基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环 丙烷甲酰胺
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     将 270mg 的 3- 氯过氧苯甲酸添加到 200mg 的 N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰胺和 20ml 二氯甲烷的非匀质溶液中， 且反应介 质在 20℃左右的温度搅拌 24 小时。随后将反应介质加入到 25ml 饱和碳酸氢钠水溶液中。 搅拌 15 分钟后， 过滤有机相， 以分离固体， 且滤液用 15ml 二氯甲烷萃取。合并的有机萃取 液用 20ml 蒸馏水洗涤， 经硫酸镁干燥， 过滤并在减压下浓缩至干。合并蒸发的残余物和分 离的固体， 并在氩气压下， 通过硅胶色谱纯化 ( 洗脱液 ： 二氯甲烷 / 甲醇 96/4)。将分离的 固体加入到 2ml 异丙基醚中， 滤出并在减压下干燥。由此得到 145mg 的 N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基磺酰基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰胺， 其为米色固体形式。
     熔点＝ 232℃ ( bench)。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] ： m/z ＝ 400 ； [M-H]- ： m/z ＝ 398 ； Tr ＝ 0.68 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 0.93(d， J ＝ 5.6Hz， 2H)1.95( 宽 s， 1H)7.17(dd， J ＝ 6.9， 4.2Hz， 1H)7.61(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)7.80(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)8.29(s， 1H)8.40( 宽 s， 1H)8.72(dd， J ＝ 4.3， 2.0Hz， 1H)8.86(dd， J ＝ 6.8， 2.0Hz， 1H)。
     实施例 8 ： N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3-( 吡 咯烷 -1- 基 ) 丙酰胺
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     0.3g 的 6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 胺、 1.8g 的 3-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丙酸盐酸盐、 1.92g 的 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸 盐和 20ml 吡啶的混悬液在 20℃左右的温度搅拌 3 天。随后将反应介质加热至 50℃， 保持 3 小时， 并加入 1g 的 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐。在 20℃左右的温度搅拌 18 小时后， 将 50ml 水和 150ml 乙酸乙酯添加到反应介质中。合并两相， 并减压下 蒸发浓缩。由此获得的残余物在氩气压下， 通过硅胶色谱纯化 ( 洗脱液 ： 二氯甲烷 / 甲醇 /NH4OH 95/5/0.5)。所分离的固体再次在氩气压下， 通过硅胶色谱纯化 ( 洗脱液 ： 乙酸乙 酯 / 甲醇 9/1)。将所分离的固体加入至 20ml 异丙基醚中， 滤出， 用 10ml 异丙基醚洗涤 3 次， 然后干燥。由此得到 220mg 的 N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻 唑 -2- 基 ]-3-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丙酰胺， 其为黄色固体形式。
     熔点＝ 247℃ ( bench)。 +
     MS ： 方法 B ； [M+H] ： m/z ＝ 425 ； [M-H]- ： m/z ＝ 423 ； Tr ＝ 2.36 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 1.61-1.71(m， 4H)2.43-2.48(m， 4H)2.63(d， J＝ 6.3Hz， 2H)2.74(d， J ＝ 6.3Hz， 2H)7.19(dd， J ＝ 6.8， 4.1Hz， 1H)7.22(dd， J ＝ 8.5， 2.0Hz， 1H)7.63(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)7.84(d， J ＝ 2.0Hz， 1H)8.24(s， 1H)8.69(dd， J ＝ 4.1， 2.0Hz， 1H)8.87(dd， J ＝ 6.8， 2.0Hz， 1H)。
     实施例 9 ： N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 苯甲 酰胺
     该化合物如实施例 2 中所述制备， 但是从 0.3g 的 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺、 0.28g 苄基氯和 5ml 吡啶起始。由此得到 270mg 的 N-[6-( 咪 唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 苯甲酰胺， 其为黄色固体形式。
     熔点＞ 260℃ ( bench) +
     MS ： 方法 A ； [M+H] ： m/z ＝ 404 ； [M-H]- ： m/z ＝ 402 ； Tr ＝ 0.83 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 7.21(dd， J ＝ 4.2 和 6.8Hz， 1H) ； 7.27(dd， J＝ 2.0 和 8.6Hz， 1H) ； 7.55(t， J ＝ 7.8Hz， 2H) ； 7.61-7.71(m， 2H) ； 7.89(d， J ＝ 2.0Hz， 1H) ； 8.11( 宽 d， J ＝ 7.8Hz， 2H) ； 8.25(s， 1H) ； 8.70(dd， J ＝ 2.2 和 4.2Hz， 1H) ； 8.88(dd， J＝ 2.2 和 6.8Hz， 1H) ； 12.87( 宽 s， 1H)。
     实 施 例 10 ： N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酰胺
     该化合物如实施例 8 中所述制备， 但是从 85mg 的 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺、 0.55g 的 (4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸盐酸盐、 0.54g 的 1-(3- 二 甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐和 3ml 吡啶起始。由此得到 65mg 的 N-[6-( 咪唑 并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酰胺， 其 为析晶的橙色油状物形式。
     MS ： 方法 B ； [M+H]+ ： m/z ＝ 440 ； [M-H]- ： m/z ＝ 438 ； Tr ＝ 2.34 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 2.15(s， 3H) ； 2.25-2.58( 部 分 掩 蔽 的 m， 8H) ； 3.23-3.38( 部分掩蔽的 m， 2H) ； 7.19(dd， J ＝ 4.2 和 6.8Hz， 1H) ； 7.23(dd， J ＝ 2.1 和 8.4Hz， 1H) ； 7.64(d， J ＝ 8.4Hz， 1H) ； 7.85(d， J ＝ 2.1Hz， 1H) ； 8.24(s， 1H) ； 8.69(dd， J ＝ 2.0 和 4.2Hz， 1H) ； 8.86(dd， J ＝ 2.0 和 6.8Hz， 1H) ； 11.10-13.03( 不能分辨的宽 m， 1H)。
     (4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸能够如专利 US 2005/0256164， p.27 中所述制备。
     实施例 11(2-{[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 氨 基 }-2- 氧代乙基 ) 氨基甲酸 2- 甲基丙 -2- 基酯
     该化合物以实施例 8 中所述制备， 但是从 600mg 的 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺、 3.5g 叔丁氧基羰基氨基乙酸、 3.83g 的 1-(3- 二甲基氨基丙 基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐和 30ml 无水吡啶起始。得到 200mg 的 (2-{[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 氨基 }-2- 氧代乙基 ) 氨基甲酸 2- 甲基 丙 -2- 基酯， 其为固体形式。
     熔点＞ 260℃ ( bench) +
     MS ： 方法 B ； [M+H] ： m/z ＝ 457 ； [M-H]- ： m/z ＝ 455 ； Tr ＝ 3.46 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 1.39(s， 9H) ； 3.87(d， J ＝ 6.0Hz， 2H) ； 7.13( 宽 t， J ＝ 6.0Hz， 1H) ； 7.19(dd， J ＝ 4.2 和 6.8Hz， 1H) ； 7.22(dd， J ＝ 2.0 和 8.6Hz， 1H) ； 7.64(d， J＝ 8.6Hz， 1H) ； 7.84(d， J ＝ 2.0Hz， 1H) ； 8.24(s， 1H) ； 8.69(dd， J ＝ 2.0 和 4.2Hz， 1H)8.87(dd， J ＝ 2.0 和 6.8Hz， 1H)12.36( 宽 s， 1H)。
     实施例 12 ： N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 甘 氨酰胺二盐酸盐
     390mg 的 (2-{[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 氨 基 }-2- 氧代乙基 ) 氨基甲酸 2- 甲基丙 -2- 基酯和 21.5ml 盐酸的乙醚 (1M 溶液 ) 的非匀 质溶液在 20℃左右的温度搅拌 4 小时。随后反应介质在减压下蒸发至干， 且蒸发残余物用 10ml 乙酸乙酯研磨， 然后滤出， 用 5ml 乙酸乙酯洗涤， 然后用 5ml 乙醚洗涤次， 大致从洗涤 介质中分离， 并在减压下干燥。由此得到 361mg 的 N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫 基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 甘氨酰胺二盐酸盐， 其为淡黄色固体形式。
     熔点～ 242℃ ( bench). +
     MS ： 方法 A ； [M+H] ： m/z ＝ 357 ； [M-H]- ： m/z ＝ 355 ； Tr ＝ 0.39 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 3.94(q， J ＝ 6.0Hz， 2H) ； 7.31-7.37(m， 2H) ； 7.71(d， J ＝ 8.6Hz， 1H) ； 7.87(d， J ＝ 2.0Hz， 1H) ； 8.32( 宽 t， J ＝ 6.0Hz， 3H) ； 8.43(s， 1H) ； 8.82(dd， J ＝ 2.0 和 4.2Hz， 1H) ； 8.98(dd， J ＝ 2.0 和 6.8Hz， 1H) ； 12.84( 宽 s， 1H)。
     实 施 例 13 ： ( 反 -A)-N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 环丙烷甲酰胺和
     实 施 例 14 ： ( 反 -B)-N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 环丙烷甲酰胺
     该化合物以实施例 8 中所述制备， 但是从 300mg 的 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺、 3g 的 (RR， SS)- 反 -2-( 吗啉 -4- 基甲基 )-1- 环丙烷羧酸、 2.59g 的 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐和 20ml 无水吡啶起始。由此得 到 195mg 黄色粉末。通过色谱分离 2 种异构体 ( 反式 A 和反式 B)(Chiralpak IC 5μm， 洗脱液 ： 乙腈 / 乙醇 / 甲醇 8/1/1， 然后乙腈 / 乙醇 / 甲醇 6/2/2)。由此得到 47.5mg 的 ( 反 -A)-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-( 吗啉 -4- 基 甲基 ) 环丙烷甲酰胺， 其为白色固体形式， 和 52.3mg 的 ( 反 -B)-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-( 吗啉 -4- 基甲基 ) 环丙烷甲酰胺， 其为白色固 体形式。
     ( 反 -A)-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-( 吗 啉 -4- 基甲基 ) 环丙烷甲酰胺 ：
     MS ： 方法 B ； [M+H]+ ： m/z ＝ 467 ； [M-H]- ： m/z ＝ 465 ； Tr ＝ 2.54 分钟。49102159577 A CN 102159583
     1说明书39/51 页H NMR(400MHz ，d 6 -DMSO) δ ppm 0.84-0.91(m ， 1H) ； 1.13-1.18(m ， 1H) ； 1.43-1.49(m， 1H) ； 1.83(m， 1H) ； 2.27(dd， J ＝ 7.3 和 13.0Hz， 1H) ； 2.37(dd， J ＝ 6.4 和 13.0Hz， 1H) ； 2.41(m， 4H) ； 3.57(m， 4H) ； 7.20(dd， J ＝ 4.2 和 6.8Hz， 1H) ； 7.23(dd， J ＝ 2.2 和 8.5Hz， 1H) ； 7.63(d， J ＝ 8.5Hz， 1H) ； 7.83(d， J ＝ 2.2Hz， 1H) ； 8.25(s， 1H) ； 8.70(dd， J＝ 2.0 和 4.2Hz， 1H) ； 8.88(dd， J ＝ 2.0 和 6.8Hz， 1H) ； 12.62( 宽 s， 1H)。
     ( 反 -B)-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-( 吗 啉 -4- 基甲基 ) 环丙烷甲酰胺 ：
     MS ： 方法 B ； [M+H]+ ： m/z ＝ 467 ； [M-H]- ： m/z ＝ 465 ； Tr ＝ 2.56 分钟。 1
     H NMR(400MHz ，d 6 -DMSO) δ ppm 0.85-0.91(m ， 1H) ； 1.13-1.18(m ， 1H) ； 1.43-1.49(m， 1H) ； 1.83(m， 1H) ； 2.27(dd， J ＝ 6.9 和 12.7Hz， 1H) ； 2.37(dd， J ＝ 6.4 和 12.7Hz， 1H) ； 2.41(m， 4H) ； 3.57(m， 4H) ； 7.20(dd， J ＝ 4.4 和 6.7Hz， 1H) ； 7.23(dd， J ＝ 2.2 和 8.5Hz， 1H) ； 7.63(d， J ＝ 8.5Hz， 1H) ； 7.83(d， J ＝ 2.2Hz， 1H) ； 8.25(s， 1H) ； 8.70(dd， J＝ 2.0 和 4.4Hz， 1H) ； 8.88(dd， J ＝ 2.0 和 6.7Hz， 1H) ； 12.62( 宽 s， 1H)
     (RR， SS)- 反 -2-( 吗 啉 -4- 基 甲 基 )-1- 环 丙 烷 羧 酸 可 以 以 专 利 WO 2001/02427,p.59 中所述制备。
     实施例 15 ： 2-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     该化合物可以以实施例 8 中所述制备， 但是从 300mg 的 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺、 1.27g 的 (4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸氢溴酸盐、 0.96g 的 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐和 20ml 无水吡啶起始。由此得 到 280mg 的 2-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并 噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺， 其为米色固体形式。
     熔点＝ 210℃ ( bench) +
     MS ： 方法 B ； [M+H] ： m/z ＝ 454 ； [M-H]- ： m/z ＝ 452 ； Tr ＝ 2.49 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6DMSO)δppm 0.97(t， J ＝ 7.2Hz， 3H) ； 2.31(q， J ＝ 7.2Hz， 2H) ； 2.38( 宽 s， 4H) ； 2.48-2.55( 部分掩蔽的 m， 4H) ； 3.26-3.33( 部分掩蔽的 m， 2H) ； 7.19(dd， J ＝ 4.2 和 6.8Hz， 1H) ； 7.23(dd， J ＝ 2.1 和 8.5Hz， 1H) ； 7.64(d， J ＝ 8.5Hz， 1H) ； 7.85(d， J ＝ 2.1Hz， 1H) ； 8.24(s， 1H) ； 8.69(dd， J ＝ 2.0 和 4.2Hz， 1H) ； 8.86(dd， J ＝ 2.0 和 6.8Hz， 1H) ； 12.02( 不能分辨的宽 m， 1H)
     (4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸可以以专利 US 2005/0256164p.28 中所述制备。
     实 施 例 16 ： 2-(4- 环 丙 基 哌 嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     实施例 16a ： 2-(4- 环丙基哌嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫 基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     1.95g 的 (4- 环丙基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸的羧酸钾盐和 17.6ml 的盐酸乙醚溶液 (2N 在乙醚中的溶液 ) 的溶液在 20℃左右的温度搅拌过夜。在减压下蒸发浓缩后， 将由此得到 的白色粉末如实施例 8 所述与 260mg 的 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并 噻唑 -2- 胺、 1.69g 的 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐和 20ml 无水吡啶反应。由此得到 280mg 的 2-(4- 环丙基哌嗪 -1- 基 )-N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫 基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 乙酰胺， 其为米色固体形式。
     熔点＝ 224℃ ( bench)。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] ： m/z ＝ 466 ； [M-H]- ： m/z ＝ 464 ； Tr ＝ 0.49 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 0.23-0.30(m， 2H) ； 0.36-0， 42(m， 2H) ； 1.61(m， 1H) ； 2.45-2.58( 部分掩蔽的 m， 8H) ； 3.26-3.33( 部分掩蔽的 m， 2H) ； 7.19(dd， J ＝ 4.2 和 6.8Hz， 1H) ； 7.23(dd， J ＝ 2.0 和 8.6Hz， 1H) ； 7.64(d， J ＝ 8.6Hz， 1H) ； 7.85(d， J ＝ 2.0Hz， 1H) ； 8.24(s， 1H) ； 8.69(dd， J ＝ 2.0 和 4.2Hz， 1H) ； 8.86(dd， J ＝ 2.0 和 6.8Hz， 1H) ； 11.98( 不能分辨的宽 m， 1H)。
     实施例 16b ： (4- 环丙基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸的羧酸钾盐
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     1.39g 的 2- 溴乙酸和 25ml 水的溶液使用水和冰浴冷却。然后加入 2g 的 4- 环丙 基哌嗪二盐酸盐 ( 市售产品 ) 和 2.76g 碳酸钾， 且反应介质在 20℃左右的温度持续搅拌 2 天。减压下蒸发浓缩反应介质后， 将所得残余物加入至 50ml 甲苯中， 然后再次在减压下蒸 发浓缩。重复该操作 2 次。将由此得到的白色粉末加入到乙醚中， 滤出， 用 20ml 乙醚洗涤 3 次， 并干燥。将由此得到的白色粉末加入到 50ml 乙醇中， 且将所得混悬液在 20℃温度范 围搅拌， 然后过滤。所得固体残余物用 20ml 乙醇洗涤 3 次。滤液在减压下蒸发浓缩， 且固 体残余物用 50ml 乙醚洗涤。由此得到 1.95g 的 (4- 环丙基哌嗪 -1- 基 ) 乙酸的羧酸钾盐， 其为白色粉末形式。
     MS ： 方法 B ； [M]+ ： m/z ＝ 184 ； 基峰 ： m/z ＝ 185 ； Tr ＝ 0.40 分钟。
     实施例 17 ： N2， N2- 二乙基 -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并 噻唑 -2- 基 ] 甘氨酰胺
     该化合物以实施例 16 中所述制备， 但从 360mg 的 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺、 N， N- 二乙基甘氨酸的羧酸钠盐， 12ml 盐酸的乙醚溶液 (2N 在 乙醚中的溶液特 )、 2.3g 的 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐和 30ml 无水 吡啶起始。由此得到 220mg 的 N2， N2- 二乙基 -N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 甘氨酰胺， 其为橙色固体形式。
     熔点＝ 180℃ ( bench)。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] ： m/z ＝ 413 ； [M-H]- ： m/z ＝ 411 ； Tr ＝ 0.46 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 0.98(t， J ＝ 7.2Hz， 6H) ； 2.61(q， J ＝ 7.2Hz， 4H) ； 3.38(s， 2H) ； 7.19(dd， J ＝ 4.2 和 6.8Hz， 1H) ； 7.23(dd， J ＝ 2.1 和 8.5Hz， 1H) ； 7.63(d， J ＝ 8.5Hz， 1H) ； 7.84(d， J ＝ 2.1Hz， 1H) ； 8.24(s， 1H) ； 8.69(dd， J ＝ 2.1 和 4.2Hz， 1H) ； 8.86(dd， J ＝ 2.1 和 6.8Hz， 1H) ； 11.69( 不能分辨的宽 m， 1H)。
     实 施 例 18 ： N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰胺
     实 施 例 18a ： N-[5- 氟 -6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰胺
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     将 352mg 的 3- 溴 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 ( 市 售 产 品 )、 476mg 的 N-[5- 氟 -6- 硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰胺、 490mg 碳酸钾和 4ml 二甲亚砜放入密封的玻璃管 中。反应介质使用微波辐射于 185℃加热 12 分钟。回至 20℃左右的温度后， 将反应介质倒 入 100ml 水和冰中。 通过烧结玻璃漏斗过滤分离由此形成的沉淀， 用水洗涤并干燥。 然后所 分离的固体部分溶于二氯甲烷 / 甲醇 (90/10) 混合物中， 并通过烧结玻璃漏斗过滤， 且滤液 通过在减压下蒸发浓缩至干。所分离的固体第一次在氩气压下， 通过硅胶色谱纯化 ( 洗脱 液， 二氯甲烷 / 甲醇 96/4)。在减压下蒸发浓缩有利级分， 然后在氩气压下第二次通过硅胶 色谱纯化 ( 洗脱液， 二氯甲烷 / 甲醇 98/2)。由此得到 121mg 的 N-[5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰胺， 其为米色固体形式。
     熔点＞ 260℃ ( bench)。 +
     MS ： 方法 B ； [M+H] ： m/z ＝ 386 ； [M-H]- ： m/z ＝ 384 ； Tr ＝ 3.35 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 0.86-0.99(m， 4H)1.91-2.03(m， 1H)7.23(dd， J＝ 6.9， 4.1Hz， 1H)7.62(d， J ＝ 10.5Hz， 1H)7.68(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)8.21(s， 1H)8.70(dd， J＝ 4.1， 2.0Hz， 1H)8.92(dd， J ＝ 6.9， 2.0Hz， 1H)12.67( 宽 s， 1H)。
     实施例 18b ： N-[5- 氟 -6- 硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰胺
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     555mg 的 2-[( 环丙基羰基 ) 氨基 ]-5- 氟 -1， 3- 苯并噻唑 -6- 基硫氰酸酯、 18ml 乙醇、 25mg 磷酸二氢钾在 2ml 蒸馏水中的溶液和 853mg 的 1， 4- 二硫代 -DL- 苏糖醇连续加 入至单颈烧瓶中， 且将该非匀质溶液加热至回流 2 小时。随后将反应介质倒入 200ml 蒸馏 水中， 并搅拌 10 分钟， 然后通过过滤分离固体， 用水洗涤， 大致从洗涤介质中分离， 并在减 压下干燥。得到 476mg 的 N-[5- 氟 -6- 硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰胺， 其为 灰白色固体形式。
     MS ： 方法 A ； [M+H]+ ： m/z ＝ 269 ； [M-H]- ： m/z ＝ 267 ； Tr ＝ 0.91 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 0.88-1.02(m， 4H)1.93-2.06(m， 1H)5.47( 宽 s， 1H)7.59(d， J ＝ 10.3Hz， 1H)8.01(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)12.67( 宽 s， 1H)。
     实施例 18c ： 2-[( 环丙基羰基 ) 氨基 ]-5- 氟 -1， 3- 苯并噻唑 -6- 基硫氰酸酯
     该化合物根据实施例 2 制备， 从 510mg 的 2- 氨基 -5- 氟 -1， 3- 苯并噻唑 -6- 基硫 氰酸酯和 262μl 环丙烷甲酰氯 /10ml 吡啶起始。由此得到 556mg 的 2-[( 环丙基羰基 ) 氨 基 ]-5- 氟 -1， 3- 苯并噻唑 -6- 基硫氰酸酯， 其为灰白色固体形式。
     熔点＝ 256℃ ( bench)。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] ： m/z ＝ 294 ； [M-H]- ： m/z ＝ 292 ； Tr ＝ 0.90 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 0.89-1.06(m， 4H)1.95-2.09(m， 1H)7.83(d， J＝ 10.0Hz， 1H)8.47(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)12.91( 宽 s， 1H)。
     实施例 18d ： 2- 氨基 -5- 氟 -1， 3- 苯并噻唑 -6- 基硫氰酸酯
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     将 3.9g 硫氰酸钾添加到 960μl 的 3- 氟苯胺在 40ml 乙酸中的溶液中， 且搅拌合 并的混合物直到前者完全溶解。随后滴加 1.02ml 溴和 5ml 乙酸的溶液。反应介质在 20℃ 左右的温度搅拌 16 小时。随后将浓反应介质倒入用冰浴冷却的 100ml 水中， 然后用 28％ 氨水溶液碱化至 pH 为 10 左右。通过过滤分离所形成的固体， 用蒸馏水洗涤， 大致从洗涤介 质中分离， 并在减压下干燥， 然后在氩气压下， 通过硅胶色谱纯化 ( 洗脱液， 二氯甲烷 / 甲醇95/5)。在减压下蒸发级分至干能够得到 330mg 的 2- 氨基 -5- 氟 -1， 3- 苯并噻唑 -6- 基硫 氰酸酯， 其为黄色固体形式。
     MS ： 方法 A ； [M+H]+ ： m/z ＝ 226 ； [M-H]- ： m/z ＝ 224 ； Tr ＝ 0.65 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 7.36(d， J ＝ 10.8Hz， 1H)8.01(s， 2H)8.11(d， J＝ 7.1Hz， 1H)
     实施例 19 ： 5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺
     实施例 19a ： 5- 氟 -6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     将 200mg 的 3- 溴咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 ( 市售产品 )、 240mg 的 2- 氨基 -5- 氟 -1， 3- 苯并噻唑 -6- 硫醇、 0.36ml 的 N， N- 二异丙基乙基胺、 170mg 的二 ( 二苯基膦 )-9， 9- 二甲 基呫吨、 140mg 的三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)、 2ml 的 1， 4- 二 烷和 2 滴二甲基甲酰胺放 入密封的玻璃管中。反应介质使用微波辐射于 160℃加热 30 分钟。回至 20℃左右的温度 后， 反应介质在减压下蒸发浓缩， 然后在氩气压下， 通过硅胶色谱纯化 ( 洗脱液， 二氯甲烷 / 然后通 甲醇 /NH4OH 95/5/0.5)。将甲醇和盐酸的甲醇溶液添加到包含所需产物的级分中， 过在减压下蒸发进行浓缩。将由此得到的固体加入到碳酸钾水溶液中， 并持续搅拌。通过 烧结玻璃漏斗滤出形成的沉淀， 并用 10ml 水洗涤 3 次， 用 10ml 乙醇洗涤 2 次， 和用 10ml 异 丙基醚洗涤 2 次。将由此得到的白色粉末溶于 2ml 二甲亚砜中。温热混悬液直到完全溶解 后， 冷却， 滤出少量沉淀。将 10ml 水加入至滤液中， 并通过烧结玻璃漏斗滤出形成的白色沉 淀， 用 10ml 水洗涤 3 次， 并用 10ml 乙醚洗涤 3 次， 并干燥。由此得到 53mg 的 5- 氟 -6-( 咪 唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺， 其为白色粉末形式。
     熔点＞ 264℃ ( bench)。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] ： m/z ＝ 318 ； [M-H]- ： m/z ＝ 316 ； Tr ＝ 0.54 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 7.19(d， J ＝ 10.8Hz， 1H) ； 7.23(dd， J ＝ 4.3 和 6.7Hz， 1H) ； 7.53(d， J ＝ 7.3Hz， 1H) ； 7.70( 宽 s， 2H) ； 8.16(s， 1H) ； 8.68(dd， J ＝ 2.1 和 4.3Hz， 1H) ； 8.93(dd， J ＝ 2.1 和 6.7Hz， 1H)。
     实施例 19b ： 2- 氨基 -5- 氟 -1， 3- 苯并噻唑 -6- 硫醇
     该 化 合 物 以 实 施 例 18b 中 所 述 制 备， 但 从 1g 的 2- 氨 基 -5- 氟 -1， 3- 苯 并 噻 唑 -6- 基硫氰酸酯、 30ml 乙醇、 14mg 磷酸二氢钾的 3ml 蒸馏水溶液和 1.58g 的 1， 4- 二硫 代 -DL- 苏糖醇起始。由此得到 750mg 的 2- 氨基 -5- 氟 -1， 3- 苯并噻唑 -6- 硫醇， 其为淡 黄色固体形式。 熔点＝ 223℃ ( bench)。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] ： m/z ＝ 201 ； Tr ＝ 0.58 分钟。
     实施例 20 ： N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3- 甲 氧基丙酰胺
     该化合物以实施例 8 中所述制备， 但从 320mg 的 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫 基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺、 1ml 的 3- 甲氧基丙酸、 2.05g 的 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙 基碳二亚胺盐酸盐和 20ml 无水吡啶起始。由此得到 45mg 的 N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-3- 甲氧基丙酰胺， 其为白色固体形式。
     熔点＝ 225℃ ( bench)。
     MS ： 方法 A ； [M+H]+m/z ＝ 386 ； [M-H]-m/z ＝ 384 ； Tr ＝ 0.64 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 2.70(t， J ＝ 6.1Hz， 2H) ； 3.23(s， 3H) ； 3.63(t， J ＝ 6.1Hz， 2H) ； 7.20(dd， J ＝ 4.3 和 6.8Hz， 1H) ； 7.23(dd， J ＝ 2.1 和 8.5Hz， 1H) ； 7.63(d， J ＝ 8.5Hz， 1H) ； 7.85(d， J ＝ 2.1Hz， 1H) ； 8.24(s， 1H) ； 8.69(dd， J ＝ 2.1 和 4.3Hz， 1H) ； 8.87(dd， J ＝ 2.1 和 6.8Hz， 1H) ； 12.35( 不能分辨的宽 m， 1H)。
     实 施 例 21 ： N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 乙酰胺
     实 施 例 21a ： N-[6-( 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 硫 基 )-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 乙酰胺
     该化合物以实施例 8 中所述制备， 但从 140mg 的 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺、 1ml 的 (4- 甲基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 乙酸盐酸盐、 0.94g 的 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐和 10ml 无水吡啶起始。由此得到 160mg 的 N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ]-2-(4- 甲基 -3- 氧代 哌嗪 -1- 基 ) 乙酰胺， 其为米色固体形式。
     熔点～ 264℃ ( bench)。 +
     MS ： 方法 B ； [M+H] m/z ＝ 454 ； [M-H]-m/z ＝ 452 ； Tr ＝ 2.77 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 2.77-2.84(m， 5H) ； 3.16(s， 2H) ； 3.24-3.33( 部分 掩蔽的 m， 2H) ； 3.42(s， 2H) ； 7.19(dd， J ＝ 4.3 和 6.8Hz， 1H) ； 7.23( 宽 d， J ＝ 8.5Hz， 1H) ； 7.62( 宽 d， J ＝ 8.5Hz， 1H) ； 7.84( 宽 s， 1H) ； 8.24(s， 1H) ； 8.69(dd， J ＝ 2.1 和 4.3Hz， 1H) ； 8.87(dd， J ＝ 2.1 和 6.8Hz， 1H) ； 12.17( 不能分辨的宽 m， 1H)。
     实施例 21b ： (4- 甲基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 乙酸
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     0.61g 的 2- 溴乙酸、 10ml 水、 0.74g 的 1- 甲基哌嗪 -2- 酮盐酸盐 ( 市售产品 ) 和 0.61g 碳酸钾的溶液在 20℃左右的温度搅拌 18 小时。然后加入 0.31g 碳酸钾， 并持续搅拌 1 小时。反应介质通过加入盐酸水溶液 (1N) 酸化 (pH ～ 1)， 然后在减压下蒸发浓缩。将所 得残余物加入至 30ml 甲苯 2 次， 然后浓缩。将所得黄色固体加入至 5ml 乙醇中， 通过烧结 玻璃漏斗滤出， 并用 5ml 乙醇洗涤 2 次。滤液在减压下蒸发浓缩， 然后由此得到 1.03g 的 (4- 甲基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 乙酸盐酸盐， 其为黄色泡沫形式。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] ： m/z ＝ 173 ； [M-H]- ： m/z ＝ 171 ； Tr ＝ 0.11 分钟。
     实 施 例 22 ： N-{6-[(7- 氨 基 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 ) 硫 基 ]-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 } 环丙烷甲酰胺
     实施例 22a ： N-{6-[(7- 氨基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 ) 硫基 ]-1， 3- 苯并噻 唑 -2- 基 } 环丙烷甲酰胺
     该化合物以实施例 18a 中所述制备， 但是从 0.88g 的二 (2- 甲基丙 -2- 基 )(3- 溴 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 亚氨基二碳酸酯、 640mg 的 N-(6- 硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺、 620mg 碳酸钾和 10ml 二甲亚砜起始。由此得到 240mg 的 N-{6-[(7- 氨基咪 唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 ) 硫基 ]-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 } 环丙烷甲酰胺， 其为淡黄色固体 形式。
     熔点＞ 264℃ ( bench)。MS ： 方法 A ； [M+H]+m/z ＝ 383 ； [M-H]-m/z ＝ 381 ； Tr ＝ 0.54 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 0.90-0.98(m， 4H) ； 1.93-2.01(m， 1H) ； 6.35(d， J ＝ 7.3Hz， 1H) ； 7.07( 宽 s， 2H) ； 7.14(dd， J ＝ 2.0 和 8.6Hz， 1H) ； 7.63(d， J ＝ 8.6Hz， 1H) ； 7.66(s， 1H) ； 7.77(d， J ＝ 2.0Hz， 1H) ； 8.22(d， J ＝ 7.3Hz， 1H) ； 12.63( 不能分辨的宽 m， 1H)。
     实施例 22b ： N-(6- 硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     于 20℃将 33.6mg 磷酸二氢钾的 8ml 水溶液加入至 2g 的 (6- 氰硫基 -1， 3- 苯并噻 唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺和 70ml 乙醇的混悬液中， 然后加入 3.2g 的 1， 4- 二硫代 -DL- 苏 糖醇。反应介质于回流搅拌 5 小时， 然后回至 20℃左右的温度。然后加入 400ml 水， 且通过 烧结玻璃漏斗滤出形成的沉淀， 用水充分洗涤， 大致从洗涤介质中分离， 然后干燥。由此得 到 1.5g 的 N-(6- 硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺， 其为淡黄色固体。 +
     MS ： 方法 B ； [M+H] m/z ＝ 251 ； [M-H] m/z ＝ 249 ； Tr ＝ 3.77 分钟。
     实施例 22c ： (6- 氰硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     将 5.3ml 的环丙烷甲酰氯添加到 10g 的 2- 氨基 -1， 3- 苯并噻唑 -6- 基硫氰酸酯 ( 市售产品 ) 和 100ml 吡啶的溶液中， 同时保持温度在 20℃左右。将反应介质搅拌 4 小时， 然后加入 500ml 水。通过烧结玻璃漏斗滤出形成的沉淀， 用水充分洗涤， 大致从洗涤介质中 分离， 然后干燥。由此得到 13g 的 (6- 氰硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺， 其为 淡黄色固体形式， 将其以原样用于下述步骤。
     二 (2- 甲基丙 -2- 基 )(3- 溴咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -7- 基 ) 亚氨基二碳酸酯可以 以专利 WO 2002/074773p.62 中所述制备。
     实施例 23 ： N-(6-{[6-(3- 氟苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 ] 硫基 }-1， 3- 苯 并噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺
     实施例 23a ： N-(6-{[6-(3- 氟苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 ] 硫基 }-1， 3- 苯 并噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     将 450mg 的 3- 溴 -6-(3- 氟苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶、 400mg 的 N-[6- 硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 环丙烷甲酰胺、 430mg 碳酸钾和 10ml 二甲亚砜放入密封的玻璃管中。 反应介质使用微波辐射于 185℃加热 12 分钟。回至 20℃左右的温度后， 将反应介质倒入 200ml 水和冰中， 并用 50ml 二氯甲烷 / 甲醇 90/10 混合物萃取 4 次。合并的有机萃取液用 50ml 蒸馏水洗涤 2 次， 经硫酸镁干燥， 过滤并在减压下蒸发浓缩至干。 所分离的固体第一次 在氩气压下， 通过硅胶色谱纯化 ( 洗脱液， 二氯甲烷 / 甲醇 96/4)。有利的级分在减压下蒸 发浓缩至干， 并第二次通过 Chiralpak IC 20μM 柱色谱纯化 ( 洗脱液， 乙腈 / 乙醇 90/10)。 由此得到 86mg 的 N-(6-{[6-(3- 氟苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 ] 硫基 }-1， 3- 苯并 噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺， 其为赭色固体形式。 +
     MS ： 方法 B ； [M+H] m/z ＝ 462 ； [M-H]-m/z ＝ 460 ； Tr ＝ 4.14 分钟。 1
     H NMR(400MHz ，d6-DMSO) δ ppm 0.89-0.96(m ， 4H) ； 1.91-2.01(m ， 1H) ； 7.24-7.33(m， 2H) ； 7.55(dt， J ＝ 6.3 和 8.1Hz， 1H) ； 7.62(m， 2H) ； 7.70(td， J ＝ 2.0 和 10.5Hz， 1H) ； 7.89(d， J ＝ 2.0Hz， 1H) ； 8.27(s， 1H) ； 9.07(d， J ＝ 2.7Hz， 1H) ； 9.08(d， J＝2.7Hz， 1H) ； 12.57( 不能分辨的宽 m， 1H)。
     实施例 23b ： 3- 溴 -6-(3- 氟苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     426mg 的 6-(3- 氟苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶、 356mg 的 N- 溴琥珀酰亚胺和 20ml 氯仿的溶液于回流加热 5 小时。在减压下蒸发浓缩反应介质至干后， 将所得残余物加入至 30ml 蒸馏水中， 并搅拌 30 分钟， 且通过过滤分离固体， 用蒸馏水洗涤， 然后用 5ml 乙醇洗涤， 且随后用 5ml 乙醚洗涤， 大致从洗涤洗涤介质中分离， 并在减压下干燥。由此得到 450mg 的 3- 溴 -6-(3- 氟苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶， 其为米色固体形式。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] m/z ＝ 292 ； Tr ＝ 0.77 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 7.25-7.38(m， 1H)7.59(td， J ＝ 8.0， 6.2Hz， 1H)7.68-7.76(m， 1H)7.81(dt， J ＝ 10.5， 2.1Hz， 1H)7.95(s， 1H)8.95-9.03(m， 2H)。
     实施例 23c ： 6-(3- 氟苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶
     该化合物能够以下述方法制备 ：
     将 400mg 的 6- 溴咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 ( 市售产品 )、 345mg 的 3- 氟苯基硼酸、 69mg 四 ( 三苯基膦 ) 合钯、 2ml 的 2M 碳酸钠水溶液和 8ml 二甲基甲酰胺放入密封的玻璃管中。 反 应介质使用微波辐射于 150℃加热 20 分钟。 回至 20℃左右的温度后， 反应介质通过 Clarcel Flo M 床过滤， 并用 2ml 二甲基甲酰胺洗涤 2 次， 然后用 5ml 甲醇洗涤 2 次。在减压下蒸发 浓缩滤液至干。所分离的固体混悬于 80ml 蒸馏水中， 搅拌， 滤出， 用蒸馏水洗涤， 大致从洗 涤介质中分离， 并在减压下干燥。由此得到 430mg 的 6-(3- 氟苯基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶， 其为浅褐色固体形式。
     MS ： 方法 A ； [M+H]+m/z ＝ 214 ； Tr ＝ 0.38 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 7.28(td， J ＝ 8.5， 2.6Hz， 1H)7.51-7.66(m， 2H)7.69(dt， J ＝ 10.5， 2.0Hz， 1H)7.78(d， J ＝ 1.5Hz， 1H)7.92(d， J ＝ 1.5Hz， 1H)8.93(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)9.38(d， J ＝ 2.7Hz， 1H)。
     实施例 24 ： N-(6-{[6-( 环己基氧基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 ] 硫基 }-1， 3- 苯 并噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺
     实施例 24a ： N-(6-{[6-( 环己基氧基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 ] 硫基 }-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺
     化合物如实施例 19a 中所述制备， 但是从 78mg 的 3- 溴 -6-( 环己基氧基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶、 85mg 的 (6- 硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺、 93μl 的 N， N- 二 异丙基乙基胺、 36mg 的三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)、 46mg 的 4， 5- 二 ( 二苯基膦 )-9， 9- 二 甲基呫吨和 3ml 的 1， 4- 二 烷起始。由此得到 44mg 的 N-(6-{[6-( 环己基氧基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 ] 硫基 }-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺， 其为膏状固体形式。
     熔点～ 161℃ ( bench)。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] m/z ＝ 466 ； [M-H]-m/z ＝ 464 ； Tr ＝ 1.01 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 0.88-0.98(m， 4H) ； 1.14-1.41(m， 5H) ； 1.46(m， 1H) ； 1.55-1.66(m， 2H) ； 1.73-1.83(m， 2H) ； 1.93-2.02(m， 1H) ； 4.28-4.41(m， 1H) ； 7.26(dd， J ＝ 2.0 和 8.6Hz， 1H) ； 7.63(d， J ＝ 8.6Hz， 1H) ； 7.85(d， J ＝ 2.0Hz， 1H) ； 8.13(s， 1H) ； 8.26(d， J ＝ 2.9Hz， 1H) ； 8.53(d， J ＝ 2.9Hz， 1H) ； 12.60( 不能分辨的宽 m， 1H)。实施例 24b ： 3- 溴 -6-( 环己基氧基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶
     3- 溴 -6-( 环己基氧基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶可以如实施例 23b 中所述制备， 但 是从 74mg 的 6-( 环己基氧基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶、 7ml 氯仿和 65mg 的 N- 溴琥珀酰亚胺 起始。由此得到 79mg 的 3- 溴 -6-( 环己基氧基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶， 其为褐色油状物形 式。
     MS ： 方法 B ； [M+H]+m/z ＝ 296 ； Tr ＝ 3.84 分钟。
     实施例 24c ： 6-( 环己基氧基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶
     6-( 环己基氧基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶可以如下制备 ：
     将 12ml 乙醇、 920mg 氢氧化钾固体和 1g 的 6- 溴咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶放入玻璃管 中。将管密封， 并使用微波辐射于 135℃加热 12 分钟。回至 20℃左右的温度后， 加入 1.5ml 环己烷。将管再次密封， 且合并的混合物使用微波辐射于 140℃加热 15 分钟。回至 20℃左 右的温度后， 反应介质在减压下蒸发至干， 且所分离的固体， 在氩气压下， 通过硅胶色谱纯 化 ( 洗脱液， 二氯甲烷 / 甲醇 97/3)。由此得到 75mg 的 6-( 环己基氧基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶， 其为米色固体形式。
     MS ： 方法 B ； [M+H]+m/z ＝ 218 ； Tr ＝ 2.54 分钟。
     实施例 25 ： 3-[(2- 氨基 -1， 3- 苯并噻唑 -6- 基 ) 硫基 ]-N- 环己基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺
     实施例 25a ： 3-[(2- 氨基 -1， 3- 苯并噻唑 -6- 基 ) 硫基 ]-N- 环己基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺
     该化合物以实施例 19a 中所述制备， 但是从 310mg 的 3- 溴 -N- 环己基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺、 230mg 的 (6- 硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺、 380μl 的 N， N- 二异丙基乙基胺、 140mg 的三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)、 180mg 的 4， 5- 二 ( 二苯基膦 )-9， 9- 二甲基呫吨、 3ml 的 1， 4- 二 烷和 5 滴二甲基甲酰胺起始。由此得到 25mg 的 3-[(2- 氨 基 -1， 3- 苯并噻唑 -6- 基 ) 硫基 ]-N- 环己基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺， 其为米色固体形 式。
     MS ： 方法 A ； [M+H]+m/z ＝ 397 ； [M-H]-m/z ＝ 395 ； Tr ＝ 0.68 分钟。 1
     H NMR(400MHz ，d6-DMSO) δ ppm 0.94-1.35(m ， 5H) ； 1.50-1.69(m ， 3H) ； 1.71-1.81(m， 2H) ； 2.97-3.10(m， 1H) ； 5.82(d， J ＝ 7.6Hz， 1H) ； 7， 08(dd， J ＝ 2.1 和 8.6Hz， 1H) ； 7.23(d， J ＝ 8.6Hz， 1H) ； 7.51( 宽 s， 2H) ； 7.53(d， J ＝ 2.9Hz， 1H) ； 7.58(d， J ＝ 2.1Hz， 1H) ； 7.90(s， 1H) ； 8.32(d， J ＝ 2.9Hz， 1H)。 实施例 25b ： 3- 溴 -N- 环己基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺
     该化合物以实施例 23b 中所述制备， 但是从 720mg 的 N- 环己基咪唑并 [1， 2-a] 嘧 啶 -6- 胺、 60ml 氯仿和 530mg 的 N- 溴琥珀酰亚胺起始。由此得到 330mg 的 3- 溴 -N- 环己 基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺， 其为褐色粉末的形式。
     熔点＝ 190℃ ( bench)。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] m/z ＝ 295 ； Tr ＝ 0.72 分钟。
     实施例 25c ： N- 环己基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺
     该产物可以以下述方法制备 ：
     将 3.2g 的 6- 溴咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶、 5.5ml 环己基胺和 32ml 乙腈放入玻璃管中。
     将该管密封， 并使用微波辐射于 120℃加热 30 分钟。回至 20℃左右的温度后， 加入 100ml 碳酸钾水溶液， 且所得水相用 150ml 乙酸乙酯洗涤 3 次， 并用 150ml 二氯甲烷洗涤 1 次。合 并有机相， 用 200ml 氯化钠水溶液洗涤 2 次， 经硫酸钠干燥， 过滤并在减压下蒸发浓缩。所 得残余物通过硅胶色谱纯化 ( 洗脱液， 二氯甲烷 / 甲醇 95/5)。由此得到 720mg 的 N- 环己 基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺， 其为褐色油状物的形式。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] m/z ＝ 217 ； Tr ＝ 0.45 分钟。
     实施例 26 ： N-(6-{[6-( 苄基氨基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 ] 硫基 }-1， 3- 苯 并噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺
     实施例 26a ： N-(6-{[6-( 苄基氨基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 ] 硫基 }-1， 3- 苯 并噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺
     N-(6-{[6-( 苄 基 氨 基 ) 咪 唑 并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基 ] 硫 基 }-1， 3- 苯 并 噻 唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺可以如实施例 19a 中所述制备， 但从 100mg 的 N- 苄基 -3- 溴咪唑 并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺、 95mg 的 (6- 硫基 -1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺、 114μl 的 N， N- 二异丙基乙基胺、 43mg 的三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0)、 55mg 的 4， 5- 二 ( 二苯基 膦 )-9， 9- 二甲基呫吨和 4ml 的 1， 4- 二 烷起始。由此得到 65mg 的 N-(6-{[6-( 苄基氨 基 ) 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基 ] 硫基 }-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ) 环丙烷甲酰胺， 其为浅黄 色固体形式。
     熔点＞ 260℃ ( bench)。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] m/z ＝ 473 ； [M-H]-m/z ＝ 471 ； Tr ＝ 0.81 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 0.92-0.97(m， 4H) ； 1.94-2.03(m， 1H) ； 4.20(d， J ＝ 6.0Hz， 2H) ； 6.68(t， J ＝ 6.0Hz， 1H) ； 7.03-7.11(m， 2H) ； 7.18(t， J ＝ 7.5Hz， 2H) ； 7.27(d， J ＝ 7.5Hz， 2H) ； 7.53-7.61(m， 2H) ； 7.69(d， J ＝ 2.0Hz， 1H) ； 7.94(s， 1H) ； 8.42(d， J ＝ 2.9Hz， 1H) ； 12.62( 不能分辨的宽 m， 1H)。
     实施例 26b ： N- 苄基 -3- 溴咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺
     N- 苄基 -3- 溴咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺可以如实施例 23b 中所述制备， 但是从 110mg 的 N- 苄基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺、 10ml 氯仿和 89mg 的 N- 溴琥珀酰亚胺起始。 由此得到 109mg 的 N- 苄基 -3- 溴咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺， 其为米色固体形式。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] m/z ＝ 303 ； Tr ＝ 0.66 分钟。
     实施例 26c ： N- 苄基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺 N- 苄基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺可以以下述方法制备 ：
     将 670μl 苄基胺、 2ml 乙腈和 400mg 的 6- 溴咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶放入玻璃管中。 将管密封， 并使用微波辐射于 120℃加热 30 分钟。回至 20℃左右的温度后， 反应介质在减 压下蒸发至干， 且所分离的固体， 在氩气压下， 通过硅胶色谱纯化 ( 洗脱液， 二氯甲烷 / 甲醇 95/5)。由此得到 112mg 的 N- 苄基咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -6- 胺， 其为橙色漆状形式。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] m/z ＝ 225 ； Tr ＝ 0.38 分钟。
     实施例 27 ： N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 四 氢 -2H- 吡喃 -4- 甲酰胺
     该化合物可以如实施例 8 中所述制备， 但是从 350mg 的 6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧 啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 胺、 1.5g 的四氢 -2H- 吡喃 -4- 羧酸 ( 市售产品 )， 2.24g
     的 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐和 20ml 无水吡啶起始。 由此得到 200mg 的 N-[6-( 咪唑并 [1， 2-a] 嘧啶 -3- 基硫基 )-1， 3- 苯并噻唑 -2- 基 ] 四氢 -2H- 吡喃 -4- 甲 酰胺， 其为白色固体形式。
     熔点＝ 270℃ ( bench)。 +
     MS ： 方法 A ； [M+H] m/z ＝ 412 ； [M-H]-m/z ＝ 410 ； Tr ＝ 0.66 分钟。 1
     H NMR(400MHz， d6-DMSO)δppm 1.54-1.82(m， 4H) ； 2.67-2.87(m， 1H) ； 3.35( 部 分 掩 蔽 的 m， 2H) ； 3.90(m， 2H) ； 7.14-7.27(m， 2H) ； 7.63(m， 1H) ； 7.85(s， 1H) ； 8.24(s， 1H) ； 8.69(m， 1H) ； 8.87(m， 1H) ； 12.34( 不能分辨的宽 m， 1H)。
     实施例 28 ： 药物组合物
     制备根据下述制剂的片剂 ：
     实施例 1 的产物 ......................0.2g
     用于制备片剂的赋形剂 ...............1g
     ( 赋形剂具体为 ： 乳糖、 滑石、 淀粉、 硬脂酸镁 )。
     以实施例 1 作为药物制剂的实施例， 视需要， 能够使用本专利申请实施例中的其 它产物制备该制剂。
     药理学部分 ：
     实验方案
     I)MET 表达和纯化， 胞浆区
     在杆状病毒中表达 ：
     将 pFastBac(Invitrogen) 中的 His-Tev-MET(956-1390) 重组 DNA 转染到昆虫细 胞中， 且在一些病毒扩增步骤后， 检测最终杆状病毒毒株中所关注蛋白的表达。
     在 27℃用重组病毒感染 72 小时后， 离心收集 SF21 细胞培养物并将细胞沉淀储存 于 -80℃。
     纯化 ：
     将细胞沉淀重悬于裂解缓冲液中 ( 缓冲液 A[50mM HEPES， pH 7.5， 250mM NaCl， 10％甘油， 1mM TECP] ； + 蛋白酶抑制剂的鸡尾酒疗法， Roche Diagnostics， 不含 EDTA， ref 1873580) 中， 在 4℃搅拌， 直到混合物均匀， 然后使用 “Dounce” 型仪器机械裂解。
     离心后， 裂解上清液用镍螯合树脂 (His-Trap 6Fast FlowTM， GE HealthCare) 在 4℃孵育 2 小时。用 20 倍体积的缓冲液 A 洗涤后， 将混悬液加到柱子中， 且用缓冲液 B( 缓 冲液 A+290mM 咪唑 ) 的梯度洗脱蛋白质。
     对于电泳分析 (SDS PAGE)， 合并含有所关注蛋白质的级份， 通过超滤 (10kDa 截 TM 点 ) 浓缩， 并注入到在缓冲液 A 中平衡的排阻色谱柱 (Superdex 200， GE HealthCare) 上。
     经组氨酸标记的酶裂解后， 将蛋白质再注入到新的用缓冲液 A 平衡的 IMAC 镍螯合 TM 色谱柱 (His-Trap 6Fast Flow ， GE HealthCare) 上。电泳 (SDS PAGE) 后， 最后合并用缓 冲液 B 的梯度洗脱且含有所关注蛋白的级份， 并储存于 -80℃。
     对于自磷酸化的蛋白的产生， 在加入 2mM ATP、 2mM MgCl2 和 4mMNa3VO4 后， 将先前级 份在环境温度孵育 1 小时。 反应用 5mM 的 EDTA 停止后， 将反应混合物注入到在缓冲液 A+4mM Na3VO4 中预平衡的 HiPrep 脱盐柱 (GE HealthCare) 上， 并且合并含有所关注的蛋白的级份 (SDS PAGE 分析 )， 然后存储于 -80℃。通过质谱 (LC-MS) 和肽谱法检验磷酸化程度。II) 检测 A 和 B
     A) 检测 A ： 在 96- 孔板中的 HTRF MET 实验
     在检测分子 ( 终浓度范围 0.17nM-10μM， 3 ％ DMSO 终浓度 ) 的存在下， 在 10mM MOPS 缓冲液中， pH 7.4， 1mM DTT， 0.01％ Tween 20， 终浓度为 5nM 的 MET 在最终体积 50μl 酶反应中孵育。 该反应用底物溶液起始以获得终浓度为 1μg/ml 的聚 -(GAT)， 10μM ATP 和 5mM MgCl2。在环境温度孵育 10 分钟后， 在每孔 80ng 链亲和素 61SAXLB Cis-Bio Int. 和 18ng 抗 - 磷酸酪氨酸 Mab PT66-Europium Cryptate 的存在下， 反应用 30μl 混合物 (mix) 停止以得到 50mM 的 Hepes， pH 7.5， 500mM 氟化钾， 0.1％ BSA 和 133mMEDTA 的终浓度。在环 境温度孵育 2 小时后， 在 2 个波长 620nm 和 665nm 下， 以 TRACE/HTRF 技术在读数器上读数， 且％抑制从 665/620 比例计算。
     从实验部分实施例中式 (I) 产物的检测 A 获得的结果例如为 IC50 小于 500nM， 且 尤其小于 100nM。
     B) 检测 B ： MET 自磷酸化的抑制 ； ELISA 技术 (pppYl230， 1234， 1235)
     a) 细胞裂解产物 ： 在 200μl 的 RPMI 培养基 +10 ％ FCS+1 ％ L- 谷氨酰胺中， 以 20000 个细胞 / 孔将 MKN45 细胞接种于 96- 孔板 ( 细胞外被 (cell coat)BD 聚赖氨酸 ) 中。 在孵育器中使它们贴壁 24 小时。
     在接种 ( 一式两份 ) 后第二日， 用 6 种浓度的产物处理细胞 1 小时。至少 3 个对 照孔用相同最终量的 DMSO 处理。
     产物稀释 ： 在纯 DMSO 中将 10mM 的储备液 ( 范围为 10mM 至 30μM， 在纯 DMSO 中， 以 3 倍递增 ) 在培养介质中中间稀释至 1/50， 然后移出 10μl 直接添加到细胞中 (200μl) ： 最终范围为 10000 至 30nM。
     在孵育的最后， 小心移出上清液， 并用 200μl 的 PBS 洗涤。 然后， 将 100μl 裂解缓 冲液直接加入到冰上的孔中， 并在 4℃孵育 30 分钟。裂解缓冲液 ： 10mM Tris HCl， pH 7.4， 100mM NaCl， 1mM EDTA， 1mM EGTA， 1％ Triton X-100， 10％甘油， 0.1％ SDS， 0.5％脱氧胆酸， 20mM NaF， 2mMNa3VO4， 1mM PMSF 和抗蛋白酶的鸡尾酒疗法。
     将 100μl 裂解产物转移至 V 形底的聚丙烯板中， 立即进行 ELISA， 或将板于 -80℃ 冷冻。
     b) 磷酸 MET ELISA BioSource 试剂盒 KHO0281
     将 70μl 试剂盒稀释缓冲液 +30μL 细胞裂解产物， 或用于空白组的 30μl 裂解缓 冲液， 添加到试剂盒板的每孔中。在环境温度进行孵育 2 小时， 同时轻微摇动。
     孔用 400μl 试剂盒洗涤缓冲液洗涤 4 次。在环境温度用 100μl 抗 - 磷酸 MET 抗 体孵育 1 小时。
     孔用 400μl 试剂盒洗涤缓冲液洗涤 4 次。在环境温度用 100μl 抗 - 兔 HRP 抗体 孵育 30 分钟 ( 仅有色原体的孔除外 )。
     孔用 400μl 试剂盒洗涤缓冲液洗涤 4 次。在黑暗中于环境温度加入 100μL 色原 体并孵育 30 分钟。
     反应用 100μl 停止溶液停止。立即将板于 450nM 在 Wallac Victor 酶标仪上读 数 0.1 秒。
     C) 检测 C ： 通过 14C- 胸苷脉冲 (14C-thymidine pulse) 检测细胞增殖将 细 胞 以 180μl 接 种 于 Cytostar 96- 孔 板 中， 于 37 ℃， 5 ％ CO2 保 持 4 小 时 ： HCT116 细胞以每孔 2500 细胞的比例接种于 DMEM 培养基 +10％胎牛血清 +1％ L- 谷氨酰胺 中， 且 MKN45 以每孔 7500 细胞的比例接种于 RPMI 培养基 +10％胎牛血清 +1％ L- 谷氨酰胺 中。孵育 4 小时后， 加入 10μl 对于 ELISA 所述的稀释方法的 20- 倍浓缩溶液的产物。以 10 种浓度检测产物， 一式两份， 从 10000nM 至 0.3nM， 以 3 倍递增。 14
     处理 72 小时后， 加入 10μl 的 C- 胸苷 (10μCi/ml) 以得到每孔 0.1μCi。脉冲 24 小时并处理 96 小时后， 在 Micro-Beta 仪器 (Perkin-Elmer) 上检测 14C- 胸苷的掺入。
     在 BIOMEK 2000 或 TECAN 工作站上自动化进行实验的所有步骤。
     从实验部分实施例中式 (I) 产物的检测 B 获得的结果例如为 IC50 小于 10μM， 且 尤其小于 1μM。
     对于实验部分实施例的产物所得结果示于下述药理学结果表中， 如下所示 ：
     对于检测 A， 符号 + 相应于小于 500nM， 且符号 ++ 相应于小于 100nM ；
     对于检测 B， 符号 + 相应于小于 500nM， 且符号 ++ 相应于小于 100nM ；
     对于 C， 符号 + 相应于小于 10μM， 且符号 ++ 相应于小于 1μM。
     药理学结果列表 ：
     实施例 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 检测 A ++ ++ ++ ++ ++ + ++ ++ + ++ ++ + ++ ++ ++ + ++ ++ 检测 B + ++ ++ ++ ++ 检测 C ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++61102159577 A CN 102159583 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27
     ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++说明++ ++ ++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +书++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++51/51 页62