固定床连续合成哌嗪系列化合物的方法 技术领域
本发明属于医药中间体哌嗪系列化合物的合成工艺，确切地说是由N-β-羟乙基乙二胺或其衍生物(式I所示化合物)
合成哌嗪或取代的哌嗪类化合物(式II所示化合物)的方法。
其中R为H或C1～C6的低碳数的烷基或带有C1～C4烷基取代基的芳基。R1，R2，R3，R4为H或C1～C4的烷基取代基。
背景技术
哌嗪类化合物是一类重要的有机化工中间体，广泛应用于医药、农药、染料、表面活性剂等行业。例如：哌嗪可用于合成氟哌酸、吡哌酸和利福平等药物；2-甲基哌嗪可用于合成盐酸洛美沙星；顺式2，6-二甲基哌嗪用于合成氟喹喏酮类药物斯帕沙星；而N-乙基哌嗪是合成兽药蒽氟沙星地重要中间体。国外对此类化合物的研究很广泛，以哌嗪为例，与其相关的专利报道就达几百篇。按所采用的原料不同，哌嗪的合成方法主要有以下几种：EP163,253,04等报道了以氨基乙醇为原料，在高温高压和催化剂作用下合成哌嗪，联产乙二胺的工艺，但该路线哌嗪收率低，一般在15～25％之间；US3,682,919等专利报道了以二乙烯三胺为原料在高温高压和催化剂的作用下脱氨制备哌嗪的工艺，此法收率相对较高，可达80％左右，但原材料价格较高，制约了它的工业化；JP49,11,712和JP74,125,375等报道了以N-β-羟乙基乙二胺为原料加氢环合制哌嗪的工艺路线，此类方法以铜、铬、锰等金属的氧化物为催化剂，具有副产物较少，收率较高的优点，收率最高可达90％以上，但反应压力太高，一般在8～26MPa，且为间歇式生产，生产效率低；Weitkamp等人报道了以乙二胺为原料以KZSM-5沸石为催化剂，生产哌嗪副产三乙烯二胺的工艺，此工艺总收率较高，但催化剂寿命未达到工业化的要求。此外，国外一些生产胺类化合物的大公司，如BASF、Nobel等也从生产乙二胺、二乙烯三胺的副产物中提取哌嗪，但由于此类产品中的哌嗪含量一般很低，提取相对困难。其它哌嗪类化合物的合成，有的以哌嗪为原料，对其进行N-烷基化反应制备相应的N-取代的哌嗪类化合物，有的以相应的带取代基的原料合成C-取代的哌嗪类化合物，它们都存在着成本较高或催化剂寿命较短等问题。因此，对哌嗪类化合物的合成进行研究是必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种固定床连续合成哌嗪系列化合物的方法。该方法具有操作条件易控，催化剂使用寿命长，产物收率高的特点。
本发明是通过下述技术方案加以实现的。以如式I所示的N-β-羟乙基乙二胺或其衍生物合成如式II所示的哌嗪或取代的哌嗪类化合物，式中R为H或C1～C6的低碳数的烷基或带有C1～C4烷基取代基的芳基。R1，R2，R3，R4为H或C1～C4的烷基取代基。该方法采用固定床，在氢气氛围下通入气相或液相的式I所示化合物。其特征在于催化剂以γ-Al2O3为载体，活性组分为Ni，Cu，Cr，Zn，Fe单质复合催化剂；或者是它们的复合氧化物的催化剂；或者是单质与氧化物的复合催化剂，各组分的含量≤10％，总活性成分为10～45％，空速为100～23000h-1，反应温度为120～380℃，反应压力为0～10MPa，溶剂或稀释剂为水、苯、二甲苯、DMF、DMSO、CH2Cl2、CHCl3、乙醚、丙醇、丁醇、二氧六环、三乙胺，其用量为20～90％。
上述的催化剂活性组分优选Ni/Cu/Cr/Zn，Ni/Cu/Cr/Fe，Ni/Cr/FeCu/Cr2O3/ZnO，Cu/Cr2O3/Fe2O3，NiO/Cr2O3/Fe2O3，CuO/Cr2O3/Fe2O3，NiO/Cr2O3/Fe2O3/ZnO。
上述反应温度优控在150～320℃。
上述反应压力优控在0.5～5MPa。
上述的稀释剂优选水、DMF、CHCl3、乙醚和丁醇。
其用量优选40～80％。
本发明的优点在于使用的催化剂制备简便，活性稳定，寿命长，催化合成产物收率高。
具体实施方式
实例1
反应器为固定床管式反应器，内径为25mm，管长480mm，内装催化剂58g，催化剂为含镍5％、铜4％、铬2％、锌1％的γ-Al2O3。N-β-羟乙基乙二胺的40％的水溶液经过预热以300h-1的速度进入温度为250℃的催化剂床层，氢气压力为1MPa。反应结果：N-β-羟乙基乙二胺的转化率为98.2％，哌嗪的选择性为94.3％。
实例2
在上述的固定床管式反应器中装填50g催化剂，催化剂的组成为含镍10％、铜5％、铬2％、铁2％的γ-Al2O3。N-β-羟乙基乙二胺的甲苯溶液经过预热以200h-1的速度进入温度为220℃的催化剂床层，氢气压力为2MPa。反应结果：N-β-羟乙基乙二胺的转化率为93.5％，哌嗪的选择性为94.2％。
实例3
在上述的固定床管式反应器中装填55g催化剂，催化剂的组成为含氧化镍5.5％、氧化铬3％、氧化铁5％的γ-Al2O3。N-β-羟乙基乙二胺的二氧六环溶液经过预热以2000h-1的速度进入温度为200℃的催化剂床层，氢气压力为1.5MPa。反应结果：N-β-羟乙基乙二胺的转化率为90.8％，哌嗪的选择性为94.6％。
实例4
在上述的固定床管式反应器中装填50g催化剂，催化剂的组成为含铜6％、氧化铬3％、氧化锌4％的γ-Al2O3。N-β-羟丙基乙二胺的水溶液经过预热以800h-1的速度进入温度为240℃的催化剂床层，氢气压力为1.8MPa。反应结果：N-β-羟丙基乙二胺的转化率为94.8％，2-甲基哌嗪的选择性为93.7％。
实例5
在上述的固定床管式反应器中装填55g催化剂，催化剂的组成为含铜10％、氧化铬10％、氧化铁3％的γ-Al2O3。N-β-羟丙基1，2-丙二胺的乙醚溶液经过预热以1000h-1的速度进入温度为260℃的催化剂床层，氢气压力为2MPa。反应结果：N-β-羟丙基1，2-丙二胺的转化率为91.5％，2，6-二甲基哌嗪的选择性为95.3％。
实例6
在上述的固定床管式反应器中装填50g催化剂，催化剂的组成为含氧化镍6％、氧化铬4％、氧化铁2％、氧化锌1.5％的γ-Al2O3。N-乙基-β-羟乙基乙二胺的丁醇溶液经过预热以500h-1的速度进入温度为180℃的催化剂床层，氢气压力为1MPa。反应结果：N-乙基-β-羟乙基乙二胺的转化率为94.1％，N-乙基哌嗪的选择性为93.2％。