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1、10申请公布号CN102093391A43申请公布日20110615CN102093391ACN102093391A21申请号200910200224622申请日20091209C07D501/36200601C07D501/0420060171申请人上海华理生物医药有限公司地址200231上海市徐汇区华泾路1305弄18号B座四楼72发明人吴范宏赵敏王飞杨兵俞晓东54发明名称头孢噻呋钠的一种制备新方法57摘要本发明提供了一种由头孢噻呋盐酸盐制备钠盐的新方法，选用了一种合适的溶剂，使用碳酸氢钠等无机弱碱或有机弱酸盐与头孢噻呋盐酸盐反应，只需一步即从头孢噻呋盐酸盐以高收率得到钠盐，产品质量达到农。
2、业部质量标准。与现有工艺路线相比，该工艺路线具有选择的原料与试剂廉价易得，工艺成本低，环境污染小，产品收率高90左右等特点，适于工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页CN102093398A1/2页21一种由头孢噻呋盐酸盐制备头孢噻呋钠即6R，7R722氨基噻唑4基Z2甲氧亚胺基乙酰氨基32呋喃羰基硫甲基3头孢烯4羧酸钠的方法，它包括头孢噻呋盐酸盐在有机溶剂中于30到40的温度下与碱反应，一步得到头孢噻呋的钠盐溶液或者游离酸溶液，头孢噻呋游离酸可以使用用2乙基己酸钠等钠交换试剂处理得到头孢噻呋钠，通过加入大量析晶溶剂使头孢噻呋钠析出或。
3、者通过其他方法浓缩除去溶剂，经过滤干燥得到头孢噻呋钠。2根据权利要求1由头孢噻呋盐酸盐制备头孢噻呋游离酸溶液的方法，其特征在于头孢噻呋盐酸盐和无机碱反应中所说的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、乙二醇单甲醚等醚类、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等二甲基酰胺类、丙酮等酮类、乙醇、甲醇、异丙醇等醇类的单一溶剂体系，或上述合适比例的混合溶剂。混合溶剂的混合比例在103到13之间。3根据权利要求2制备头孢噻呋游离酸溶液的溶剂用量，其特征在于头孢噻呋盐酸盐与溶剂的质量比在15到140之间。最优选110到120。4根据权利要求1制备头孢噻呋游离酸溶液的方法，其特征在于头孢噻呋盐酸盐和碱反应中所说的碱。
4、包括碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠等无机碱类，2乙基己酸钠等有机碱类。5根据权利要求4由头孢噻呋盐酸盐制备头孢噻呋游离酸溶液中使用的碱的用量，其特征在于头孢噻呋盐酸盐与碱的当量比为108到15之间，优选112到13之间。6根据权利要求1制备头孢噻呋钠的方法，其特征在于头孢噻呋游离酸与钠交换试剂反应中使用的钠交换试剂包括2乙基己酸钠、乙酸钠、乙酰乙酸钠等有机酸钠盐，还可以包括碳酸钠、碳酸氢钠等无机酸钠盐。7根据权利要求6由头孢噻呋游离酸与钠交换试剂的反应中钠交换试剂的用量，其特征在于头孢噻呋游离酸与钠交换试剂的当量比在108到15之间。8根据权利要求1头孢噻呋游离酸与钠交换试剂成盐反应后加入大量析晶。
5、溶剂促使头孢噻呋钠析出，其特征在于所使用的析晶溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、乙醚等醚类，丙酮等酮类，乙酸乙酯等酯类，二氯甲烷等卤代烷烃类，乙醇、甲醇、异丙醇等醇类，甲苯、苯、二甲苯等芳香族衍生物。9根据权利要求8头孢噻呋游离酸与钠交换试剂成盐反应后所加入的析晶溶剂的量，其特征在于头孢噻呋盐酸盐与析晶溶剂的质量比为115到1100之间，最优选130到170之间。10根据权利要求1头孢噻呋盐酸盐和碱的反应，其特征在于头孢噻呋盐酸盐与无机碱在有机溶剂中，可以从头孢噻呋盐酸盐不经游离、再成盐等步骤，直接一步制备得到头孢噻呋钠，在析晶溶剂中直接析晶得到头孢噻呋钠。11根据权利要求10头孢噻呋。
6、盐酸盐和碱的一步反应制备钠盐，其特征在于使用的碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠等无机碱、2乙基己酸钠等有机弱酸钠盐。12根据权利要求11头孢噻呋盐酸盐与碱的一部反应制备钠盐，其特征在于头孢噻呋盐酸盐与使用的碱的当量比为118到15之间，优选122到14之间。13根据权利要求10头孢噻呋盐酸盐和碱的一部反应制备钠盐，其特征在于使用的有机溶剂包括乙二醇单甲醚、一缩二乙二醇等缩醇醚类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等甲基权利要求书CN102093391ACN102093398A2/2页3酰胺类，或者以上两类溶剂与甲醇、乙醇、异丙醇等醇类的互配混合溶剂。14根据权利要求13头孢噻呋钠的一步法成盐反应中，使。
7、用的头孢噻呋盐酸盐与有机溶剂的质量比为12到130之间，最优选15到120之间。15根据权利要求10头孢噻呋盐酸盐和碱的一步反应制备钠盐，其特征在于使用的析晶溶剂包括四氢呋喃、乙醚、二氧六环等醚类、丙酮等酮类，乙酸乙酯等酯类，二氯甲烷等卤代烷烃类，乙醇、甲醇、异丙醇等醇类，甲苯、苯、二甲苯等芳香族衍生物。16根据权利要求15头孢噻呋钠的析晶过程，其特征在于头孢噻呋盐酸盐与析晶溶剂的质量比为115到1100之间，最优选130到170之间。17根据权利要求1头孢噻呋盐酸盐制备头孢噻呋钠盐的温度，其特征在于可以从30度到40度，优选温度在低于室温0到20度条件下进行操作。权利要求书CN1020933。
8、91ACN102093398A1/4页4头孢噻呋钠的一种制备新方法技术领域0001本发明主要涉及一种头孢噻呋钠的制备方法。背景技术0002自头孢类抗生素问世以来，经过60多年的研究和发展已经发展为4代60多个品种的抗生素，大大提高了人类生活水平以及生活质量。但是近些年来抗生素的滥用，尤其是人畜共用抗生素的滥用，导致很多细菌对抗生素产生了耐药性，人们不得不加大抗生素的使用剂量，同时也被迫研究新的抗生素以对抗已产生耐药性的细菌。在大量资金投入的同时也增加了环境负担，因此抗生素滥用问题日益严重。人畜共用抗生素的滥用是导致该问题的关键因素之一。因此，畜禽专用抗生素便应运而生，这类抗生素要求代谢迅速，在。
9、畜禽体内残留时间短，特异性强，在肉制品以及乳制品中残留较少。0003头孢噻呋是一种畜禽专用抗生素，是美国PHARMACIAUPJOHN公司开发的头孢菌素类兽药，1988年通过美国药品与食品管理局FDA批准，正式用于牛、羊、猪、禽等动物细菌性疾病的治疗。头孢噻呋钠在水中有良好的溶解性，易于制备注射用制剂，已经得到广泛的应用。近年来，该药成为全球主要兽药产品中销售增长最快的药品。0004目前由头孢噻呋盐酸制备头孢噻呋钠盐的方法主要有以下几种00051US20060094872中介绍了一种方法，在缩合反应结束后以碱调节PH5080，加入异辛酸钠等有机弱酸钠盐，从而使头孢噻呋钠从溶剂中析出。这种方法的。
10、优点在于操作简单，但是反应中的三乙胺、氯化钠等不易出去造成了产品质量不纯的现象。00062US4937330提供了一种方法，先将头孢噻呋盐酸盐悬浮在有机溶剂中，以阴离子交换树脂交换掉头孢噻呋盐酸盐中的氯离子，得到游离酸后使用异辛酸钠等有机弱酸钠反应，生成头孢噻呋钠从溶剂中析出。该方法的缺点在于产品纯度由于盐酸交换不彻底使产品中含有氯化钠而受到影响，而且使用离子交换树脂操作相对复杂，而且涉及到离子交换容量和回收率等因素使该方法成本相对较高。00073US6555679介绍了一种方法将头孢噻呋盐酸盐转化为钠盐。将头孢噻呋盐酸盐悬浮与有机溶剂中，同N，O双三甲硅基乙酰胺、六甲基二硅脲、六甲基二硅氮烷。
11、等试剂作用，得到自由酸后同乳酸钠等试剂作用得到头孢噻呋钠，该方法由于使用硅烷试剂成本也相对较高，而且存在头孢噻呋钠难以烘干、稳定性不好的问题00084CN200710087836中提供了一种方法，这种方法是在缩合反应后先制备得到双苄基二乙胺盐，然后以阳离子交换树脂处理后以有机弱酸钠盐作用得到头孢噻呋钠。该方法优点在于纯度有所保证，收率相对较高，但是成本难以控制，并且产品的纯度和溶解性达不到药用要求。00095US20080221076中介绍了一种方法，将头孢噻呋盐酸盐悬浮在水相中使用碱直接制备得到头孢噻呋钠水溶液，然后通过添加氯化钠增大溶剂离子强度，使头孢噻呋钠从溶液中析出，该方法成本低廉，产。
12、品纯度非常高，但是美中不足的是，由于头孢噻呋钠的水溶性很好，使这种方法收率偏低，而且由于有氯化钠的残留，产品的含量相对较低。说明书CN102093391ACN102093398A2/4页50010综上所述，现有工艺路线在合成头孢噻呋钠中通常存在产物纯度不足，收率不高，生产成本高等缺点。本工艺通过对现有工艺路线的研究改进，得到了一条工艺成熟，转化收率较高可达90左右，成本低廉的制备路线。发明内容0011本发明的目的在于，提供一条化合物6R，7R722氨基噻唑4基Z2甲氧亚胺基乙酰氨基32呋喃羰基硫甲基3头孢烯4羧酸钠即头孢噻呋钠II的成盐新方法。0012为了使头孢噻呋钠更好的进行工业化大生产，本。
13、发明提供的制备方法，解决了产品收率低，容易变质，纯度低等问题；选用合适的碱以及选用合适的溶剂提高了反应收率，同时大大降低了生产成本。0013为了实现上述发明目的，本发明采用以下两种技术方案0014路线一选择一种有机溶剂将头孢噻呋盐酸盐III溶解于其中，以含钠的有机碱或无机碱进行游离并成盐，只需一步反应即从头孢噻呋盐酸盐制备得到头孢噻呋钠盐II，最后加入大量头孢噻呋钠不溶的有机溶剂，或减压蒸除溶剂，以高收率得到头孢噻呋钠。0015路线二选择使用醚与醇的混合溶剂或其他有机混合溶剂，将头孢噻呋盐酸盐溶解于这种混合溶剂中，加入含钠的有机碱或无机碱进行反应，过滤出去不溶物，得到头孢噻呋的游离酸I，最后加。
14、入异辛酸钠等钠转移试剂的有机溶剂，得到头孢噻呋钠，低温条件下析出大量固体得到头孢噻呋钠。00160017说明书CN102093391ACN102093398A3/4页60018路线一中使用的无机碱可以选用碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等，使用的有机碱可以选用乙酸啊、乙酰乙酸钠、乳酸钠、异辛酸钠等，这些碱的选用大大降低了产品成本。选用的碱的PKB应小于11，以防止头孢噻呋在反应过程中发生降解。头孢噻呋与碱的比例为118到15之间，优选122到14之间。0019路线一中使用的有机溶剂包括乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚等乙二醇单醚类溶剂，同时也可以使用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。
15、等偶极溶剂，选用的目的在于使头孢噻呋盐酸盐以及头孢噻呋钠盐在这种溶剂都有很好的溶解度，同时由于无机盐在这类溶剂中溶解度很小，通过过滤的方法可以轻易得出去反应中生成的氯化钠以及未完全反应的碱。使用的溶剂量与原料头孢噻呋盐酸盐的质量比不小于12，最优选15到120之间。0020路线一种使用的析晶溶剂包括四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇等有机溶剂，选用的目的在于使头孢噻呋钠在这种有机溶剂中溶解性尽可能小，从而减少头孢噻呋钠的损失。使用的析晶溶剂量与原料头孢噻呋盐酸盐的质量比不小于115，最优选130到170之间。0021在路线一的整个反应过程中由于反应迅速，整个路线温度从30到40均可反应，超。
16、过40进行反应虽然可以提高反应速度，但是温度会导致头孢噻呋发生降解影响产品纯度。优选温度在020条件下反应。0022路线二中使用的有机溶剂主要为混合溶剂，混合溶剂的选择很多，主要选择醚与醇两种有机溶剂进行复配。可以选择的醚包括乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚等，可以选择的醇包括甲醇、乙醇等或者选择丙酮等。复配的比例为醚醇10313。使用的溶剂量与头孢噻呋盐酸盐的质量比不小于12，最优选110到120之间。0023路线二中使用的无机碱包括碳酸氢钠、碳酸钠等，或者选用有机碱包括2乙基己酸钠、乳酸钠等有机碱，在选择过程中应避免使用不溶于有机溶剂的碱，其中优选碳酸氢钠等。使用的盐酸。
17、盐与碱的摩尔比控制在108到15之间，优选112到13之间。0024路线二中使用的析晶溶剂选择面很广，只要头孢噻呋钠不溶的有机溶剂均可选择，其中的钠试剂可以是2乙基己酸钠、乙酰乙酸钠等其中优选2乙基己酸钠的四氢呋喃或丙酮溶液。0025一步法制备头孢噻呋钠减少了操作步骤，操作简单，产品收率达到90左右，含量大于95，纯度大于98。具体实施方式0026以下实施实例将进一步说明本发明，但不限于本发明。0027实施例10028在50ML单口瓶中加入200G头孢噻呋盐酸盐与30ML乙二醇单甲醚，搅拌至全溶，准确称量100G碳酸氢钠，加入到体系中，搅拌反应待无气体放出时，减压抽滤，将滤液倒入400ML四氢。
18、呋喃中，搅拌2HR待析晶完全，抽滤，滤饼以丙酮洗涤，室温下真空干燥至不再失重。得类白色固体173G。HPLC面积归一法显示纯度大于980，HPLC外标法测定含量大于950，产品其他指标符合农业部质量标准说明书CN102093391ACN102093398A4/4页70029实施例20030在50ML单口瓶中加入200G头孢噻呋盐酸盐与30ML乙二醇单乙醚，搅拌至全溶，准确称量060G碳酸钠，加入到体系中，搅拌反应待无气体放出时，减压抽滤，将滤液倒入400ML丙酮中，搅拌2HR待析晶完全，抽滤，滤饼以丙酮洗涤，室温下真空干燥至不再失重。得类白色固体169G。HPLC面积归一法显示纯度大于980，。
19、HPLC外标法测定含量大于950，产品其他指标符合农业部质量标准0031实施例30032在50ML单口瓶中加入200G头孢噻呋盐酸盐与30ML二甲基甲酰胺，搅拌至全溶，准确称量180G2乙基己酸钠，加入到体系中，搅拌反应2HR，减压抽滤，将滤液倒入400ML乙醇中，搅拌2HR待析晶完全，抽滤，滤饼以丙酮洗涤，室温下真空干燥至不再失重。得类白色固体172G。HPLC面积归一法显示纯度大于980，HPLC外标法测定含量大于950，产品其他指标符合农业部质量标准0033实施例40034在50ML单口瓶中加入200G头孢噻呋盐酸盐与50ML四氢呋喃乙醇12的混合溶剂，搅拌至全溶，准确称量033G碳酸氢。
20、钠，加入到体系中，搅拌反应待无气体放出时，减压抽滤，得到溶液I。将08G2乙基己酸钠，溶解于200ML四氢呋喃中，得到溶液II，在搅拌下将溶液I缓慢滴加到溶液II中，搅拌析晶2HR，抽滤，滤饼以丙酮洗涤，室温下真空干燥至不再失重。得类白色固体163G。HPLC面积归一法显示纯度大于980，HPLC外标法测定含量大于950，产品其他指标符合农业部质量标准0035实施例50036在50ML单口瓶中加入200G头孢噻呋盐酸盐与50ML乙二醇二甲醚乙醇12的混合溶剂，搅拌至全溶，准确称量019G碳酸钠，加入到体系中，搅拌反应2HR，待无气体放出时，减压抽滤，得到溶液I。将080G2乙基己酸钠，溶解于200ML丙酮中，得到溶液II，在搅拌下将溶液I缓慢滴加到溶液II中，搅拌析晶2HR，抽滤，滤饼以丙酮洗涤，室温下真空干燥至不再失重。得类白色固体163G。HPLC面积归一法显示纯度大于980，HPLC外标法测定含量大于950，产品其他指标符合农业部质量标准说明书CN102093391A。