一种制备（5S）-5-氨基羰基-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1（1,1-二甲基乙基）酯的方法技术领域
本发明涉及(5S)-5-氨基羰基-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯的制
备方法技术领域。
背景技术
(5S)-5-氨基羰基-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯是用于生产二肽
基肽酶IV抑制剂的中间体，专利CN1791401说明书中实施例32,33制备目的产物(5S)-5-
氨基羰基-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯(CAS709031-38-9)。实施例
32以4,5-二氢-1H-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1-二甲基乙基)，5-乙基]酯为原料经皂化，酸
化，成盐，干燥获得中间产物，实施例33中将中间产物与甲磺酰氯反应形成离去基团，再通
入氨气(干燥)，引入氨基，形成酰胺。这两种方法都至少经两步合成目的产物，产率为82.8％。
公开的两种方法操作过程繁琐，溶剂使用量大；反应条件较为苛刻，在中间体成酰胺一步中，
需干燥原料、溶剂THF、氨气，且需要-25℃的低温；反应试剂使用了有毒，易制毒，难以购
买的甲磺酰氯和有刺激性气味的氨气以及价格较贵的N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)，这将
大大增加生产的成本。专利US2006035954中也采取相似的一步法合成了目的产物，但产率较
低，仅为47.7％，该专利实施例1中使用甲醇作溶剂，甲酰胺，甲醇钠作反应试剂，反应结
束后以氯化铵溶液稀释反应液，加入甲苯和水，分离有机层，水洗，干燥后浓缩。该专利与
CN1791401相比，操作上简便，但反应产率远远低于后者的82.8％。
发明内容
本发明的目的就是解决现有技术的上述缺陷，提供一种不仅易于操作、且收率高的适于
工业化生产的(5S)-5-氨基羰基-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯制备方
法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
(5S)-5-氨基羰基-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯的制备方法，该
方法是以4,5-二氢-1H-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1-二甲基乙基)，5-乙基]酯为原料，异丙
醇钠为碱性试剂，在溶剂中与甲酰胺反应获得目的产物
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上述(5S)-5-氨基羰基-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯的制备方法，
反应在室温下即可。所用的反应溶剂可以是无水乙醚，丙酸乙酯，甲酸甲酯，甲酸乙酯或对
二甲苯等，优选无水乙醚或对二甲苯。
进一步，上述(5S)-5-氨基羰基-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯的
制备方法，操作步骤为：在反应容器内先投入原料4,5-二氢-1H-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，
1-二甲基乙基)，5-乙基]酯，然后加入反应溶剂和和甲酰胺，搅拌，保持反应容器内温度-5-5
℃，分批加入异丙醇钠。
进一步，上述(5S)-5-氨基羰基-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯的
制备方法，后处理步骤为：将反应液倒入冰水中搅拌充分，分离有机层，再以反应溶剂萃取
水层，合并有机层，用水洗涤有机层，最后真空条件下浓缩，得到黄色油状物(5S)-5-氨基
羰基-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯。
本发明采用一步法，以甲酰胺，异丙醇钠为反应试剂，室温下反应，经萃取，分离，再
萃取获得目的产物(5S)-5-氨基羰基-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯，
提高了产率，利于工业化生产。具体来讲：
1)本发明通过选取合适的反应试剂、溶剂等将专利US2006035954中一步反应方法中的
原产率47.7％提高到90％以上。
2)简化了操作工序用一步合成替换现有的两步反应。无需进行皂化，酸化的过程，也避
免了对原料，四氢呋喃，氨气的干燥处理，室温条件下反应，无需-25℃的低温条件
3)减少三废，降低了成本。避免使用有毒，易制毒，不稳定且难以购买的反应试剂甲磺
酰氯，以及价格较贵的DIPEA和具有刺激性气味的氨气；溶剂使用量大大减少。
4)反应中所使用到的溶剂在工业上可以通过重蒸，回收利用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例
范围之中。
以下内容中所涉及的实验材料和试剂，如未特别说明则为市售品。本方法以无水乙醚或
对二甲苯作溶剂，甲酰胺，异丙醇钠为试剂一步反应合成得到目的产物(5S)-5-氨基羰基-4,5-
二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯
反应原料：4,5-二氢-1H-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1-二甲基乙基)，5-乙基]酯(30g)
甲酰胺：56g(10倍当量)
异丙醇钠：33.7g(3.3倍)
无水乙醚：600mL
取1000mL四口烧瓶，加入原料4,5-二氢-1H-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1-二甲基乙基)，
5-乙基]酯(30g)，然后添加无水乙醚(600mL)和甲酰胺(56g)，搅拌10min。冰水浴中，分批
加入异丙醇钠(33.7g)，防止反应升温过快。撤去冰水浴，室温条件下反应两小时，正己烷：
乙酸乙酯(4：1)为展开剂监测，原料反应完全。
将反应液倒入事先冷却的冰水中(1500mL)，搅拌充分后，分离有机层，再以300mL×2无
水乙醚萃取水层，合并有机层。再以400mL水洗涤有机层。真空条件下，浓缩，得到黄色油
状物(5S)-5-氨基羰基-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯，
[M+Na+]235,26.4g,93％。
实施例2
反应原料：4,5-二氢-1H-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1-二甲基乙基)，5-乙基]酯(30g)
甲酰胺：56g(10倍当量)
异丙醇钠：33.7g(3.3倍)
对二甲苯：600mL
取1000mL四口烧瓶，加入原料4,5-二氢-1H-吡咯-1,5-二羧酸[1-(1，1-二甲基乙基)，
5-乙基]酯(30g)，然后添加对二甲苯(600mL)和甲酰胺(56g)，搅拌10min。冰水浴中，分批
加入异丙醇钠(33.7g)，防止反应升温过快。撤去冰水浴，室温条件下反应两小时，正己烷：
乙酸乙酯(4：1)为展开剂监测，原料反应完全。
将反应液倒入事先冷却的冰水中(1500mL)，搅拌充分后，分离有机层，再以300mL×2对
二甲苯萃取水层，合并有机层。再以400mL水洗涤有机层。真空条件下，浓缩，得到黄色油
状物(5S)-5-氨基羰基-4,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸-1(1,1-二甲基乙基)酯，
[M+Na+]235,23.75g,90％。
本发明采用类似US2006035954的方法，但选取不同的溶剂和反应试剂，优化操作步骤以
及不同的后处理方法，将产率提高至90％以上。