一种拆分异喹啉类化合物的方法 【技术领域】
本发明属于药物制备技术领域，特别涉及从化合物中拆分出光学纯度高的单一异构体的拆分方法。
背景技术
近年来手性药物即单一对映体药物越来越受到重视，相应地如何得到光学纯度高的单一异构体亦备受关注。目前最广泛采用的方法仍是外消旋体的拆分，特别是通过形成非对映异构体的盐，然后利用其物理性质(如溶解性、熔沸点等)的差异进行拆分。这种拆分方法面临的难题仍然是拆分剂的选择。合适的拆分剂应能与消旋体形成稳定的结晶性的盐，并且两个非对映异构体的物理性质差别应足够大，这样才便于分离，确保产物的光学纯度。
专利US6015903报道了可以利用L-2，4-二氯苯氧基丙酸作为拆分剂拆分出药物合成需要的R-四氢罂粟碱，但没有具体的实验数据；而且2，4-二氯苯氧基丙酸是一种农药，限制了其在药物拆分方面的应用。
专利US5453510报道了以N-乙酰基-L-亮氨酸作拆分剂，其拆分方法为：首先从溶液中分离出S-四氢罂粟碱，然后从母液中回收所需要的R-四氢罂粟碱。这个拆分过程不仅繁琐，而且难以获得符合药物合成要求的单一对映体。
【发明内容】
本发明地目的是为克服已有技术的不足之处，提出一种拆分异喹啉类化合物的方法，采用N-酰基-D-氨基酸作拆分剂可以直接从体系中析出高光学纯度的R-型非对映异构体。本发明拆分过程简单易行，可广泛用于药物拆分领域。
本发明采用的方法为：将异喹啉类化合物与N-酰基-D-氨基酸拆分剂以1∶1至1∶1.5的摩尔比加入到10至30倍体积溶剂溶解形成溶解度不同的两种非对映异构体，将该溶液降低温度至-5℃～-20℃，搅拌或静置24小时至5天，直接从该溶液中析出溶解度较小光学纯度高的R-型非对映异构体；上述异喹啉类化合物的化学式为：
式中取代基A、B、D、E、F具有如下含义：
A：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、苯基、苄基、卤素、硝基
B：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、卤素、硝基、苯基、苄基
D：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、卤素、硝基、苯基、苄基
E：H、羟基、C1-3烷基、C1-6烷氧基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基
F：H、C1-3烷基、C1-6烷氧基、甲酰基、乙酰基
上述N-酰基-D-氨基酸拆分剂，其化学式为：
其中R1指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基、苯甲基，R2指甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基。
上述R-型非对映异构体经转化成为R-异喹啉类化合物盐酸盐，可用于药物合成。
本发明的特点及技术效果：本发明简化了操作步骤，得到的拆分产物光学纯度高，能满足手性药物合成需要。
【具体实施方式】
实施例1
取17.0g四氢罂粟碱外消旋体，加入200ml甲醇，搅拌溶解。再加入10.9g N-乙酰基-D-苯丙氨酸，边搅拌，边转入冰柜冷冻。过滤，滤餠用甲醇洗涤，干燥，得到R-四氢罂粟碱-N-乙酰基-D-苯丙氨酸盐12.9g。
将所得产品溶于60ml热水，加氨水碱化，用甲苯抽提游离出的四氢罂粟碱，分出甲苯，用水洗涤净残留的氨，往甲苯中滴加氯化氢的乙醇溶液，至PH2。过滤出沉淀物，用乙醇洗涤，烘干，得到光学纯度98.1％的R-四氢罂粟碱盐酸盐8.0g，收率83.5％。
实施例2
往100ml乙醇中加入8.0g 6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉外消旋体和5.3g N-苯甲酰基-D-亮氨酸，加热搅拌溶解后将其置于-10℃温度下搅拌24小时，析出的固体过滤后用冷乙醇洗涤，在乙醇中重结晶，真空干燥，得到R-6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-N苯甲酰基-D-亮氨酸盐6.4g。将得到的盐转化为R-6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。得到光学纯度为98.5％的R-6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐3.7g。收率82.7％。
实施例3
在500ml单颈瓶中依次加入300ml异丙醇、6.0g四氢罂粟碱和3.1g N-乙酰基-D-亮氨酸，将单颈瓶转移至-10℃温度下搅拌24小时，滤出沉淀，用乙醇重结晶，真空干燥。得到R-四氢罂粟碱-N-乙酰基-D-亮氨酸盐2.9g。将得到的盐转化为R-四氢罂粟碱盐酸盐。得到光学纯度为99.0％的R-四氢罂粟碱盐酸盐2.4g。收率71.6％。
实施例4
将20.0g6，7，8-三甲氧基-1-(3，4，5-三甲氧苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉、7.9g N-乙酰基-D-亮氨酸依次加入350ml乙腈中，搅拌溶解后，转入-15℃温度下继续搅拌24小时。将沉淀过滤出来，用乙醇重结晶。将得到的产物转化为R-6，7，8-三甲氧基-1-(3，4，5-三甲氧苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。得到光学纯度为96.8％的R-6，7，8-三甲氧基-1-(3，4，5-三甲氧苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐8.4g，收率74.6％。
实施例5
将20.0g6，7，8-三甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，10.0g N-叔丁氧羰基-D-丙氨酸溶于300ml甲醇，转入低温搅拌数日。过滤得到的滤物转化为R-6，7，8-三甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。得到光学纯度为96.4％的R-6，7，8-三甲氧基-1-(4-甲氧苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐6.9g，收率60.1％。
实施例6
往500ml的园底瓶中依次加入18.0g 6，7-二甲氧基-1-(4-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，10.0g N-乙酰基-D-苯丙氨酸和300ml乙醇，搅拌溶解。转入低温下搅拌数日，过滤，转化为盐酸盐。得到光学纯度大于95％的R-6，7-二甲氧基-1-(4-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐7.0g，收率58.4％。