一种制备二氢麦角酸的中间体及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及二氢麦角酸 (dihydrolysergic acid) 的中间体及其制备方法技术领域。 背景技术
二氢麦角酸化学名为 6- 甲基麦角林 -8β- 羧酸， 化学结构式如 (1) 所示， 含3个 不对称中心， 其绝对构型为 (5R， 8R， 10R)， 它是 8 个已上市双氢麦角碱的起始原料， 目前其 工业化生产仅欧洲几个国家通过发酵生产。 但目前发酵水平达 1 克 / 升， 培养周期为 11-13 天， 生产成本较高。
................. 式 (1)
文献 J Org Chem， 1945， 10(1) ： 76-86 报道从溴代缩醛出发， 经 7 步反应全合成消 旋二氢麦角酸。但总收率很低， 且原料不易得， 尤其是不能解决 3 个手性中心的立体构型。发明内容
本发明的目的之一就是提供一种新中间体化合物， 可用于合成二氢麦角酸。 本发明的另一个目的是提供该化合物的制备方法。 本发明的再一个目的是提供该化合物作为中间体在合成二氢麦角酸中的应用。 为达上述目的， 本发明采取的技术方案如下 ： 如下式 (2) 所示的新型化合物及其光学异构体 ：
................. 式 (2)R ＝ R1CO- 或 R1SO2-， R1 选自氢、 未被取代的或被取代的下述基团 ： C1-C10 的烷基、 C2-C10 的烯基、 C2-C10 的炔基、 C3-C10 的环烷基、 带 C5-C10 的芳基的 C1-C10 的烷基、 C5-C10 的芳 基。
上述式 (2) 化合物， 优选的 R 为苯甲酰基或特戊酰基， 最优选苯甲酰基。
................. 式 (2)
上述式 (2) 化合物光学异构体， 具体的， 显示 * 处碳原子为不对称碳原子。 式 (2) 所示的化合物及其异构体的制备方法， 其步骤包括 ： (a) 以式 (3) 所示化合物为原料， 经硼氢化物还原得到式 (4) 所示的化合物 ：
其中，R ＝ R1CO- 或 R1SO2-， R1 选自氢、 未被取代的或被取代的下述基团 ： C1-C10 的烷基、 C2-C10 的烯基、 C2-C10 的炔基、 C3-C10 的环烷基、 带 C5-C10 的芳基的 C1-C10 的烷基、 C5-C10 的芳 基；
M1 ＝ K， Li， Na 或 Zn ；
M2 ＝ Li， Al， Zn 或 Ce ；
X ＝ Cl 或 Br ；
n ＝ 1， 2 或 3， 可用或不用 M2Xn ；
(b) 将式 (4) 所示化合物催化氢化得到式 (2) 所示化合物 ：
(c) 拆分式 (2) 化合物的消旋体， 得到相应的单一异构体。 上述的步骤 (a) 中， 所使用的溶剂只要不影响反应即可， 如 C1-C4 的醇类、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳、 四氢呋喃、 甲苯、 苯、 乙酸乙酯、 醋酸、 水或乙二醇等中的任一种以 及其中任一组合的混合溶剂 ； 优选 C1-C4 的醇类溶剂或水， 最优选乙醇、 甲醇或异丙醇。
上述的步骤 (b) 中， 采用催化剂为钯碳或雷尼镍。所使用的溶剂只要不影响反应 即可， 如 C1-C4 的醇类、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯化碳、 四氢呋喃、 甲苯、 苯、 乙酸乙酯、 醋酸、 水或乙二醇等中的任一种以及其中任一组合的混合溶剂 ； 优选 C1-C4 的醇类溶剂。
上述的步骤 (c) 中， 拆分式 (2) 化合物消旋体的具体方法是 ： 将式 (2) 化合物与手 性酸在缩合剂存在下形成酯的两个非对映体， 分离两个非对映体后， 进而分别将两个酯在 碱性下水解得到相应的单一异构体 ：
所采用的手性酸为扁桃酸、 萘普生、 10- 樟脑磺酸、 Mosher 酸等， 优选萘普生。所使 用的缩合剂包括二环己基碳二亚胺 (DCC)、 羰基二咪唑 (CDI)、 1- 乙基 -(3- 二甲基氨基丙 基 ) 碳二亚胺 (EDC) ； 优选 DCC。所使用的碱为氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾或氢氧化钡 等。
上述的步骤 (c) 中， 两个非对映体的分离方法可为下述方式中的任一种 ：
(1) 经柱层析分离后， 将洗脱剂浓缩至干即可 ；
(2) 经重结晶分离得到溶解度较小的非对映体后， 再经多次重结晶得到其中一个 异构体。
本发明还提供式 (2) 所示化合物作为中间体在合成二氢麦角酸中的应用， 具体 地：
将羟基通过磺酰氯活化后与氰化钠反应制得式 (7) 所示化合物， 而后经水解脱除 R 保护基所得化合物 (8) 经氧化、 皂化， 制得光学活性的双氢麦角酸。
本发明的有益效果在于 ：
本发明提供了一种新的中间体化合物， 该新的中间体化合物很好地解决了二氢麦 角酸中 3 个手性中心的立体构型问题， 且制备方法收率高， 成本低。 具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述， 但这些实施例不对本发明构成任何限 制。
实施例 1 ： 化合物 4(R ＝苯甲酰基 ) 的制备
化合物 3(R ＝苯甲酰基， 36g， 0.11mol) 溶于甲醇 (700ml) 中， 0℃搅拌下， 加入氯 化锌 (7.5g， 0.05mol)， 搅拌 10min， 分批加入硼氢化钠 (4.2g， 0.11mol)， 同温反应 20min， 减压蒸除溶剂， 剩余物中加入氯仿 (600mL)， 用饱和碳酸氢钠溶液调至 pH8， 分液， 有机相经 水洗、 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸除溶剂， 剩余物用乙醇 (110ml) 重结晶， 得黄色固体 (33.3g， 92％ )， mp96-97℃。 1
HNMR(DMSO-d6， 400Hz)δ ： 7.42 ～ 7.55(6H， m， Ar-H)， 7.25 ～ 7.27(1H， m， Ar-H)， 7.06(1H， s， Ar-H)， 6.30(1H， s， H-9)， 4.86 ～ 4.88(1H， d， -OH)， 4.25 ～ 4.28(1H， m， H-8)， 4.10(1H， s， H-2)， 3.67 ～ 3.69(1H， m， H-2)， 3.34 ～ 3.38(1H， m， H-3)， 3.20 ～ 3.22(1H， d， H-5)， 2.94 ～ 3.00(1H， m， H-7)， 2.73 ～ 2.77(1H， m， H-7)， 2.30(1H， s， NCH3)， 2.04 ～ 2.09(1H， m， H-4)， 1.04 ～ 1.13(1H， m， H-4)。MS(ESI， m/z) ： 369.24(M+Na)
实施例 2 ： 化合物 4(R ＝苯甲酰基 ) 的制备
化合物 3(R ＝苯甲酰基， 66g， 0.19mol) 溶于甲醇 (700ml) 中， 0 ℃搅拌下， 加入氯 化铈 (78.6g， 0.21mol)， 搅拌 10min， 分批加入硼氢化钠 (7.3g， 0.19mol)， 同温反应 20min， 减压蒸除溶剂， 剩余物中加入氯仿 (1.3L)， 用饱和碳酸氢钠溶液调至 pH8， 分液， 有机相经 水洗、 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸除溶剂， 剩余物用乙醇 (200ml) 重结晶， 得黄色固体 (59g， 89％ )， mp96-97℃。
实施例 3 ： 化合物 2(R ＝苯甲酰基 ) 的制备
高压釜中加入甲醇 (800ml)、 化合物 4(40g， 0.12mol) 及 Raney-Ni(4g)， 通入氢 气至压力 910kPa， 密闭 50℃搅拌至不再吸氢 ( 约 6h)， 抽滤， 滤液浓缩至干， 剩余物用乙醇 (200ml) 重结晶， 得白色固体 (36.1g， 90％ )， mp225-226℃。 1
HNMR(DMSO-d6， 400Hz)δ ： 7.41 ～ 7.48(5H， m， Ar-H)， 7.38(1H， m， Ar-H)， 7.00(1H， s， Ar-H)， 6.86 ～ 6.88(1H， d， Ar-H)， 4.78(1H， d， -OH)， 4.06(1H， s， H-8)， 3.24 ～ 3.66(2H， m， H-2)， 3.21 ～ 3.24(1H， m， H-5)， 2.91 ～ 2.95(1H， m， H-10)， 2.49 ～ 2.56(2H， m， H-7)， 2.30 ～ 2.35(1H， m， H-3)， 2.20(3H， s， NCH3)， 1.87 ～ 1.99(2H， m， H-9)， 0.97 ～ 1.18(2H， m， H-4)。MS(ESI， m/z) ： 371.28(M+Na)， 349.29(M+H)。
实施例 4 ： 化合物 2(R ＝苯甲酰基 ) 的制备
高压釜中加入醋酸 (100ml)、 化合物 4(20g， 0.06mol) 及 Pd/C(2g)， 通入氢气至压 力 910kPa， 密闭 50℃搅拌至不再吸氢 ( 约 6h)， 抽滤， 滤液浓缩至干， 剩余物用乙醇 (100ml) 重结晶， 得白色固体 (36.1g， 90％ )， mp225-226℃。
实施例 5 ： 化合物 (3S， 5R， 8R， 10R)-2 的制备
化合物 2(12g， 34.4mmol) 溶于二氯甲烷 (100ml)、 三乙胺 (12ml， 86.2mmol) 中，0℃搅拌下加入 10- 樟脑磺酸 (8.12g， 35mmol) 和 CDI(6.8g， 42mmol)， 室温反应 5h， 用 10％ 碳酸氢钠溶液 (200ml) 洗涤， 有机相无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸除溶剂， 剩余物用乙醇 (60ml) 重结晶， 得白色固体 (6.1g， 38％ )。mp230℃。
母液蒸干后溶于四氢呋喃 (60ml) 和水 (20ml) 中， 0 ℃搅拌下缓慢滴加氢氧化 锂 (0.75g， 17.8mmol) 溶液， 滴毕同温反应 2h， 减压蒸除四氢呋喃， 乙酸乙酯 (30ml×2) 提 取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸除溶剂， 剩余物用乙醇 (10ml) 重结晶两次， 得白色固体 26 (3.0g， 95％ )。mp236℃。[α]D ＝ -65.0° (c1， DMF)。
实施例 6 ： 化合物 (3S， 5R， 8R， 10R)-2 的制备
化合物 2(10g， 28.7mmol) 溶于二氯甲烷 (100ml)、 三乙胺 (10ml， 71.8mmol) 中， 0℃ 搅拌下加入 (S)- 萘普生 (9.9g， 43mmol) 和 DCC(8.9g， 43mmol)， 室温反应 5h， 用 10％碳酸氢 钠溶液 (200ml) 洗涤， 有机相无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸除溶剂， 剩余物柱层析 (EA ∶ PE ＝ 1 ∶ 1) 得异构体 1(6.1g， 38％ )、 异构体 2(6.7g， 42％ )。
将异构体 1 溶于四氢呋喃 (60ml) 和水 (20ml) 中， 0 ℃搅拌下缓慢滴加氢氧化 钠 (0.71g， 17.8mmol) 溶液， 滴毕同温反应 2h， 减压蒸除四氢呋喃， 乙酸乙酯 (30ml×2) 提 取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸除溶剂， 剩余物用乙醇 (10ml) 重结晶， 得 (3S， 5R， 8R， 26 10R)-2(3.0g， 95％ )。mp236℃。[α]D ＝ -65.4° (c1， DMF)。 实施例 7 ： 化合物 (3R， 5S， 8S， 10S)-2 的制备
将异构体 2 溶于四氢呋喃 (60ml) 和水 (20ml) 中， 0 ℃搅拌下缓慢滴加氢氧化 钠 (0.73g， 18.0mmol) 溶液， 滴毕同温反应 2h， 减压蒸除四氢呋喃， 乙酸乙酯 (30ml×2) 提 取， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸除溶剂， 剩余物用乙醇 (10ml) 重结晶， 得 (3R， 5S， 8S， 26 10S)-2(3.3g， 95％ )。mp236℃。[α]D ＝ 99.8° (c0.5， CHCl3)。
实施例 8 ： 化合物 6 的制备
将实施例 5 所得化合物 (18g， 51.7mmol) 溶于吡啶 (300ml) 中， 0℃搅拌下缓慢滴 加甲磺酰氯 (11.8g， 0.10mol)， 滴毕同温反应 1h， 室温 3h， 减压蒸除溶剂， 剩余物中加入二 氯甲烷 (200ml)， 用 10％碳酸氢钠溶液 (200ml) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸除溶 剂， 剩余物用乙醇 (35ml) 重结晶， 得白色固体 (18.8g， 85％ )， mp198℃ (dec.)。MS(ESI， m/ z) ： 427.1718(M+H)。
实施例 9 ： 化合物 7 的制备
化合物 6(4.7g， 11mmol)、 氰化钠 (0.65g， 13.2mmol)、 乙醇 (20ml) 的混合物于 70℃ 搅拌 5h， 减压蒸除溶剂， 剩余物依次用水 (20ml)、 硫酸亚铁溶液 (20ml)、 水 (20ml×2) 洗涤， 25 得黄色固体 (3.9g， 定量 )， mp204-205℃。[α]D ＝ -84 ～ -88° (c0.5， 氯仿 )。 1
HNMR(CDCl3， 400Hz)δ ： 7.41 ～ 7.58(6H， m， Ar-H)， 7.06(1H， s， Ar-H)， 6.86 ～ 6.88(1H， d， Ar-H)， 4.34(1H， s， H-2)， 3.63 ～ 3.69(1H， m， H-2)， 3.32 ～ 3.41(1H， m， H-3)， 3.24 ～ 3.28(1H， m， H-10)， 2.96 ～ 3.04(1H， m， H-5)， 2.82 ～ 2.85(1H， d， H-8)， 2.63 ～ 2.68(1H， m， H-7)， 2.45 ～ 2.56(1H， m， H-7)， 2.40(3H， s， NCH3)， 2.34(1H， s， H-9)， 2.20 ～ 2.26(1H， m， H-9)， 1.61 ～ 1.71(1H， m， H-4)， 1.34 ～ 1.43(1H， m， H-4)。
MS(ESI， m/z) ： 396.1514(M+K)， 357.1952(M+H)。
实施例 10 ： 化合物 8 的制备
化合物 7(10g， 28mmol)、 甲醇 (100ml) 和浓盐酸 (100ml) 的混合物于 60℃搅拌 4h，
减压蒸除大多数溶剂， 0℃下用 10％氢氧化钠溶液调至 pH8， 乙酸乙酯 (50ml×3) 提取， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸除溶剂， 剩余物中加入石油醚 (20ml)， 搅拌后过滤， 得黄色固体 25 (6.2g， 78％ )， mp138℃。[α]D ＝ 42.8° (c0.5， 甲醇 )。 1
HNMR(CDCl3， 400Hz)δ ： 6.47 ～ 6.49(1H， d， Ar-H)， 6.62 ～ 6.64(1H， d， Ar-H)， 6.97 ～ 7.0(1H， t， Ar-H)， 3.70(3H， s， OCH3)， 3.62 ～ 3.65(1H， t， H-2)， 3.20 ～ 3.25(1H， m， H-7)， 3.11 ～ 3.18(1H， m， H-2)， 3.11 ～ 3.24(1H， m， H-10)， 2.83 ～ 2.90(1H， m， H-3)， 2.73 ～ 2.77(1H， m， H-4)， 2.63 ～ 2.69(1H， t， H-8)， 2.46 ～ 2.49(1H， m， H-9)， 2.41(3H， s， NCH3)， 2.35 ～ 2.38(1H， m， H-7)， 2.10 ～ 2.15(1H， m， H-5)， 1.45 ～ 1.54(1H， q， H-4)， 1.34 ～ 1.43(1H， q， H-9)。
MS(ESI， m/z) ： 287.1800(M+1)。
实施例 11 ： 双氢麦角酸甲酯 (9) 的制备
化 合 物 8(5g， 17.5mmol) 溶 于 乙 酸 乙 酯 (100ml) 中， 加 入 活 性 二 氧 化 锰 (10g， 115mmol)， 回流反应 1h， 过滤， 滤液减压蒸除溶剂至干， 得棕色固体 9(5g， 定量 )， 直接投入 下一步反应。
实施例 12 ： 双氢麦角酸 (1) 的制备
上步产物 9 双氢麦角酸甲酯 (5g， 17.5mmol) 溶于四氢呋喃 (20ml) 中， 0 ℃搅拌 下， 滴加氢氧化锂 (1.4g， 35mmol) 的水溶液 (10ml)， 滴毕 60 ℃反应 2h， 减压蒸除溶剂， 用 10 ％盐酸调至 pH6.5 ～ 7.0， 得固体 (1.9g， 42 ％， 以化合物 8 计 )， mp ＞ 290 ℃。[α]D25 ＝ -118° (c0.2， 吡啶 )。 1
HNMR(DMSO-d6， 400Hz)δ ： 10.57(1H， s， NH)， 7.12 ～ 7.14(1H， d， Ar-H)， 7.0(1H， t， Ar-H)， 6.97(1H， s， H-2)， 6.78 ～ 6.79(1H， d， Ar-H)， 3.29 ～ 3.33(1H， dd， H-4)， 3.13 ～ 3.16(1H， m， H-7)， 2.80 ～ 2.84(1H， m， H-10)， 2.76(1H， m， H-9)， 2.73(1H， t， H-8)， 2.55 ～ 2.57(1H， m， H-4)， 2.40(3H， s， H-6)， 2.22 ～ 2.28(1H， m， H-7)， 2.10 ～ 2.13(1H， m， H-5)， 1.34 ～ 1.40(1H， q， H-9)。 MS(ESI， m/z) ： 271.1564(M+1)， 293.1236(M+Na)， 309.0978(M+K)。
以上显示和描述了本发明的基本原理、 主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理， 在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进， 这些变 化和改进都落入要求保护的本发明范围内。 本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其 等效物界定。10