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1、10申请公布号CN101973967A43申请公布日20110216CN101973967ACN101973967A21申请号201010503098422申请日20101012C07D305/1420060171申请人东北林业大学地址150040黑龙江省哈尔滨市和兴路26号东北林业大学申请人祖元刚72发明人祖元刚赵修华祖柏实赵冬梅姜守刚王微陈小强祖纯林张晓楠孙志强54发明名称一种水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法57摘要一种水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法，其特征在于首先配制浓度为1100MG/ML的紫杉醇的无水乙醇或N甲基吡咯烷酮溶液，在负压空化搅拌状态下将该溶液与其38。
2、倍体积数的反溶剂水在440范围内混合析晶，然后板框过滤混合液，所得滤饼在70105温度下烘干后粉碎即得水溶性紫杉醇粉体，滤液溶剂回收后循环使用。本方法所得紫杉醇粉体粒度分布均匀，水溶性好，得率高，成本低，易产业化。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书2页CN101973971A1/1页21一种水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法，包括以下步骤首先配制一定浓度的紫杉醇无水乙醇或N甲基吡咯烷酮溶液，在负压空化搅拌状态下将该溶液与其一定体积倍数的反溶剂在一定温度范围内混合析晶，然后板框过滤混合液，所得滤饼在一定温度下烘干后粉碎即得水溶性纳米化紫杉醇。
3、粉体，滤液溶剂回收后循环使用。2按照权利要求1所述的水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法，其特征在于，配置的紫杉醇无水乙醇或N甲基吡咯烷酮溶液浓度为1100MG/ML，优选范围为2510MG/ML。3按照权利要求1所述的水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法，其特征在于，负压空化搅拌的真空度为006MPA以下，通气量为525M3/H，所使用的设备是任何具有负压空化混悬搅拌特征的设备。4按照权利要求1所述的水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法，其特征在于，反溶液为水。5按照权利要求1所述的水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法，其特征在于，反溶剂的用量为紫杉醇无水乙醇或N甲基。
4、吡咯烷酮溶液体积的38倍，优选范围为355倍。6按照权利要求1所述的水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法，其特征在于，析晶温度为440。7按照权利要求1所述的水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法，其特征在于，烘干温度为70105。权利要求书CN101973967ACN101973971A1/2页3一种水溶性纳米化紫杉醇粉体的负压反溶剂制备方法技术领域0001本发明涉及一种药物水溶性超细粉体制备的方法，特别涉及一种抗癌药物紫杉醇水溶性超细粉体的反溶剂制备方法。技术背景0002紫杉醇是1963年美国化学家瓦尼和沃尔从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉树皮和木材中分离得到的，是一种复。
5、杂的次生代谢产物，也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。通过IIIII临床研究表明，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌的治疗，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也有一定疗效。0003紫杉醇难溶于水，不便于直接用于临床。其脂溶性高，水溶性差，常制成油剂注射，副作用大，易导致过敏反应。而纳米化紫杉醇不仅保持了抗癌活性，而且水溶性好、生物利用度高、抑瘤活性强、毒副作用大大降低，为将紫杉醇开发成一种低毒高效的抗肿瘤新药提供了希望。0004反溶剂法是目前制备纳米化药物粉体的主要方法之一，因其操作简单、成本低廉、易于放大的优点而受研究者的青睐。反溶剂法的工作原理是将要制。
6、成超细粉体的固体溶质溶于一种有机溶剂配成溶液，选择一种不能溶解溶质而能与溶剂互溶的流体作为反溶剂，当反溶剂迅速扩散至该溶液，使其体积迅速膨胀，溶质在溶剂中溶解度瞬间下降至过饱和，促使溶质结晶析出。该过程瞬间完成，形成纯度高、粒径分布均匀的超细粉体。通过选择合适的浓度、温度、反溶剂溶剂比等操作条件，可以控制析出的纳米化粉体的粒径与形状，具有无污染，成本低，得率高，易产业化的优点。0005专利CN1255394C公开了一种紫杉醇纳米微粒的制备方法及应用，其制备思路为在紫杉醇的醇溶液中添加0055的表面活性剂，在高速搅拌和超声振动条件下，将母液滴加到5500倍纯净水中，并经过一定时间存放后即成为纳米。
7、紫杉醇混悬液，经冷冻干燥等方法，即可获得紫杉醇纳米微粒。其技术特征是在表面活性剂作用下采用高速搅拌和超声振动析晶，搅拌是控制析晶形态和大小的关键，而高速搅拌和超声振动仅适合于小规模的生产，大规模生产条件不宜实施。0006本发明为了克服上述方法的不足，以负压空化混悬为搅拌手段，通过三维水平上空化混旋效应达到均匀的目的，并通过控制通气量调整混悬强度，从而获得均匀的纳米化紫杉醇粒子。发明内容0007本发明涉及一种药物水溶性超细粉体制备的方法，特别涉及一种抗癌药物紫杉醇水溶性超细粉体的反溶剂制备方法。0008本发明所采用的技术方案是首先配制浓度为1100MG/ML的紫杉醇的无水乙醇或N甲基吡咯烷酮溶液。
8、，在负压空化搅拌状态下将该溶液与其38倍体积数的反溶剂说明书CN101973967ACN101973971A2/2页4水在440范围内混合析晶，然后板框过滤混合液，所得滤饼在70105温度下烘干后粉碎即得水溶性紫杉醇粉体，滤液溶剂回收后循环使用。0009本发明的优点00101本发明工艺流程简单，操作简便，重现性好，易于放大至产业化生产。00112本发明所得紫杉醇超细粉体粒度分布均匀，流动性好，水溶性好。00123本发明溶剂回收后可再循环使用，生产成本低，得率高，对环境污染小。具体实施方案0013下面对本发明的实施例作进一步详细描述首先配制一定浓度的紫杉醇无水乙醇或N甲基吡咯烷酮溶液，在负压空化。
9、搅拌状态下将该溶液与其一定体积倍数的反溶剂在一定温度范围内混合析晶，然后板框过滤混合液，所得滤饼在一定温度下烘干后粉碎即得水溶性纳米化紫杉醇粉体，滤液溶剂回收后循环使用。0014所述的紫杉醇无水乙醇或N甲基吡咯烷酮溶液浓度为1100MG/ML，优选范围为2510MG/ML。0015所述的负压空化搅拌的真空度为006MPA以下，通气量为525M3/H，所使用的设备是任何具有负压空化混悬搅拌特征的设备。0016所述的反溶液为水。0017所述的反溶剂的用量为紫杉醇无水乙醇或N甲基吡咯烷酮溶液体积的38倍，优选范围为355倍。0018所述的析晶温度为440。0019所述的烘干温度为70105。0020。
10、实例10021首先配制浓度为20MG/ML的紫杉醇无水乙醇溶液，在真空度为006MPA和通气量为2M3/H的负压空化搅拌状态下将该溶液注入到其5倍体积数的反溶剂水中，控制析晶温度为4，析晶5分钟，然后板框过滤混合液，所得滤饼在80温度下烘干24H后粉碎即得水溶性紫杉醇粉体，其平均粒度低于1000NM。0022实例20023首先配制浓度为5MG/ML的紫杉醇N甲基吡咯烷酮溶液，在真空度为006MPA和通气量为5M3/H的负压空化搅拌状态下将该溶液注入到其8倍体积数的反溶剂水中，控制析晶温度为25，析晶8分钟，然后板框过滤混合液，所得滤饼在80温度下烘干24H后粉碎即得水溶性紫杉醇粉体，其平均粒度低于600NM。说明书CN101973967A。