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1、10申请公布号CN101985447A43申请公布日20110316CN101985447ACN101985447A21申请号201010222617X22申请日20100629200910031847520090715CNC07D455/06200601C07B57/0020060171申请人中国药科大学地址211198江苏省南京市江宁区龙眠大道639号72发明人孙宏斌姚彰彧54发明名称丁苯那嗪的拆分方法57摘要本发明涉及一种丁苯那嗪的手性拆分方法，并提供丁苯那嗪与右旋或左旋手性酸形成的盐及其制备方法。以丁苯那嗪消旋体为原料，以右旋或左旋樟脑磺酸等手性酸为拆分剂，简便有效地制得高光学纯度的3。
2、R，11BR丁苯那嗪和3S，11BS丁苯那嗪。66本国优先权数据51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书5页附图4页CN101985447A1/2页21通式或所示的右旋或左旋丁苯那嗪与手性酸形成的盐其中HX代表手性酸。2权利要求1中的手性酸可选自樟脑磺酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、2硝基苯胺酒石酰胺酸、扁桃酸、苹果酸、樟脑酸或苯氧丙酸。3权利要求1中的右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸盐的制备方法，包括以下步骤将丁苯那嗪消旋体和右旋或左旋手性酸溶于相应的溶剂中成盐，冷却析晶，过滤得3R，11BR丁苯那嗪的手性酸盐或3S，11BS丁苯那嗪的手性酸盐。4根据权利要求。
3、3所述的丁苯那嗪的手性酸盐的制备方法，其特征在于所采用的手性酸为樟脑磺酸、樟脑酸、酒石酸或二苯甲酰酒石酸。5根据权利要求3所述的丁苯那嗪的手性酸盐的制备方法，其特征在于丁苯那嗪与右旋或左旋手性酸的摩尔比为10218，优先选择的摩尔比为10412。6根据权利要求3所述的丁苯那嗪的手性酸盐的制备方法，其特征在于所采用的拆分溶剂可选自水、二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氢呋喃、1，2二氯乙烷、氯仿、甲苯、R1COOR2、R2OR3、R2OH或二氧六环中的一种或多种的混合物。其中，R1代表氢原子或15个碳原子的直链或支链烷基；R2，R3独立代表15个碳原子的直链或支链烷基。7根据权利要求3和6所述的丁苯那嗪的。
4、手性酸盐的制备方法，其特征在于所采用的拆分溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或乙酸乙酯中的一种或多种的混合物，优先选择乙酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮。8根据权利要求3所述的丁苯那嗪的手性酸盐的制备方法，其特征在于丁苯那嗪与拆分溶剂的比例为1G3ML100ML，优先选择的比例为1G10ML50ML。9根据权利要求3所述的丁苯那嗪的手性酸盐的制备方法，其特征在于成盐温度为0150，优先选择的成盐温度为20100。10根据权利要求3所述的丁苯那嗪的手性酸盐的制备方法，其特征在于析晶温度为2050，优先选择的析晶温度为535。11根据权利要求3所述的丁苯那嗪的手性酸盐的制备方法，其特征在于可将析出的高纯度的。
5、右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸盐直接进行解离反应以制备右旋或左旋丁苯那嗪。12根据权利要求3所述的丁苯那嗪的手性酸盐的制备方法，其特征在于可将析出的右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸盐粗品在适当溶剂中进行1次或多次重结晶，所采用的重结晶溶剂可选自水、二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氢呋喃、1，2二氯乙烷、氯仿、甲苯、R1COOR2、R2OR3、R2OH或二氧六环中的一种或多种的混合物。其中，R1代表氢原子或15个碳原子的直链或支链烷基；R2，R3独立代表15个碳原子的直链或支链烷基。13根据权利要求12所述的丁苯那嗪的手性酸盐的重结晶方法，其特征在于所采用的重结晶溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或乙酸乙酯中的一种。
6、或多种的混合物，优先选择乙酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮。权利要求书CN101985447A2/2页314右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸盐的解离包括以下步骤将右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸盐与适当溶剂混合，用碱性水溶液调至碱性，即生成3R，11BR丁苯那嗪或3S，11BS丁苯那嗪游离碱。权利要求书CN101985447A1/5页4丁苯那嗪的拆分方法技术领域0001本发明涉及化学领域，具体涉及光学活性丁苯那嗪的制备。本专利申请利用中国专利申请申请号2009100318475的优先权。背景技术0002丁苯那嗪TETRABENAZINE，TBZ，RO19569是苯并喹嗪类衍生物，它的化学名称为2氧3异丁基9，10。
7、二甲氧基1，2，3，4，6，7六氢苯并喹嗪见图1。丁苯那嗪于五十年代末在瑞士上市，最初用于精神分裂症的治疗。临床使用一段时间后发现，TBZ更是一个多巴胺受体阻断药。经过测试发现TBZ具有更加广泛的用途，特别是在运动机能亢进方面。2008年，TBZ成为美国首个通过FDA认证用于治疗亨廷顿舞蹈症的药物。丁苯那嗪主要通过可逆性的抑制中枢神经系统的单胺转运蛋白2VMAT2来降低单胺类物质，如5羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素等，的供应从而产生药理活性。TBZ除了抑制VMAT2外，同时还对突触前和突触后多巴胺受体有一定的拮抗作用。0003丁苯那嗪是一个安全有效的治疗各种运动机能亢进障碍性疾病的药物，与传统的。
8、抗精神病药相比，TBZ不会引起迟发性运动障碍。然而，TBZ还是会带来一些剂量相关的副反应，如镇静，帕金森综合症，抑郁，失眠和静坐不能等，所有副反应都是可逆的。虽然TBZ可能会引起一些副反应，但是总的来说还是相对安全的，出现严重副反应的几率很小，具有较好的耐受性。0004丁苯那嗪有2个手性中心3位和11B位。因为3位和11B位的氢处于反式时是热力学稳定构型，所以上市的TBZ是3R，11BR构型和3S，11BS构型的消旋体混合物见图2。0005丁苯那嗪在人体内迅速代谢成为二氢丁苯那嗪DTBZ，这也是它的主要活性形式。因为TBZ是RR构型和SS构型的消旋体混合物，所以DTBZ也有四种形式DTBZ2R。
9、，3R，11BR，DTBZ2S，3S，11BS，DTBZ2S，3R，11BR和DTBZ2R，3S，11BS见图3。其中，DTBZ2R，3R，11BR与VMAT2具有最高的结合力，并在体内实验中体现出远强于其他三个异构体的药理活性MOLPHARMACOL1987，33，7277；EURJPHARMACOL1995，278，249252；APPLRADIATISOT1993，44，14871489。相应的，光学纯的3R，11BR丁苯那嗪的体内药理活性也应该显著强于3S，11BS丁苯那嗪。而丁苯那嗪在体外活性测试中表现出的VMAT2的亲和力KI461NM是丁苯那嗪KI1120NM的24倍MEDCHE。
10、MLET2010，ASAP。因此，研制高效、低毒的光学纯的3R，11BR丁苯那嗪具有重要的现实意义。0006现有的制备光学活性丁苯那嗪的方法主要是通过手性色谱柱拆分法WO2008058261或不对称合成方法WO2008154243；US20080306267；US20080306269；JORGCHEM2009，74，40014004。上述两种制备光学活性丁苯那嗪的方法均不适合于工业化生产。因此，迫切需要建立一种经济、简便的制备光学活性丁苯那嗪的方法。说明书CN101985447A2/5页5发明内容0007本发明的目的是提供制备光学纯丁苯那嗪的方法。0008本发明的另一目的是提供3R，11BR。
11、丁苯那嗪或3S，11BS丁苯那嗪与手性酸形成的盐及其制备方法。0009本发明提供的右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸盐其结构式如图4所示。其中，HX代表右旋或左旋手性酸。0010本发明提供的光学活性丁苯那嗪的制备方法如下以消旋的丁苯那嗪为原料，与右旋或左旋手性酸成盐，根据溶解度的差异获得相应目标物的手性酸盐，进一步游离即得到相应构型的目标物制备流程如图5。0011右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸盐的制备方法，包括将消旋的丁苯那嗪和右旋或左旋手性酸溶于相应的溶剂中成盐，然后冷却析晶，过滤即得到3R，11BR丁苯那嗪的手性酸盐或3S，11BS丁苯那嗪的手性酸盐。0012所采用的手性酸可选自樟脑磺酸、酒石酸、二苯。
12、甲酰酒石酸、2硝基苯胺酒石酰胺酸、扁桃酸、苹果酸、樟脑酸或苯氧丙酸。优先采用樟脑磺酸、樟脑酸、酒石酸或二苯甲酰酒石酸。0013丁苯那嗪与右旋或左旋手性酸的摩尔比为10218，优先选择的摩尔比为10412。0014所采用的拆分溶剂可选自水、二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氢呋喃、1，2二氯乙烷、氯仿、甲苯、R1COOR2、R2OR3、R2OH或二氧六环中的一种或多种的混合物。其中，R1代表氢原子或15个碳原子的直链或支链烷基；R2，R3独立代表15个碳原子的直链或支链烷基。优先选择水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或乙酸乙酯中的一种或多种的混合物作为拆分溶剂，进一步优选乙酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮作为拆分溶剂。0。
13、015丁苯那嗪与拆分溶剂的比例为1G3ML100ML，优先选择的比例为1G10ML50ML。0016丁苯那嗪与手性酸的成盐温度为0150，优先选择的成盐温度为20100。0017在上述丁苯那嗪手性酸盐的制备过程中，析晶温度为2050，优先选择的析晶温度为535。0018将上述拆分过程中所析出的高纯度的右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸盐直接进行解离反应即可制备右旋或左旋丁苯那嗪。0019此外，也可将上述拆分过程中所析出的右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸盐粗品在适当溶剂中进行1次或多次重结晶，所采用的重结晶溶剂可选自水、二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氢呋喃、1，2二氯乙烷、氯仿、甲苯、R1COOR2、R2OR3、R。
14、2OH或二氧六环中的一种或多种的混合物。其中，R1代表氢原子或15个碳原子的直链或支链烷基；R2，R3独立代表15个碳原子的直链或支链烷基。优先选择水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或乙酸乙酯中的一种或多种的混合物作为重结晶溶剂，进一步优选乙酸乙酯、甲醇、乙腈或丙酮作为重结晶溶剂。0020右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸盐的解离包括以下步骤将右旋或左旋丁苯那嗪的手性酸盐与适当溶剂混合，用碱性水溶液调至碱性，即生成3R，11BR丁苯那嗪或3S，11BS丁苯那嗪游离碱。说明书CN101985447A3/5页6附图说明0021图1是表示丁苯那嗪结构式的图；0022图2是表示上市药物丁苯那嗪所包含的一对对映体的结构。
15、式图；0023图3是表示二氢丁苯那嗪所包含的四个异构体的结构式图；0024图4是表示二个光学纯丁苯那嗪手性酸盐的结构式图；0025图5是表示用手性酸拆分丁苯那嗪的流程图；0026图6A是表示消旋体丁苯那嗪的手性HPLC图谱；0027图6B是表示3R，11BR丁苯那嗪的手性HPLC图谱；0028图6C是表示3S，11BS丁苯那嗪的手性HPLC图谱。具体实施方式0029下面通过实施例对本发明做进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。0030熔点用RY1型熔点仪，温度计未校正；1HNMR用BRUKERACF300型核磁共振仪完成TMS内标。光学纯度测定采用CHIRALPAKIC手性柱4625。
16、0MM，流动相用乙醇/二乙胺100/01，流速为05ML/MIN。丁苯那嗪手性酸盐的非对映异构体纯度DE值是通过测定其解离后得到的丁苯那嗪对映异构体的光学纯度EE值来确定的。0031实施例10032丁苯那嗪03G095MMOL和樟脑磺酸02G095MMOL溶于适量丙酮中，回流30分钟后，冷却析晶，过滤得到白色晶体3R，11BR丁苯那嗪樟脑磺酸盐019G。该盐经解离后所得到的3R，11BR丁苯那嗪游离碱的EE值为478。0033实施例20034丁苯那嗪03G095MMOL和樟脑磺酸011G048MMOL溶于适量丙酮中，回流30分钟后，冷却析晶，过滤得到白色晶体3R，11BR丁苯那嗪樟脑磺酸盐01。
17、0G，D25332MEOH；1HNMR300MHZ，MEOD685S，1H，682S，1H，464439M，1H，406368M，7H，353330M，3H，323299M，3H，273257M，2H，234T，1H，J93HZ，228T，1H，J94HZ，220149M，9H，122116M，1H，109S，3H，098091M，6H，082S，3H该盐经解离后所得到的3R，11BR丁苯那嗪游离碱的EE值为984。0035实施例30036丁苯那嗪08G252MMOL和樟脑磺酸03G129MMOL溶于适量丙酮中，回流30分钟后，冷却析晶，过滤得到白色晶体3S，11BS丁苯那嗪樟脑磺酸盐022G。
18、，D25364MEOH1HNMR300MHZ，MEOD686S，1H，683S，1H，451438M，1H，384368M，7H，350307M，6H，275258M，2H，235228M，1H，221151M，7H，141130M，1H，110S，3H，099092M，6H，083S，3H该盐经解离后所得到的3S，11BS丁苯那嗪游离碱的EE值为977。0037实施例400383R，11BR丁苯那嗪樟脑磺酸盐02G，DE值968悬浮于水中，在说明书CN101985447A4/5页7剧烈搅拌下用氨水调至碱性，将得到的固体抽滤，水洗，干燥，得到3R，11BR丁苯那嗪01G，992EE。1HNMR。
19、300MHZ，CDCL3662S，1H，655S，1H，385S，3H，383S，3H，351M，1H，329DD，1H，JA62HZ，JB115HZ，317306M，2H，290DD，1H，JA31HZ，JB106HZ，277249M，4H，235T，1H，J117HZ，185176M，1H，171159M，1H，108099M，1H，093089M，6H0039实施例500403R，11BR丁苯那嗪樟脑磺酸盐05G，DE值为981溶于15ML甲醇中，用氨水调溶液至PH至8左右，加入15ML水，有大量固体析出，搅拌15分钟，抽滤，水洗，干燥，得3R，11BR丁苯那嗪026G，989EE，D2。
20、5675MEOH。0041实施例600423S，11BS丁苯那嗪樟脑磺酸盐06G，DE值为977溶于25ML甲醇中，用氨水调溶液PH至758，加入15ML水，有大量固体析出，搅拌15分钟，抽滤，水洗，干燥，得3S，11BS丁苯那嗪03G，981EE，D25657MEOH。1HNMR300MHZ，CDCL3662S，1H，655S，1H，385S，3H，382S，3H，349M，1H，328DD，1H，JA62HZ，JB115HZ，320305M，2H，289DD，1H，JA31HZ，JB106HZ，279248M，4H，235T，1H，J116HZ，185157M，2H，107096M，1H，。
21、092089M，6H0043实施例70044丁苯那嗪17G536MMOL和樟脑磺酸062G267MMOL溶于适量丙酮中，回流30分钟后，冷却析晶，过滤得到白色晶体3R，11BR丁苯那嗪樟脑磺酸盐08G。将该盐悬浮在8ML丙酮中搅拌回流15分钟，室温放置过夜，抽滤得3R，11BR丁苯那嗪樟脑磺酸盐065G。将所得的3R，11BR丁苯那嗪樟脑磺酸盐溶于26ML甲醇中，用氨水调溶液PH至8左右，加19ML水，有大量固体析出，搅拌15分钟，抽滤，水洗，干燥，得白色固体3R，11BR丁苯那嗪034G，987EE。0045实施例80046丁苯那嗪05G16MMOL和樟脑磺酸037G16MMOL溶于适量丙酮。
22、中，回流30分钟，冷却析晶，过滤得到白色晶体036G。该粗品盐经过丙酮两次重结晶得白色固体3R，11BR丁苯那嗪樟脑磺酸盐50MG，D20375MEOH。0047将上述3R，11BR丁苯那嗪樟脑磺酸盐悬浮于水中，用NAHCO3调溶液至碱性，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得3R，11BR丁苯那嗪，D20440CH2CL2，9860EE。0048实施例90049丁苯那嗪05G16MMOL和樟脑磺酸037G16MMOL溶于适量乙酸乙酯中，回流30分钟，冷却析晶，过滤得到白色晶体。该粗品盐经过丙酮多次重结晶得白色固体3R，11BR丁苯那嗪樟脑磺酸盐。0050将上述3R，11BR丁苯。
23、那嗪樟脑磺酸盐悬浮于水中，用NA2CO3水溶液调溶液至碱性，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，干燥，得3R，11BR丁苯那嗪。0051实施例10说明书CN101985447A5/5页80052丁苯那嗪05G16MMOL和樟脑磺酸037G16MMOL溶于适量甲醇中，回流30分钟，冷却析晶，过滤得到白色晶体。该粗品盐经过丙酮多次重结晶得白色固体3R，11BR丁苯那嗪樟脑磺酸盐。0053将上述3R，11BR丁苯那嗪樟脑磺酸盐溶于甲醇中，用氨水调溶液至碱性，加水，有大量固体析出，搅拌15分钟，抽滤，水洗，干燥，得3R，11BR丁苯那嗪。0054实施例110055丁苯那嗪05G16MMOL和樟脑磺酸019G08MMOL溶于适量乙腈中，回流30分钟，冷却析晶，过滤得到白色晶体。该粗品盐经过丙酮多次重结晶得白色固体3R，11BR丁苯那嗪樟脑磺酸盐。0056将上述3R，11BR丁苯那嗪樟脑磺酸盐溶于甲醇中，用氨水调溶液至碱性，加水，有大量固体析出，搅拌15分钟，抽滤，水洗，干燥，得3R，11BR丁苯那嗪。说明书CN101985447A1/4页9图1图2图3图4说明书附图CN101985447A2/4页10图5图6A说明书附图CN101985447A3/4页11图6B说明书附图CN101985447A4/4页12图6C说明书附图。