制备 2- 氨基 -5- 氰基苯甲酸衍生物的方法 发明领域 本发明涉及制备 3- 取代的 2- 氨基 -5- 氰基苯甲酸和衍生物的方法。
发明背景
已公开了某些 2- 氨基 -5- 氰基苯甲酸的制备以及它们作为中间体在制备相应杀 虫剂氰基邻氨基苯甲酸二酰胺 (cyanoanthranilic diamide) 中的应用 ( 参见例如 PCT 专 利公布 WO 2004/067528 中的方案 9 ； PCT 专利公布 WO 2006/068669 中的方案 9 和实施例 2 步骤 A ； 以及 PCT 专利公布 WO2006/062978 中的方案 15 和实施例 6， 步骤 B)。
然而， 仍然需要适于快速并且经济地提供 2- 氨基 -5- 氰基苯甲酸和衍生物的新型 或改进的方法。
发明概述
本发明涉及制备式 1 的化合物的方法
其中 R1 为 NHR3 或 OR4 ； R2 为 CH3 或 Cl ； R3 为 H、 C1-C4 烷基、 环丙基、 环丙基环丙基、 环丙基甲基或甲基环丙基 ； 并且 4 R 为 H 或 C1-C4 烷基 ； 所述方法包括使 (1) 式 2 的化合物其中 X 为 Br 或 Cl ；
接触 (2) 金属氰化物试剂、 (3) 铜 (I) 盐试剂、 (4) 碘化物盐试剂和 (5) 至少一种 式 3 的化合物
其中 R5 为 H、 苯基或苄基 ； 或任选被 NR9R10 取代的 C1-C12 烷基 ； R6、 R7 和 R8 各自独立地为 H、 C1-C12 烷基、 苯基或苄基 ； 或者 6 7 R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ CH-CH ＝ CH- ； 并且 9 10 R 和 R 合在一起作为任选被至多 3 个取代基取代的 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， 所述取代基独立地选自 C1-C12 烷基 ； 前提条件是当 X 为 Cl 时， 则 R2 为甲基。 本发明还提供了使用式 1 的化合物来制备式 4 的化合物的方法其中
R2 为 CH3 或 Cl ；
R3 为 H、 C1-C4 烷基、 环丙基、 环丙基环丙基、 环丙基甲基或甲基环丙基 ； 14
Z 为 CR 或 N ；
R11 为 Cl、 Br、 CF3、 OCF2H 或 OCH2CF3 ； 12
R 为 F、 Cl 或 Br ； 13
R 为 H、 F 或 Cl ； 并且 14
R 为 H、 F、 Cl 或 Br ；
所述方法的特征在于 ： (a) 通过上文公开的方法， 由式 2 的化合物来制备式 1 的化 合物， 或 (b) 使用由上文公开的方法制得的式 1 的化合物作为所述式 1 的化合物。
发明详述
如本文所用， 术语 “包含” 、 “包括” 、 “具有” 或它们的任何其他变型均旨在涵盖非 排他性的包括。例如， 包含一系列要素的组合物、 步骤、 方法、 制品或设备不必仅限于那些 要素， 而可以包括其他未明确列出的要素， 或此类组合物、 步骤、 方法、 制品或设备固有的要 素。此外， 除非有相反的明确说明， “或” 是指包含性的 “或” ， 而不是指排他性的 “或” 。例
如， 以下任何一种情况均满足条件 A 或 B ： A 是真实的 ( 或存在的 ) 且 B 是虚假的 ( 或不存 在的 )， A 是虚假的 ( 或不存在的 ) 且 B 是真实的 ( 或存在的 )， 以及 A 和 B 都是真实的 ( 或 存在的 )。
同样， 涉及要素或组分实例 ( 即出现 ) 的数目在本发明要素或组分前的不定冠词 “一个” 或 “一种” 旨在是非限制性的。因此， 应将 “一个” 或 “一种” 理解为包含一个或至少 一个， 并且要素或组分的词语单数形式也包括复数指代， 除非有数字明显表示单数。
如本文所用， 除非另外指明， 将使用下列定义。术语 “任选被取代的” 与短语 “取代 或未取代的” 或与术语 “( 未 ) 取代的” 互换使用。除非另外指明， 当基团上存在一个以上 的取代基时， 每个取代基彼此独立。同样， 除非指定更高的限值， 所称任选被取代基取代的 基团被零或一个所述取代基取代。
在本文的某些情况下， 比率表述为相对于数值 1 的单一的数 ； 例如比率为 4 是指 4 ∶ 1。
如本文所用， 当涉及包含一个或多个氰根基团的化合物时， 术语 “氰根当量” 和相 关术语如 “氰根当量比率” 是指每摩尔包含氰根的化合物中的氰根离子 (CN ) 数。具体地 讲， “氰根当量” 代表根据本发明方法， 为将式 2 的化合物转化成式 1 的化合物， 能够由一摩 尔包含氰根的化合物 ( 即氰根源 ) 提供的氰根离子摩尔数。例如， 六氰合铁 (II) 酸盐试剂 具有六摩尔氰根离子每摩尔六氰合铁 (II) 酸盐 ； 因此， 如果六氰合铁 (II) 酸盐试剂相对于 另一种试剂 ( 例如式 2 的化合物 ) 的氰根当量比率为 1 ∶ 1， 则摩尔比将为 0.167 ∶ 1。此 外， 本发明的方法涉及使用试剂 (2)( 即金属氰化物试剂 )， 其可包含一种或多种包含氰根 的化合物 ( 例如一种或多种金属氰化物 )。在其中试剂 (2) 包含一种以上的含氰根化合物 的情况下， 由试剂 (2) 提供的 “氰根当量” 为由试剂 (2) 中每一种含氰根化合物提供的氰根 当量数 ( 即 CN 摩尔数 ) 之和。例如， 就具体的反应而言， 试剂 (2) 可能由氰化钠 (NaCN) 和 氰化铜 (I)(CuCN) 的组合构成 ； 因此， 相对于另一种试剂 ( 例如式 2 试剂 ) 的氰根当量比率 为相对于另一种试剂摩尔数的由氰化钠和氰化铜 (I) 提供的氰根当量数之和。由于氰化钠 和氰化铜 (I) 均包含一摩尔氰根离子每摩尔 ( 即分子量 ) 化合物， 因此相对于另一种试剂 的氰根当量比率同样为相对于另一种试剂摩尔数的氰化钠和氰化铜 (I) 摩尔数之和。
在上文详述中， 术语 “烷基” 包括直链或支链烷基， 如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 或不同的丁基、 戊基或己基异构体。
术语 “环丙基环丙基” 表示取代在另一个环丙基环上的环丙基。 “环丙基环丙基” 的 实例包括 1， 1′ - 联环丙基 -1- 基、 1， 1′ - 联环丙基 -2- 基以及不同的顺式 - 和反式 - 环 丙基环丙基异构体， 诸如 (1R， 2S)-1， 1 ′ - 联环丙基 -2- 基和 (1R， 2R)-1， 1 ′ - 联环丙 基 -2- 基。
如本文所用， 术语 “配体” 是指包含至少一对能够与金属原子 ( 在此情况下为铜原 子 ) 配位的电子的有机分子。术语 “二齿配体” 是指包含至少两对能够与金属原子 ( 例如 铜原子 ) 配位的电子对的有机分子。
基于碳的基团是指包含碳原子的一价分子组分， 所述碳原子通过单键将所述基团 连接到化学结构的其余部分上。基于碳的基团可任选地包括饱和的、 不饱和的以及芳族的 基团、 链、 环和环体系以及杂原子。虽然基于碳的基团尺寸不受任何具体限制， 但是在本发 明的上下文中， 它们通常包含 1 至 16 个碳原子和 0 至 3 个杂原子。值得关注的是基于碳的基团， 所述基团选自 C1-C4 烷基、 C1-C2 卤代烷基以及任选被 1-3 个取代基取代的苯基， 所述 取代基选自 C1-C3 烷基、 卤素和硝基。
本发明的方法涉及试剂 (2)( 即金属氰化物试剂 )、 试剂 (3)( 即铜 (I) 盐试剂 ) 和试剂 (4)( 即碘化物盐试剂 )。由于金属氰化物试剂包含一种或多种金属氰化物， 因此将 试剂 (2) 选择性并且等价地描述为至少一种金属氰化物。由于铜 (I) 盐试剂包含一种或多 种铜 (I) 盐， 因此将试剂 (3) 选择性并且等价地描述为至少一种铜 (I) 盐。由于碘化物盐 试剂包含一种或多种碘化物盐， 因此将试剂 (4) 选择性并且等价地描述为至少一种碘化物 盐。此外， 金属氰化物试剂的摩尔数是指试剂中包含的氰根摩尔数 ( 如上所述 )。铜 (I) 盐 试剂的摩尔数是指试剂中所含铜 (I) 的摩尔数。碘化物盐试剂的摩尔数是指试剂中所含碘 化物的摩尔数。
如本公开所用， 术语 “羧酸” 是指包含至少一个羧酸官能团 ( 即 -C(O)OH) 的有机 化合物。术语 “羧酸” 不包括化合物碳酸 ( 即 HOC(O)OH)。羧酸包括例如甲酸、 乙酸、 丙酸、 氯乙酸、 苯甲酸、 马来酸和柠檬酸。术语 “有效 pKa” 是指羧酸官能团的 pKa， 或者如果所述化 合物具有一个以上的羧酸官能团， 则 “有效 pKa” 是指酸性最强的羧酸官能团的 pKa。如本文 所述， 通过将物质或混合物的等分试样与约 5 至 20 体积的水混合， 然后测定所得含水混合 物的 pH( 例如用 pH 计 )， 来测定非水性物质或混合物诸如反应混合物的 “有效 pH” 。如本文 所用， “基本上无水的” 物质是指所述物质包含按重量计不超过约 1％的水。化学名 “靛红酸 酐” 是与当前化学文摘名 “2H-3， 1- 苯并
嗪 -2， 4(1H)- 二酮” 相应的另一个名称。本发明的实施方案包括 ：
实施方案 A1 ： 描述于发明概述中的制备式 1 的化合物的方法， 所述方法包括使试 剂 (1)( 即式 2 的化合物 ) 与试剂 (2)( 即金属氰化物试剂 )、 试剂 (3)( 即铜 (I) 盐试剂 )、 试剂 (4)( 即碘化物盐试剂 ) 和试剂 (5)( 即至少一种式 3 的化合物 ) 接触。
实施方案 A2 ： 实施方案 A1 中的方法， 其中 R1 为 NHR3。
实施方案 A3 ： 实施方案 A1 或 A2 中的方法， 其中 R3 为 C1-C4 烷基、
环丙基、 环丙基环丙基、 环丙基甲基或甲基环丙基。
实施方案 A4 ： 实施方案 A3 中的方法， 其中 R3 为 C1-C4 烷基或环丙基甲基。
实施方案 A5 ： 实施方案 A4 中的方法， 其中 R3 为甲基。
实施方案 A6 ： 实施方案 A1 至 A5 中任一项的方法， 其中 R2 为甲基。
实施方案 A7 ： 实施方案 A1 至 A6 中任一项的方法， 其中 X 为 Br。 实 施 方 案 A8 ： 实 施 方 案 A1 至 A7 中 任 一 项 的 方 法， 其 中 试 剂 (1) 包 含 2- 氨 基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺。
实施方案 A9 ： 实施方案 A1 至 A8 中任一项的方法， 其中试剂 (2) 包含一种或多种 选自下组的金属氰化物 ： 碱金属氰化物、 碱金属六氰合铁 (II) 酸盐和氰化铜 (I)。
实施方案 A10 ： 实施方案 A9 中的方法， 其中试剂 (2) 包含一种或多种选自下组的 金属氰化物 ： 碱金属氰化物和碱金属六氰合铁 (II) 酸盐。
实施方案 A11 ： 实施方案 A10 中的方法， 其中试剂 (2) 包含一种或多种选自下组的 金属氰化物 ： 氰化钠、 氰化钾、 六氰合铁 (II) 酸钾和六氰合铁 (II) 酸钠。
实施方案 A12 ： 实施方案 A11 中的方法， 其中试剂 (2) 包含一种或多种选自下组的 金属氰化物 ： 氰化钠、 氰化钾和六氰合铁 (II) 酸钾。
实施方案 A13 ： 实施方案 A12 中的方法， 其中试剂 (2) 包含氰化钠或六氰合铁 (II)酸钾。 实施方案 A14 ： 实施方案 A13 中的方法， 其中试剂 (2) 包含氰化钠。
实施方案 A15 ： 实施方案 A1 至 A14 中任一项的方法， 其中试剂 (2) 与试剂 (1) 的 氰根当量比率为至少约 1。
实施方案 A16 ： 实施方案 A15 中的方法， 其中试剂 (2) 与试剂 (1) 的氰根当量比率 为至少约 1.15。
实施方案 A17 ： 实施方案 A16 中的方法， 其中试剂 (2) 与试剂 (1) 的氰根当量比率 为至少约 1.25。
实施方案 A17a ： 实施方案 A17 中的方法， 其中试剂 (2) 与试剂 (1) 的氰根当量比 率为至少约 1.4。
实施方案 A18 ： 实施方案 A1 至 A17a 中任一项的方法， 其中试剂 (2) 与试剂 (1) 的 氰根当量比率不大于约 2.1。
实施方案 A19 ： 实施方案 A19 中的方法， 其中试剂 (2) 与试剂 (1) 的氰根当量比率 不大于约 1.55。
实施方案 A19a ： 实施方案 A19 中的方法， 其中试剂 (2) 与试剂 (1) 的氰根当量比 率不大于约 1.5。
实施方案 A20 ： 实施方案 A19a 中的方法， 其中试剂 (2) 与试剂 (1) 的氰根当量比 率不大于约 1.4。
实施方案 A21 ： 实施方案 A1 至 A20 中任一项的方法， 其中 R5 为 H ； 或任选被 NR9R10 取代的 C1-C6 烷基。
实施方案 A22 ： 实施方案 21 中的方法， 其中 R5 为 H、 甲基、 乙基、 正丙基或正丁基 ； 9 10 或被 NR R 取代的 C1-C6 烷基。
实施方案 A23 ： 实施方案 A22 中的方法， 其中 R5 为甲基或正丁基。
实施方案 A24 ： 实施方案 A1 至 A22 中任一项的方法， 其中 R9 和 R10 合在一起作 为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-。
实施方案 A25 ： 实施方案 A1 至 A24 中任一项的方法， 其中当 R6、 R7 和 R8 单独使用 ( 即 R6 和 R7 不合在一起 ) 时， 各自独立地为 H 或 C1-C3 烷基。
实施方案 A26 ： 实施方案 A25 中的方法， 其中当 R6、 R7 和 R8 单独使用时， 各自独立 地为 H 或甲基。
实施方案 A27 ： 实施方案 A26 中的方法， 其中当 R6、 R7 和 R8 单独使用时， 各自为 H。 6 7 8
实施方案 A27a ： 实施方案 A1 至 A27 中任一项的方法， 其中 R 、 R 和 R 各自单独使 用。
实施方案 A28 ： 实施方案 A1 至 A27a 中任一项的方法， 其中试剂 (5) 包含一种或 多种选自下组的化合物 ： 1- 甲基 -1H- 咪唑、 1- 乙基 -1H- 咪唑、 1- 丙基 -1H- 咪唑、 1- 丁 基 -1H- 咪唑、 1- 戊基 -1H- 咪唑、 1- 己基 -1H- 咪唑、 4- 甲基咪唑、 1， 1 ′ -(1， 4- 丁二基 ) 二 -1H- 咪唑、 1， 1′ -(1， 5- 戊二基 ) 二 -1H- 咪唑和 1， 1′ -(1， 6- 己二基 ) 二 -1H- 咪唑。
实施方案 A28a ： 实施方案 A28 中的方法， 其中试剂 (5) 包含一种或多种选自下组 的化合物 ： 1- 甲基 -1H- 咪唑、 1- 乙基 -1H- 咪唑、 1- 丙基 -1H- 咪唑、 1- 丁基 -1H- 咪唑、 4- 甲
基咪唑、 1， 1′ -(1， 4- 丁二基 ) 二 -1H- 咪唑和 1， 1′ -(1， 6- 己二基 ) 二 -1H- 咪唑。
实施方案 A28b ： 实施方案 A28a 中的方法， 其中试剂 (5) 包含一种或多种选自下组 的化合物 ： 1- 甲基 -1H- 咪唑、 1- 丁基 -1H- 咪唑、 4- 甲基咪唑、 和 1， 1 ′ -(1， 6- 己二基 ) 二 -1H- 咪唑。
实施方案 A29 ： 实施方案 A1 至 A28b 中任一项的方法， 其中试剂 (5) 包含一种或 多种选自下组的化合物 ： 1- 甲基 -1H- 咪唑、 1- 乙基 -1H- 咪唑、 1- 丙基 -1H- 咪唑、 1- 丁 基 -1H- 咪唑、 1- 戊基 -1H- 咪唑、 1- 己基 -1H- 咪唑、 1， 1′ -(1， 4- 丁二基 ) 二 -1H- 咪唑、 1， 1′ -(1， 5- 戊二基 ) 二 -1H- 咪唑和 1， 1′ -(1， 6- 己二基 ) 二 -1H- 咪唑。
实施方案 A30 ： 实施方案 A29 中的方法， 其中试剂 (5) 包含一种或多种选自下组的 化合物 ： 1- 甲基 -1H- 咪唑、 1- 乙基 -1H- 咪唑、 1- 丁基 -1H- 咪唑、 和 1， 1′ -(1， 4- 丁二基 ) 二 -1H- 咪唑。
实施方案 A31 ： 实施方案 A28b 或 A 30 中的方法， 其中试剂 (5) 包含 1- 甲基 -1H- 咪 唑或 1- 丁基 -1H- 咪唑。
实施方案 A32 ： 实施方案 A31 中的方法， 其中试剂 (5) 包含 1- 甲基 -1H- 咪唑。
实施方案 A33 ： 实施方案 A31 中的方法， 其中试剂 (5) 包含 1- 丁基 -1H- 咪唑。 实施方案 A34 ： 实施方案 A1 至 A33 中任一项的方法， 其中试剂 (5) 与试剂 (3)( 基 于铜 (I) 的含量 ) 的摩尔比为至少约 1。
实施方案 A34a ： 实施方案 A34 中的方法， 其中试剂 (5) 与试剂 (3)( 基于铜 (I) 的 含量 ) 的摩尔比为至少约 1.5。
实施方案 A35 ： 实施方案 A34a 中的方法， 其中试剂 (5) 与试剂 (3) 的摩尔比为至 少约 2。
实施方案 A36 ： 实施方案 A35 中的方法， 其中试剂 (5) 与试剂 (3) 的摩尔比为至少 约 2.5。
实施方案 A37 ： 实施方案 A36 中的方法， 其中试剂 (5) 与试剂 (3) 的摩尔比为至少 约 3。
实施方案 A38 ： 实施方案 A 37 中的方法， 其中试剂 (5) 与试剂 (3) 的摩尔比为至 少约 4。
实施方案 A39 ： 实施方案 A1 至 A38 中任一项的方法， 其中试剂 (5) 与试剂 (3)( 基 于铜 (I) 的含量 ) 的摩尔比不大于约 10。
实施方案 A40 ： 实施方案 A39 中的方法， 其中试剂 (5) 与试剂 (3) 的摩尔比不大于 约 6。
实施方案 A41 ： 实施方案 A40 中的方法， 其中试剂 (5) 与试剂 (3) 的摩尔比不大于 约 5.5。
实施方案 A42 ： 实施方案 A41 中的方法， 其中试剂 (5) 与试剂 (3) 的摩尔比不大于 约 5。
实施方案 A43 ： 实施方案 A1 至 A42 中任一项的方法， 其中试剂 (3)( 基于铜 (I) 的 含量 ) 与试剂 (1) 的摩尔比为至少约 0.01。
实施方案 A44 ： 实施方案 A43 中的方法， 其中试剂 (3) 与试剂 (1) 的摩尔比为至少 约 0.1。
实施方案 A45 ： 实施方案 A44 中的方法， 其中试剂 (3) 与试剂 (1) 的摩尔比为至少 约 0.15。
实施方案 A45a ： 实施方案 A45 中的方法， 其中当 X 为 Cl 时， 试剂 (3) 与试剂 (1) 的 摩尔比为至少约 0.3。
实施方案 A46 ： 实施方案 A1 至 A45a 中任一项的方法， 其中试剂 (3)( 基于铜 (I) 的 含量 ) 与试剂 (1) 的摩尔比小于约 1。
实施方案 A47 ： 实施方案 A1 至 A46 中任一项的方法， 其中试剂 (3)( 基于铜 (I) 的 含量 ) 与试剂 (1) 的摩尔比不大于约 0.99。
实施方案 A48 ： 实施方案 A47 中的方法， 其中试剂 (3) 与试剂 (1) 的摩尔比不大于 约 0.5。
实施方案 A49 ： 实施方案 A48 中的方法， 其中试剂 (3) 与试剂 (1) 的摩尔比不大于 约 0.4。
实施方案 A50 ： 实施方案 A49 中的方法， 其中试剂 (3) 与试剂 (1) 的摩尔比不大于 约 0.3。
实施方案 A51 ： 实施方案 A50 中的方法， 其中当 X 为 Br 时， 试剂 (3) 与试剂 (1) 的 摩尔比不大于约 0.25。 实施方案 A52 ： 实施方案 A51 中的方法， 其中当 X 为 Br 时， 试剂 (3) 与试剂 (1) 的 摩尔比不大于约 0.2。
实施方案 A53 ： 实施方案 A1 至 A52 中任一项的方法， 其中试剂 (4) 与试剂 (1) 的 摩尔比为至少约 0.001。
实施方案 A54 ： 实施方案 A53 中的方法， 其中试剂 (4) 与试剂 (1) 的摩尔比为至少 约 0.05。
实施方案 A55 ： 实施方案 A54 中的方法， 其中试剂 (4) 与试剂 (1) 的摩尔比为至少 约 0.1。
实施方案 A56 ： 实施方案 A55 中的方法， 其中试剂 (4) 与试剂 (1) 的摩尔比为至少 约 0.15。
实施方案 A57 ： 实施方案 A1 至 A56 中任一项的方法， 其中试剂 (4) 与试剂 (1) 的 摩尔比小于约 1。
实施方案 A58 ： 实施方案 A1 至 A57 中任一项的方法， 其中试剂 (4) 与试剂 (1) 的 摩尔比不大于约 0.5。
实施方案 A59 ： 实施方案 A58 中的方法， 其中试剂 (4) 与试剂 (1) 的摩尔比不大于 约 0.4。
实施方案 A60 ： 实施方案 A59 中的方法， 其中试剂 (4) 与试剂 (1) 的摩尔比不大于 约 0.3。
实施方案 A61 ： 实施方案 60 中的方法， 其中试剂 (4) 与试剂 (1) 的摩尔比不大于 约 0.2。
实施方案 A62 ： 实施方案 A1 至 A61 中任一项的方法， 其中试剂 (3) 和试剂 (4) 包 含碘化铜 (I)。
实施方案 A63 ： 实施方案 A1 至 A62 中任一项的方法， 其中在适宜的有机溶剂中， 使
试剂 (1)、 试剂 (2)、 试剂 (3)、 试剂 (4) 和试剂 (5) 接触。
实施方案 A64 ： 实施方案 A1 至 A63 中任一项的方法， 其中使试剂 (1) 与适宜的有 机溶剂接触以形成混合物， 然后将试剂 (2)、 试剂 (3)、 试剂 (4) 和试剂 (5) 相续加入到混合 物中。
实施方案 A65 ： 实施方案 A63 和 A64 中任一项的方法， 其中适宜的有机溶剂包括一 种或多种选自下组的溶剂 ： 卤代和非卤代的脂族和芳族烃。
实施方案 A66 ： 实施方案 A65 中的方法， 其中适宜的有机溶剂包括一种或多种选 自下组的溶剂 ： 二甲苯、 甲苯、 氯苯、 甲氧基苯 ( 还被称为苯甲醚 )、 1， 2， 4- 三甲基苯、 1， 3， 5- 三甲基苯 ( 还被称为三甲苯 )、 乙苯、 (1- 甲基乙基 ) 苯 ( 还被称为异丙基苯 )、 C1-C3 烷 基取代的萘 ( 例如 1- 甲基萘、 2- 甲基萘、 1， 5- 二甲基萘、 2， 6- 二甲基萘和 1， 3- 二甲基萘 )、 ShellSol A100(C9-C10 芳族烃的混合物 ) 和 ShellSol A150(C10-C11 芳族烃的混合物 )。
实施方案 A67 ： 实施方案 A66 中的方法， 其中适宜的有机溶剂包括一种或多种选 自下组的溶剂 ： 二甲苯、 甲苯、 氯苯、 苯甲醚、 1， 2， 4- 三甲基苯、 三甲苯、 1- 甲基萘、 ShellSol A100 和 ShellSol A150。
实施方案 A67a ： 实施方案 A66 中的方法， 其中适宜的有机溶剂包括一种或多种选 自下组的溶剂 ： 二甲苯、 甲苯、 1， 2， 4- 三甲基苯、 三甲苯和 1- 甲基萘。
实施方案 A68 ： 实施方案 A67 或 A67a 中的方法， 其中适宜的有机溶剂包括二甲苯、 甲苯、 1- 甲基萘或三甲苯。
实施方案 A69 ： 实施方案 A68 中的方法， 其中适宜的有机溶剂包括二甲苯、 甲苯或 三甲苯。
实施方案 A69a ： 实施方案 A68 中的方法， 其中适宜的有机溶剂包括 1- 甲基萘或三 甲苯。
实施方案 A70 ： 实施方案 A69 中的方法， 其中适宜的有机溶剂包括二甲苯。
实施方案 A71 ： 实施方案 A69 中的方法， 其中适宜的有机溶剂包括甲苯。
实施方案 A72 ： 实施方案 A69 和 A69a 中任一项的方法， 其中适宜的有机溶剂包括 三甲苯。
实施方案 A73 ： 实施方案 A63 至 A72 中任一项的方法， 其中适宜的有机溶剂体积与 试剂 (1) 的重量的比率为至少约 2mL/g。
实施方案 A74 ： 实施方案 A73 中的方法， 其中适宜的有机溶剂体积与试剂 (1) 的重 量的比率为至少约 3mL/g。
实施方案 A75 ： 实施方案 A74 中的方法， 其中适宜的有机溶剂体积与试剂 (1) 的重 量的比率为至少约 4mL/g。
实施方案 A76 ： 实施方案 A63 至 A75 中任一项的方法， 其中适宜的有机溶剂体积与 试剂 (1) 的重量的比率不大于约 10mL/g。
实施方案 A77 ： 实施方案 A76 中的方法， 其中适宜的有机溶剂体积与试剂 (1) 的重 量的比率不大于约 6mL/g。
实施方案 A78 ： 实施方案 A77 中的方法， 其中适宜的有机溶剂体积与试剂 (1) 的重 量的比率不大于约 5mL/g。
实施方案 A79 ： 实施方案 A1 至 A78 中任一项的方法， 其中在适宜的有机溶剂的存在下使试剂 (1)、 试剂 (2)、 试剂 (3)、 试剂 (4) 和试剂 (5) 接触， 以形成混合物， 混合物上方 的压力增至超过大气压， 并且混合物的温度升至超过溶剂正常沸点 ( 即 100kPa 或 14.5psia 压力下的沸点 )。
实施方案 A80 ： 实施方案 A79 中的方法， 其中适宜的有机溶剂包括二甲苯、 甲苯或 苯甲醚。
实施方案 A81a ： 实施方案 A80 中的方法， 其中适宜的有机溶剂包括二甲苯或甲苯。
实施方案 A82 ： 实施方案 A1 至 A81a 中任一项的方法， 其中在不大于约 200℃的温 度下， 使试剂 (1)、 试剂 (2)、 试剂 (3)、 试剂 (4) 和试剂 (5) 与适宜的有机溶剂接触。
实施方案 A83 ： 实施方案 A82 中的方法， 其中在不大于约 180℃的温度下， 使试剂 (1)、 试剂 (2)、 试剂 (3)、 试剂 (4) 和试剂 (5) 与适宜的有机溶剂接触。
实施方案 A84 ： 实施方案 A83 中的方法， 其中在不大于约 170℃的温度下， 使试剂 (1)、 试剂 (2)、 试剂 (3)、 试剂 (4) 和试剂 (5) 与适宜的有机溶剂接触。
实施方案 A85 ： 实施方案 A84 中的方法， 其中在不大于约 165℃的温度下， 使试剂 (1)、 试剂 (2)、 试剂 (3)、 试剂 (4) 和试剂 (5) 与适宜的有机溶剂接触。
实施方案 A86 ： 实施方案 A1 至 A85 中任一项的方法， 其中在大于约 115℃的温度 下， 使试剂 (1)、 试剂 (2)、 试剂 (3)、 试剂 (4) 和试剂 (5) 与适宜的有机溶剂接触。
实施方案 A87 ： 实施方案 A86 中的方法， 其中在大于约 145 ℃的温度下， 使试剂 (1)、 试剂 (2)、 试剂 (3)、 试剂 (4) 和试剂 (5) 与适宜的有机溶剂接触。
实施方案 A88 ： 实施方案 A87 中的方法， 其中在大于约 155 ℃的温度下， 使试剂 (1)、 试剂 (2)、 试剂 (3)、 试剂 (4) 和试剂 (5) 与适宜的有机溶剂接触。
实施方案 A89 ： 实施方案 A88 中的方法， 其中在大于约 160 ℃的温度下， 使试剂 (1)、 试剂 (2)、 试剂 (3)、 试剂 (4) 和试剂 (5) 与适宜的有机溶剂接触。
实施方案 A90 ： 实施方案 A1 中的方法， 其中 X 为 Br， 并且式 1 的化合物被制备为固 体， 所述方法包括使试剂 (1) 与适宜的有机溶剂接触以形成混合物， 然后将试剂 (2)、 试剂 (3)、 试剂 (4) 和试剂 (5) 按顺序加入到混合物中， 将混合物的温度在约 145℃和 180℃之间 保持约 5 至约 8h， 将混合物冷却至约 0℃和 50℃之间， 将水加入到混合物中， 任选将铜配位 剂加入到反应混合物中， 任选搅拌约 1 至约 24h， 然后从混合物中回收固体形式的式 1 的化 合物。
实施方案 A91 ： 实施方案 A1 中的方法， 其中 X 为 Cl， 并且式 1 的化合物被制备为固 体， 所述方法包括使试剂 (1) 与适宜的有机溶剂接触以形成混合物， 然后将试剂 (2)、 试剂 (3)、 试剂 (4) 和试剂 (5) 按顺序加入到混合物中， 将混合物的温度在约 150℃和 200℃之间 保持约 5 至约 24h， 将混合物冷却至约 0℃和 50℃， 将水加入到混合物中， 任选将铜配位剂 加入到反应混合物中， 任选搅拌约 1 至约 24h， 然后从混合物中回收固体形式的式 1 的化合 物。
实施方案 B1 ： 发明概述中描述的用于制备式 4 的化合物的方法， 所述方法使用由 式 2 的化合物制得的式 1 的化合物。
实施方案 B2 ： 实施方案 B1 中的方法， 其中可通过实施方案 A1 至 A91 中任一项的 方法， 由式 2 的化合物制得式 1 的化合物。
实施方案 B3 ： 实施方案 B1 或 B2 中的方法， 其中 Z 为 N。实施方案 B4 ： 实施方案 B1 或 B2 中的方法， 其中 Z 为 CH。
实施方案 B5 ： 实施方案 B1 至 B4 中任一项的方法， 其中 R3 为 C1-C4 烷基、 环丙基、 环 丙基环丙基、 环丙基甲基或甲基环丙基。
实施方案 B6 ： 实施方案 B5 中的方法， 其中 R3 为 C1-C4 烷基或环丙基甲基。
实施方案 B7 ： 实施方案 B6 中的方法， 其中 R3 为甲基。
实施方案 B8 ： 实施方案 B1 至 B7 中任一项的方法， 其中 R2 为甲基。
实施方案 B9 ： 实施方案 B1 至 B8 中任一项的方法， 其中 R11 为 Br。
实施方案 B10 ： 实施方案 B1 至 B9 中任一项的方法， 其中 R12 为 Cl。
实施方案 B11 ： 实施方案 B1 至 B10 中任一项的方法， 其中 R13 为 H。
实施方案 B12 ： 实施方案 A1 至 A91 或 B1 至 B11 中任一项的方法， 其中式 1 的化合 物为 2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺。
实施方案 C1 ： 发明概述或实施方案 A1 至 A91 或 B1 至 B12 中任一项所述的方法， 其中除非指明更狭义的定义， 否则 R5 为 H ； 或任选被 NR9R10 取代的 C1-C12 烷基。
实施方案 C2 ： 发明概述或实施方案 A1 至 A91 或 B1 至 B12 或 C1 中任一项描述的 方法， 其中除非指明更狭义的定义， 否则 R6、 R7 和 R8 各自独立地为 H 或 C1-C12 烷基。 本发明的实施方案可以任何方式组合。值得注意的是实施方案 A1-A90 或 B1-B12 中任一项的方法， 其中 X 为 Br。还值得注意的是实施方案 A1-A89、 A91 或 B1-B12 中任一项 的方法， 其中 X 为 Cl。
在下列方案 1-8 中， 除非另外指明， 在式 1 至式 10 的化合物中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R11、 R12、 R13、 X 和 Z 的定义与上文发明概述中的定义以及实施方案中的描述相 同。式 1a、 1b 和 1c 是式 1 的子集。式 2a 是式 2 的子集。
如方案 1 所示， 在本发明方法中， 通过使式 2 的化合物与至少一种金属氰化物 ( 即 金属氰化物试剂 )、 至少一种铜 (I) 盐 ( 即铜 (I) 盐试剂 )、 至少一种碘化物盐 ( 即碘化物 盐试剂 ) 和至少一种式 3 的化合物接触， 制得式 1 的化合物。
方案 1
在本发明方法中， 金属氰化物试剂尤其包括至少一种选自碱金属氰化物、 碱金属 1 六氰合铁 (II) 酸盐和氰化铜 (I) 的化合物。适宜的碱金属氰化物包括式 M CN 化合物， 其 1 如钠或钾。适宜的碱金属六氰合铁 (II) 酸盐包括例如六氰合铁 (II) 酸钾 中 M 为碱金属， 和六氰合铁 (II) 酸钠， 这二者均可以低价商购获得， 均是无毒的， 均易于处理， 并且均具有
六个能够转变成式 2 的化合物的氰根离子。当使用由氰化钠组成的金属氰化物试剂时， 通 常可以最高产率获得式 1 的化合物。通常， 金属氰化物试剂相对于式 2 的化合物的氰根当 量比率为约 1 至约 2.1， 并且更典型为约 1.15 至约 1.55。然而， 使用更大量的金属氰化物 试剂可在式 1 的化合物分离期间有利于去除铜。碱金属氰化物如氰化钠尤其可用作铜配位 剂， 以有利于在式 1 的化合物分离期间去除铜。当为有利于稍后铜的去除而在反应混合物 中包含额外量的含碱金属氰化物的金属氰化物试剂时， 金属氰化物试剂相对于式 2 的化合 物的当量比率通常为约 1.4 至约 2.1 或甚至更高。当使用碱金属氰化物时， 在将烷基金属 氰化物加入到反应混合物中之前， 由标准方法如粉碎或研磨降低碱金属氰化物粒度是有益 的。 通常， 当仅使用化学计量量或稍过量的碱金属氰化物时， 已被粉碎或研磨的碱金属氰化 物是尤其有利的。 相比之下， 当使用大过量的碱金属氰化物时， 如足以进行氰化反应步骤和 稍后从反应混合物中去除铜的步骤的量 ( 即相对于式 2 约 1.4 至 2.1 倍 )， 与使用在加入到 反应混合物之前未粉碎或研磨的碱金属氰化物相比， 粉碎或研磨碱金属氰化物提供可忽略 不计的有益效果。
在方案 1 的方法中， 据信铜 (I) 盐试剂用作催化式 2 的化合物向式 1 的化合物转化 的化学物质来源。适宜的铜 (I) 盐试剂包括一种或多种选自下组的化合物 ： 铜 (I) 盐诸如 碘化铜 (I)、 溴化铜 (I)、 氯化铜 (I)、 氰化铜 (I) 和三氟甲磺酸铜 (I)(CuOSO2CF3)。 铜 (I) 盐 试剂 ( 基于 Cu(I)) 与式 2 的化合物的摩尔比为约 0.01 至约 1， 并且典型约 0.01 至约 0.99， 并且更典型约 0.1 至约 0.4。当 X 为 Br 时， 通常由约 0.1 至约 0.3 的铜 (I) 盐试剂与式 2 的化合物摩尔比， 可获得最佳的结果。由于在方案 1 反应中， 其中 X 为 Cl 的式 2 的化合物 一般没有相应的式 2 的化合物活泼， 因此当 X 为 Cl 时， 通常使用更大量的铜 (I) 来促进反 应。因此， 当 X 为 Cl 时， 通常使用约 0.3 至约 0.4 的铜 (I) 盐试剂与式 2 的化合物的摩尔 比。
不受任何具体理论的束缚， 据信在本发明方法条件下， 在碘化物盐的存在下， 式2 的 5-( 溴或氯 ) 衍生物至少部分转化成对应的 5- 碘衍生物。适宜的碘化物盐试剂包括一 种或多种选自下组的化合物 ： 季铵碘化物盐、 碱金属碘化物盐和碱土金属碘化物盐， 诸如碘 化铜 (I)、 碘化钠、 碘化钾、 碘化锌、 碘化锂、 碘化钙、 碘化四丁基铵、 和碘化四甲基铵。 碘化物 盐与式 2 的化合物的摩尔比典型为约 0.001 至约 1， 并且更典型约 0.05 至约 0.4， 并且最典 型为约 0.1 至约 0.4。
在方案 1 的方法中， 当使用碘化铜 (I)(CuI) 作为铜 (I) 盐试剂和碘化物盐试剂来 源时， 通常可以最高产率以及最佳反应速率获得式 1 的化合物。当在本发明方法中使用碘 化铜 (I)(CuI) 时， 相对于式 2 的化合物的摩尔比通常为约 0.1 至约 0.4。在某些情况下， 使 用碘化铜 (I) 与另一种碘化物盐试剂 ( 诸如碘化钠、 碘化钾、 碘化锌、 碘化四丁基铵、 或碘化 四甲基铵 ) 的组合是有益的。碘化铜 (I) 与另一种碘化物盐试剂组合的有效性取决于具体 的反应条件和基质。通常通过简单地使用碘化铜 (I) 作为唯一的碘化物盐试剂来源， 可由 本发明方法以最佳产率获得式 1 的化合物。
式 3 的化合物在方案 1 方法中用作配体。可使用包含任选被取代的咪唑环的单齿 螯合配体和包含 2 个任选被取代的咪唑环的二齿螯合配体。已发现， 这些配体可加快式 2 的化合物转化成式 1 的化合物的速率。不受任何具体理论的束缚， 据信这些配体经由形成 铜 - 配体络合物， 提高了活性铜 (I) 催化物质的溶解度、 反应性和 / 或稳定性， 从而有利于反应。包括咪唑和多种咪唑取代的衍生物在内的式 3 的化合物可用作本发明方法中的配 体。典型的式 3 的配体包括其中 R5、 R6、 R7 和 R8 独立地为 H 或 C1-C4 烷基的化合物， 如 1- 甲 基 -1H- 咪唑、 1- 乙基 -1H- 咪唑、 1- 丙基 -1H- 咪唑、 1- 丁基 -1H- 咪唑、 1- 戊基 -1H- 咪唑、 1- 己基 -1H- 咪唑、 和 4- 甲基咪唑。 还可用的是二 ( 咪唑基 ) 烷烃 ( 即其中 R5 为被 NR9R10 取 代的 C1-C12 烷基 )， 如 1， 1′ -(1， 4- 丁二基 ) 二 -1H- 咪唑、 1， 1′ -(1， 5- 戊二基 ) 二 -1H- 咪 唑和 1， 1′ -(1， 6- 己二基 ) 二 -1H- 咪唑。在方案 1 的方法中， 使用以下一种或多种可商购 获得的配体， 通常可以最高产率以及最佳反应速率获得式 1 的化合物 ： 1- 甲基 -1H- 咪唑、 1- 丁基 -1H- 咪唑、 4- 甲基咪唑、 和 1， 1′ -(1， 6- 己二基 ) 二 -1H- 咪唑。一种或多种式 3 的化合物与铜 (I) 盐试剂的摩尔比通常为约 1 至约 10。由于大于 1 的摩尔比通常会加速反 应， 而高于 6 的摩尔比一般几乎不会提供附加有益效果， 同时还增加成本， 因此摩尔比优选 为约 1.5 至约 6。
通常在适宜的有机溶剂中实施方案 1 中的反应。可使用多种溶剂来形成适用于 此方法的溶剂。通常， 使用如下溶剂实施的方法是最令人满意的， 在所述溶剂中， 式 2 的化 合物优选完全或至少基本上溶解于其中， 并且在反应温度下所述金属氰化物试剂在所用溶 剂体积下具有低溶解度。 适宜溶剂的实例包括卤代和非卤代的脂族和芳族烃， 如二甲苯、 甲 苯、 氯苯、 甲氧基苯 ( 还被称为苯甲醚 )、 1， 2， 4- 三甲基苯、 1， 3， 5- 三甲基苯 ( 还被称为均 三甲苯 )、 乙苯、 (1- 甲基乙基 ) 苯 ( 还被称为异丙基苯 )、 C1-C3 烷基取代的萘 ( 例如 1- 甲 基萘、 2- 甲基萘、 1， 5- 二甲基萘、 2， 6- 二甲基萘和 1， 3- 二甲基萘 )、 和芳族溶剂混合物， 所 述芳族溶剂混合物可以例如商品名 ShellSol， 具体地讲以商品名 ShellSol A100(C9-C10 芳 族烃的混合物 ) 和 ShellSol A150(C10-C11 芳族烃的混合物 ) 由 Shell Chemical 出售， 包括 前述溶剂的混合物。使用可使反应温度介于约 150℃和 180℃之间的溶剂， 可最圆满地实施 所述方法。这可通过使用正常沸点 ( 即 100kPa 压力下的沸点 ) 在此范围之内或之上的溶 剂， 或通过在高压下使用低沸点溶剂如二甲苯或甲苯操作来实现。溶剂二甲苯或甲苯是有 用的溶剂， 因为使用这些溶剂， 尤其是在高压下实施本发明方法时， 通常可以高收率获得式 1 的化合物。当使用二甲苯作为溶剂时， 可使用单一的异构体 ( 即邻二甲苯、 间二甲苯或对 二甲苯 )， 但是商业上优选使用二甲苯的异构体混合物， 因为这可以较低的成本获得同样好 的结果。 所述方法还可便利地使用正常沸点在约 150℃和 180℃范围内的溶剂来实现， 如 1， 3， 5- 三甲基苯、 1- 甲基萘、 C9-C11 芳族溶剂混合物、 或它们的混合物。具体地讲， 已发现， 使 用包含 1- 甲基萘或 1， 3， 5- 三甲基苯的溶剂 ( 即在约 150℃和 180℃正常沸点沸腾 ) 可以 高收率获得式 1 的化合物。 相对于式 2 的化合物的重量， 有机溶剂的体积通常介于约 2mL/g 和约 10mL/g 之间。大于 2mL/g 的溶剂量可有利于反应混合物的搅拌， 但是更大量的溶剂会 减缓反应， 同时增加成本 ； 因此， 相对于式 2 的化合物的重量的溶剂体的积通常介于约 2mL/ g 和约 5mL/g 之间， 并且更典型介于约 2mL/g 和 4mL/g 之间。所述溶剂可以各种方式加入， 并且可在反应期间的各个时间加入， 如： 在反应序列开始时一次性加入， 或在反应序列期间 分批加入， 或在加入一种或多种试剂期间间歇加入。例如， 可将一种或多种试剂分散、 溶解 或部分溶解于适宜的有机溶剂中， 然后加入到包含其他试剂和额外量的适宜的有机溶剂的 混合物中。
在本发明方法中， 反应物混合的次序对于反应的结果不是关键性的。组合的一种 顺序涉及例如使式 2 的化合物与适宜的有机溶剂混合以形成混合物， 然后将金属氰化物试剂、 铜 (I) 盐试剂、 碘化物盐试剂和至少一种式 3 的化合物按顺序加入到所述混合物中。作 为另外一种选择， 在某些情况下， 将至少一种式 3 的化合物和铜 (I) 盐试剂溶解于适宜的有 机溶剂中， 并且将此溶液加入到包含式 2 的化合物、 金属氰化物试剂、 碘化物盐试剂和适宜 的有机溶剂的混合物中， 是有利的。或者作为另外一种选择， 将至少一种式 3 的化合物溶解 于适宜的有机溶剂中， 并且加入到包含式 2 的化合物、 金属氰化物试剂、 铜 (I) 盐试剂、 碘化 物盐试剂和适宜的有机溶剂的混合物中。就这些加入模式而言， 用于溶解式 3 的化合物和 铜 (I) 盐试剂的适宜的有机溶剂 ( 即溶剂化合物或溶剂化合物的混合物 ) 通常与用于形成 包含反应组分的混合物的适宜的有机溶剂相同。多种其他加入顺序也可用于本发明方法 中。
优选在无氧环境中实施方案 1 的方法， 然而这不是获得成功的反应结果所必需 的。 已发现， 在试剂加入之前和期间减少反应容器中的大气氧含量， 并且在反应过程期间保 持无氧环境， 是有利的。 可使用获得无氧环境的标准技术， 包括例如使用真空泵抽空反应容 器， 然后用惰性气体 ( 例如氮气或氩气 ) 重新增压至大气压。将此方法重复两次或更多次， 以进一步降低反应容器中的氧含量。 作为另外一种选择， 可用惰性气体吹扫反应容器， 然后 在整个反应期间保持惰性气体正压。
本发明的方法典型在介于约 115 ℃和 200 ℃之间， 并且更典型介于约 145 ℃和 200℃之间的温度下实施。介于约 150℃和 180℃之间的温度通常可以最佳的反应速率获得 最高的产物收率和纯度 ； 例如， 在大多数情况下， 可以 95％或更高的收率在约 5 至约 8h 内 获得式 1 的化合物。
可通过本领域已知的标准技术， 包括过滤、 萃取、 蒸发和结晶， 来分离式 1 的产物。 例如， 可使用相对于式 2 的化合物， 约 2 至 8 重量份的水稀释反应介质， 以溶解存在于反应 介质中的无机盐。由于式 1 的化合物在环境温度下通常为固体， 并且一般微溶于反应溶剂 中， 因此它们最易于通过过滤分离， 然后用水以及任选的有机溶剂 ( 例如二甲苯、 甲苯、 1， 3， 5- 三甲基苯 ) 洗涤。如果式 1 的化合物可溶解于反应溶剂中， 则它们可最便利地通过用 水稀释反应介质以溶解无机盐， 然后分离有机相， 接着任选用水洗涤以除去余量盐和 / 或 金属氰化物， 然后通过减压下蒸馏或蒸发除去溶剂来分离。在某些情况下， 在分离式 1 的化 合物之前， 加入水溶性铜配位剂以使铜的去除最佳化， 是有利的。 可用的铜配位剂包括例如 2， 2′ - 硫二甘醇、 乙二胺、 N， N′ - 二甲基乙二胺、 N， N， N′， N′ - 四甲基乙二胺和碱金属 氰化物。尤其可用于去除铜的是乙二胺和碱金属氰化物。如果在本发明方法中使用碱金属 氰化物 ( 例如氰化钠 ) 作为铜配位剂， 则通常使用相对于式 2 的化合物约 0.3 至约 0.6 摩 尔的量， 来降低式 1 的化合物中的残留铜量。当在加入金属氰化物试剂时 ( 即在如上所述 的氰化反应期间 ) 或在反应完成时， 并且在分离式 1 的化合物之前， 可加入此量的氰化钠。 就第一种加入模式而言， 可加入无水形式的碱金属氰化物， 而就第二种加入模式而言， 可加 入无水形式或水溶液形式的碱金属氰化物。可通过从适宜的有机溶剂中重结晶， 来进一步 纯化式 1 的化合物。适宜溶剂的实例包括甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丙醇、 甲苯、 二甲苯和氯苯。 方案 1 的方法示例于下文实施例 1-21 中。实施例 3 和 4 示出了方案 1 的方法， 包括在分离 式 1 的化合物之前， 用乙二胺处理反应混合物。
本发明方法的特征提供了使用低成本试剂， 在约 5 至约 8h 内以高收率 ( 按所用式 2 的化合物的摩尔数计通常 95％或更高 ) 制得式 1 的 3- 取代的 2- 氨基 -5- 氰基苯甲酸衍生物的有效方法。 尤其重要的是， 可使用本发明的方法， 以非常高的收率和极好的纯度来提 供式 1 的化合物， 即使这些化合物以及式 2 的起始化合物包含可潜在参与副反应的氨基取 代基， 并且在某些情况下包含可潜在参与副反应的酰胺取代基。
式 2 的起始化合物可由本领域已知的多种方法制得。如方案 2 所示， 根据一种 方法， 式 2 的化合物可通过使用本领域已知的多种试剂卤化式 5 的化合物来制得， 所述试 剂包括溴、 氯、 磺酰氯、 N- 氯琥珀酰亚胺 (NCS)、 N- 溴琥珀酰亚胺 (NBS) 和卤化试剂， 如包 含过氧化氢和卤化氢的混合物。描述这些方法的最主要参考文献可见于 PCT 专利公布 WO1998/16503( 方案 4 和实施例 132)、 WO 2006/068669( 方案 11)、 WO2003/015519( 方案 4 和实施例 1， 步骤 A) 以及 WO 2006/062978( 方案 15 ； 实施例 4， 步骤 B， 和实施例 5， 步骤 B)。
方案 2
制备式 2 的化合物 ( 其中 X 为 Br， 并且 R1 为 NHR3) 的另一种方法包括通过用含溴 气体处理来溴化式 5 的化合物， 如参考实施例 1 的方法所示 ( 参考实施例 1 还可见于 PCT 专利公布 WO 2008/082502 中 )。
如方案 3 中所示， 还可通过在羧酸的存在下， 使式 6 的靛红酸酐接触式 7 的烷基 1 3 胺， 来制备式 2a( 式 2， 其中 R 为 NHR ) 的化合物。
方案 3
其中 R1 为 NHR3
由于胺诸如式 7 的化合物为碱， 因此在不存在羧酸的情况下， 式 6 和式 7 的化合物 的混合物将为碱性 ( 即有效 pH ＞ 7)。 羧酸可用作缓冲液， 以降低反应混合物的有效 pH。 由 于对至少一个羧酸基团的唯一要求是赋予酸性， 因此可使用的羧酸是多种多样的。羧酸分 子上可存在其他官能团， 并且可存在一个以上的羧酸基团。羧酸通常具有约 2 至约 5 范围 内的有效 pKa。 羧酸包括例如甲酸、 乙酸、 丙酸、 氯乙酸、 苯甲酸、 邻苯二甲酸、 马来酸、 酒石酸 和柠檬酸。由于成本原因， 优选廉价的羧酸， 诸如甲酸、 乙酸、 丙酸和苯甲酸。尤其优选可低 价以其无水形式商购获得的乙酸 ( 被称为 “冰醋酸” )。
羧酸与式 7 的碱性胺混合形成羧酸的胺盐。此胺盐可在加入式 6 的靛红酸酐化合 物之前预形成， 或者通过将式 7 的胺计量加入到式 6 的化合物与羧酸的混合物中， 来原位生
成所述胺盐。对任一种加入模式而言， 反应期间将混合物的有效 pH 保持在介于约 3 和约 7 之间一般是最佳的。
由于混合物的有效 pH 由羧酸与式 7 的胺的组合的缓冲效应产生， 因此可根据羧酸 的有效 pKa， 通过调节羧酸与式 7 的胺的摩尔比来调节有效 pH。 式 7 的胺与羧酸的摩尔比通 常在约 0.8 至约 3 的范围内。更具体地讲， 当混合模式涉及将式 7 的胺计量加入到式 6 的 靛红酸酐化合物与羧酸的混合物中时， 式 7 的胺与羧酸的摩尔比优选为约 0.95 至约 3。当 混合模式涉及在加入式 6 的靛红酸酐化合物之前形成胺盐时， 式 7 的胺与羧酸的摩尔比优 选为约 0.8 至约 1.05 ； 只要使用几乎等摩尔比率 ( 例如约 0.95 至约 1.05) 的式 7 的胺与 羧酸， 则相对于式 6 的化合物， 由此形成的胺盐通常以约 1.1 至约 5 摩尔当量比率使用。为 使转化最佳化， 式 7 的胺与式 6 的靛红酸酐化合物的摩尔比应至少为 1.0， 然而由于效率原 因以及经济原因， 无论组分如何混合， 所述摩尔比优选为约 1.1 至约 1.5。式 7 的胺相对于 式 6 的化合物的摩尔量可以显著大于 1.5， 尤其是在几乎以等摩尔比率 ( 例如约 0.95 至约 1.05) 使用胺与酸时。
当反应介质基本上无水时， 可获得最高的成品收率和纯度。因此所述反应介质通 常由基本上无水的式 6 和式 7 的化合物以及羧酸构成。所述反应介质和形成物质优选包含 约 5％或更低， 更优选约 1％或更低， 并且最优选约 0.1％或更低的水 ( 按重量计 )。如果所 述羧酸为乙酸， 则其优选为冰醋酸形式。
方案 3 中的反应通常在液相中进行。在许多情况下， 除了式 2a、 6 和 7 的化合物以 及羧酸以外， 所述反应可在无溶剂情况下进行。但是优选的方法涉及使用可悬浮并且至少 部分溶解所述反应物的溶剂。优选的溶剂是不与反应组分反应并且具有约 5 或更大介电常 数的那些， 诸如烷基腈、 酯、 醚或酮。 所述溶剂优选应基本上无水， 以有利于获得基本上无水 的反应介质。 由于效率原因和经济原因， 溶剂与式 6 的化合物的重量比通常为约 1 至约 20， 并且优选为约 5。
二氧化碳作为方案 3 反应的副产物而形成。大部分形成的二氧化碳作为气体从反 应介质中释放出。优选以有利于控制二氧化碳释放的速率和温度， 来将式 6 的化合物加入 到含式 7 的胺的反应介质中， 或将式 7 的胺加入到含式 6 的化合物的反应介质中。反应介 质的温度通常介于约 5 和 75℃之间， 更通常介于约 35 和 55℃之间。
可通过本领域已知的标准技术， 包括 pH 调节、 萃取、 蒸发、 结晶和层析， 来分离式 2a 的产物。例如， 可用相对于式 6 的起始化合物， 约 3 至 15 重量份的水来稀释反应介质， 任 选用酸或碱调节 pH 以使酸性或碱性杂质的去除最佳化， 可任选分离出水相， 并且通过减压 下蒸馏或蒸发除去大部分有机溶剂。由于式 2a 的化合物通常在环境温度下为结晶固体， 因 此它们一般最易于通过过滤来分离， 任选接着用水洗涤， 然后干燥。
如方案 4 所示， 式 6 的靛红酸酐可由式 2b 的邻氨基苯甲酸 ( 式 2， 其中 R1 为 OR4 并且 R4 为 H， 其可由方案 2 的方法制得 ) 经过环化反应制得， 所述环化反应涉及在适宜的 溶剂如甲苯或四氢呋喃中， 用光气或光气等同物如三光气或氯甲酸烷基酯 ( 例如氯甲酸 甲酯 ) 来处理邻氨基苯甲酸。所述方法描述于 PCT 公布 WO2006/068669 中， 包括与方案 4 相关的具体实施例。还可参见 Coppola 的 Synthesis(1980) 第 505 页和 Fabis 等人的 Tetrahedron(1998) 第 10789 页。
方案 4式 3 的化合物是可商购获得的， 并且合成文献描述了许多形成咪唑的一般方法 ： 参见例如 Grimmett 的 Science of Synthesis(2002 年， 12， 第 325-528 页 ) 以及其中引用 的参考文献。根据 Diez-Barra 等人在 Heterocycles(1992 年， 34(7)， 第 1365-1373 页 )、 Torres 等人在 Journal of Heterocyclic Chemistry(1988 年， 25(3)， 第 771-782 页 )、 Sato 等人在 Heterocycles(2003 年， 60(4)， 第 779-784 页 )、 和 Luo 等人在 HEterocycles(1995 年， 41(7)， 第 1421-1424 页 ) 中描述的一般方法， 式 3 的二 ( 咪唑基 ) 烷烃如 1， 1′ -(1， 4- 丁 二基 ) 二 -1H- 咪唑、 1， 1′ -(1， 5- 戊二基 ) 二 -1H- 咪唑、 1， 1′ -(1， 6- 己二基 ) 二 -1H- 咪 唑等可在碱的存在下， 由相应二卤代烷烃 ( 例如 1， 4- 二溴丁烷、 1， 5- 二溴戊烷、 1， 6- 二溴 己烷 ) 与 2 当量任选被取代的咪唑的反应制得。
在本发明的另一方面中， 由方案 1 方法制得的式 1 的化合物可用作制备式 4 的化 合物的中间体。如例如 PCT 专利公布 WO 2003/015518 和 WO2006/055922 中所述， 式 4 的化 合物可用作杀虫剂。
其中
R2 为 CH3 或 Cl ；
R3 为 H、 C1-C4 烷基、 环丙基、 环丙基环丙基、 环丙基甲基或甲基环丙基 ； 14
Z 为 CR 或 N ；
R11 为 Cl、 Br、 CF3、 OCF2H 或 OCH2CF3 ； 12
R 为 F、 Cl 或 Br ； 13
R 为 H、 F 或 Cl ； 并且 14
R 为 H、 F、 Cl 或 Br ；
有多种方法可能由式 1 的化合物制得式 4 的化合物。如方案 5 所述， 一种此类方 1 4 4 法涉及使式 1a 的化合物 ( 式 1， 其中 R 为 OR ， 并且 R 为 H) 与式 8 的吡唑 -5- 甲酸偶联，
获得式 9 的氰基苯并嗪酮。接着氰基苯并嗪酮与式 7 的胺反应获得式 4 的化合物。第一步的条件涉及在叔胺诸如三乙基胺或吡啶的存在下， 将甲磺酰氯按序加入到式 8 的吡 唑中， 接着加入式 1a 的化合物， 然后第二次加入叔胺和甲磺酰氯。所述反应可以在室温至 溶剂回流温度的最佳温度的范围内， 在纯态或多种适宜溶剂中进行， 所述溶剂包括四氢呋 喃、 乙醚、 二氧杂环己烷、 甲苯、 二氯甲烷或氯仿。化学文献中详细记录了第二步， 苯并 嗪酮与胺反应生成邻氨基苯甲酰胺。苯并 嗪酮化学性质的综述参见 Jakobsen 等人的 Biorganic andMedicinal Chemistry(2000， 8， 2095-2103 页 ) 以及其中引用的参考文献， 以 及 G.M.Coppola 的 J.Heterocyclic Chemistry(1999 年， 36， 第 563 至 -588 页 )。还可参见 PCT 专利公布 WO 2004/067528， 其提出了示于方案 5 中的一般方法， 包括与方案 5 相关的实 验实施例。
方案 5
式 4 的化合物的另一种制备方法示于方案 6 中。在此方法中， 根据 PCT 专利公布 1 WO 2006/062978 中提出的一般方法， 通过混合式 1b( 式 1， 其中 R 为 NHR3) 的化合物、 式8 的吡唑和磺酰氯， 来制备式 4 的化合物， 所述文献全文以引用方式并入本文中。
方案 6
如 WO 2006/062978 中所述， 有多种反应条件可用于该转化。通常在溶剂和碱的存 在下， 将磺酰氯加入到式 1b 和 8 的化合物的混合物中。磺酰氯一般是 RS(O)2Cl 结构， 其中 R 为基于碳的基团。就该方法而言， R 通常为 C1-C4 烷基、 C1-C2 卤代烷基或任选被 1-3 个取 代基取代的苯基， 所述取代基独立地选自卤素、 C1-C3 烷基和硝基。可商购获得的磺酰氯包 括甲磺酰氯 (R 为 CH3)、 丙磺酰氯 (R 为 (CH2)2CH3)、 苯磺酰氯 (R 为苯基 ) 和对甲苯磺酰氯 (R 为 4- 甲基苯基 )。甲磺酰氯因其成本低、 易于加入和 / 或浪费少而值得关注。完全转化在 化学计量上需要至少一摩尔当量的磺酰氯每摩尔式 8 的化合物。磺酰氯与式 8 的化合物的 摩尔比典型不超过约 2.5， 更典型不超过约 1.4。
当式 1b、 式 8 的起始化合物和磺酰氯在其中每一种均至少部分可溶的混合液相中 彼此接触时， 形成式 4 的化合物。由于式 1b 和式 8 的起始化合物在正常环境温度下通常 为固体， 因此使用其中起始化合物具有显著溶解度的溶剂， 可最圆满地实施所述方法。因 此， 所述方法通常在包含溶剂的液相中实施。在某些情况下， 式 8 的羧酸可仅具有微弱的溶 解度， 但是其与所加入碱形成的盐在所述溶剂中可具有更大的溶解度。适用于此方法的溶 剂包括腈， 诸如乙腈和丙腈 ； 酯， 诸如乙酸甲酯、 乙酸乙酯和乙酸丁酯 ； 酮， 诸如丙酮、 甲基 乙基酮 (MEK) 和甲基丁基酮 ； 卤代烷， 诸如二氯甲烷和三氯甲烷 ； 醚， 诸如乙醚、 甲基叔丁基 醚、 四氢呋喃 (THF) 和对二氧杂环己烷 ； 芳族烃， 诸如苯、 甲苯、 氯苯和二氯苯 ； 叔胺， 诸如三 烷基胺、 二烷基苯胺以及任选取代的吡啶 ； 以及上述物质的混合物。值得关注的溶剂包括 乙腈、 丙腈、 乙酸乙酯、 丙酮、 MEK、 二氯甲烷、 甲基叔丁基醚、 THF、 对二氧杂环己烷、 甲苯和氯 苯。尤其值得关注的溶剂是乙腈， 因为其通常可以优异的收率和 / 或纯度获得产物。
由于方案 4 方法中的反应生成氯化氢作为副产物， 其将另外结合式 1b、 式 6 和式 8 的化合物上的碱性中心， 因此在至少一种所加入碱的存在下， 可最圆满地实施所述方法。 所 述碱还有利于羧酸与磺酰氯化合物以及邻氨基苯甲酰胺的构建性交互作用。 加入的碱与式 8 的羧酸的反应形成盐， 所述盐在反应介质中具有比羧酸更大的溶解度。 虽然可在磺酰氯加 入的同时、 交替或甚至之后加入所述碱， 然后通常在磺酰氯加入之前加入所述碱。 一些溶剂 诸如叔胺也可用作碱， 并且当这些被用作溶剂时， 它们在化学计量上大大过量于作为碱时 的化学计量。当所述碱不用作溶剂时， 碱与磺酰氯的标称摩尔比通常为约 2.0 至约 2.2， 并 且优选约 2.1 至约 2.2。优选的碱是叔胺， 包括取代的吡啶。更优选的碱包括 2- 皮考啉、 3- 皮考啉、 2， 6- 卢剔啶和吡啶。尤其值得关注的碱是 3- 皮考啉， 因为其与式 8 的羧酸形成 的盐通常可高度溶解于溶剂诸如乙腈中。方案 6 的方法示例于下文实施例 22 中。
可通过本领域技术人员已知的方法， 包括结晶、 过滤和萃取， 从反应混合物中分离
出式 4 的化合物。如 WO 2006/062978 中所公开的， 在某些情况下， 在方案 6 的偶联反应条 件下， 式 4 的化合物可部分地环化形成式 10 的亚氨基苯并
嗪衍生物， 如下文方案 7 所示。方案 7
如 WO 2006/062978 中所述， 在这些情况下， 通常在分离前将式 10 的亚胺基苯并嗪化合物转化回式 4 的酰胺是有利的。通过用酸的水溶液 ( 例如盐酸水溶液 ) 处理反应混 合物 ； 或通过分离式 10 和式 4 的化合物的混合物， 然后任选在适宜的有机溶剂 ( 例如乙腈 ) 的存在下， 用酸的水溶液处理所述混合物， 来完成此转化。WO 2006/062978 公开了与方案 6 方法相关的具体实例， 包括示出在分离式 4 的化合物之前， 用酸的水溶液处理反应混合物 的实例。下文实施例 22 示出了方案 6 的方法， 包括在分离式 4 的化合物之前， 用盐酸水溶 液处理反应混合物。
作为另外一种选择， 可在分离之前通过使反应混合物与水接触并且加热来将式 10 的化合物转化回式 4 的化合物。通常， 通过加入相对于式 1 的起始化合物的重量约 2 至 6 重量份的水， 然后在约 45℃和约 65℃之间加热， 来实现式 10 的化合物向式 4 的化合物的转 化。 通常在 1h 或更短的时间内， 完成式 10 的化合物向式 4 的化合物的转化。 下文对照实施 例 2 示出了方案 6 的方法， 包括在分离式 4 的化合物之前， 用水处理反应混合物并且加热。
可如下制得式 8 的吡唑 -5- 甲酸 ： 用卤化剂处理 5- 氧代 -3- 吡唑烷甲酸酯获得 3- 卤代 -4， 5- 二氢 -1H- 吡唑 -5- 甲酸酯， 其随后用氧化剂处理获得式 8 的酯。然后将酯转 化成酸 ( 即式 8)。 可使用的卤化试剂包括例如磷卤氧化物、 三卤化磷、 五卤化磷、 亚硫酰氯、 二卤代三烷基正膦、 二卤代二苯基正膦、 草酰氯和光气。氧化剂可以是例如过氧化氢、 有机 过氧化物、 过硫酸钾、 过硫酸钠、 过硫酸铵、 过一硫酸氢钾 ( 例如 ) 或高锰酸钾。卤 化和氧化方法的描述以及起始原料 5- 氧代 -3- 吡唑烷甲酸酯的制备方法， 可参见 PCT 专利 公布 WO 2003/016283、 WO 2004/087689 和 WO2004/011453。为将酯转化成羧酸， 可使用化 学文献中报导的多种方法， 包括在无水条件下亲核裂解或涉及使用酸或碱的水解 ( 方法综 述参见 T.W.Greene 和 P.G.M.Wuts 的 Protective Groups in Organic Synthesis 第 2 版， John Wiley&Sons， Inc.， New York， 1991， 第 224-269 页 )。优选碱催化的水解方法， 来由相 应的酯制备式 8 的羧酸。适宜的碱包括碱金属氢氧化物 ( 如氢氧化锂、 氢氧化钠或氢氧化 钾 )。 例如， 可将酯溶解于水和醇诸如甲醇的混合物中。 在用氢氧化钠或氢氧化钾处理时， 使 酯皂化获得羧酸的钠盐或钾盐。用强酸诸如盐酸或硫酸酸化可获得羧酸。PCT 专利公布 WO 2003/016283 提供了相关的实验实施例， 示出了用于将酯转化成酸的碱催化的水解方法。
作为另外一种选择， 可由 4， 5- 二氢 -5- 羟基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸酯经由酸催化脱水反应得到酯， 然后将其转化成式 8 的酸， 来制备式 8 的吡唑 -5- 甲酸化合物。典型的反应 条件涉及在介于约 0℃和 100℃之间的温度下， 在有机溶剂诸如乙酸中， 用酸例如硫酸处理 4， 5- 二氢 -5- 羟基 -1H- 吡唑 -5- 甲酸酯。所述方法描述于 PCT 专利公布 WO 2003/016282 中。可使用上述方法， 完成酯向酸的转化。同样， WO 2003/016282 提供了用于将酯转化成 酸的相关实验实施例。
如下文方案 8 所示， 还可由式 1c 的相应酸或酯 ( 式 1， 其中 R1 为 OR4 并且 R4 为 H 或 C1-C4 烷基 )， 制备式 1a 的邻氨基苯甲酰胺。由羧酸形成酰胺通常涉及加入偶联剂 ( 例 如四氯化硅， 或作为另外一种选择， 为通常在 1- 羟基苯并三唑存在下的二环己基碳二亚胺 或 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺 )。由邻氨基苯甲酸制备邻氨基苯甲酰胺， 被公开于 M.J.Kornet 的 Journal of Heterocyclic Chemistry(1992， 29(1)， 103-5) ； PCT 公布 WO 01/66519-A2 ； T.Asano 等人的 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2004， 14(9)， 2299-2302) ； H.L.Birch 等人的 Bioorganic&Medicina lChemistry Letters(2005， 15(23)， 5335-5339) ； 以及 D.Kim 等人的 Bioorganic&MedicinalChemistry Letters(2005， 15(8)， 2129-2134) 中。 T.Asano 等人还报导了通过 N- 保护的苯胺中间体或通过 4H-3， 1- 苯 并 嗪 -2， 4(1H)- 二酮 ( 靛红酸酐 ) 中间体， 由邻氨基苯甲酸来制备邻氨基苯甲酰胺。由 酯形成酰胺， 通常涉及在极性溶剂诸如乙二醇中， 加热所述酯与适当的胺。 可用于将邻氨基 苯甲酸酯转化成邻氨基苯甲酰胺的方法描述于 PCT 专利公布 WO2006/062978 中。 E.B.Skibo 等人在 Journal of Medicinal Chemistry(2002， 45(25)， 5543-5555) 中也公开了使用氰化 钠催化剂， 由相应的邻氨基苯甲酸酯制备邻氨基苯甲酰胺。
方案 8
方案 5 和 6 中的方法仅例证了用于将式 1 的化合物转化成式 4 的羧酰胺化合物 的众多方法中的两个。有多种本领域已知的方法， 用于由羧酸和胺制备羧酰胺。综述参 见 M.North 的 Contemporary Org.Synth.(1995， 269， 第 2-287 页 )。 如 PCT 专 利 公 布 WO 2003/15518 中一般公开的， 具体的方法包括， 在脱水偶联剂诸如 1， 1 ′ - 羰基二咪唑、 双
(2- 氧代 -3-唑烷基 ) 次膦酰氯或苯并三唑 -1- 基氧基三 ( 二甲基氨基 )六氟磷酸盐的存在下， 或在聚合物结合的类似试剂诸如聚合物结合的二环己基碳二亚胺的存在下， 通常在惰性溶剂诸如二氯甲烷或 N， N- 二甲基甲酰胺中， 使式 1b 的化合物接触式 8 的化合 物。WO 2003/15518 中还公开了式 8 的化合物的酰基氯相应物的制备方法， 诸如通过在催 化量的 N， N- 二甲基甲酰胺的存在下， 接触亚硫酰氯或草酰氯， 然后在酸清除剂诸如碱性胺 ( 例如三乙基胺、 N， N- 二异丙基乙胺、 吡啶以及聚合物承载的类似物 ) 或氢氧化物或碳酸盐 ( 例如 NaOH、 KOH、 Na2CO3、 K2CO3) 的存在下， 通常在惰性溶剂诸如四氢呋喃、 1， 4- 二氧杂环己 烷、 乙醚或二氯甲烷中， 使衍生的酰基氯接触式 1b 的化合物。可通过本领域技术人员已知的方法， 包括结晶、 过滤和萃取， 从反应混合物中分离式 4 的产物化合物。
无需进一步详尽说明， 据信本领域的技术人员使用以上所述内容可将本发明利用 至最大限度。 因此， 以下实施例应理解为仅是例证性的， 而不以任何方式限制本发明的公开 内容。以下实施例示出了合成方法， 并且每个实施例中的原料不必经由其方法描述于其他 实施例中的特定制备途径制得。 在实施例 13 至 16 中， 通过反相 HPLC(HP Eclipse XDB-C8， 由 Agilent Technologies 制造， 3.5μm， 4.6mm×75mm) 分析反应混合物。 所述溶剂 体系为溶剂 A ： 通过加入磷酸将 pH 调节至 2.5 的水， 和溶剂 B ： 乙腈 ( 从 0 分钟开始使用 81％ 的溶剂 A 和 19％的溶剂 B， 并且在 27 分钟内将溶剂 B 梯度增加至 87％； 流量为 1.5mL/min)。 在实施例 17 至 21 中， 通过反相 HPLC(HP SB-Phenyl， 由 Agilent Technologies 制造， 3.5μm， 4.6mm×15mm) 分析反应混合物。所述溶剂体系为溶剂 A ： 通过加入磷酸将 pH 调节至 3.0 的水， 和溶剂 B ： 乙腈 ( 从 0 分钟开始使用 83％的溶剂 A 和 17％的溶剂 B， 并且 在 15 分钟内将溶剂 B 梯度增加至 95％ ； 流量为 1.5mL/min)。以距四甲基硅烷的低场 ppm 1 数为单位记录 HNMR 光谱 ； s 为单峰， d 为双峰， m 为多峰， br s 为宽的单峰， 而 br d 是指宽 的双峰。
对照实施例 1
2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 式 2 的化合物 ) 的制备向配备机械搅拌器、 热电偶、 冷凝器和 氟聚合物导管 (1/16 ″ (0.16cm)I.D.×1/8 ″ (0.32cm)O.D.) ( 安放得使导管的末端浸没在反应混合物表面以下 ) 的 1000mL 烧瓶中， 加入乙酸 (226mL)。 在 15 分钟内加入氢氧化钠水溶液 (50％， 25g) 在水 (85g) 中的溶液， 然后加入 2- 氨基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 (50g， 0.305mol)( 制备方法参见 PCT 专利公布 WO 2006/062978)， 并 且将混合物加热至 55 ℃。向一个颈配备有 管形浸料管的 200mL 两颈烧瓶中， 导管连接。然后以约 导管 加入液溴 (50.1g)， 然后将另一颈与所述 1000mL 烧瓶上的0.012m3(0.4cu ft) 每小时的速率， 将氮气通过所述浸料管在液溴表面下通气 2.5h， 此期间 所有的液溴蒸发并且夹带于氮气中的溴蒸汽逸出 200mL 两颈烧瓶， 并且通过 进入到反应混合物中。在溴蒸汽加入期间， 将反应温度保持在约 55℃， 其后保持 30 分钟， 然后冷却至 45℃， 并且搅拌过夜。将氢氧化钠水溶液 (50％， 52g) 在水 (88mL) 中的溶液以 0.8mL/min 的速率加入到反应混合物中。在已经加入了约 10％总体积的氢氧化钠溶液后， 停止加入， 并且在 45℃下将反应混合物搅拌 1h。1h 后， 以 0.8mL/min 的速率加入剩余的氢 氧化钠溶液。 在加入完成后， 将反应在 45℃下搅拌 30 分钟， 然后冷却至 10℃， 并且搅拌 1h。 将混合物过滤， 并且用甲醇 (130mL) 和水 (260mL) 洗涤所收集的固体， 然后在真空烘箱中， 于 45℃下干燥至恒重， 获得固体状标题化合物 (67g， HPLC 测定纯度为 99.4 面积％， 90％收 率 )， 其在 133-135℃下熔融。 H NMR(DMSO-d 6) δ 8.30(m ， 1H) ， 7.49(d ， 1H) ， 7.22(d ， 1H) ， 6.35(br s ， 2H) ， 2.70(d， 3H)， 2.06(s， 3H)。
实施例 1
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 式 1 的化合物 ) 的制备
向配备机械搅拌器、 温度计和冷凝器的 100mL 三颈烧瓶中， 加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由参考实施例 1 中的方法制得 )(99.1％纯度， 5.0g， 0.02mol) 和 1- 甲 基萘 (20g)， 同时通过连接冷凝器的气体进气管， 维持氮气流。 将反应混合物在室温下搅拌，
26并且加入氰化钠 ( 在即将使用前研磨成粉末 )(1.25g， 0.024mol， 假定纯度为 95％ )、 碘化铜 (I)(0.57g， 0.003mol， 98％纯度 ) 和 1- 丁基 -1H- 咪唑 (2.15g， 0.017mol， 98％纯度 )。将 混合物在 158℃和 167℃之间加热 5h， 然后使其冷却过夜。在 5 分钟内将水 (20mL) 滴加到 反应混合物中， 同时搅拌。再搅拌 1h 后， 将反应混合物过滤， 并且用水 (3×10mL)、 二甲苯 (10mL) 洗涤所收集的固体， 并且在 80℃真空炉中干燥至恒重， 获得浅褐色固体状标题化合 物 (3.4g)。 1
H NMR(DMSO-d6)δ8.40(br s， 1H)， 7.79(br s， 1H)， 7.41(br s， 1H)， 7.18(br s， 2H)， 2.72(d， 3H)， 2.08(s， 3H)。
实施例 2
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第二种制备方法
向配备机械搅拌器、 温度计和冷凝器的 100mL 三颈烧瓶中， 加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由参考实施例 1 中的方法制得 )(5.0g， 0.02mol， 99.1％纯度 ) 和 1- 甲 基萘 (20g)， 同时通过连接冷凝器的气体进气管， 维持氮气流。 将反应混合物在室温下搅拌， 并且加入氰化钠 ( 在即将使用前研磨成粉末 )(1.25g， 0.024mol， 假定纯度为 95％ )、 碘化铜 (I)(0.57g， 0.003mol， 98％纯度 ) 和 1- 甲基 -1H- 咪唑 (1.40g， 0.017mol， 99％ )。将所述 混合物在 160℃和 165℃之间加热 6h， 然后转移到 200mL 烧瓶中， 并且使其冷却过夜。在 5 分钟内将水 (20mL) 滴加到反应混合物中， 同时搅拌。再搅拌 2h 后， 将反应混合物过滤， 并 且用水 (3×10mL) 和二甲苯 (10mL) 洗涤所收集的固体， 并且在 80℃真空炉中干燥至恒重， 获得浅褐色固体状标题化合物 (3.85g)。 H NMR(DMSO-d6)δ8.40(br s， 1H)， 7.80(br s， 1H)， 7.40(br s， 1H)， 7.15(br s， 2H)， 2.72(d， 3H)， 2.07(s， 3H)。
实施例 3
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第三种制备方法
向配备机械搅拌器、 热电偶、 冷凝器、 侧臂加料漏斗和氢氧化钠 / 次氯酸钠涤气器 的 500mL 四颈烧瓶中， 加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由参考实施例 1 中的方 法制得 )(24.6g， 0.10mol， 99 ％纯度 ) 和三甲苯 (100g)， 同时通过连接冷凝器的气体进气 管， 维持氮气氛。将反应混合物在室温下搅拌， 并且加入氰化钠 ( 在即将使用前研磨成粉 末 )(6.2g， 0.121mol， 假定纯度为 95％ )、 碘化铜 (I)(2.9g， 0.015mol， 98％纯度 ) 和 1- 丁 基 -1H- 咪唑 (10.8g， 0.085mol， 98％纯度 )， 之后将氮气进气管直接连接到反应烧瓶上。将 反应混合物加热回流 ( 约 166-170℃ )7h， 同时通过涤气器排气。 冷却过夜后， 将水 (100mL) 加入到反应混合物中， 并且持续搅拌 1h。将乙二胺 (0.09g， 约 0.015mol， 99％纯度 ) 加入 到所述混合物中， 并且再持续搅拌 15 分钟。将混合物过滤， 并且用水 (3×50mL)、 三甲苯 (50g) 洗涤所收集的固体， 然后在 55℃真空炉中干燥至恒重， 获得浅褐色固体状标题化合 物 (18.3g)。 1
H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d， 1H)， 7.82(d， 1H)， 7.44(brs， 1H)， 7.17(br s， 2H)， 2.75(d， 3H)， 2.10(s， 3H)。
实施例 4
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第四种制备方法
向配备机械搅拌器、 热电偶、 冷凝器、 侧臂加料漏斗和氢氧化钠 / 次氯酸钠涤气器
27的 500mL 四颈烧瓶中， 加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由参考实施例 1 中的方 法制得 )(24.6g， 0.10mol， 99 ％纯度 ) 和三甲苯 (100g)， 同时通过连接冷凝器的气体进气 管， 维持氮气氛。将反应混合物在室温下搅拌， 并且加入氰化钠 ( 在即将使用前研磨成粉 末 )(6.2g， 0.121mol， 假定纯度为 95％ )、 碘化铜 (I)(2.9g， 0.015mol， 98％纯度 ) 和 1- 丁 基 -1H- 咪唑 (5.4g， 0.0425mol， 98％纯度 )， 之后将氮气进气管直接连接到反应烧瓶上。将 反应混合物加热回流 ( 约 166-170℃ )6h， 同时通过涤气器排气。 冷却过夜后， 将水 (100mL) 加入到反应混合物中， 并且持续搅拌 1h。将乙二胺 (0.09g， 约 0.015mol， 99％纯度 ) 加入 到所述反应混合物中， 并且再持续搅拌 3.5h。将混合物过滤， 并且用水 (3×50mL)、 三甲苯 (50g) 洗涤所收集的固体， 然后在 55℃真空炉中干燥至恒重， 获得浅褐色固体状标题化合 物 (19.0g)。 1
H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d， 1H)， 7.83(d， 1H)， 7.44(brs， 1H)， 7.19(br s， 2H)， 2.74(d， 3H)， 2.10(s， 3H)。
实施例 5
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第五种制备方法
向配备机械搅拌器、 热电偶、 冷凝器、 侧臂加料漏斗和氢氧化钠 / 次氯酸钠涤气 器的 500mL 四颈烧瓶中， 加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由参考实施例 1 中 的方法制得 )(24.6g， 0.10mol， 99 ％纯度 ) 和三甲苯 (100g)， 同时通过连接冷凝器的气体 进气管， 维持氮气氛。将反应混合物在室温下搅拌， 并且加入氰化钠 ( 在即将使用前研磨 成粉末 )(7.7g， 0.15mol， 假定纯度为 95 ％ )、 碘化铜 (I)(2.9g， 0.015mol， 98 ％纯度 ) 和 1- 丁基 -1H- 咪唑 (10.8g， 0.085mol， 98％纯度 )， 之后将氮气进气管直接连接到反应烧瓶 上。将反应混合物加热回流 ( 约 166-170℃ )7h， 同时通过涤气器排气。冷却过夜后， 将水 (100mL) 加入到反应混合物中， 并且持续搅拌 1h。 将混合物过滤， 并且用水 (3×50mL)、 三甲 苯 (50g) 洗涤所收集的固体， 然后在 55℃真空炉中干燥至恒重， 获得浅黄色固体状标题化 合物 (16.9g)。 1
H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d， 1H)， 7.82(d， 1H)， 7.44(brs， 1H)， 7.19(br s， 2H)， 2.74(d， 3H)， 2.10(s， 3H)。
实施例 6
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第六种制备方法
向配备机械搅拌器、 热电偶、 冷凝器、 侧臂加料漏斗和氢氧化钠 / 次氯酸钠涤气器 的 500mL 四颈烧瓶中， 加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由参考实施例 1 中的方法 制得 )(24.6g， 0.10mol， 99％纯度 ) 和三甲苯 (100g)， 同时通过连接冷凝器的气体进气管， 维持氮气氛。 将混合物在室温下搅拌， 并且加入氰化钠 ( 在即将使用前研磨成粉末 )(7.7g， 0.15mol， 假定纯度为 95％ )、 碘化铜 (I)(2.9g， 0.015mol， 98％纯度 ) 和 1- 丁基 -1H- 咪唑 (7.6g， 0.06mol， 98％纯度 )， 之后将氮气进气管直接连接到反应烧瓶上。 将反应混合物加热 回流 ( 约 166-170℃ )6.75h， 同时通过涤气器排气。冷却至 25℃后， 将水 (100mL) 加入到反 应混合物中， 并且持续搅拌 1h。将混合物过滤， 并且用水 (3×50mL)、 三甲苯 (50g) 洗涤所 收集的固体， 然后在 55℃真空炉中干燥至恒重， 获得浅黄色固体状标题化合物 (17.7g)。 1
H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d， 1H)， 7.82(d， 1H)， 7.44(brs， 1H)， 7.19(br s， 2H)， 2.74(d， 3H)， 2.10(s， 3H)。实施例 7
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第七种制备方法
向配备机械搅拌器、 热电偶、 冷凝器、 侧臂加料漏斗和氢氧化钠 / 次氯酸钠涤气器 的 500mL 四颈烧瓶中， 加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由参考实施例 1 中的方法 制得 )(24.6g， 0.10mol， 99％纯度 ) 和三甲苯 (100g)， 同时通过连接冷凝器的气体进气管， 维持氮气氛。 将混合物在室温下搅拌， 并且加入氰化钠 ( 在即将使用前研磨成粉末 )(7.7g， 0.15mol， 假定纯度为 95％ ) 和碘化铜 (I)(2.9g， 0.015mol， 98％纯度 ) 和 1- 乙基 -1H- 咪 唑 (5.9g， 0.06mol， 98％纯度 )， 之后将氮气进气管直接连接到反应烧瓶上。将反应混合物 加热回流 ( 约 166-170℃ )8h， 同时通过涤气器排气。冷却过夜后， 加入水 (100mL)， 并且持 续搅拌 1h。将混合物过滤， 并且用水 (3×50mL)、 三甲苯 (50g) 洗涤所收集的固体， 然后在 55℃真空炉中干燥至恒重， 获得浅黄色固体状标题化合物 (18.0g)。 1
H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d， 1H)， 7.82(d， 1H)， 7.44(brs， 1H)， 7.19(br s， 2H)， 2.74(d， 3H)， 2.11(s， 3H)。
实施例 8
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第八种制备方法
向配备机械搅拌器、 热电偶、 冷凝器、 侧臂加料漏斗和氢氧化钠 / 次氯酸钠涤气器 的 500mL 四颈烧瓶中， 加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由参考实施例 1 中的方法 制得 )(24.6g， 0.10mol， 99％纯度 ) 和三甲苯 (100g)， 同时通过连接冷凝器的气体进气管， 维持氮气氛。 将混合物在室温下搅拌， 并且加入氰化钠 ( 在即将使用前研磨成粉末 )(7.7g， 0.15mol， 假定纯度为 95％ )、 碘化铜 (I)(2.9g， 0.015mol， 98％纯度 ) 和 1- 丁基 -1H- 咪唑 (9.5g， 0.075mol， 98％纯度 )， 之后将氮气进气管直接连接到反应烧瓶上。将反应混合物加 热回流 ( 约 166-170℃ )6h， 同时通过涤气器排气。冷却过夜后， 将水 (100mL) 加入到反应 混合物中， 并且持续搅拌 1h。将混合物过滤， 并且用水 (3×50mL)、 三甲苯 (50g) 洗涤所收 集的固体， 然后在 55℃真空炉中干燥至恒重， 获得浅黄色固体状标题化合物 (17.0g)。
实施例 9
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第九种制备方法
向配备机械搅拌器、 热电偶、 冷凝器、 侧臂加料漏斗和氢氧化钠 / 次氯酸钠涤气器 的 500mL 四颈烧瓶中， 加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由参考实施例 1 中的方 法制得 )(24.6g， 0.10mol， 99 ％纯度 ) 和三甲苯 (100g)， 同时通过连接冷凝器的气体进气 管， 维持氮气氛。将反应混合物在室温下搅拌， 并且将颗粒状氰化钠 (Alfa 7.7g， 0.15mol， 假定纯度为 95 ％ )、 碘化铜 (I)(2.9g， 0.015mol， 98 ％纯度 ) 和 1- 丁基 -1H- 咪 唑 (10.8g， 0.085mol， 98％纯度 ) 加入到反应混合物中， 之后将氮气进气管直接连接到反应 烧瓶上。将反应混合物加热回流 ( 约 166-170℃ )6h， 同时通过涤气器排气， 然后使其冷却 过夜。将水 (100mL) 加入到反应混合物中， 并且持续搅拌 45 分钟。将更多的水 (25mL) 加 入到反应混合物中， 并且再持续搅拌 15 分钟。将混合物过滤， 并且用水 (3×50mL)、 三甲苯 (50g) 洗涤所收集的固体， 然后在 55℃真空炉中干燥至恒重， 获得浅黄色固体状标题化合 物 (16.8g)。 1
H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d， 1H)， 7.82(d， 1H)， 7.44(brs， 1H)， 7.18(br s， 2H)， 2.74(d， 3H)， 2.10(s， 3H)。实施例 10
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第十种制备方法
向配备机械搅拌器、 温度计和冷凝器的 100mL 三颈烧瓶中， 加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由参考实施例 1 中的方法制得 )(99％纯度， 5.0g， 0.02mol) 和三甲苯 (20g)， 同时通过连接冷凝器的气体进气管， 维持氮气流。将反应混合物在室温下搅拌， 并 且加入氰化钠粉末 ( 1.40g， 0.027mol， 假定纯度为 95 ％ )、 氰化铜 (I)(0.27g， 0.003mol， 99 ％纯度 )、 碘化钠 (0.45g， 0.003mol， 99 ％纯度 ) 和 1- 丁基 -1H- 咪唑 (1.9g， 0.015mol， 98％纯度 )。将混合物加热回流 ( 约 167-168℃ )6h， 然后使其冷却过夜。在 5 分 钟内将水 (20mL) 滴加到反应混合物中， 同时搅拌。再搅拌 1h 后， 将反应混合物过滤， 并且 按顺序用水 (3×10mL)、 三甲苯 (10mL) 洗涤所收集的固体， 并且在 55℃真空炉中干燥至恒 重， 获得浅黄色固体状标题化合物 (3.4g)。 H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br s， 1H)， 7.82(br s， 1H)， 7.44(br s， 1H)， 7.18(br s， 2H)， 2.74(d， 3H)， 2.10(s， 3H)。
实施例 11
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第十一种制备方法
1将 100mL 反应器 ( 由C 构成并且由 HEL， Inc.(Lawrenceville， New C 构成 )。用氮气吹扫所述 2.3g，Jersey) 制造的 HP autoMATE 高压反应器体系 ) 配备具有双涡轮搅拌器 ( 底部涡轮向上泵 送， 并且顶部涡轮向下泵送 ) 的机械搅拌器 ( 由 反应器， 然后保持在氮气氛下， 并且按顺序加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由 参考实施例 1 中的方法制得 )(99 ％纯度， 7.4g， 0.03mol)、 氰化钠粉末 ( 0.045mol， 假定纯度为 95 ％ )、 碘化铜 (I)(98 ％纯度， 0.87g， 0.0045mol)、 二甲苯 (30g) 和 1- 丁基 -1H- 咪唑 (3.2g， 0.0255mol， 98％纯度 )。用氮气将反应器增压至 345kPa， 然后排 气。将氮气增压 / 排气过程重复五次。在 300rpm 速率下搅拌， 并且通过增压至 690kPa， 保 持 20 分钟， 进行反应器漏检。将反应器排气， 关闭排气口， 并且将反应混合物在 170℃下加 热 6h。将反应混合物冷却至 20℃和 25℃之间， 并且将反应器排气， 并且静置整个周末。将 反应混合物转移到 250mL 锥形瓶中， 并且加入水 (30g)。搅拌 1h 后， 将反应混合物过滤， 并 且按顺序用水 (3×15mL) 和二甲苯 (15mL) 洗涤所收集的固体， 并且在 55℃真空炉中干燥至 恒重， 获得浅黄色固体状标题化合物 (5.2g)。 1
H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br s， 1H)， 7.82(br s， 1H)， 7.44(br s， 1H)， 7.18(br s， 2H)， 2.74(d， 3H)， 2.10(s， 3H)。
实施例 12
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第十二种制备方法
将 100mL 反应器 ( 由C 构成并且由 HEL， Inc. 制造的 HPautoMATE 高 C 构成 )。 用氮气吹扫所述反应器， 然后保持在氮气氛下， 并且 2.3g， 0.045mol， 假定纯度为 95 ％ )、 碘化30压反应器体系 ) 配备具有双涡轮搅拌器 ( 底部涡轮向上泵送， 并且顶部涡轮向下泵送 ) 的 机械搅拌器 ( 由 按顺序加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由参考实施例 1 中的方法制得 )(99％ 纯度， 7.4g， 0.03mol)、 氰化钠粉末 ( 铜 (I)(98％纯度， 0.87g， 0.0045mo l)、 甲苯 (30g) 和仁丁基 -1H- 咪唑 (3.2g， 0.0255mol，101965329 A CN 101965330说明书26/59 页98％纯度 )。用氮气将反应器增压至 345kPa， 然后排气。将氮气增压 / 排气过程重复五次。 在 300rpm 速率下搅拌， 并且通过增压至 690kPa， 保持 20 分钟， 进行反应器漏检。将反应 器排气， 关闭排气口， 并且将反应混合物在 170℃下加热 6h。将反应混合物冷却至 20℃和 25℃之间， 并且将反应器排气， 并且静置整个周末。然后将反应混合物转移到 250mL 锥形瓶 中， 并且加入水 (30g)。搅拌 1h 后， 将反应混合物过滤， 并且按顺序用水 (3×15mL) 和甲苯 (15mL) 洗涤所收集的固体， 并且在 55℃真空炉中干燥至恒重， 获得浅黄色固体状标题化合 物 (5.0g)。 1
H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br s， 1H)， 7.83(br s， 1H)， 7.44(br s， 1H)， 7.19(br s， 2H)， 2.75(d， 3H)， 2.11(s， 3H)。
实施例 13
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第十三种制备方法
将 100mL 反应器 ( 由C 构成并且由 HEL， Inc. 制造的 HPautoMATE 高压反应器体系 ) 配备具有双涡轮搅拌器 ( 底部涡轮向上泵送， 并且顶部涡轮向下泵送 ) 的 机械搅拌器 ( 由 C 构成 )。 用氮气吹扫所述反应器， 然后保持在氮气氛下， 并且 2.3g， 0.045mol， 假定纯度为 95％ )、 碘化铜 按顺序加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由参考实施例 1 中的方法制得 )(99％ 纯度， 7.4g， 0.03mol)、 氰化钠粉末 ( (I)(98％纯度， 0.87g， 0.0045mol) 和二甲苯 (20g)。 用氮气将反应器增压至 345kPa， 然后排 气。 将氮气增压 / 排气方法重复两次。 在 300rpm 速率下搅拌， 并且通过增压至 690kPa， 保持 20 分钟， 进行反应器漏检。 将反应器排空至大气压， 并且将 1- 甲基咪唑 (1.86g， 0.0255mol， 99％纯度 ) 的二甲苯 (10mL) 溶液加入到反应混合物中。 用氮气将反应器增压至 345kPa， 然 后排气。将氮气增压 / 排气方法重复两次。将反应器排放口关闭， 并且将混合物在 170℃下 加热 8h。然后将反应混合物冷却至 20℃和 25℃之间， 并且将反应器排气， 并且静置过夜。 然后用 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF) 稀释反应混合物 ( 用 DMF 稀释后的反应混合物总重量为 100g) 并且用 HPLC 分析， 其表明 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的转化率为 98％， 并 且 2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例 14
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第十四种制备方法
将 100mL 反应器 ( 由C 构成并且由 HEL， Inc. 制造的 HPautoMATE 高压反应器体系 ) 配备具有双涡轮搅拌器 ( 底部涡轮向上泵送， 并且顶部涡轮向下泵送 ) 的 机械搅拌器 ( 由 C 构成 )。 用氮气吹扫所述反应器， 然后保持在氮气氛下， 并且 2.3g， 0.045mol， 假定纯度为 95％ )、 碘化铜 按顺序加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由参考实施例 1 中的方法制得 )(99％ 纯度， 7.4g， 0.03mol)、 氰化钠粉末 ( (I)(98％纯度， 0.87g， 0.0045mol) 和甲苯 (20g)。用氮气将反应器增压至 345kPa， 然后排 气。 将氮气增压 / 排气方法重复两次。 在 300rpm 速率下搅拌， 并且通过增压至 690kPa， 保持 20 分钟， 进行反应器漏检。 将反应器排空至大气压， 并且将 1- 甲基咪唑 (1.86g， 0.0255mol， 99％纯度 ) 的甲苯 (10mL) 溶液加入到反应混合物中。 用氮气将反应器增压至 345kPa， 然后 排气。将氮气增压 / 排气方法重复两次。将反应器排放口关闭， 并且将混合物在 170℃下加 热 8h。将反应混合物冷却至 20℃和 25℃之间， 并且将反应器排气， 并且静置过夜。然后用DMF 稀释反应混合物 ( 用 DMF 稀释后的反应混合物总重量为 100g) 并且用 HPLC 分析， 其表 明 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的转化率为 99％， 并且 2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二 甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例 15
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第十五种制备方法
将 100mL 反应器 ( 由C 构成并且由 HEL， Inc. 制造的 HPautoMATE 高 C 构成 )。 用氮气吹扫所述反应器， 然后保持在氮气氛下， 并且 2.3g， 0.045mol， 假定纯度为 95％ )、 碘化铜压反应器体系 ) 配备具有双涡轮搅拌器 ( 底部涡轮向上泵送， 并且顶部涡轮向下泵送 ) 的 机械搅拌器 ( 由 按顺序加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由参考实施例 1 中的方法制得 )(99％ 纯度， 7.4g， 0.03mol)、 氰化钠粉末 ( (I)(98％纯度， 0.87g， 0.0045mol) 和二甲苯 (20g)。 用氮气将反应器增压至 345kPa， 然后排 气。 将氮气增压 / 排气方法重复两次。 在 300rpm 速率下搅拌， 并且通过增压至 690kPa， 保持 20 分钟， 进行反应器漏检。 将反应器排空至大气压， 并且将 4- 甲基咪唑 (1.86g， 0.0255mol， 98％纯度 ) 的二甲苯 (10mL) 溶液加入到反应混合物中。 用氮气将反应器增压至 345kPa， 然 后排气。将氮气增压 / 排气方法重复两次。将反应器排放口关闭， 并且将混合物在 170℃下 加热 12h。将反应混合物冷却至 20℃和 25℃之间， 并且将反应器排气， 并且静置过夜。然 后用 DMF 稀释反应混合物 ( 用 DMF 稀释后的反应混合物总重量为 100g) 并且用 HPLC 分析， 其表明 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的转化率为 88％， 并且 2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例 16
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第十六种制备方法
将 100mL 反应器 ( 由C 构成并且由 HEL， Inc. 制造的 HPautoMATE 高压反应器体系 ) 配备具有双涡轮搅拌器 ( 底部涡轮向上泵送， 并且顶部涡轮向下泵送 ) 的 机械搅拌器 ( 由 C 构成 )。 用氮气吹扫所述反应器， 然后保持在氮气氛下， 并且 2.3g， 0.045mol， 假定纯度为 95％ )、 碘化铜 按顺序加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由参考实施例 1 中的方法制得 )(99％ 纯度， 7.4g， 0.03mol)、 氰化钠粉末 ( (I)(98％纯度， 0.87g， 0.0045mol)、 1， 6- 二 ( 咪唑 -1- 基 ) 己烷 (2.5g， 0.011mol) 和二甲苯 (30g)。用氮气将反应器增压至 345kPa， 然后排气。将氮气增压 / 排气方法重复两次。在 300rpm 速率下搅拌， 并且通过增压至 690kPa， 保持 20 分钟， 进行反应器漏检。将反应器排 空至大气压， 然后关闭排气口， 并且将反应混合物在 170℃下加热 12h。将反应混合物冷却 至 20℃和 25℃之间， 并且将反应器排气， 并且静置过夜。然后用 DMF 稀释反应混合物 ( 用 DMF 稀释后的反应混合物总重量为 100g) 并且用 HPLC 分析， 其表明 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二 甲基苯甲酰胺的转化率为 93％， 并且 2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例 17
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第十七种制备方法
使 125mL 反应器 (Advantage3400Process ChemistryWorkstation， 由 C 构成， 具备聚醚醚酮 (PEEK) 搅拌器32Biotage 出售 ) 配备机械搅拌器 ( 轴由101965329 A CN 101965330说明书28/59 页轴承和 PEEK 涡轮式搅拌器 )、 温度探针 ( 由C 构成 ) 和回流冷凝器。 向反应器中加入 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由参考实施例 1 中的方法制得 )(99％纯度， 9.8g， 0.04mol)、 碘化铜 (I)(98％纯度， 1.17g， 0.006mol) 和颗粒状氰化钠 (Alfa 3.09g， 0.060mol， 假定纯度为 95％ )。通过与冷凝器连接的气体进气管， 用氮气吹扫反应 器， 然后将 1- 丁基 -1H- 咪唑 (0.76g， 0.006mol， 98％纯度 ) 的三甲苯 (40g) 溶液加入到反 应混合物中。以 300rpm 的速率开启搅拌器， 并且将混合物加热回流 6h。使反应混合物冷却 至 20℃， 并且使其静置过夜。然后用 DMF 稀释反应混合物 ( 用 DMF 稀释后的反应混合物总 重量为 130g) 并且用 HPLC 分析， 其表明 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的转化率为 97％， 并且 2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例 18
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第十八种制备方法
使用不同量的 1- 丁基 -1H- 咪唑 (1.52g， 0.012mol)， 由实施例 17 中的方法制备标 题化合物。用 HPLC 分析反应混合物， 表明 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的转化率 为约 97％， 同时 2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺为主产物。 实施例 19
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第十九种制备方法
使用不同量的 1- 丁基 -1H- 咪唑 (2.27g， 0.018mol)， 由实施例 17 中的方法制备标 题化合物。用 HPLC 分析反应混合物， 表明 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的转化率 为约 97％， 同时 2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例 20
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第二十种制备方法
使用不同量的 1- 丁基 -1H- 咪唑 (3.03g， 0.024mol)， 由实施例 17 中的方法制备标 题化合物。用 HPLC 分析反应混合物， 表明 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的转化率 为约 99％， 同时 2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例 21
2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的第二十一种制备方法
使用不同量的 1- 丁基 -1H- 咪唑 (3.82g， 0.030mol)， 由实施例 17 中的方法制备标 题化合物。用 HPLC 分析反应混合物， 表明 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺的转化率 为约 98％， 同时 2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺为主产物。
实施例 22
制备 3- 溴 -1-(3- 氯 -2- 吡啶基 )-N-[4- 氰基 -2- 甲基 -6-[( 甲基氨基 ) 羰基 ] 苯基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺
向 3- 溴 -1-(3- 氯 -2- 吡啶基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸 ( 制备方法参见 PCT 专利公布 WO 2003/015519)(3.02g， 0.010mol) 和 2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 由实施例 并且使用 9 中的方法制得， 不同的是， 2- 氨基 -5- 溴 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺得自商业来源，
得自的氰化钠粉末 )(1.99g， 0.0105mol) 混合物的乙腈 (16mL) 溶液中， 加入 3- 甲基吡啶 (2.92mL， 0.030mol)。将反应混合物冷却至 15℃至 20℃， 然后滴加甲磺酰氯 (8.2g， 0.071mol)。在 20℃下搅拌 2h 后， 将水 (7.5mL) 滴加到反应混合物中， 同时将温度保持在 20℃至 25℃。15 分钟后， 加入浓盐酸 (0.50mL)， 并且将反应混合物在 20℃下搅拌 1h。将混合物过滤， 并且用乙腈 - 水 (3 ∶ 1 混合物， 2×2mL) 和水 (2×2mL) 洗涤所收集的固体， 然后 在氮气下干燥， 获得灰白色固体状标题化合物 (4.86g)， 在 206-208℃熔融。 1
H NMR(DMSO-d6)δ10.52(br s， 1H)8.50(dd， 1H)， 8.36(m， 1H)， 8.17(dd， 1H)， 7.88(d， 1H)， 7.76(d， 1H)， 7.62(m， 1H)， 7.41(s， 1H)， 2.66(d， 3H)， 2.21(s， 3H)。
参考实施例 2
3- 溴 -1-(3- 氯 -2- 吡啶基 )-N-[4- 氰基 -2- 甲基 -6-[( 甲基氨基 ) 羰基 ] 苯 基 ]-1H- 吡唑 -5- 甲酰胺 ( 式 4 的化合物 ) 的制备方法
向 3- 溴 -1-(3- 氯 -2- 吡啶基 )-1H- 吡唑 -5- 甲酸 ( 制备方法参见 PCT 专利公布 WO 2003/015519)(15g， 0.049mol， 97.4％纯度 ) 和 2- 氨基 -5- 氰基 -N， 3- 二甲基苯甲酰胺 ( 制备方法参见 PCT 专利公布 WO 2006/62978)(10.0g， 0.0525mol) 混合物的乙腈 (80mL) 溶 液中， 加入 3- 甲基吡啶 (13.9g， 0.148mol)。将反应混合物冷却至 15℃至 20℃， 然后滴加 甲磺酰氯 (8.2g， 0.071mol)。1h 后， 将水 (37.3g) 滴加到反应混合物中， 同时将温度保持在 15℃至 20℃。将混合物在 45℃至 50℃加热 30 分钟， 然后在 15℃至 25℃冷却 1h。将混合物 过滤， 并且用乙腈 - 水 ( 约 5 ∶ 1 混合物， 2×10mL) 和乙腈 (2×10mL) 洗涤所收集的固体， 然后在氮气下干燥， 获得灰白色固体状标题化合物 (24.0g， 基于分析， 纯度为 91.6％， 校正 收率为 93.6％ )。 1
H NMR(DMSO-d6)δ10.53(br s， 1H)， 8.49(dd， 1H)， 8.36(m， 1H)， 8.16(dd， 1H)， 7.87(d， 1H)， 7.76(d， 1H)， 7.60(m， 1H)， 7.41(s， 1H)， 2.67(d， 3H)， 2.21(s， 3H)。
表 1 示出了根据本发明的方法制备式 1 的化合物的具体转化。对于这些转化， 铜 (I) 盐试剂和碘化物盐试剂为碘化铜 (I)。在表 1 和下表中 ： t 表示叔， s 表示仲， n 表示正， i 表示异， c 表示环， Me 表示甲基， Et 表示乙基， Pr 表示丙基， 而 Bu 表示丁基。一系列基团 可类似进行简化 ； 例如， “c-PrCH2” 表示环丙基甲基。
表1
R1 为 NHR3， X 为 Br， 并且金属氰化物为氰化钠。 2 3 R R Me H Me Me Me Et Me n-Pr34R5 Me Me Me MeR6 H H H HR7 H H H HR8 H H H H101965329 A CN 101965330
说明书H H H H H H H H H H H H R8 H H H H H H H H H H H H H H H H R8 H H H H H H H H H H H H H H H H H30/59 页Me i-Pr Me H Me n-Bu Me H Me i-Bu Me H Me s-Bu Me H Me t-Bu Me H Me c-Pr Me H Me c-PrCH2 Me H Me 1-CH3-c-Pr Me H Me 2-CH3-c-Pr Me H Me 1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 Me H Me 1， 1′ - 联环丙烷 -1- 基 Me H Me (1R， 2S)-1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 Me H 1 R 为 NHR3， X 为 Br， 并且金属氰化物为氰化钾。 2 3 R R R5 R6 R7 Me H Me H H Me Me Me H H Me Et Me H H Me n-Pr Me H H Me i-Pr Me H H Me n-Bu Me H H Me i-Bu Me H H Me s-Bu Me H H Me t-Bu Me H H Me c-Pr Me H H Me c-PrCH2 Me H H Me 1-CH3-c-Pr Me H H Me 2-CH3-c-Pr Me H H Me 1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 Me H H Me 1， 1′ - 联环丙烷 -1- 基 Me H H Me (1R， 2S)-1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 Me H H 1 R 为 NHR3， X 为 Br， 并且金属氰化物为六氰合铁 (II) 酸钾。 2 3 R R R5 R6 R7 Me H Me H H Me Me Me H H Me Et Me H H Me n-Pr Me H H Me i-Pr Me H H Me n-Bu Me H H Me i-Bu Me H H35H H101965329 A CN 101965330
说明书H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H31/59 页Me s-Bu Me Me t-Bu Me Me c-Pr Me Me c-PrCH2 Me Me 1-CH3-c-Pr Me Me 2-CH3-c-Pr Me Me 1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 Me Me 1， 1′ - 联环丙烷 -1- 基 Me Me (1R， 2S)-1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 Me 1 3 R 为 NHR ， X 为 Br， 并且金属氰化物为氰化钠。 2 3 5 R R R R6 R7 R8 Me H n-Bu H H H 1 3 R 为 NHR ， X 为 Br， 并且金属氰化物为氰化钠。 2 3 R R R5 Me Me n-Bu Me Et n-Bu Me n-Pr n-Bu Me i-Pr n-Bu Me n-Bu n-Bu Me i-Bu n-Bu Me s-Bu n-Bu Me t-Bu n-Bu Me c-Pr n-Bu Me c-PrCH2 n-Bu Me 1-CH3-c-Pr n-Bu Me 2-CH3-c-Pr n-Bu Me 1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 n-Bu Me 1， 1′ - 联环丙烷 -1- 基 n-Bu Me (1R， 2S)-1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 n-Bu 1 3 R 为 NHR ， X 为 Br， 并且金属氰化物为氰化钾。 2 3 R R R5 Me H n-Bu Me Me n-Bu Me Et n-Bu Me n-Pr n-Bu Me i-Pr n-Bu Me n-Bu n-Bu Me i-Bu n-Bu Me s-Bu n-Bu36R6 H H H H H H H H H H H H H H H R6 H H H H H H H HR7 H H H H H H H H H H H H H H H R7 H H H H H H H HR8 H H H H H H H H H H H H H H H R8 H H H H H H H H101965329 A CN 101965330
说明书32/59 页Me t-Bu n-Bu H H H Me c-Pr n-Bu H H H Me c-PrCH2 n-Bu H H H Me 1-CH3-c-Pr n-Bu H H H Me 2-CH3-c-Pr n-Bu H H H Me 1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 n-Bu H H H Me 1， 1′ - 联环丙烷 -1- 基 n-Bu H H H Me (1R， 2S)-1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 n-Bu H H H 1 3 R 为 NHR ， X 为 Br， 并且金属氰化物为六氰合铁 (II) 酸钾。 2 3 5 R R R R6 R7 R8 Me H n-Bu H H H Me Me n-Bu H H H Me Et n-Bu H H H 1 3 R 为 NHR ， X 为 Br， 并且金属氰化物为六氰合铁 (II) 酸钾。 2 3 R R R5 R6 R7 R8 Me n-Pr n-Bu H H H Me i-Pr n-Bu H H H Me n-Bu n-Bu H H H Me i-Bu n-Bu H H H Me s-Bu n-Bu H H H Me t-Bu n-Bu H H H Me c-Pr n-Bu H H H Me c-PrCH2 n-Bu H H H Me 1-CH3-c-Pr n-Bu H H H Me 2-CH3-c-Pr n-Bu H H H Me 1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 n-Bu H H H Me 1， 1′ - 联环丙烷 -1- 基 n-Bu H H H Me (1R， 2S)-1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 n-Bu H H H 1 3 9 10 R 为 NHR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为 R2 Me Me Me Me Me Me Me R3 H Me Et n-Pr i-Pr n-Bu i-Bu37氰化钠。
R5 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 H H H H H H HR6 H H H H H H HR7 H H H H H H HR8
101965329 A CN 101965330
说明书33/59 页Me s-Bu (CH2)4NR9R10 H H H 9 10 Me t-Bu (CH2)4NR R H H H 9 10 Me c-Pr (CH2)4NR R H H H 9 10 Me c-PrCH2 (CH2)4NR R H H H 9 10 Me 1-CH3-c-Pr (CH2)4NR R H H H 9 10 Me 2-CH3-c-Pr (CH2)4NR R H H H 9 10 Me 1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 (CH2)4NR R H H H 9 10 Me 1， 1′ - 联环丙烷 -1- 基 (CH2)4NR R H H H 9 10 Me (1R， 2S)-1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 (CH2)4NR R H H H 1 3 9 10 R 为 NHR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为 R2 Me Me Me R3 H Me Et R5 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 R6 H H H R7 H H H R8 H H H氰化钾。
Me n-Pr (CH2)4NR9R10 H H H 9 10 Me i-Pr (CH2)4NR R H H H 1 3 9 10 R 为 NHR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为氰化钾。 R2 R3 R5 R6 R7 R8
Me n-Bu (CH2)4NR9R10 H H H 9 10
Me i-Bu (CH2)4NR R H H H 9 10
Me s-Bu (CH2)4NR R H H H 9 10
Me t-Bu (CH2)4NR R H H H 9 10
Me c-Pr (CH2)4NR R H H H 9 10
Me c-PrCH2 (CH2)4NR R H H H 9 10
Me 1-CH3-c-Pr (CH2)4NR R H H H 9 10
Me 2-CH3-c-Pr (CH2)4NR R H H H 9 10
Me 1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 (CH2)4NR R H H H 9 10
Me 1， 1′ - 联环丙烷 -1- 基 (CH2)4NR R H H H 9 10
Me (1R， 2S)-1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 (CH2)4NR R H H H 1 3 9 10
R 为 NHR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为 六氰合铁 (II) 酸钾。
R2 R3 R5 R6 R7 R8
Me H (CH2)4NR9R10 H H H
Me Me MeMe Et n-Pr38(CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10H H HH H HH H H101965329 A CN 101965330
说明书34/59 页Me i-Pr (CH2)4NR9R10 H H H 9 10 Me n-Bu (CH2)4NR R H H H 9 10 Me i-Bu (CH2)4NR R H H H 9 10 Me s-Bu (CH2)4NR R H H H 9 10 Me t-Bu (CH2)4NR R H H H 9 10 Me c-Pr (CH2)4NR R H H H 9 10 Me c-PrCH2 (CH2)4NR R H H H 9 10 Me 1-CH3-c-Pr (CH2)4NR R H H H 9 10 Me 2-CH3-c-Pr (CH2)4NR R H H H 9 10 Me 1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 (CH2)4NR R H H H 9 10 Me 1， 1′ - 联环丙烷 -1- 基 (CH2)4NR R H H H 9 10 Me (1R， 2S)-1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 (CH2)4NR R H H H 1 3 9 10 R 为 NHR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为 R2 R3 R5 R6 R7 R8 Me H (CH2)5NR9R10 H H H 9 10 Me Me (CH2)5NR R H H H 9 10 Me Me (CH2)6NR R H H H 9 10 Me Et (CH2)6NR R H H H 9 10 Me n-Pr (CH2)5NR R H H H 9 10 Me i-Pr (CH2)6NR R H H H 1 3 9 10 R 为 NHR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为 R2 R3 R5 R6 R7氰化钠。
氰化钠。
R8
Me n-Bu (CH2)5NR9R10 H H H 10 Me i-Bu (CH2)6NR9R H H H 9 10 Me s-Bu (CH2)5NR R H H H 9 10 Me t-Bu (CH2)5NR R H H H 9 10 Me c-Pr (CH2)6NR R H H H 9 10 Me c-PrCH2 (CH2)5NR R H H H 9 10 Me 1-CH3-c-Pr (CH2)5NR R H H H 9 10 Me 2-CH3-c-Pr (CH2)6NR R H H H 9 10 Me 1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 (CH2)5NR R H H H 9 10 Me 1， 1′ - 联环丙烷 -1- 基 (CH2)6NR R H H H 9 10 Me (1R， 2S)-1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 (CH2)5NR R H H H 1 3 9 10 R 为 NHR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为 R2 R339氰化钾。
R5R6RR8 Me H (CH2)6NR9R10 H H H 9 10
Me Me (CH2)6NR R H H H 9 10
Me Et (CH2)5NR R H H H 9 10
Me n-Pr (CH2)5NR R H H H 9 10
Me i-Pr (CH2)5NR R H H H 9 10
Me n-Bu (CH2)6NR R H H H 9 10
Me i-Bu (CH2)5NR R H H H 9 10
Me s-Bu (CH2)5NR R H H H 9 10
Me t-Bu (CH2)6NR R H H H 9 10
Me c-Pr (CH2)5NR R H H H 9 10
Me c-PrCH2 (CH2)5NR R H H H 9 10
Me 1-CH3-c-Pr (CH2)5NR R H H H 9 10
Me 2-CH3-c-Pr (CH2)5NR R H H H 9 10
Me 1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 (CH2)6NR R H H H 9 10
Me 1， 1′ - 联环丙烷 -1- 基 (CH2)5NR R H H H 9 10
Me (1R， 2S)-1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 (CH2)6NR R H H H 1 3 9 10
R 为 NHR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为 六氰合铁 (II) 酸钾。
R2 R3 R5 R6 R7 R8
Me H (CH2)5NR9R10 H H H 9 10
Me Me (CH2)6NR R H H H 9 10
Me Et (CH2)5NR R H H H 9 10
Me n-Pr (CH2)5NR R H H H 9 10
Me i-Pr (CH2)5NR R H H H 9 10
Me n-Bu (CH2)6NR R H H H 1 3 9 10
R 为 NHR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为 六氰合铁 (II) 酸钾。
R2 R3 R5 R6 R7 R8
Me i-Bu (CH2)5NR9R10 H H H
Me s-Bu (CH2)6NR9R10 H H H
Me t-Bu (CH2)5NR9R10 H H H
Me c-Pr (CH2)5NR9R10 H H H
Me c-PrCH2 (CH2)5NR9R10 H H
40101965329 A CN 101965330说1-CH3-c-Pr 2-CH3-c-Pr 1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基 1， 1′ - 联环丙烷 -1- 基明书(CH2)5NR9R10 (CH2)6NR9R10 (CH2)5NR9R10 (CH2)6NR9R10 (CH2)5NR9R1036/59 页H
Me Me Me Me MeH H H H HH H H H HH
H
H
H
(1R， 2S)-1， 1′ - 联环丙烷 -2- 基H
R1 为 NHR3， R9 和 R10 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为 R2 Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me R3 R5 Me Me Me Me Me H Me Me Me Me Me Et Me n-Pr Me i-Pr Me n-Bu Me n-Bu Me n-Bu Me n-Bu Me s-Bu Me i-Bu Me t-Bu Me 正戊基 Me 正己基 Me 正庚基 Me 正辛基 Me 正壬基 Me 正癸基 Me 正癸基 Me 正十一烷基 Me 正十二烷基 i-Pr Me R6 Me H H H H H H H Me H H H H H H H H H H H H Me H H H41氰化钠。
R7 H Me Me H Me H H H H Me H Me H H H H H H H H H H H H HR8 H H H Me Me H H H H H Me Me H H H H H H H H H H H H H101965329 A CN 101965330
说明书37/59 页Me i-Pr n-Bu H H H 9 10 Me i-Pr (CH2)4NR R H H H 1 3 9 10 R 为 NHR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为 R2 R3 R5 R6 R7 R8 Me i-Pr (CH2)5NR9R10 H H H 9 10 Me i-Pr (CH2)6NR R H H H 1 3 9 10 R 为 NHR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为 R2 R3 R5 R6 R7 R8 Me Me Me Me H H Me Me Me H Me H Me Me Me H H Me Me Me Me H Me Me Me Me Et H H H Me Me n-Pr H H H Me Me i-Pr H H H Me Me n-Bu Me H H Me Me n-Bu H Me H Me Me n-Bu H H Me Me Me n-Bu H Me Me Me Me s-Bu H H H Me Me i-Bu H H H Me Me t-Bu H H H Me Me 正戊基 H H H Me Me 正己基 H H H Me Me 正庚基 H H H Me Me 正辛基 H H H Me Me 正壬基 H H H Me Me 正癸基 H H H Me Me 正癸基 Me H H Me Me 正十一烷基 H H H Me Me 正十二烷基 H H H Me i-Pr Me H H H Me i-Pr n-Bu H H H 9 10 Me i-Pr (CH2)4NR R H H H 9 10 Me i-Pr (CH2)5NR R H H H 9 10 Me i-Pr (CH2)6NR R H H H 1 3 9 10 R 为 NHR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为42氰化钠。
氰化钾。
101965329 A CN 101965330说明书38/59 页六氰合铁 (II) 酸钾。
R2 R3 R5 R6 R7 R8
Me Me Me Me H H
Me Me Me H Me H
Me Me Me H H Me 1 3 9 10
R 为 NHR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为 六氰合铁 (II) 酸钾。
R2 R3 R5 R6 R7 R8
Me Me Me H Me Me
Me Me Et H H H
Me Me n-Pr H H H
Me Me i-Pr H H H
Me Me n-Bu Me H H
Me Me n-Bu H Me H
Me Me n-Bu H H Me
Me Me n-Bu H Me Me Me Me s-Bu H H H Me Me i-Bu H H H Me Me t-Bu H H H Me Me 正戊基 H H H Me Me 正己基 H H H Me Me 正庚基 H H H Me Me 正辛基 H H H Me Me 正壬基 H H H Me Me 正癸基 H H H Me Me 正癸基 Me H H Me Me 正十一烷基 H H H Me Me 正十二烷基 H H H Me i-Pr Me H H H Me i-Pr n-Bu H H H 9 10 Me i-Pr (CH2)4NR R H H H 9 10 Me i-Pr (CH2)5NR R H H H 9 10 Me i-Pr (CH2)6NR R H H H 1 3 9 10 R 为 NHR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Cl， 并且金属氰化物为 R2 Me Me Me R3 Me Me Me R5 Me Et n-Pr R6 H H H43氰化钠。
R7 H H HR8 H H H101965329 A CN 101965330
说明书39/59 页Me Me n-Bu H H H 9 10
Me Me (CH2)4NR R H H H
Me i-Pr Me H H H 9 10
Me i-Pr (CH2)4NR R H H H 1 3 9 10
R 为 NHR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Cl， 并且金属氰化物为 六氰合铁 (II) 酸钾。
R2 R3 R5 R6 R7 R8
R1 为 NHR3， R9 和 R10 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Cl， 并且金属氰化物为 六氰合铁 (II) 酸钾。
R2 R3 R5 R6 R7 R8
Me Me Me H H H
Me Me Et H H H
Me Me n-Pr H H H
Me Me n-Bu H H H 9 10
Me Me (CH2)4NR R H H H
Me i-Pr Me H H H 9 10
Me i-Pr (CH2)4NR R H H H 1 3 9 10
R 为 NHR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为 氰化钠。
R2 R4 R5 R6 R7 R8
Cl Me Me H H H
Cl Me Et H H H
Cl Me n-Pr H H H
Cl Me n-Bu H H H 9 10
Cl Me (CH2)4NR R H H H
Cl i-Pr Me H H H 9 10
Cl i-Pr (CH2)4NR R H H H 1 4 9 10
R 为 OR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为氰 化钠。
R2 R4 R5 R6 R7 R8
Me H Me H H H
Me Me Me H H H
Me Et Me H H H
Me n-Pr Me H H H
Me i-Pr Me H H H
Me n-Bu Me H H H
Me s-Bu Me H H H
Me i-Bu Me H H H
Me t-Bu Me H H HMe H n-Bu H H H Me Me n-Bu H H H Me Et n-Bu H H H Me n-Pr n-Bu H H H Me i-Pr n-Bu H H H Me n-Bu n-Bu H H H Me s-Bu n-Bu H H H Me i-Bu n-Bu H H H Me t-Bu n-Bu H H H 9 10 Me H (CH2)4NR R H H H 1 4 9 10 R 为 OR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为氰 R2 Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me R4 Me Et n-Pr i-Pr n-Bu s-Bu i-Bu t-Bu H Me Et n-Pr i-Pr n-Bu s-Bu i-Bu t-Bu H Me Et n-Pr i-Pr n-Bu s-Bu i-Bu t-Bu R5 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)6NR9R10 (CH2)5NR9R10 (CH2)5NR9R10 (CH2)5NR9R10 (CH2)5NR9R10 (CH2)5NR9R10 (CH2)5NR9R10 (CH2)5NR9R10 (CH2)5NR9R10 (CH2)6NR9R10 (CH2)6NR9R10 (CH2)6NR9R10 (CH2)6NR9R10 (CH2)6NR9R10 (CH2)6NR9R10 (CH2)6NR9R10 (CH2)6NR9R10 (CH2)6NR9R10 R6 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H45化钠。
R7 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H HR8 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H101965329 A CN 101965330
说明书41/59 页R1 为 OR4， R9 和 R10 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为氰 R2 R4 R5 R6 R7 R8 Cl H Me H H H Cl Me Me H H H Cl Et Me H H H Cl n-Pr Me H H H Cl i-Pr Me H H H Cl n-Bu Me H H H Cl s-Bu Me H H H Cl i-Bu Me H H H Cl t-Bu Me H H H Cl H n-Bu H H H Cl Me n-Bu H H H Cl Et n-Bu H H H 1 4 9 10 R 为 OR ， R 和 R 合在一起作为 -CH ＝ N-CH ＝ CH-， X 为 Br， 并且金属氰化物为氰 R2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl R4 n-Pr i-Pr n-Bu s-Bu i-Bu t-Bu H Me Et n-Pr i-Pr n-Bu s-Bu i-Bu t-Bu H Me Et n-Pr i-Pr n-Bu R5 n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)4NR9R10 (CH2)6NR9R10 (CH2)5NR9R10 (CH2)5NR9R10 (CH2)5NR9R10 (CH2)5NR9R10 (CH2)5NR9R10 R6 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H46化钠。
化钠。
R7 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H HR8 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H101965329 A CN 101965330
说明书42/59 页Cl s-Bu (CH2)5NR9R10 H H H 9 10 Cl i-Bu (CH2)5NR R H H H 9 10 Cl t-Bu (CH2)5NR R H H H 9 10 Cl H (CH2)6NR R H H H 9 10 Cl Me (CH2)6NR R H H H 9 10 Cl Et (CH2)6NR R H H H 9 10 Cl n-Pr (CH2)6NR R H H H 9 10 Cl i-Pr (CH2)6NR R H H H 9 10 Cl n-Bu (CH2)6NR R H H H 9 10 Cl s-Bu (CH2)6NR R H H H 9 10 Cl i-Bu (CH2)6NR R H H H 9 10 Cl t-Bu (CH2)6NR R H H H 1 4 R 为 OR ， X 为 Br， 并且金属氰化物为氰化钾。 2 4 5 R R R R6 R7 R8 Me Me Me Me H H Me Me Me H Me H Me Me Me H H Me Me Me Me H Me Me Me Me Et H H H 1 4 R 为 OR ， X 为 Br， 并且金属氰化物为氰化钾。 2 4 5 R R R R6 R7 R8 Me Me n-Pr H H H Me Me i-Pr H H H Me Me n-Bu Me H H Me Me n-Bu H Me H Me Me n-Bu H H Me Me Me n-Bu H Me Me Me Me s-Bu H H H Me Me i-Bu H H H Me Me t-Bu H H H Me Me 正戊基 H H H Me Me 正己基 H H H Me Me 正庚基 H H H Me Me 正辛基 H H H Me Me 正壬基 H H H Me Me 正癸基 H H H Me Me 正癸基 Me H H Me Me 十一烷基 H H H Me Me 十二烷基 H H HMe Et Et H H H Me Et n-Pr H H H Me Et i-Pr H H H Me Et n-Bu Me H H Me Et n-Bu H Me H Me Et n-Bu H H Me Me Et n-Bu H Me Me Me Et s-Bu H H H Me Et i-Bu H H H Me Et t-Bu H H H Me Et 正戊基 H H H Me Et 正己基 H H H Me Et 正庚基 H H H Me Et 正辛基 H H H Me Et 正壬基 H H H Me Et 正癸基 H H H Me Et 正癸基 Me H H Me Et 十一烷基 H H H Me Et 正十二烷基 H H H Me n-Pr Et H H H Me n-Pr n-Pr H H H Me n-Pr i-Pr H H H Me n-Pr n-Bu Me H H 1 4 R 为 OR ， X 为 Br， 并且金属氰化物为氰化钾。 2 4 5 R R R R6 R7 R8 Me n-Pr n-Bu H Me H Me n-Pr n-Bu H H Me Me n-Pr n-Bu H Me Me Me i-Pr Et H H H Me i-Pr n-Pr H H H Me i-Pr i-Pr H H H Me i-Pr n-Bu Me H H Me i-Pr n-Bu H Me H Me i-Pr n-Bu H H Me Me i-Pr n-Bu H Me Me 1 4 R 为 OR ， X 为 Br， 并且金属氰化物为六氰合铁 (II) 酸钾。 2 4 5 R R R R6 R7 R8 Me Me Me Me H H Me Me Me H Me HMe Me Me H H Me Me Me Me H Me Me Me Me Et H H H Me Me n-Pr H H H Me Me i-Pr H H H Me Me n-Bu Me H H Me Me n-Bu H Me H Me Me n-Bu H H Me Me Me n-Bu H Me Me Me Me s-Bu H H H Me Me i-Bu H H H Me Me t-Bu H H H Me Me 正戊基 H H H Me Me 正己基 H H H Me Me 正庚基 H H H Me Me 正辛基 H H H Me Me 正壬基 H H H Me Me 正癸基 H H H Me Me 正癸基 Me H H Me Me 正十一烷基 H H H Me Me 正十二烷基 H H H Me Et Et H H H Me Et n-Pr H H H Me Et i-Pr H H H Me Et n-Bu Me H H Me Et n-Bu H Me H 1 4 R 为 OR ， X 为 Br， 并且金属氰化物为六氰合铁 (II) 酸钾。 2 4 5 R R R R6 R7 R8 Me Et n-Bu H H Me Me Et n-Bu H Me Me Me Et s-Bu H H H Me Et i-Bu H H H Me Et t-Bu H H H Me Et 正戊基 H H H Me Et 正基 H H H Me Et 正庚基 H H H Me Et 正辛基 H H H Me Et 正壬基 H H H Me Et 正癸基 H H HMe Et 正癸基 Me H H
Me Et 正十一烷基 H H H
Me Et 正十二烷基 H H H
Me n-Pr Et H H H
Me n-Pr n-Pr H H H
Me n-Pr i-Pr H H H
Me n-Pr n-Bu Me H H
Me n-Pr n-Bu H Me H
Me n-Pr n-Bu H H Me
Me n-Pr n-Bu H Me Me
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Me i-Pr n-Pr H H H
Me i-Pr i-Pr H H H
Me i-Pr n-Bu Me H H
Me i-Pr n-Bu H Me H
Me i-Pr n-Bu H H Me
Me i-Pr n-Bu H Me Me
表 2 示出了根据本发明方法， 由式 2 的化合物制备式 4 的化合物的具体转化。例 如， 可根据例如方案 6 中的方法， 使用磺酰氯诸如甲磺酰氯， 在溶剂诸如乙腈和碱诸如 3- 皮 考啉的存在下， 完成式 1 的化合物向式 4 的化合物的转化。就这些转化而言， 所述金属氰 化物试剂为氰化钠， 所述铜 (I) 盐试剂和碘化物盐试剂为碘化铜 (I)， 并且式 3 的化合物为 5 6 7 8 1- 甲基 -1H- 咪唑 ( 即 R 为 Me， R、 R 和 R 为 H)。
表2
本公开包括构造与表 2 相同的表 3， 不同的是， 表 2 中的式 3 的化合物 ( 即 1- 甲 基 -1H- 咪唑 ) 被表 3 中的 1- 丁基 -1H- 咪唑 ( 即 R5 为正丁基， R6、 R7 和 R8 为 H) 替代。表 3 中的 2、 R3、 R11、 R12 和 R13 如表 2 中所列。64