一种黄酮类化合物的化学合成方法.pdf

本发明公开了一种如式(II)所示的黄酮类化合物的化学合成方法，所述的合成方法是在三氟甲磺酸盐的催化作用下，如式(I)所示的β-丙二酮衍生物在有机溶剂中于0-100℃充分反应，反应液分离纯化后得到所述的如式(II)的黄酮类化合物。本发明所述合成方法具有工艺合理、生产成本低、操作简便、反应收率高、催化剂用量少且可以回收套用、环境友好等优点，具有较好推广应用前景。

1、  一种如式(II)所示的黄酮化合物的化学合成方法，其特征在于所述的合成方法为：在三氟甲磺酸盐的催化作用下，如式(I)所示的β-丙二酮衍生物在有机溶剂中于0-100℃充分反应，反应结束后反应液分离纯化得到所述的如式(II)的黄酮类化合物；所述投料物质的量比β-丙二酮衍生物∶三氟甲磺酸盐为1∶0.01-0.1；

式(I)、式(II)中，R₁-R₉各自独立为H、CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃或NO₂。

2、  如权利要求1所述的黄酮类化合物的化学合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列之一：硝基甲烷、硝基乙烷、乙腈、C₂-C₄的低级醇、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯。

3、  如权利要求2所述的黄酮类化合物的化学合成方法，其特征在于所述有机溶剂体积用量以β-丙二酮衍生物质量计为5-20ml/g。

4、  如权利要求1～3之一所述的黄酮类化合物的化学合成方法，其特征在于所述的三氟甲磺酸盐为铜、锌、银、钪、钇、镧、铕、镱、镓、镥或铋的三氟甲磺酸盐。

5、  如权利要求4所述的黄酮类化合物的化学合成方法，其特征在于所述的三氟甲磺酸盐为三氟甲磺酸镓或三氟甲磺酸铋。

6、  如权利要求1所述的黄酮类化合物的化学合成方法，其特征在于所述的反应温度为50-80℃。

7、  如权利要求1所述的黄酮类化合物的化学合成方法，其特征在于所述的反应时间为1-4个小时。

8、  如权利要求1～7之一所述的黄酮类化合物的化学合成方法，其特征在于所述的分离纯化为：将反应液加入水中，搅拌，用二氯甲烷或者乙酸乙酯萃取，分离得到水层和有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后重结晶，得到所述的黄酮类化合物。

9、  如权利要求8所述的黄酮类化合物的化学合成方法，其特征在于所述水层直接加热蒸干，在200℃真空脱水，即回收得到催化剂三氟甲磺酸盐，所述三氟甲磺酸盐回收套用。

10、  如权利要求1所述的黄酮类化合物的化学合成方法，其特征在于所述的合成方法按照如下步骤进行：在反应容器中加入有机溶剂、β-丙二酮衍生物和三氟甲磺酸盐，投料物质的量比β-丙二酮衍生物∶三氟甲磺酸盐为1∶0.01-0.1，所述有机溶剂体积用量以β-丙二酮衍生物质量计为5-20ml/g，升温至50-80℃反应1-4小时，TLC跟踪反应进度，反应结束后，将反应液倒入水中，用二氯甲烷或者乙酸乙酯萃取，分离得到水层和有机层；有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸去溶剂，再用乙醇重结晶，得到所述黄酮黄酮类化合物；水层直接加热蒸干，在200℃真空脱水，即回收得到催化剂三氟甲磺酸盐。

一种黄酮类化合物的化学合成方法
(一)技术领域
本发明涉及一种黄酮类化合物的化学合成方法。
(二)背景技术
黄酮属于酚类化合物，已知化学结构的黄酮类物质至少有4000余种。黄酮类化合物具有广泛而重要的生物活性和药理作用，其中包括：抗氧化、消炎、抗癌、抗基因诱变、抗心血管病等作用。因此合成该类化合物具有重要的理论意义和应用前景，目前已成为有机化学的重要研究领域。
黄酮类化合物经典的合成方法之一是用邻羟基苯乙酮与芳基甲酰氯(或芳基甲酸酐或芳基甲酸)先生成酯，再经重排生成β-丙二酮中间体，最后环合生成黄酮类化合物。其中环合反应在本发明方法之前一般是使用硫酸、盐酸等酸催化剂，而这些酸的使用既腐蚀设备，难以回收套用，又对环境造成污染。虽然近几年来有人用I₂-DMSO、Co^III(salpr)(OH)或者微波辅助(加入CuCl₂或[EtNH₃]NO₃)等方法来合成黄酮，但这些方法还处于研究探索阶段。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺合理、生产成本低、操作简便、反应收率高、催化剂用量少且可以回收套用、环境友好、具有较好推广应用前景的黄酮类化合物的化学合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种如式(II)所示的黄酮化合物的化学合成方法：在三氟甲磺酸盐的催化作用下，如式(I)所示的β-丙二酮衍生物在有机溶剂中于0-100℃充分反应，反应结束后，反应液分离纯化得到所述的如式(II)的黄酮类化合物；所述投料物质的量比β-丙二酮衍生物∶三氟甲磺酸盐为1∶0.01-0.1；

式(I)、式(II)中，R₁-R₉各自独立为H、CH₃、Cl、Br、OH、OCH₃或NO₂。
本发明中所述的有机溶剂可选择下列之一：硝基甲烷、硝基乙烷、乙腈、C₂-C₄的低级醇、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯。
所述有机溶剂体积用量以β-丙二酮衍生物质量计为5-20ml/g。
本发明以三氟甲磺酸盐为催化剂，所述的三氟甲磺酸盐推荐使用铜、锌、银、钪、钇、镧、铕、镱、镓、镥或铋的三氟甲磺酸盐，更优选三氟甲磺酸镓、三氟甲磺酸铋。
本发明所述反应温度优选50-80℃。
反应过程中用薄层色谱(TLC)跟踪反应进度，所述的反应时间推荐1-4小时。
本发明所述的分离纯化为：将反应液加入水中，搅拌，用二氯甲烷或乙酸乙酯等有机溶剂萃取，分离得到水层和有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后重结晶，得到所述的黄酮类化合物。
所述的催化剂三氟甲磺酸盐可以回收套用，具体的回收方法为：将分离得到的水层直接加热蒸干，在200℃真空脱水，即回收得到催化剂三氟甲磺酸盐。
具体推荐所述的合成方法按照如下步骤进行：在反应容器中加入有机溶剂、β-丙二酮衍生物和三氟甲磺酸盐，投料物质的量比β-丙二酮衍生物∶三氟甲磺酸盐为1∶0.01-0.1，所述有机溶剂体积用量以β-丙二酮衍生物质量计为5-20ml/g，升温至50-80℃反应1-4小时，TLC跟踪反应进度，反应结束后，将反应液倒入水中，用二氯甲烷或者乙酸乙酯萃取，分离得到水层和有机层；有机层用无水硫酸钠干燥，旋转蒸去溶剂，再用乙醇重结晶，得到所述黄酮黄酮类化合物；水层直接加热蒸干，在200℃真空脱水，即回收得到催化剂三氟甲磺酸盐。
本发明有益效果体现在：
(1)使用了三氟甲磺酸盐有催化剂，反应收率高，一般在90％以上，无其他副产物；
(2)与原有技术方法相比，替代了易对设备产生强腐蚀的酸性催化剂；
(3)工艺路线合理，反应条件温和；
(4)催化剂用量少并能回收套用，对环境友好，基本无三废。
(四)具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：黄酮的制备
在一个装有机械搅拌、干燥管、温度计、滴液漏斗的100mL四口反应瓶中加入50mL硝基甲烷1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)和三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，升温至80℃反应2小时，TLC跟踪反应进度。反应结束后，将反应混合物倒入100mL水中，用二氯甲烷20mL×3萃取三遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸去溶剂，再用乙醇重结晶，得到黄酮4.28g，白色固体，熔点96-97℃，收率96.4％。水相减压下浓缩得白色结晶物，真空加热到200℃，得白色晶体(Ga(OTf)₃)475mg，92％。
实施例2：黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸铋(656mg，1mmol)。其他操作同实施例1。得黄酮4.19g，收率94.4％。三氟甲磺酸铋回收590.4mg，收率90％。
实施例3：黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸铜(362mg，1mmol)。其他操作同实施例1。得黄酮4.01g，收率90.3％。三氟甲磺酸铜回收307.5mg，收率84.9％。
实施例4：黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸锌(363mg，1mmol)。其他操作同实施例1。得黄酮4.02g，收率90.3％。三氟甲磺酸锌回收310.8mg，收率85.6％。
实施例5：黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸银(257mg，1mmol)。其他操作同实施例1。得黄酮4.19g，收率94.4％。三氟甲磺酸铋回收231.34mg，收率90％。
实施例6：黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸钪(492mg，1mmol)。其他操作同实施例1。得黄酮4.20g，收率94.6％。三氟甲磺酸铋回收457.5mg，收率93％。
实施例7：黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸钇(536mg，1mmol)。其他操作同实施例1。得黄酮4.19g，收率94.4％。三氟甲磺酸钇回收482.4mg，收率90％。
实施例8：黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸镧(586mg，1mmol)。其他操作同实施例1。得黄酮4.04g，收率91％。三氟甲磺酸镧回收530.8mg，收率90.5％。
实施例9：黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸铕(599mg，1mmol)。其他操作同实施例1。得黄酮4.19g，收率94.4％。三氟甲磺酸铕回收430.1mg，收率90％。
实施例10：黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸镱(620mg，1mmol)。其他操作同实施例1。得黄酮4.12g，收率92.8％。三氟甲磺酸镱回收570.4mg，收率92％。
实施例11：黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸镥(622mg，1mmol)。其他操作同实施例1。得黄酮4.10g，收率92.3％。三氟甲磺酸镥回收570.4mg，收率91.7％。
实施例12：黄酮的制备
硝基乙烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸铋(656mg，1mmol)。其他操作同实施例1。得黄酮4.13g，收率93.1％。三氟甲磺酸铋回收590.8mg，收率90％。
实施例13：黄酮的制备
乙腈50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，其他操作同实施例1。得黄酮4.15g，收率93.5％。三氟甲磺酸镓回收475.2mg，收率92.1％。
实施例14：黄酮的制备
乙醇50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，其他操作同实施例1。得黄酮4.11g，收率92.6％。三氟甲磺酸镓回收475.0mg，收率92.0％。
实施例15：黄酮的制备
1，2-二氯乙烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，其他操作同实施例1。得黄酮4.08g，收率91.9％。三氟甲磺酸镓回收478.0mg，收率92.6％。
实施例16：黄酮的制备
乙酸乙酯50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，其他操作同实施例1。得黄酮4.05g，收率91.2％。三氟甲磺酸镓回收475.0mg，收率92.1％。
实施例17：黄酮的制备
三氯甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，其他操作同实施例1。得黄酮4.08g，收率91.9％。三氟甲磺酸镓回收478.0mg，收率92.6％。
实施例18：黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(258mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1。得黄酮4.19g，收率94.4％。三氟甲磺酸镓回收235mg，收率91.1％。
实施例19：黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(1032mg，2mmol)，其他操作同实施例1。得黄酮4.27g，收率96％。三氟甲磺酸镓回收942mg，收率91.2％
实施例20：黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度0℃，其他操作同实施例1。得黄酮3.25g，收率72.8％。三氟甲磺酸镓回收480mg，收率93％。
实施例21：黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度50℃，其他操作同实施例1。得黄酮3.76g，收率84.3％。三氟甲磺酸镓回收482mg，收率93％。
实施例22：黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(4.8g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度100℃，其他操作同实施例1。得黄酮4.29g，收率96％。三氟甲磺酸镓回收478mg，收率92.6％。
实施例23：4′-氯黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-(4″-氯苯基)-1，3-丙二酮(5.5g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，其他操作同实施例1。得到4′-氯黄酮4.7g，白色固体，熔点186℃，收率92％。三氟甲磺酸镓回收478mg，收率92.6％。
实施例24：2′，4′-二氯黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-(2″，4″-二氯苯基)-1，3-丙二酮(6.2g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，其他操作同实施例1。得到2′，4′-二氯黄酮5.2g，白色固体，熔点174℃，收率91％。三氟甲磺酸镓回收480mg，收率93.0％。
实施例25：4′-甲氧基黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-(4″-甲氧基苯基)-1，3-丙二酮(5.4g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，时间1.5小时，其他操作同实施例1。得到4′-甲氧基黄酮4.8g，白色固体，熔点158℃，收率96％。三氟甲磺酸镓回收479mg，收率92.6％。
实施例26：4′-甲基黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-(4″-甲基苯基)-1，3-丙二酮(5.1g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，其他操作同实施例1。得到4′-甲基黄酮4.4g，黄色固体，熔点110℃，收率93％。三氟甲磺酸镓回收475mg，收率92.1％。
实施例27：6，8-二溴-4′-氯黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基-3′，5′-二溴苯基)-3-(4″-氯苯基)-1，3-丙二酮(8.6g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，时间4小时，其他操作同实施例1。得到6，8-二溴-4′-氯黄酮7.6g，黄色固体，熔点250℃，收率91％。三氟甲磺酸镓回收478mg，收率92.6％。
实施例28：7-甲基-4′-氯黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基-4′-甲基苯基)-3-(4″-氯苯基)-1，3-丙二酮(5.8g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，其他操作同实施例1。得到7-甲基-4′-氯黄酮5.0g，黄色固体，熔点179℃，收率92％。三氟甲磺酸镓回收481mg，收率93.0％。
实施例29：6，4′-氯黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基-5′-氯苯基)-3-(4″-氯苯基)-1，3-丙二酮(6.2g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，其他操作同实施例1。得到6，4′-二氯黄酮5.3g，白色固体，熔点226℃，收率91.7％。三氟甲磺酸镓回收478mg，收率92.6％。
实施例30：2′-氯黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基-3-(2″-氯苯基)-1，3-丙二酮(5.5g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，其他操作同实施例1。得到2′-氯黄酮4.7g，黄色固体，熔点194℃，收率92％。三氟甲磺酸镓回收485mg，收率93.9％。
实施例31：6-甲基-4′-氯黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基-5′-甲基苯基)-3-(4″-氯苯基)-1，3-丙二酮(5.8g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，其他操作同实施例1。得到6-甲基-4′-氯黄酮4.9g，淡黄色固体，熔点198℃，收率91％。三氟甲磺酸镓回收480mg，收率93.0％。
实施例32：6-甲基黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基-5′-甲基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(5.1g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，其他操作同实施例1。得到6-甲基黄酮4.3g，黄色固体，熔点122℃，收率92％。三氟甲磺酸镓回收481mg，收率93.2％。
实施例33：6，4′-二甲基黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基-5′-甲基苯基)-3-(4″-甲基苯基)-1，3-丙二酮(5.4g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，其他操作同实施例1。得到6，4′-二甲基黄酮4.7g，白色固体，熔点151℃，收率93％。三氟甲磺酸镓回收478mg，收率92.6％。
实施例34：7-甲基黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基-4′-甲基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(5.1g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，其他操作同实施例1。得到7-甲基黄酮4.2g，暗黄色固体，熔点130℃，收率90％。三氟甲磺酸镓回收479mg，收率92.8％。
实施例35：6-氯-4′-甲基黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基-5′-氯苯基)-3-(4″-甲基苯基)-1，3-丙二酮(5.8g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，其他操作同实施例1。得到6-氯-4′-甲基黄酮5.0g，黄色固体，熔点183℃，收率91.6％。三氟甲磺酸镓回收480mg，收率93.0％。
实施例36：6-甲基-4′-硝基黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基-5′-甲基苯基)-3-(4″-硝基苯基)-1，3-丙二酮(6.0g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，时间4小时，其他操作同实施例1。得到6-甲基-4′-硝基黄酮5.1g，黄色固体，熔点277℃，收率90.4％。三氟甲磺酸镓回收478mg，收率92.6％。
实施例37：4′-硝基黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基苯基)-3-(4″-硝基苯基)-1，3-丙二酮(5.7g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，时间4小时，其他操作同实施例1。得到4′-硝基黄酮4.8g，黄色固体，熔点242℃，收率90％。三氟甲磺酸镓回收476mg，收率92.2％。
实施例38：6-硝基黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基-5′-硝基苯基)-3-苯基-1，3-丙二酮(5.7g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，时间4小时，其他操作同实施例1。得到6-硝基黄酮4.8g，淡黄色固体，熔点195℃，收率90.7％。三氟甲磺酸镓回收482mg，收率93.4％。
实施例39：6-甲氧基-4′-硝基黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基-5′-甲氧基苯基)-3-(4″-硝基苯基)-1，3-丙二酮(6.3g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，时间3小时，其他操作同实施例1。得到6-甲氧基-4′-硝基黄酮5.5g，淡黄色固体，熔点207℃，收率92％。三氟甲磺酸镓回收486mg，收率94.1％。
实施例40：6，4′-二甲氧基黄酮的制备
硝基甲烷50mL，1-(2′-羟基-5′-甲氧基苯基)-3-(4″-甲氧基苯基)-1，3-丙二酮(6.0g，20mmol)，三氟甲磺酸镓(516mg，1mmol)，温度80℃，时间1小时，其他操作同实施例1。得到6，4′-二甲氧基黄酮5.4g，白色固体，熔点196℃，收率95.7％。三氟甲磺酸镓回收482mg，收率93.4％。