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本发明提供了一种手性环唑醇的合成方法，其包括如下步骤：以1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮为原料与亚甲基三苯基磷叶立德反应生成1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯；然后1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯与环氧化试剂在过渡金属催化剂的作用发生环氧化反应，生产环氧化中间体；最后环氧化中间体与1，2，4-三唑开环，得到目标产物手性环唑醇。本发明合成的手性环唑醇光学纯度高，e.e％＞80％；而且反应总收率高，＞75％，适合工业生产。

1.  一种手性环唑醇的合成方法，其特征在于，其包括如下步骤：
1)以1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮为原料与亚甲基三苯基磷叶立德反应生成1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯；
2)1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯与环氧化试剂在过渡金属催化剂的作用发生环氧化反应，生产环氧化中间体；
3)环氧化中间体与1，2，4-三唑开环，得到手性环唑醇。

2.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮与亚甲基三苯基磷叶立德的摩尔比为1∶(1-3)。

3.  根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中采用先将1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮溶于有机溶剂，保持温度在-20-0℃，然后加入亚甲基三苯基磷叶立德，完毕后，升温到室温，室温下搅拌4-12小时。

4.  根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1)中反应结束后向体系中加入水进行淬灭反应，1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮与水的摩尔比为1∶(6-12)。

5.  根据权利要求1-4任意一项所述方法，其特征在于，步骤2)中1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯、过渡金属催化剂及环氧化试剂的摩尔比为1∶(0.001-0.01)∶(1.5-3)。

6.  根据权利要求1-5任意一项所述的方法，其特征在于，步骤2)中先将1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯和过渡金属催化剂溶于有机溶剂，保持温度0-10℃，然后加入环氧化试剂，升温至30-80℃，反应4-12小时。

7.  根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂为Cu、Fe、Ni、Co、Mn、Cr、Ti类催化剂；所述的环氧化试剂为过氧化物。

8.  根据权利要求1-7任意一项所述的方法，其特征在于，步骤3)中环氧化中间体与1，2，4-三唑的摩尔比为1∶(2-5)。

9.  根据权利要求1-8任意一项所述的方法，其特征在于，步骤3)中在反应过程中，环氧化中间体先与固体碱和1，2，4-三唑溶于有机溶剂，然后加入相转移催化剂，控制反应温度在60-120℃。

10.  根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述固体碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或甲醇钠；所述相转移催化剂包括四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或聚乙二醇。

一种手性环唑醇的合成方法
技术领域
本发明涉及一种农药环唑醇的合成工艺，特别是一种合成手性环唑醇的新方法。
背景技术
光学活性农药是目前国际上农药化学比较活跃的研究领域之一。据最新统计，商品化的农用化学品中有28％为手性化合物。在已商品化的170余种手性农药中，年销售额超过1亿美元的有30余种，超过2500万美元的有60余种，其中含高活性手性异构体成分的手性农药销售额超过100亿美元，纯光学活性异构体的手性农药年销售额已接近30亿美元，手性农药占全球农药市场的35％。
从生物活性角度，光学活性农药与消旋体制剂的药效相差很大，有的药效相差数百倍；从环保型农业角度来看，使用光学活性农药，可以减少用药量、减轻毒性而提高安全性，满足了社会发展对农药提出的新要求；从经济效益角度看，开发光学活性农药可以节省原料，降低成本。
环唑醇是瑞士山道士公司(Sandoz AG)开发的三唑类杀菌剂，是麦角甾醇脱甲基化抑制剂，具有预防和治疗的作用，对禾谷类作物、咖啡、甜菜、果树和葡萄上的白粉菌属、锈菌目、孢霉菌属、喙孢属、壳针孢属、黑星菌属病菌均有效，可防治谷类和咖啡锈病，谷类、果树和葡萄白粉病，花生、甜菜叶斑病，苹果黑星病和花生白腐病，还可以与其它杀菌剂混用。环唑醇1989年在法国首先作为麦类叶面喷施的杀菌剂推出，后来作为种子处理剂，广泛用于西欧、美国的冬麦和棉花的种子处理。
环唑醇是含有一个手性中心的三唑类杀菌剂，目前采用羰基环氧化法，用1，2，4-三唑开环合成，得到的环唑醇是外消旋体，如图1所示，市场上也主要以消旋体的形式销售和使用，然而研究表明环唑醇的单一光学异构体的药效明显优于外消旋体。但是，目前已经报道的合成手性环唑醇的方法，路线复杂，条件苛刻，成本高昂，不适合大规模工业生产。
合成手性药物通常有化学合成后手性拆分和不对称催化合成两种手段。前者在合成药物时需消耗等当量的手性拆分剂，在具有几个手性中心的药物合成中，其消耗将成倍增长。后者仅需少量的手性催化剂，就可合成出大量的手性药物，且污染小，是符合环保要求的绿色合成。近30多年来，随着金属有机化学的迅猛发展，手性催化剂和不对称催化反应不断取得进展，许多手性医药、农药和香料等精细化工产品已渐渐形成规模生产。由于不对称催化合成具有高效、高选择性、副产物少、对环境友好和原子经济性等特点，未来有可能成为手性农药主要生产手段。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成手性环唑醇的新方法，该方法是在现有工艺基础上通过过渡金属催化下，对烯烃的不对称环氧化实现的。
过渡金属催化的双键的不对称环氧化反应在手性药物的合成中具有很重要的地位，而环氧化反应是环唑醇杀菌剂的工业化生产的必需步骤。
为了实现本发明目的，本发明提供一种手性环唑醇的合成方法，其包括如下步骤：
1)以1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮为原料(化合物3)与亚甲基三苯基磷叶立德反应生成1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A；
2)1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A与环氧化试剂在过渡金属催化剂的作用发生环氧化反应，生产环氧化中间体B；
3)环氧化中间体B与1，2，4-三唑开环，得到目标产物环唑醇。
本发明手性环唑醇的合成反应式如图2所示。
其中，步骤1)中1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮与亚甲基三苯基磷叶立德的摩尔比为1∶(1-3)；
在反应过程中，先将1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮溶于有机溶剂，保持温度在-20-0℃，然后加入亚甲基三苯基磷叶立德，完毕后，升温到室温，室温下搅拌4-12小时。
反应结束后可向体系中加入水进行淬灭反应。
1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮与水的摩尔比为1∶(6-12)。
所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、苯、THF、二氧六环或乙醚。
所述亚甲基三苯基磷叶立德由三苯基膦甲基溴和正丁基锂按照常规方法制备。
步骤2)中1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯、过渡金属催化剂及环氧化试剂的摩尔比为1∶(0.001-0.01)∶(1.5-3)。
先将1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯和过渡金属催化剂溶于有机溶剂，保持温度0-10℃，然后加入环氧化试剂，升温至30-80℃，反应4-12小时。
所述有机溶剂优选为甲苯、二甲苯、苯、四氢呋喃(THF)、二氧六环、乙醚、二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈。
所述过渡金属催化剂为Cu、Fe、Ni、Co、Mn、Cr、Ti类催化剂，可以为其金属盐，络合物或螯合物，优选为二茂铁、三氯化钛、三氯化镉、四异丙氧基钛或salen-Mn络合物。
所述的环氧化试剂为过氧化物。
所述的过氧化物优选为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化叔丁醇或臭氧。
步骤3)中环氧化中间体与1，2，4-三唑的摩尔比为1∶(2-5)。
在反应过程中，环氧化中间体先与固体碱和1，2，4-三唑溶于有机溶剂，然后加入相转移催化剂，控制反应温度在60-120℃。
环氧化中间体、固体碱、相转移催化剂之间的摩尔比为1∶(01-1.5)∶(0.005-0.05)。
所述有机溶剂优选为DMF、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮。
所述固体碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或甲醇钠。
所述相转移催化剂包括四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或聚乙二醇。
具体地说，本发明的制备方法包括如下步骤：
1)1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A
将1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮为原料(化合物3，1当量)溶于有机溶剂，保持温度在-20-0℃，向体系中滴加亚甲基三苯基磷叶立德(1-3当量)，滴加完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌4-12小时，反应结束后，减压蒸馏得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A；
2)环氧化中间体B
将1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A(1当量)和催化量的过渡金属催化剂(0.001-0.01当量)溶于有机溶剂，保持温度0-10℃，向体系中加入环氧化试剂(1.5-3当量)，升温至30-80℃，反应4-12小时，反应结束后，加水分层洗涤到中性，有机相减压回收，剩余物不经纯化直接用于下一步反应；
3)环唑醇的合成
取环氧化中间体(1当量)，固体碱(0.1-1.5当量)和1，2，4-三唑(2-5当量)溶于有机溶剂，向体系中加入相转移催化剂(0.005-0.05当量)，控制反应温度在60-120℃，气相色谱分析环氧中间体B含量小于1％时反应结束，得到环唑醇的粗品，重结晶得到环唑醇纯品，HPLC纯度＞95％，e.e％＞80％。
所述的重结晶溶剂包括甲苯，二甲苯，二氯甲烷，氯仿，石油醚。
为增加反应的手性选择性，还可以在步骤2)中向体系中加入手性配体，所述的手性配体包括酒石酸、DAIB(异龙脑)、樟脑磺酰胺及其衍生物、BINOL(1-联萘酚)、2，3-二氮杂萘配体或卟啉。其用量与过渡金属催化剂的用量相同。
与现有合成方法相比，本发明有如下优点：
1)本发明合成的手性环唑醇产品光学纯度高，HPLC纯度＞95％，e.e％＞80％；
2)不改变现有生产路线，只需要在现有生产工艺和设备的基础上进行简单调整，总收率高＞75％，适合工业生产；
3)本发明所用过渡金属催化剂可以回收，回收率＞95％；
4)生产成本比外消旋环唑醇的生产成本略高，但抗菌活性明显优于外消旋环唑醇，单位药效比同类外消旋体提高40-50％。
附图说明
图1为现有外消旋环唑醇的合成工艺；
图2为本发明所述手性环唑醇的合成反应式。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
1)1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A
将1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(20.8g，100mmol)溶于预干燥的甲苯中，保持温度在-20℃，向体系中滴加预先制备好的亚甲基三苯基磷叶立德的甲苯溶液中(41.5g，150mmol，1mol/L)，滴加完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌6小时，气相色谱分析原料1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮含量小于1％时反应结束，向反应体系中加入0.6mol的水淬灭反应。减压蒸馏得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯19.5g，收率95％。
2)环氧化中间体B的合成
将1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A(20.6g，100mmol)和催化量的四异丙氧基钛(5×10^-4mol)溶于DMF，保持温度10℃，向体系中加入过氧化叔丁醇(13.5g，150mmol)，升温至40℃，反应6小时，气相色谱分析原料1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A消失后，加水分层洗涤到中性，有机相减压回收，剩余物不经纯化直接用于下一步反应。
3)环唑醇的合成
取环氧化中间体(22.2g，100mmol)，氢氧化钠(0.8g，20mmol)和1，2，4-三唑(13.8g，200mmol)溶于DMF，向体系中加入5×10^-4摩尔的四丁基溴化铵，控制反应温度在60℃，气相色谱分析环氧中间体B含量小于1％时反应结束，得到环唑醇的粗品，甲苯重结晶得到环唑醇纯品，收率80％，HPLC纯度95.5％，e.e％：84％。
实施例2
1)1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A的合成
将1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(20.8g，100mmol)溶于预干燥的二氧六环中，保持温度在-10℃，向体系中滴加预先制备好的亚甲基三苯基磷叶立德的二氧六环溶液中(55.3g，200mmol，1mol/L)，滴加完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌8小时，气相色谱分析原料1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮含量小于1％，反应结束后向反应体系中加入1mol的水淬灭反应。减压蒸馏得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯19.2g，收率93.1％。
2)环氧化中间体B的合成
将1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A(20.6g，100mmol)和催化量的salen-Mn(1×10^-4mol)溶于甲苯，保持温度0℃，向体系中加入mCPBA(25.9g，150mmol)，升温至50℃，反应8小时，气相色谱分析原料1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A消失后，加水分层洗涤到中性，有机相减压回收，剩余物不经纯化直接用于下一步反应。
3)环唑醇的合成
取环氧化中间体(22.2g，100mmol)，氢氧化钾(5.6g 100mmol)和1，2，4-三唑(27.6g，400mmol)溶于DMSO，向体系中加入0.001摩尔的苄基三乙基氯化铵，控制反应温度在100℃，气相色谱分析环氧中间体B含量小于1％时反应结束，得到环唑醇的粗品，二氯甲烷重结晶得到环唑醇纯品，收率87％，HPLC纯度97％，e.e％：83％。
实施例3
1)1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A的合成
将1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(20.8g，100mmol)溶于预干燥的THF中，保持温度在0℃，向体系中滴加预先制备好的亚甲基三苯基磷叶立德的THF溶液中(82.8g，300mmol，1mol/L)，滴加完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌4小时，气相色谱分析原料1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮含量小于1％，反应结束后向反应体系中加入1.2mol的水淬灭反应。减压蒸馏得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A 20g，收率97.2％。
2)环氧化中间体B的合成
将1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A(20.6g，100mmol)、催化量的三氯化钛(5×10^-4mol)和2，3-二氮杂萘配体(5×10^-4mol)溶于二氧六环中，保持温度5℃，向体系中通入臭氧，升温至80℃，反应12小时，气相色谱分析原料1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A消失后，加水分层洗涤到中性，有机相减压回收，剩余物不经纯化直接用于下一步反应。
3)环唑醇的合成
取环氧化中间体(22.2g，100mmol)，碳酸钾(6.9g，50mmol)和1，2，4-三唑(34.5g，500mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮，向体系中加入0.003摩尔的聚乙二醇，控制反应温度在120℃，气相色谱分析环氧中间体B含量小于1％时反应结束，得到环唑醇的粗品，二甲苯重结晶得到环唑醇纯品，收率85％，HPLC纯度98.5％，e.e％：89％。
实施例4
1)1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A的合成
将1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮(20.8g，10mmol)溶于预干燥的乙醚中，保持温度在-20℃，向体系中滴加预先制备好的亚甲基三苯基磷叶立德的乙醚溶液中(27.6g，10mmol，1mol/L)，滴加完毕后，缓慢升温到室温，室温下搅拌12小时，气相色谱分析原料1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮含量小于1％，反应结束后向反应体系中加入60mmol的水淬灭反应。减压蒸馏得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A 19.8g，收率96％。
2)环氧化中间体B的合成
将1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A(20.6g，100mmol)、催化量的三氯化镉(5×10^-4mol)和卟啉(5×10^-4mol)溶于乙腈，保持温度4℃，向体系中加入过氧化叔丁醇(13.5g，150mmol)，升温至30℃，反应4小时，气相色谱分析原料1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙烯A消失后，加水分层洗涤到中性，有机相减压回收，剩余物不经纯化直接用于下一步反应。
3)环唑醇的合成
取环氧化中间体(22.2g，100mmol)，甲醇钠(8.1g，150mmol)和1，2，4-三唑(17.3g，250mmol)溶于DMF，向体系中加入0.005摩尔的四丁基溴化铵，控制反应温度在100℃，气相色谱分析环氧中间体B含量小于1％时反应结束，得到环唑醇的粗品，氯仿重结晶得到环唑醇纯品，收率83％，HPLC纯度97.5％，e.e％：87％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。