稠合1，2，4-噻二嗪与稠合1，4-噻嗪衍生物、 其制备方法及用途 【发明领域】
本发明涉及稠合1，2，4-噻二嗪与稠合1，4-噻嗪衍生物、其制备方法、含有这些化合物的组合物、这些化合物作为药剂的用途、及其在疾病治疗方法中的用途，例如在治疗中枢神经系统、心血管系统、肺系、胃肠系统及内分泌系统疾病中的用途。
【发明背景】
钾通道在膜电位中起到重要作用。在不同类型的钾通道中，有一种是受细胞内腺苷三磷酸浓度变化调节的ATP-敏感性(KATP-)通道。已发现KATP-通道存在于多种组织细胞中，如心细胞、胰细胞、骨骼肌、平滑肌、中枢神经元及腺垂体细胞。该通道与多种细胞功能有关，例如激素的分泌(来自胰β细胞的胰岛素、来自腺垂体细胞的生长激素和催乳素)、血管舒张(平滑肌细胞中)、心脏动作电位持续时间、中枢神经系统中神经递质的释放。
人们已发现KATP-通道调节剂对于多种疾病的治疗具有重要意义。某些用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的磺酰脲类通过抑制胰β细胞的KATP-通道而刺激胰岛素释放来发挥作用。
已发现包括不同类型的化合物的钾通道开放剂能够松弛血管平滑肌，因此用来治疗高血压。
此外，钾通道开放剂可用作支气管扩张药，治疗哮喘及其他多种疾病。
进一步地，钾通道开放剂表现出促进毛发生长的作用，可用于治疗脱发。
钾通道开放剂还能松弛膀胱平滑肌，因此可用于治疗尿失禁。松弛子宫平滑肌的钾通道开放剂可用于治疗早产。
这些化合物通过作用于中枢神经系统的钾通道，可用于治疗多种神经及精神性疾病，如阿尔茨海默症、癫痫和脑缺血。
近来的研究表明，重氮氧化物(diazoxide)(7-氯-3-甲基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)和某些3-(烷氨基)-4H-吡啶并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物衍生物通过激活胰β细胞的KATP-通道而抑制胰岛素的释放(Pirotte B.等，《生化药理》47，1381-1386(1994)；Pirotte B.等，《医药化学杂志》36，3211-3213(1993))。而且重氮氧化物还表现出延迟BB大鼠糖尿病发病的作用(Vlahos WD等，《新陈代谢》40，39-46(1991))。在obese zucker大鼠中重氮氧化物还表现出降低胰岛素分泌和提高胰岛素受体结合的作用，从而提高了葡萄糖耐受性和降低了增重(Alemzadeh R等，《内分泌学》133，705-712，1993)。预期这样地化合物可用于治疗以胰岛素过度产生为特征的疾病且可用于治疗和预防糖尿病。
EP618209公开了一类吡啶并噻二嗪衍生物，该衍生物在噻二嗪环3位上有一个烷基或一个烷氨基。要求保护这些化合物为对AMPA-谷氨酸盐受体的激动剂。
《医药化学杂志》1980，23，575-577中描述了4(5)-氨基-及甲酰氨基咪唑并-5(4)-碳酰胺的合成方法及其作为化 疗剂的性能。尤其示出了化合物3-氨基咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物和N-苯甲酰氨基咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物。
本发明说明
本发明涉及通式I的稠合1，2，4-噻二嗪和稠合1，4-噻嗪衍生物或其与一种药学上可接受的酸或碱所形成的盐：其中
B代表＞NR5或＞CR5R6，其中R5与R6可独立地为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；或R5与R4共同代表式I的2位与3位原子之间的双键中的一根键；
D代表-S(＝O)2-或-S(＝O)-；或
D-B代表-S(＝O)(R7)＝N-其中R7为C1-6烷基；或未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氰基、酰基或C1-6烷氧羰基单或多取代的芳基或杂芳基；
R1为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，R4为氢，或R4与R5共同代表式I的2位与3位原子之间的双键中的一根键；或R1与R4共同代表式I的3位与4位原子之间的双键中的一根键；
R2为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
R3为R8；-OR8；-C(＝X)R8；-NR8R9；未取代或被卤素、羟基、C1 -6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、酰基或C1-6烷氧羰基单或多取代的二环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或C1-6烷基取代的芳基；其中R8为氢；C3-6环烷基或(C3-6环烷基)C1-6烷基，该C3-6环烷基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；含有一或多个氮原子、氧原子或硫原子的3-6元饱和环系；或未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氰基、氧代、甲酰基、酰基、羧基、C1-6烷氧羰基或氨基甲酰基单或多取代的直链或支链C1-18烷基；X为O或S；R9为氢；C1-6烷基；C2-6链烯基；未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代的C3-6环烷基；或R8与R9以及氮原子共同构成3-12元单或二环体系，其中一或多个碳原子可被氮、氧或硫置换，每个环体系未取代或被卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氧代单或多取代；或
R3为其中n、m、p独立地为0、1、2、3，R10为氢；羟基；C1-6烷氧基；未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代的C3-6环烷基；未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；或
R2与R3以及氮原子共同构成3-12元单或二环体系，其中一或多个碳原子可被氮、氧或硫置换，每个环体系未取代或被卤素、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6单烷基-或二烷基氨基或氧代单或多取代；
A和式I的5位及6位碳原子共同代表一个含有一或多个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂环体系，该杂环体系未取代或被下列基团单或多取代：卤素；C1-12烷基；C3-6环烷基；羟基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷基；硝基；氨基；氰基；氰基甲基；全卤甲基；C1 -6单烷基-或二烷基氨基；氨磺酰基；C1-6烷硫基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基亚磺酰基；C1-6烷基羰基氨基；芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；C1-6烷氧羰基；C1-6烷氧羰基C1-6烷基；氨基甲酰基；氨基甲酰甲基；C1-6单烷基-或二烷基氨基羰基；C1-6单烷基-或二烷基氨基硫代羰基；脲基；C1-6单烷基-或二烷基氨基羰基氨基、硫脲基；C1-6单烷基-或二烷基氨基硫代羰基氨基；C1-6单烷基-或二烷基氨基磺酰基；羧基；羧基C1-6烷基；酰基；芳基、芳烷基、芳氧基，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；(1，2，4-噁二唑-5-基)-或(1，2，4-噁二唑-3-基)C1-6烷基，噁二唑基未取代或被C1-6烷基或C3-6环烷基取代；或一个5-6元含氮环，该环未取代或被苯基或C1-6烷基取代；
其条件是A和式I的5位及6位碳原子不构成吡啶环，且不包括下列化合物：3-氨基-2，5-二氢咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物和3-苯甲酰氨基-2，5-二氢咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物。
本发明在其范围内包括了所有式I化合物的旋光异构体，其中一些具有旋光活性，也包括含有其外消旋混合物的混合物。
本发明范围还包括所有式I化合物的互变异构形式。
盐类包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐或未烷基化或烷基化的铵盐，酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、马来酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸、乙磺酸、苦味酸及诸如此类，也包括《药物科学杂志》66，2(1977)列出的与药学上可接受的盐有关的酸，该文献结合在此作为参考，或锂盐、钠盐、钾盐、镁盐及诸如此类。
本文单独或结合使用的“C1-6烷氧基”一词指含有一个通过醚氧原子连接的C1-6烷基且具有1至6个碳原子的直链或支链一价取代基，自由价键在该醚氧原子上，该取代基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基。
本文单独或结合使用的“C1-6烷硫基”一词指含有一个通过二价硫原子连接的低级烷基且具有1至6个碳原子的直链或支链一价取代基，自由价键在该硫原子上，该取代基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基。
本文所用“C2-6链烯基”一词指具有2至6个碳原子及一个双键的不饱和烃链，例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、正丁烯基、正戊烯基和正己烯基。
本文所用“C3-6环烷基”一词指具有指定碳数的饱和环状烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文所用“C2-6炔基”一词指含有叁键的不饱和烃，例如-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-CH2CH2C≡CH、-CH(CH3)C≡CH及诸如此类。
本文所用“C1-6烷氧基C1-6烷基”一词指被一个氧中断的2-12碳原子基团，例如CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH3、CH2-O-CH(CH3)2及诸如此类。
“卤素”一词含义为氟、氯、溴或碘。
“全卤甲基”一词含义为三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
本文单独或结合使用的“C1-6烷基”、“C1-12烷基”和“C1-18烷基”指具有指定碳原子数的直链或支链饱和烃链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、新戊基、正己基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基及诸如此类。本文所用“C1-18烷基”一词也包括仲C3-6烷基和叔C4-6烷基。
本文所用“C1-6单基烷氨基”一词指一个氢原子被一个具有指定碳原子数的直链或支链饱和烃链取代的氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、2-甲基丁氨基、正己氨基、4-甲基戊氨基、新戊氨基、正己氨基、2，2-二甲基丙氨基及诸如此类。
本文所用“C1-6二烷基氨基”一词指两个氢原子各自被一个具有指定碳原子数的直链或支链饱和烃链取代的氨基，例如二甲氨基、N-乙基-N-甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-(正丁基)-N-甲氨基、二(正戊基)氨基及诸如此类。
本文所用“酰基”一词指含有一个通过羰基连接的C1-6烷基的一价取代基；例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基及诸如此类。
本文所用“C1-6烷氧羰基”一词指含有一个通过羰基连接的C1-6烷氧基的一价取代基；例如甲氧羰基、乙酯基、丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、3-甲基丁氧羰基、正己氧羰基及诸如此类。
本文所用“3-12元单或二环体系”一词指式-NR2R3或-NR8R9的一价取代基，其中R2与R3或R8与R9以及氮原子共同构成一个3-12元单或二环体系，该环体系中一或多个碳原子可被氮、氧或硫置换，例如1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、4-甲基哌嗪-1-基、7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基、莨菪烷基及诸如此类。
本文所用“3-6元饱和环系”一词指具有3-6个环原子的含有一个饱和单环体系的一价取代基，该单环体系含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，该取代基的自由价键在其碳原子上，例如2-吡咯烷基、4-哌啶基、3-吗啉基、1，4-二氧戊环-2-基、5-噁唑烷基、4-异噁唑烷基或2-硫代吗啉基。
本文所用“二环烷基”一词指含有一个由6-12个碳原子组成的二环结构的一价取代基，例如2-降冰片基、7-降冰片基、2-二环[2.2.2]辛基和9-二环[3.3.1]壬基。
本文所用“芳基”一词指苯基、1-萘基或2-萘基。
本文单独或结合使用的“杂芳基”一词指含有一个5-6元单环芳系或一个9-10元二环芳系的一价取代基，该芳系含有一或多个选自氮、氧和硫的杂原子，例如吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、异噻唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、蝶啶和嘌呤。
本文所用“芳烷基”一词指被一个芳族碳氢化物(carbohydride)取代的含有1至6个碳原子的直链或支链饱和碳链；例如苄基、苯乙基、3-苯丙基、1-萘甲基、2-(1-萘基)乙基及诸如此类。
本文所用“芳氧基”一词指苯氧基、1-萘氧基或2-萘氧基。
本文所用“芳烷氧基”一词指被一个芳族碳氢化物取代的C1-6烷氧基，例如苄氧基、苯乙氧基、3-苯丙氧基、1-萘甲氧基、2-(1-萘基)乙氧基及诸如此类。
本文所用“杂芳烷基”一词指含有1至6个碳原子且被一个杂芳基取代的直链或支链饱和碳链；例如(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基及诸如此类。
本文所用“C1-6烷基磺酰基”一词指含有一个通过磺酰基连接的C1 -6烷基的一价取代基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、仲丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、正戊磺酰基、2-甲基丁磺酰基、3-甲基丁磺酰基、正己磺酰基、4-甲基戊磺酰基、新戊磺酰基、正己磺酰基和2，2-二甲基丙磺酰基。
本文所用“C1-6单烷基氨基磺酰基”一词指含有一个通过磺酰基连接的C1-6单烷基氨基的一价取代基，例如甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、正丙氨基磺酰基、异丙氨基磺酰基、正丁氨基磺酰基、仲丁氨基磺酰基、异丁氨基磺酰基、叔丁氨基磺酰基、正戊氨基磺酰基、2-甲基丁氨基磺酰基、3-甲基丁氨基磺酰基、正己氨基磺酰基、4-甲基戊氨基磺酰基、新戊氨基磺酰基、正己氨基磺酰基和2，2-二甲基丙氨基磺酰基。
本文所用“C1-6二烷基氨基磺酰基”一词指含有一个通过磺酰基连接的C1-6二烷基氨基的一价取代基，例如二甲氨基磺酰基、N-乙基-N-甲氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基、二丙氨基磺酰基、N-(正丁基)-N-甲氨基磺酰基、二(正戊基)氨基磺酰基及诸如此类。
本文所用“C1-6烷基亚磺酰基”一词指含有一个通过亚磺酰基(-S(＝O)-)连接的直链或支链C1-6烷基的一价取代基；例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基及诸如此类。
本文所用“C1-6烷基羰基氨基”一词指其中一个氢原子被酰基取代的氨基，例如乙酰氨基、丙酰氨基、异丙基羰基氨基及诸如此类。
本文单独或结合使用的“(C3-6环烷基)C1-6烷基”一词指具有1至6个碳原子且被一个C3-6环烷基单取代的直链或支链饱和烃链，该环烷基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；例如环丙基甲基、(1-甲基环丙基)甲基、1-(环丙基)乙基、环戊基甲基、环己基甲基及诸如此类。
本文单独或结合使用的“芳硫基”一词指通过一个二价硫原子连接的芳基，自由价键在该硫原子上，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；例如苯硫基、(4-甲基苯)硫基、(2-氯苯)硫基及诸如此类。
本文所用“芳基亚磺酰基”一词指通过一个亚磺酰基(-S(＝O)-)连接的芳基，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；例如苯基亚磺酰基、(4-氯苯基)亚磺酰基及诸如此类。
本文所用“芳基磺酰基”一词指通过一个磺酰基连接的芳基，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；例如苯磺酰基、甲苯磺酰基及诸如此类。
本文所用“C1-6单烷基氨基羰基”一词指含有通过一个羰基连接的C1-6单烷基氨基的一价取代基，例如甲氨基羰基、乙氨基羰基、正丙氨基羰基、异丙氨基羰基、正丁氨基羰基、仲丁氨基羰基、异丁氨基羰基、叔丁氨基羰基、正戊氨基羰基、2-甲基丁氨基羰基、3-甲基丁氨基羰基、正己氨基羰基、4-甲基戊氨基羰基、新戊氨基羰基、正己氨基羰基和2，2-二甲基丙氨基羰基。
本文所用“C1-6二烷基氨基羰基”一词指含有通过一个羰基连接的C1-6二烷基氨基的一价取代基，例如二甲氨基羰基、N-乙基-N-甲氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙氨基羰基、N-(正丁基)-N-甲氨基羰基、二(正戊基)氨基羰基及诸如此类。
本文所用“C1-6单烷基氨基羰基氨基”一词指其中一个氢原子被C1 -6单烷基氨基羰基取代的氨基，例如甲氨基羰基氨基、乙氨基羰基氨基、正丙氨基羰基氨基、异丙氨基羰基氨基、正丁氨基羰基氨基、仲丁氨基羰基氨基、异丁氨基羰基氨基、叔丁氨基羰基氨基和2-甲基丁氨基羰基氨基。
本文所用“C1-6二烷基氨基羰基氨基”一词指其中一个氢原子被C1 -6二烷基氨基羰基取代的氨基，例如二甲氨基羰基氨基、N-乙基-N-甲氨基羰基氨基、二乙氨基羰基氨基、二丙氨基羰基氨基、N-(正丁基)-N-甲氨基羰基氨基、二(正戊基)氨基羰基氨基及诸如此类。
本文所用“5或6元杂环体系”一词指：一个不饱和或饱和的单环体系，该环体系含有一、二或三个选自氮、氧及硫的杂原子且具有5个环原子，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡咯啉、二氢呋喃、二氢噻吩、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、1，2，3-噁二唑、呋咱、1，2，3-三唑、1，2，3-噻二唑或2，1，3-噻二唑；一个芳族单环体系，该体系含有二或多个氮原子且具有6个环原子，例如吡嗪、嘧啶、哒嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪或四嗪；一个非芳族单环体系，该体系含有一或多个选自氮、氧及硫的杂原子且具有6个环原子，例如吡喃、噻喃、哌啶、二噁烷、噁嗪、异噁嗪、二噻烷、氧硫杂环己二烯(oxathine)、噻嗪、哌嗪、噻二嗪、二噻嗪或噁二嗪。
本文所用“5或6元含氮环”一词指含有一个不饱和或饱和单环体系的一价取代基，该环体系含有一或多个氮原子且具有5或6个环原子，例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、2H-吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、1，3-二氧戊环基和1，4-二氧戊环基。
本发明在其范围内包括了所有式I化合物的旋光异构体，其中一些具有旋光活性，也包括含有其外消旋混合物的混合物。
本发明优选的实施方式中，式I通式选自其中
R1与R5独立地为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，且R4为氢；或
R4与R5共同代表式I的2位与3位原子之间双键中的一根键，且R1定义同上；或
R4与R1共同代表式I的3位与4位原子之间双键中的一根键，且R5定义同上；
D代表-S(＝O)2-或-S(＝O)-。
本发明另一种优选的实施方式中，式I通式选自其中
R1为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，且R4为氢；或
R4与R1共同代表式I的3位与4位原子之间双键中的一根键；
D代表-S(＝O)R7＝，其中R7为C1-6烷基；未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硝基、氨基、C1-6单烷基-或二烷基氨基、氰基、酰基或C1 -6烷氧基羰基单或多取代的芳基或杂芳基。
本发明另一种优选的实施方式中，式I通式选自其中
R1、R5与R6独立地为氢；羟基；C1-6烷氧基；或未取代或被卤素单或多取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，且R4为氢；或
R4与R5共同代表式I的2位与3位原子之间双键中的一根键，且R1与R6定义同上；或
R4与R1共同代表式I的3位与4位原子之间双键中的一根键，且R5与R6定义同上；
D代表-S(＝O)2-或S(＝O)。
式I通式优选为(Ia)。
本发明另一种优选的实施方式中，D为-S(＝O)2-。
本发明另一种优选的实施方式中，R1选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C2-6链烯基。R1优选为氢或C1-6烷基。
本发明另一种优选的实施方式中，R1与R4共同代表式I的3位与4位原子之间双键中的一根键。
本发明另一种优选的实施方式中，R4与R5共同代表式I的2位与3位原子之间双键中的一根键。
本发明另一种优选的实施方式中，R2选自氢、羟基、C1-6烷基、C3 -6环烷基或C2-6链烯基。R2优选为氢或C1-6烷基。
本发明另一种优选的实施方式中，R3选自R8、-OR8、-NR8R9或芳基，芳基未取代或被C1-6烷基取代；其中R8为氢；C3-6环烷基；(C3 -6环烷基)C1-6烷基；含有一、二或三个氮原子、氧原子或硫原子的3-6元饱和环系；或未取代或被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或芳基取代的直链或支链C1-18烷基；R9为氢、C1- 6烷基或C3-6环烷基；或R11与R12以及氮原子共同构成4-6元环，优选为1-吡咯烷基、哌啶或吗啉代。
本发明另一种优选的实施方式中，R3选自未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代的仲C3-6烷基、叔C4-6烷基、C3 -6环烷基或(C3-6环烷基)甲基。R3优选选自异丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-2，2-二甲基丙基、2，3，3-三甲基丁基、2-甲基丁基、1，5-二甲基己基、3-甲基丁基、3-甲基己基、环丙基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、1-(环丙基)乙基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
本发明进一步优选的实施方式中，R2与R3以及氮原子共同构成一个六元环，未被取代或在其2位被一个优选选自甲基、乙基或异丙基的C1 -6烷基取代。六元环优选为哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
本发明另一种优选的实施方式中，R7选自C1-6烷基、苯基或吡啶基。
本发明另一种优选的实施方式中，A与式I的5位及6位碳原子共同构成一个含有一个选自氮和硫的杂原子的5元杂环体系、一个含有两个选自氮、氧及硫的杂原子的5元杂环体系、一个含有二或三个氮原子的6元芳族杂环体系、一个含有一或二个选自氮、氧及硫的杂原子的非芳族杂环系；这些杂环体系未取代或被下列基团单或二取代：卤素；C1-12烷基；C3-6环烷基；氰基；氰甲基；全卤甲基；氨磺酰基；C1-6烷硫基；C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基亚磺酰基；芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基，芳基未取代或被C1-6烷基、卤素、羟基或C1-6烷氧基单或多取代；C1-6烷氧羰基C1-6烷基；氨基甲酰甲基；羧基C1-6烷基；芳氧基；(1，2，4-噁二唑-5-基)-或(1，2，4-噁二唑-3-基)C1-6烷基，噁二唑基未取代或被C1-6烷基或C3-6环烷基取代；酰基；或一个5-6元含氮环，该环未取代或被苯基或C1-6烷基取代。
优选地，A与5位及6位碳原子共同构成一个噻吩并[3，2-e]环或吡咯并[3，2-e]环、噻吩、咪唑、噻唑、吡唑、异噁唑或异噻唑、一个吡嗪并[2，3-e]环、一个嘧啶并[4，5-e]环、一个嘧啶并[5，4-e]环、一个哒嗪并[4，5-e]环或一个哒嗪并[4，3-e]环、噻喃、哌啶、二噁烷、噁嗪或二噻烷。
本发明优选的化合物为：6-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-乙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-异丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；(R)-6-氯-3-(1-苯乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-烯丙氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-环丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-己氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-十四烷氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-甲氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-苄氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-辛氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-异丁氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(4-苯基丁基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(1，5-二甲基己基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；(R)-6-氯-3-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；(S)-6-氯-3-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；(R)-3-仲丁氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丁氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氨基-7-甲基-4，7-二氢-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；(S)-6-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；(R)-6-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氨基-6-甲基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-己氨基-6-甲基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-甲基-3-辛氨基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-异丙氨基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-二甲氨基-3-异丙氨基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-溴-3-异丙氨基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氨基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-乙硫基-3-异丙氨基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氨基-6-甲氧基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氨基-4H-噻唑并[5，4-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-溴-3-异丙氨基-4H-噻唑并[5，4-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-5-溴-3-异丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；5，6-二溴-3-异丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-苯磺酰基-3-异丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-异丙氨基-5-硝基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氨基-5-甲基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氨基-5-苯基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氨基-6-苯基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氰基-3-异丙氨基-5-甲基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氰基-3-异丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氨基-5，6-二甲基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；5-环丙基-3-异丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；5-环己基-3-异丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；5-乙基-3-异丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(3-甲基丁基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(3-甲基己基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氨基-4H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氨基-7-甲基-4H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-氰基-3-异丙氨基-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氨基-7-乙基-4H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-氰基-3-异丙氨基-6-甲硫基-4H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-氰基-3-异丙氨基-4H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氨基-4H-噻吩并[3，4-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；5，7-二氯-3-异丙氨基-4H-噻吩并[3，4-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-环丙氨基-7-甲基-4，7-二氢-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-己氨基-7-甲基-4，7-二氢-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；7-甲基-3-辛氨基-4，7-二氢-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；2，5-二氢-3-异丙氨基-咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；2，5-二氢-3-异丙氨基-5-甲基-咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；2，7-二氢-3-异丙氨基-7-甲基-咪唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氨基-4H-吡嗪并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-异丙氨基-5，7-二甲基-6，8-二氧代-5，6，7，8-四氢-4H-嘧啶并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，2-二甲基丙基)氨基-2H-吡嗪并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1-甲基丙基)氨基-2H-吡嗪并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-甲基丙基)氨基-2H-吡嗪并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丁氨基-2H-吡嗪并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丙氨基-2H-吡嗪并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，2，2-三甲基丙基)氨基-2H-吡嗪并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(1-甲基丙基)氨基-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(2-甲基丙基)氨基-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丁氨基-6-氯-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-丙氨基-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；6-氯-3-(1，2，2-三甲基丙基)氨基-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，2-二甲基丙基)氨基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1-甲基丙基)氨基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-甲基丙基)氨基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丁氨基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丙氨基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，2，2-三甲基丙基)氨基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，2-二甲基丙基)氨基-2H-嘧啶并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1-甲基丙基)氨基-2H-嘧啶并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-甲基丙基)氨基-2H-嘧啶并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丁氨基-2H-嘧啶并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丙氨基-2H-嘧啶并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，2，2-三甲基丙基)氨基-2H-嘧啶并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，2-二甲基丙基)氨基-2H-哒嗪并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1-甲基丙基)氨基-2H-哒嗪并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(2-甲基丙基)氨基-2H-哒嗪并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丁氨基-2H-哒嗪并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-丙氨基-2H-哒嗪并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物；3-(1，2，2-三甲基丙基)氨基-2H-哒嗪并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物。
本发明化合物作用于钾通道，因而起ATP调节的钾通道的开放剂或阻断剂的作用，这使它们可用于治疗各种心血管系统疾病，例如脑缺血、高血压、缺血性心脏病、心绞痛和冠状心脏病；肺系疾病；胃肠系统疾病；中枢神经系统疾病和内分泌系统疾病。
由于某些KATP开放剂能够拮抗基底或脑动脉血管痉挛，本发明化合物可用于治疗血管痉挛性疾病，如蛛网膜下出血和偏头痛。
钾通道开放剂超极化神经元并抑制神经递质释放，因此预期本发明化合物可用于治疗各种中枢神经系统疾病，例如癫痫、缺血及神经变性疾病，以及疼痛的控制。
通过作用于中枢神经系统的钾通道，本发明化合物可用于治疗各种神经及精神性疾病，如阿尔茨海默症、癫痫和脑缺血。
本发明化合物也可用于治疗与骨骼肌血流减慢有关的疾病，如雷诺氏症和间歇性跛行。
本发明化合物进一步可用于治疗慢性气管疾病，包括哮喘，治疗膀胱排尿阻塞继发逼肌不稳定性，因此帮助肾结石通过输尿管而治疗肾结石。钾通道开放剂也松弛膀胱平滑肌，因此本发明化合物可用于治疗尿失禁。
本发明化合物还能用于治疗与胃肠活动紊乱有关的疾病，如过敏性大肠综合征。另外，这些化合物可用于治疗早产和痛经。
钾通道开放剂进一步可促进毛发生长，因此本发明化合物可用于治疗脱发。
有些疾病，如胰岛细胞增殖症和胰岛瘤，胰岛素的过度分泌导致了严重的低血糖，而本发明化合物可用于减少胰岛素的分泌。肥胖症经常会遇到的是高胰岛素血和胰岛素耐受性。该症可能会发展为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。钾通道开放剂以及本发明化合物预期可用于减少高胰岛素血的发生，于是可预防糖尿病和减少肥胖。在明显的NIDDM中，用钾通道开放剂以及本发明化合物治疗高胰岛素血有利于葡萄糖敏感性的恢复和正常胰岛素的分泌。
在胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)前期或前驱糖尿病阶段，钾通道开放剂以及本发明化合物可用于诱导β细胞处于休眠状态，这可防止自体免疫性疾病的发展。
作为KATP通道阻断剂的本发明化合物可用于治疗NIDDM。
本发明化合物优选可用于治疗或预防内分泌系统疾病，如高胰岛素血和糖尿病。
因此，本发明另一方面涉及一种通式I的化合物或其药学上可接受的酸加成盐用作治疗学上可接受的物质，优选在治疗高胰岛素血和治疗或预防糖尿病中作为一种治疗学上可接受的物质。
而且本发明也涉及式I的本发明化合物作为药物在治疗高胰岛素血和治疗或预防糖尿病中的用途。
本发明的另一方面涉及上述化合物的制备方法。该方法包括：
a)使用例如T.H.Cronon等，《医药化学杂志》11，136(1968)；L.Raffa等，《药理科学(Farmaco Ed.Sci.)》29，411(1974)；B.Pirotte等，《医药化学杂志》36，3211(1993)所述的方法，使一种式II化合物：其中A、B、D、R1和R4定义同上，Z为一个离去基团，如烷氧基、烷硫基、卤素、三甲氨基或甲磺酰基，卤素优选氯、溴、碘，与一种式III化合物进行反应：其中R2和R3定义同上，生成通式I化合物。
另一种方法包括：b)使用如Jensen K.G.和Pedersen E.B.，《化学科学(Chem.Scr.)》20，248-250(1988)；Andersen L.，Nielsen F.E.和Pedersen E.B.，《化学科学》29，45-49(1989)所述的方法，在P2O5和一种高沸点叔胺或其适当的盐的存在下，使一种式IV化合物：与式III化合物或其适当的盐进行反应，式IV中R1为氢且A、B、D和X定义同上，或B为NH且R1、A、D和X定义同上，生成通式I化合物。c)按照R.I.Fryer，J.V.Earley，G.F.Field，W.Zally和L.H.Sternbach，《有机化学杂志》34，1143-1145(1969)；J.B.Press等，《医药化学杂志》22，725-731(1979)；或G.Roma等，《欧洲医药化学杂志》26，489-496(1991)所述的方法，在四氯化钛和一种可与之生成配合物的溶剂如四氢呋喃、或甲苯与茴香醚的混合物的存在下，使一种式IV化合物：与一种式III化合物或其适当的盐进行反应，式IV中R1为氢且A、B、D和X定义同上，或B为NH且R1、A、D和X定义同上，生成通式I化合物。d)使用如Chern J.W.等，《杂环化学杂志》27，1909-1915(1990)所述的方法，使一种式V化合物，其中R1和A定义同上，与一种式VI化合物进行反应，
R3NCO (VI)其中R3定义同上，生成通式I化合物，其中D为SO2，B为＞NR5，R2为H，R4与R5共同构成一根键。e)使用如Chern J.W.等，《杂环化学杂志》27，1909-1915(1990)所述的方法，使一种式V化合物，其中R1和A定义同上，与一种式VII化合物进行反应，
R3NHC(＝O)Cl (VII)其中R3定义同上，生成通式I化合物，其中D为SO2，B为＞NR5，R2为H，R4与R5共同构成一根键。f)使用如Kotovskaya S.K.等，《药物化学(Khim.-Farm.Zh.)》13，54-57(俄文版)(1979)和Topliss J.G.等，《有机化学杂志》28，2313(1963)所述的方法，使一种式V化合物，其中R1和A定义同上，与一种式VIII化合物或其适当的盐进行反应，其中Y为NH或S，生成通式I化合物，其中D为SO2，B为＞NR5，R4与R5共同构成一根键，R2与R3为H。g)在一种碱的存在下，使一种式IX化合物或其适当的盐，其中R11为R1或EtOC(＝O)，其中R1与A定义同上，与一种式X化合物反应，
R3N＝C＝S (X)其中R3定义同上，生成一种加合物，该加合物具有式XI或XII结构，或为二者的混合物二者之一发生闭环，例如在一种适当的溶剂中用光气处理，若R11为R1，则生成通式I化合物，其中D为S(＝O)2、B为＞NR5、R2为H、R4与R5共同构成一根键，若R11为EtOC(＝O)，则生成通式XIII化合物；h)例如在含水碱中加热原料化合物，使通式XIII化合物水解、然后脱去羧基，生成通式I结构化合物，其中D为S(＝O)2，B为＞NR5，R1与R2为H，R4与R5共同构成一根键。
以上原料均是已知的化合物，或者可类似于已知化合物或已知方法制得，例如参见Huang B.-S.等，《医药化学杂志》23，575-7(1980)，OfitserovV.I.等《化学综览(Khim.Geterotsikl.Soedin.)》1119-22(俄文版)(1976)，Topliss J.G.，U.S.3641017(1972)，Kotovskaya S.K.等《药物化学(Khim.Farm.Zh.)》13，54-57(俄文版)(1979)，Meyer R.F.，《杂环化学杂志》6，407-408(1969)和Hattori M.，Yoneda M.及Goto M.，《日本化学学会公报》46，1890-1(1973)，Williams T.R.与Cram D.J.，《有机化学杂志》38，20-26(1973)，Barnes A.C.，Kennewell P.D.及Taylor J.B.，《化学会志化学公报(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)》1973，776-777，Stoss及Satzinger，《化学报告》109，2097(1976)，Kresze G.，Hatjiissaak A.，《磷硫》29，41-47(1987)，Dillard R.D.，Yen T.T.，Stark P.，Pavey D.E.，《医药化学杂志》23，717-722(1980)。药理学方法
有多种方法可测定本化合物与钾通道的作用能力。使用膜片钳(patch-clamp)技术(Hamill O.P.，Marty A.，Nefer E.，Sakman B.及Sigworth F.J.，《试验研究(Plügers Arch.)》391，85-100(1981))，可记录通过细胞单个通道的离子流。
按照下列方法，也能测量本化合物作为钾通道开放剂的活性，其表现为对大鼠主动脉环的松弛作用：
将大鼠主动脉弓与隔膜之间的一段胸主动脉解剖出来，制成主动脉环标本，方法如Taylor P.D.等，《英国药理学杂志》111，42-48(1994)所述。
在2g张力下平衡45分钟后，用所需浓度的脱羟肾上腺素使样本收缩至达到最大响应的80％。脱羟肾上腺素响应达到平台后，累积加入少量潜在的血管舒张药至浴液中，使用2分钟时间间隔的半对数克分子增量。松弛作用以收缩张力的百分率表示。化合物的效力以引起组织50％松弛所需的浓度表示。对大鼠主动脉环的松弛作用化合物 EC50μM1 1.22 1516 6.1
按照Arkhammer P.等，《生物化学杂志》262，5448-5454(1987)的方法，通过测量细胞质游离Ca2+浓度的变化，可以测定此前胰β细胞中KATP-通道的开放。86Rb+从β细胞系中的流出
RIN 5F细胞系在补充了10％胎牛血清(来自英国苏格兰GibcoBRL公司)、含Glutamax I的RPMI 1640培养基中生长，并保持在37℃、5％CO2/95％空气的气氛下。细胞用胰蛋白酶-EDTA溶液(来自英国苏格兰GibcoBRL公司)分开，再悬浮在培养基中，加入1mCi/ml86Rb+，并置于微量滴定盘(96孔一组3596，无菌，来自美国马萨诸塞州Costar公司)中，密度为50000个细胞/100ml/孔，培养24小时后用于测定。
用Ringer缓冲液(150mM NaCl，10mM Hepes，3.0mM KCl，1.0mMCaCl2，20mM蔗糖，pH7.1)洗盘四次。加入80ml缓冲液和1ml对照或供试化合物的DMSO溶液。室温下加盖培养1小时后，将50ml上清液移入Pico盘(美国康涅狄格州Packard仪器公司)中，并加入100mlMicroScint40(美国康涅狄格州Packard仪器公司)。按32P程序用TopCount(美国康涅狄格州Packard仪器公司)以1分钟/孔计数盘中细胞。
用SlideWrite(美国加利福尼亚州高级绘图软件公司)计算EC50和Emax，计算使用四参数对数曲线：y＝(a-d)/(1+(x/c)b)+d，其中a＝零浓度下的预计活性，b＝斜率，c＝曲线中间浓度，d＝无穷大浓度下的预计活性。当曲线在无穷大浓度处折拐时，EC50＝c且Emax＝d。对rin 5F细胞中Rb流出的抑制作用化合物 EC50μM1 2.716 5.9
按照本发明的化合物在较大剂量范围内均有效。通常每日剂量约为0.05至1000mg、优选为0.1至500mg时可获得令人满意的结果。最优选的剂量为每日约5mg至200mg。精确的剂量取决于给药方式、给药剂型、受治疗者和受治疗者的体重，以及主管医生或兽医的偏好与经验。
给药途径可以是任意的可有效将活性化合物转运至适当或所需作用部位的途径，如口服或胃肠外给药，后者如直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内，其中口服途径是优选的。
典型的组合物包括一种式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐，以及一种药学上可接受的赋型剂，该赋型剂可以是一种载体或一种稀释剂或被一种载体稀释，或包封在一种载体中，该载体可以是胶囊、香囊、纸或其他容器。在组合物的制备中，可以使用常规的药物组合物制备工艺。例如，一般将活性化合物与一种载体混合，或用一种载体稀释，或包封在一种载体中，该载体可以是安瓿、胶囊、香囊、纸或其他容器。当载体起稀释剂的作用时，它可以是固体、半固体或液体物质，充当活性化合物的载体、赋型剂或介质。例如在香囊中，活性化合物可被吸附在固体颗粒容器上。载体的一些适当的例子为水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟乙氧基化的蓖麻油、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。制剂中也可包括润湿剂、乳化与悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。利用本领域所熟知的方法，可将本发明制成这样一种制剂，在对患者给药后实现活性成分的快速、持续或延迟释放。
可将药剂进行灭菌处理，如果需要的话，与助剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液和/或着色物质及诸如此类混合，这些成分不会与活性化合物发生不利的反应。
对于胃肠外途径用药来说，可注射溶液或悬浮液是特别适用的，优选为活性化合物溶于多羟基化蓖麻油的水溶液。
含有滑石和/或一种碳水化合物载体或粘合剂或诸如此类的片剂、糖衣丸或胶囊对于口服用药来说是特别适用的。片剂、糖衣丸或胶囊所优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在能使用甜味载体的情况下，可制成糖浆或酏剂。
适用于该方法的典型片剂可按常规制片工艺制备，其中含有：
活性化合物 5.0mg
乳糖(Lactosum) 67.8mg，欧洲药典
Avicel 31.4mg
Amberlite 1.0mg
硬脂酸镁(Magnesii stearas) 0.25mg，欧洲药典
由于本发明化合物活性程度较高，在需要治疗、预防、消除、缓和或改善多种如上所述的疾病时，可将其对动物给药，尤其是内分泌系统的疾病，如高胰岛素血和糖尿病。动物包括家养动物如宠物，和非家养动物如野生动物。动物优选为一种哺乳动物，特别是人。
实施例
下列实施例进一步说明式I化合物及其制剂的制备方法，不过，这些说明并非限制性的。
实施例16-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-4H-噻吩并[3.2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物Aa)5-氯-2-氨磺酰基噻吩-3-羧酸乙酯
按照B.Unterhalt与S.Moghaddam，《药物(Pharmazie)》49，115-117(1994)所述的方法，制得2-(N-叔丁基氨磺酰基)-5-氯噻吩-3-羧酸(60.0g；0.201mol)在700ml用氯化氢饱和过的无水乙醇中的溶液，在搅拌下将该溶液加热回流17小时。溶液冷却后蒸发至干，残余物经用水研制而精制并干燥，得到52.3g(96％)目标化合物；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.31(t，J＝7Hz，3H，CH3)，4.32(q，J＝7Hz，2H，CH2)，7.55(s，1H)，7.77(br.s，2H，NH2)。b)5-氯-2-氨磺酰基噻吩-3-甲酰肼(carbohydrazide)
在室温下边搅拌边向98％水合肼(50ml)中一次加入5-氯-2-氨磺酰基噻吩-3-羧酸乙酯(50.0g；0.185mol)。反应是轻微放热的。溶液搅拌90分钟，然后浓缩。残余物经250ml水研制而结晶出来，混合物用浓盐酸调至pH2-3，并在0℃下搅拌30分钟。产物经过滤分离，用水洗涤并干燥，得到42.4g(89％)目标化合物；1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.7(br.s，2H，NH2)，7.49(s，1H)，7.71(br.s，2H，NH2)，9.94(br.s，1H，NH)。c)5-氯-2-氨磺酰基-3-噻吩甲酰基叠氮化物(thenoyl azide)
在0℃下边搅拌边向5-氯-2-氨磺酰基噻吩-3-甲酰肼(10.0g；39.1mmol)在80ml 1M盐酸中的溶液中滴加亚硝酸钠(3.0g；43.4mmol)的20ml水溶液，混合物搅拌15分钟。过滤分离得到的沉淀用水洗涤并干燥，得到9.93g(96％)目标化合物；1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.55(s，1H)，7.97(br.s，2H，NH2)。d)6-氯-2，3-二氢-3-氧代-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在10分钟内将5-氯-2-氨磺酰基-3-噻吩甲酰基叠氮化物(7.0g；26.2mmol)分次加入50ml回流的无水甲苯中。混合物搅拌5分钟，再用冰浴冷却。过滤分离得到的沉淀用甲苯洗涤并干燥，得到5.90g(94％)目标化合物；熔点245-248℃分解；1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.93(s，1H)，11.98(s，1H，NH)。e)6-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在装有机械搅拌装置和带干燥管的冷凝器的三颈烧瓶中小心地将五氧化二磷(2.84g；20mmol)、N，N-二甲基环己胺(5ml；33mmol)和1，2-二甲基丙胺盐酸盐(2.47g；20mmol)混合。混合物在油浴中于200℃加热，直至得到一均匀物料。然后加入6-氯-2，3-二氢-3-氧代-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(1.2g；5mmol)，混合物在240℃下搅拌45分钟。使混合物冷却至约100℃，加入150ml水，继续在室温下搅拌约1小时。将水解的混合物过滤，深色沉淀用水洗涤，并溶于沸腾的乙醇，用活性炭处理，过滤，最后蒸发至干。闪蒸色谱法(乙酸乙酯/硅胶)得到105mg(7％)纯目标化合物；熔点216-218℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.90(d，6H，CH(CH3)2)，1.08(d，3H，NCHCH3)，1.75(m，1H，CH(CH3)2)，3.65(m，1H，NHCH)，7.11(br.s，2H，5-H+NH)，10.68(s，1H，NH)；MS m/e：307/309(M+)。
或者，6-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物也可按下列方法制备。Ba)3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
将6-氯-2，3-二氢-3-氧代-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(10.75g，0.045mol)在磷酰氯(100ml)中的悬浮液用冰浴冷却，并滴加无水吡啶(7.3ml，0.09mol)，滴加的速率应使温度不超过10℃。然后将混合物在95-100℃下加热16小时，再冷却至室温。过滤除去黄色沉淀，滤液在真空中浓缩。向残余物中加入200g冰，所得混合物搅拌1小时，过滤。将分离出来的固体溶于饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，过滤除去少量的不溶物。滤液用活性炭脱色处理后，用4M盐酸调至pH2，过滤所生成的沉淀，用水洗涤并干燥，得到5.55g(48％)目标化合物；熔点＞240℃分解。b)6-氯-3-(1，2-二甲基丙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在100℃的密闭烧瓶中将3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(0.5g，1.94mmol)在1，2-二甲基丙胺(5ml)中的溶液搅拌48小时。混合物冷却后，在真空中浓缩，残余物用水(20ml)搅拌，然后用4M盐酸调至pH2。混合物在0℃下搅拌约2小时，使最初生成的胶状产物结晶出来。过滤分离沉淀，用水洗涤，用乙酸乙酯/甲醇重结晶，然后在60℃真空中干燥过夜，得到0.43g(72％)纯目标化合物。
实施例26-氯-3-乙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
小心地将五氧化二磷(2.84g；20mmol)、N，N-二甲基环己胺(3ml；20mmol)和盐酸乙胺(1.63g；20mmol)混合，在油浴中边搅拌边于180℃加热20分钟。向该均匀物质中加入6-氯-2，3-二氢-3-氧代-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(1.2g；5mmol)，混合物在180℃下搅拌5小时。冷却至约100℃后，加入水(150ml)，混合物在室温下搅拌1小时。然后混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发至干。残余物用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到282mg(21％)纯目标化合物；熔点271-274℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.11(t，3H，CH3)，3.22(m，2H，CH2)，7.04(s，1H，5-H)，7.3(br.s，1H，NH)，11.1(br.s，1H，NH)；MS m/e：265/267(M+)；(C7H8N3Cl1O2S2)计算值C 31.64H 3.03 N 15.81，实测值C 31.57 H 3.12 N 15.63。
实施例36-氯-3-异丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物A
除了使用盐酸异丙胺(1.91g，20mmol)作为原料胺以外，按照如实施例2所述相似的方法制得目标化合物。得到：150mg(11％)；熔点281-283℃(乙酸乙酯)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.15(d，6H，CH(CH3)2)，3.88(m，1H，CH)，7.08(s，1H，5-H)，7.20(br.d，1H，NH)，10.74(br.s，1H，NH)；MS m/e：279/281(M+)；(C8H10N3Cl1O2S2)计算值C 34.35 H 3.60 N 15.02，实测值C 34.37 H 3.70 N 14.95。
另外，6-氯-3-异丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物也可由以下方法制备。Ba)3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酸叔丁酰胺
将38.1g(0.15mol)5-氯噻吩-2-磺酸叔丁酰胺在300ml无水四氢呋喃中的溶液冷却至-70℃，保持温度＜-65℃，加入n-BuLi(190ml，1.6M在己烷中)。加入后，使混合物升温至-20℃，在此温度下搅拌30分钟。保持温度在-20℃下加入对甲苯磺酰叠氮化物(34g，0.17mol)在100ml无水四氢呋喃中的溶液，除去冷却浴。混合物达到室温后，加入水(100ml)。分离有机相，水相用甲苯(2×50ml)萃取。向合并后的有机相中加入十六烷基三丁基溴化鏻(7.62g，15mmol)，然后冷却至室温，边搅拌边滴加硼氢化钠(6.58g，0.174mol)在20ml水中的溶液。混合物在室温下搅拌过夜，加入水(100ml)。分离有机相，用水(2×100ml)洗涤，干燥并蒸发至干。将油性残余物溶于乙酸乙酯(150ml)，用1N氢氧化钠(6×100ml)洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸发，得到定量产率(40.6g)的粗目标化合物，为一油状物，不用进一步精制，直接用于下一步中。b)盐酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺
将在200ml浓盐酸中的3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酸叔丁酰胺(40.4g)边搅拌边在50-60℃加热2.5小时。混合物冷却后，过滤分离粗产物，干燥并用60ml乙醚研制而精制，得到17.8g(48％)目标化合物。1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.64(s，1H)，6.84(很宽，5H)。c)N-(3-氨基-5-氯-2-噻吩磺酰基)-N’-异丙硫脲
在冰浴中边搅拌边向盐酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺(0.5g，2.0mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(0.49g，4.4mmol)。5分钟后，向所得悬浮液中滴加异硫氰酸异丙酯(0.26ml，2.4mmol)，混合物在0℃下搅拌30分钟。除去冷却浴，继续在室温下搅拌30分钟。在＜50℃下蒸发溶剂，将残余物溶于25ml水，用活性炭脱色处理，过滤。滤液用乙酸酸化至pH3-4并过滤，得到0.50g(80％)目标化合物；熔点142.0-142.5℃分解，1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.12(d，6H)，4.25(m，1H)，6.48(br s，2H)，6.65(s，1H)，8.02(d，1H)，11.2(br s，1H)。d)6-氯-3-异丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
在0℃下边搅拌边向N-(3-氨基-5-氯-2-噻吩磺酰基)-N’-异丙硫脲(0.63g，2.0mmol)与无水三乙胺(0.56ml，4.0mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液中滴加光气(1.14ml，20％在甲苯中)。混合物在0℃下搅拌1小时，蒸发至干。残余物用水研制，过滤分离沉淀，用水洗涤并干燥，得到0.52g(93％)目标化合物。
或者，6-氯-3-异丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物可按下列方法制备。C
在100℃的特氟隆内衬的不锈钢压力容器中将3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物(1.5g，5.83mmol)在异丙胺(10ml)中的溶液搅拌24小时。蒸发掉过量的胺，残余物在水(25ml)中搅拌，然后加入4M盐酸至pH2。混合物在冰浴上搅拌约1小时，得到0.99g(61％)目标化合物，为一结晶产物。
实施例4(R)-6-氯-3-(1-苯乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
按照与实施例3Bc-d所述类似的方法，从盐酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺与异硫氰酸L-α-甲基苯甲酯制得目标化合物；熔点195-204℃(乙酸乙酯)，1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.46(d，3H)，4.95(m，1H)，7.1(s，1H)，7.2-7.45(m，5H)，7.78(br.s，1H)，10.85(s，1H)。
实施例53-烯丙氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
按照与实施例3Bc-d所述类似的方法，从盐酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺与异硫氰酸烯丙酯制得目标化合物；熔点217-221℃，1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.83(畸变t，2H)，5.08-5.27(m，2H)，5.75-5.99(m，1H)，7.07(s，1H)，7.49(br.t，1H)，11.1(s，1H)。
实施例66-氯-3-环丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
按照与实施例3Bc-d所述类似的方法，从盐酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺与异硫氰酸环丙酯制得目标化合物；熔点272-273℃，1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.55(m，2H)，0.78(m，2H)，2.6(m，1H)，7.10(s，1H)，7.88(br.s，1H)，10.95(br.s，1H)。
实施例76-氯-3-己氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
按照与实施例3Bc-d所述类似的方法，从盐酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺与异硫氰酸正己酯制得目标化合物；熔点207-209℃，1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.87(畸变t，3H)，1.28(m，6H)，1.51(m，2H)，3.17(q，2H)，7.05(s，1H)，7.30(br.s，1H)，11.01(s，1H)。
实施例86-氯-3-十四烷氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
按照与实施例3Bc-d所述类似的方法，从盐酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺与异硫氰酸正十四烷基酯制得目标化合物；熔点157-158℃，1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.85(畸变 t，3H)，1.25(m，22H)，1.50(m，2H)，3.19(q，2H)，7.05(s，1H)，7.26(b r.s，1H)，10.95(br.s，1H)。
实施例96-氯-3-甲氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
按照与实施例3Bc-d所述类似的方法，从盐酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺与异硫氰酸甲酯制得目标化合物；熔点＞190℃分解，1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.75(s，3H)，7.02(s，1H)，7.25(br，1H)，11.3(br s，1H)。
实施例103-苄氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
按照与例3Bc-d所述类似的方法，从盐酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺与异硫氰酸苯甲酯制得目标化合物；熔点223-226℃，1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.42(d，2H)，7.05(s，1H)，7.30(m，5H)，7.78(br t，1H)，11.22(br s，1H)。
实施例116-氯-3-辛氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
按照与实施例3Bc-d所述类似的方法，从盐酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺与异硫氰酸正辛酯制得目标化合物；熔点＞190℃分解，1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.85(t，3H)，1.28(m，10H)，1.50(m，2H)，3.18(q，2H)，7.03(s，1H)，7.25(br.s，1H)，10.2(br.s，1H)。
实施例126-氯-3-异丁氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
按照与实施例3Bc-d所述类似的方法，从盐酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺与异硫氰酸异丁酯制得目标化合物；熔点262-264℃，1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.90(d，6H)，2.85(m，1H)，3.02(t，2H)，7.08(s，1H)，7.3(br.s，1H)，10.9(br.s，1H)。
实施例136-氯-3-(4-苯丁基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
按照与实施例3Bc-d所述类似的方法，从盐酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺与异硫氰酸4-苯基丁酯制得目标化合物；熔点201-205℃，1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55(m，4H)，2.6(t，2H)，3.2(q，2H)，7.04(s，1H)，7.1-7.4(m，6H)，10.94(br.s，1H)。
实施例146-氯-3-(1，5-二甲基己基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
按照与实施例3Bc-d所述类似的方法，从盐酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺与异硫氰酸1，5-二甲基己酯制得目标化合物；熔点197-199℃(乙酸乙酯)，1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.85(d，6H)，1.12(d，3H)，1.1-1.6(m，7H)，3.77(m，1H)，7.07(s，1H)，7.12(br.s，1H)，10.72(br.s，1H)。
实施例156-氯-3-丙氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
除了将混合物在60℃下搅拌16小时以外，按照与实施例1Bb所述类似的方法，从3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物与正丙胺制得目标化合物；熔点258-261℃(乙酸乙酯)，1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.89(t，3H)，1.52(sext，2H)，3.15(q，2H)，7.05(s，1H)，7.29(br.s，1H)，10.95(br.s，1H)。
实施例16(R)-6-氯-3-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
按照与实施例1Bb所述类似的方法，从3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物与(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇制得目标化合物；熔点203-204℃(水)，1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.11(d，3H)，3.4(d，2H)，3.78(m，1H)，4.95(br.s，1H)，7.05(br.s，1H)，7.09(s，1H)，10.8(br.s，1H)。
实施例17(S)-6-氯-3-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
按照与实施例1Bb所述类似的方法，从3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物与L-丙氨醇(alaninol)制得目标化合物；熔点204-206℃(水)，1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.11(d，3H)，3.4(d，2H)，3.78(m，1H)，4.95(br.s，1H)，7.05(br.s，1H)，7.09(s，1H)，10.8(br.s，1H)。
实施例18(R)-3-仲丁氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
按照与实施例1Bb所述类似的方法，从3，6-二氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物与(R)-(-)-仲丁胺制得目标化合物；熔点215-220℃(水)，1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.88(t，3H)，1.11(d，3H)，1.48(m，2H)，3.69(m，1H)，7.07(s，1H)，7.14(br.s，1H)，10.75(br.s，1H)。
实施例193-丁氨基-6-氯-4H-噻吩并[3，2-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
按照与实施例3Bc-d所述类似的方法，从盐酸3-氨基-5-氯噻吩-2-磺酰胺与异硫氰酸正丁氨基酯制得目标化合物；熔点218-219℃，1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.90(t，3H)，1.35(sext，2H)，1.50(quint，2H)，3.18(q，2H)，7.02(s，1H)，7.25(br.s，1H)，10.95(br.s，1H)。
实施例203-异丙氨基-7-甲基-4，7-二氢吡唑并[4，3-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物a)1-甲基-5-氨磺酰基吡唑-4-甲酰肼
按照Bellemin与Festal《杂环化学杂志》1984，21，1017的方法制得1-甲基-5-氨磺酰基吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g)，在室温下用1ml一水合肼搅拌3小时，然后蒸发至干。将残余物溶于5ml水，用25ml二氯甲烷萃取。蒸发水相得到0.85g(90％)目标化合物，为一缓慢结晶出来的油状物。用5ml甲醇与乙酸乙酯的2∶1混合物研制得到纯产物；熔点172-173℃。b)1-甲基-4-(叠氮基羰基)吡唑-5-磺酰胺
在0℃下，向搅拌的1-甲基-5-氨磺酰基吡唑-4-甲酰肼(0.55g)在8ml1M盐酸中的溶液中加入亚硝酸钠(0.19g)在5ml水中的溶液。所得混合物搅拌15分钟，然后过滤。滤饼用水洗涤并在真空中干燥，得到0.29g(47％)目标化合物，为一结晶状固体。TLC(乙酸乙酯)检测产物为纯品，立即用于下一步骤中。c)1-甲基-4-(乙氧羰基氨基)吡唑-5-磺酰胺
在回流温度下经过5分钟向10ml无水乙醇中加入1-甲基-4-(叠氮基羰基)吡唑-5-磺酰胺。所得溶液回流15分钟，然后蒸发得到0.33g目标化合物，为一黄色油状物，含有少量残留的乙醇。产物不用精制，直接用于下一步中。d)N-(4-乙氧羰基氨基-1-甲基-5-吡唑磺酰基)-N’-异丙硫脲
将1-甲基-4-(乙氧羰基氨基)吡唑-5-磺酰胺(0.42g)、碳酸钾(0.34g)与异硫氰酸异丙酯(280μl)在10ml无水丙酮中的混合物于55℃加热18小时，然后蒸发至干。将残余物溶于10ml水，通过滴加4M盐酸调节pH至2。滤出沉淀，用少量水清洗并干燥，得到0.38g(64％)目标化合物；熔点141-144℃。e)4-乙氧羰基-3-异丙氨基-7-甲基-4，7-二氢吡唑并[4，3-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物
在0℃下，向搅拌的N-(4-乙氧羰基氨基-1-甲基-5-吡唑磺酰基)-N’-异丙硫脲(0.37g)与三乙胺(0.45ml)在5ml无水THF中的溶液中加入1.0ml的20％光气的甲苯溶液。混合物在0℃下搅拌30分钟，然后蒸发至干。残余物用10ml水研制，过滤，在滤器上用水清洗并干燥，得到0.27g(82％)目标化合物；熔点141-145℃。f)3-异丙氨基-7-甲基-4，7-二氢吡唑并[4，3-e][1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物
将4-乙氧羰基-5-异丙氨基-1-甲基-1，4-二氢吡唑并[4，3-e][1，2，4]噻二嗪7，7-二氧化物(0.23g)与2ml的2M氢氧化钠水溶液的混合物加热回流2小时。然后使混合物冷却至室温，通过滴加4M盐酸调节pH至2。搅拌15分钟后，滤出沉淀，用少量水清洗并干燥，得到0.11g(61％)目标化合物；熔点242-243℃；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.25(s，1H，NH)，7.42(s，1H，3-H)，7.21(br d，1H，NH)，3.98-3.75(m，4H，CH与N-CH3)，1.15(d，6H，CH3)。
实施例213-异丙氨基-6-甲基-4H-噻唑并[4，5-e]-1，2，4-噻二嗪1，1-二氧化物
从2-甲基-5-氨磺酰基噻唑-4-羧酸乙酯开始，按照与实施例20所述相似的方法制得目标化合物，原料化合物按照Tamura等《化学药物公报》1971，19，119的方法制备。