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1、10申请公布号CN102070513A43申请公布日20110525CN102070513ACN102070513A21申请号201110022826422申请日20110120C07D211/7420060171申请人兰州博实生化科技有限责任公司地址730070甘肃省兰州市安宁区枣林路139号交大科技园72发明人李建东74专利代理机构甘肃省知识产权事务中心62100代理人李琪54发明名称1叔丁氧羰基4哌啶酮的合成方法57摘要1叔丁氧羰基4哌啶酮的合成方法，用甲醇溶解苄胺和丙烯酸甲酯，常温下进行迈克尔加成反应，去除甲醇，制得哌啶酮中间体1；将哌啶酮中间体1和钠溶解于甲苯，高温下进行狄克曼缩合反。
2、应，制得哌啶酮中间体2；将啶酮中间体2和浓盐酸脱羧基反应，得到粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐；用乙醇溶液溶解，结晶，制得精品1苄基4哌啶酮盐酸盐；将催化剂和精品1苄基4哌啶酮盐酸盐加入浓盐酸，常温下制得4派啶酮盐酸盐；将三乙胺、二碳酸二叔丁酯和4派啶酮盐酸盐，室温下反应得到反应产物；将该反应产进行重结晶，制得1叔丁氧羰基4哌啶酮。本发明合成方法工艺简单便捷，制成的产品纯度高，且能耗低。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页附图1页CN102070516A1/1页211叔丁氧羰基4哌啶酮的合成方法，以丙烯酸甲酯为原料，常温下进行反应，用金属钠代替醇钠关环。
3、，缩短反应时间，并采用结晶方式析出纯度较高的白色固体粉末1叔丁氧羰基4哌啶酮，其特征在于，该合成方法具体按以下步骤进行步骤1按摩尔比1225，分别取苄胺和丙烯酸甲酯，溶解于甲醇中，常温下迈克尔加成反应10小时16小时，纯化反应生成物，4060温度下去除甲醇，制得哌啶酮中间体1，步骤2按摩尔比1221，分别取金属钠和步骤1制得的哌啶酮中间体1，溶解于甲苯中，在100125的温度下，狄克曼缩合反应2小时3小时，纯化生成物，制得哌啶酮中间体2；步骤3按摩尔比6121，分别取浓盐酸和步骤2制得的哌啶酮中间体2，80100温度下脱羧基反应4小时8小时，得到粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐；步骤4按体积比113，。
4、分别取乙醇和水，制成乙醇溶液，然后，按质量比135，将步骤3制得的粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐加入该乙醇溶液中，溶解后，在05的温度下进行结晶，制得精品1苄基4哌啶酮盐酸盐；步骤5按摩尔比0020031，分别取催化剂和步骤4制得的精品1苄基4哌啶酮盐酸盐，将精品1苄基4哌啶酮盐酸盐和催化剂加入浓盐酸中，常温下反应8小时12小时，纯化生成物，制得4派啶酮盐酸盐；步骤6按摩尔比1151121，分别取三乙胺、二碳酸二叔丁酯和步骤5制得的4派啶酮盐酸盐，室温下反应4小时5小时，得到反应产物；步骤7按体积比1810，分别取乙酸乙酯和石油醚，混合制成溶剂；将步骤6得到的反应产物溶解于该溶剂中，在05的温度下进。
5、行重结晶，制得1叔丁氧羰基4哌啶酮。2按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中采用蒸馏的方法去除甲醇。3按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3中浓盐酸的浓度为5MOL/L7MOL/L。4按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤5中的催化剂采用钯碳。5按照权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述钯碳采用10钯碳。6按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤5中浓盐酸的浓度为1MOL/L2MOL/L。权利要求书CN102070513ACN102070516A1/6页31叔丁氧羰基4哌啶酮的合成方法技术领域0001本发明属于生物医药技术领域，涉及一种药。
6、物中间体的合成方法，具体涉及一种1叔丁氧羰基4哌啶酮的合成方法。背景技术00021叔丁氧羰基4哌啶酮是一种非常重要的医药、农药及其他化学添加剂的中间体。我国每年的需求量大约在80吨左右，其中55吨左右依赖进口，每年还有接近20吨的市场缺口。但目前国内合成4哌啶酮的工艺是以丙烯酸乙酯为原料，乙醇为溶剂，进行加热回流，用醇钠关环，通氯化氢气体做盐，工业化手段比较低，生产工艺落后。导致该合成工艺的产率低下，合成的1叔丁氧羰基4哌啶酮的纯度较低，且能耗大，原料成本过高，污染较严重。发明内容0003为了克服上述现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种1叔丁氧羰基4哌啶酮的合成方法，产率较高，能合成纯。
7、度较高符合要求的1叔丁氧羰基4哌啶酮。0004为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是，1叔丁氧羰基4哌啶酮的合成方法，以丙烯酸甲酯为原料，常温下进行反应，用金属钠代替醇钠关环，缩短反应时间，并采用结晶方式析出纯度较高的白色固体粉末1叔丁氧羰基4哌啶酮，该合成方法具体按以下步骤进行步骤1按摩尔比1225，分别取苄胺和丙烯酸甲酯，溶解于甲醇中，常温下迈克尔加成反应10小时16小时，纯化反应生成物，4060温度下去除甲醇，制得哌啶酮中间体1，步骤2按摩尔比1221，分别取金属钠和步骤1制得的哌啶酮中间体1，溶解于甲苯中，在100125的温度下，狄克曼缩合反应2小时3小时，纯化生成物，制得哌啶酮中间。
8、体2；步骤3按摩尔比6121，分别取浓盐酸和步骤2制得的哌啶酮中间体2，80100温度下脱羧基反应4小时8小时，得到粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐；步骤4按体积比113，分别取乙醇和水，制成乙醇溶液，然后，按质量比135，将步骤3制得的粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐加入该乙醇溶液中，溶解后，在05的温度下进行结晶，制得精品1苄基4哌啶酮盐酸盐；步骤5按摩尔比0020031，分别取催化剂和步骤4制得的精品1苄基4哌啶酮盐酸盐，将精品1苄基4哌啶酮盐酸盐和催化剂加入浓盐酸中，常温下反应8小时12小时，纯化生成物，制得4派啶酮盐酸盐；步骤6按摩尔比1151121，分别取三乙胺、二碳酸二叔丁酯和步骤5制得的4派啶。
9、酮盐酸盐，室温下反应4小时5小时，得到反应产物；说明书CN102070513ACN102070516A2/6页4步骤7按体积比1810，分别取乙酸乙酯和石油醚，混合制成溶剂；将步骤6得到的反应产物溶解于该溶剂中，在05的温度下进行重结晶，制得1叔丁氧羰基4哌啶酮。0005所述步骤1中采用蒸馏的方法去除甲醇。0006所述步骤3中浓盐酸的浓度为5MOL/L7MOL/L。0007所述步骤5中的催化剂采用钯碳。0008所述钯碳采用10钯碳。0009所述步骤5中浓盐酸的浓度为1MOL/L2MOL/L。0010采用本发明合成方法采用每道工序步纯化的工艺，使得每道工序合成的中间体中的杂质控制到最少，得到白色。
10、固体粉末状的1叔丁氧羰基4哌啶酮，其纯度GC含量达到99，总收率达到465，比传统工艺提高了126，相当于成本消耗为原来的一半，同时，降低了能源消耗，使得生产成本下降了5560。附图说明0011附图是采用本发明方法合成产物的HNMR谱图。具体实施方式0012下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。0013本发明合成方法以丙烯酸甲酯为原料，常温下进行反应，用金属钠代替醇钠关环，缩短反应时间，并采用结晶方式析出纯度较高的白色固体粉末1叔丁氧羰基4哌啶酮。该合成方法具体按以下步骤进行步骤1按摩尔比1225，分别取苄胺和丙烯酸甲酯，将丙烯酸甲酯和苄胺溶解于甲醇中，常温下进行迈克尔加成反应1016小时。
11、，然后，采用现有方法纯化反应的生成物，纯化完毕后，4060的温度蒸馏去除甲醇，制得哌啶酮中间体1，无需精制，直接用做下一步反应；步骤2按摩尔比1221，分别取金属钠和步骤1制得的哌啶酮中间体1，将哌啶酮中间体1与金属钠溶解于甲苯中，在100125的温度下，狄克曼缩合反应23小时，然后，对生成物进行纯化，制得哌啶酮中间体2；步骤3按摩尔比6121，分别取浓度为57MOL/L的浓盐酸和步骤2制得的哌啶酮中间体2，80100温度下脱羧基反应48小时，得到粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐；步骤4按体积比113，分别取乙醇和水，混合均匀，制成乙醇溶液，然后，按质量比135，取步骤3制得的粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐。
12、和该乙醇溶液，将粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐加入乙醇溶液中，加热溶解后，在05的温度下进行结晶，制得精品1苄基4哌啶酮盐酸盐；步骤5按摩尔比0020031，分别取催化剂和步骤4制得的精品1苄基4哌啶酮盐酸盐，将精品1苄基4哌啶酮盐酸盐和钯碳加入浓度为12MOL/L的浓盐酸中，常温下反应812小时，然后，纯化生成物，制得4派啶酮盐酸盐；催化剂采用10钯碳。说明书CN102070513ACN102070516A3/6页50014步骤6按摩尔比1151121，分别取三乙胺、二碳酸二叔丁酯和步骤5制得的4派啶酮盐酸盐，室温下反应45小时，得到反应产物；步骤7按体积比1810，分别取乙酸乙酯和石油醚，混合均。
13、匀，制成溶剂；将步骤6得到的反应产物溶解于该溶剂中，在05的温度下进行重结晶，制得1叔丁氧羰基4哌啶酮。0015采用本发明方法合成的最终产物的HNMR谱图，如附图所示，该最终产物的HNMR谱图与1叔丁氧羰基4哌啶酮的HNMR谱图一致；同时，检测到该最终产物的熔点为76，也与1叔丁氧羰基4哌啶酮的熔点相符合。证明采用本发明方法合成的最终产物就是1叔丁氧羰基4哌啶酮。0016本发明合成方法的反应过程如下本发明合成方法采用丙烯酸甲酯作为原料，降低了成本；用甲醇作为溶剂，使得回流反应能够在常温下进行，反应温和，操作性的、安全性明显提高；采用金属钠和甲苯代替传统工艺中的醇钠和乙醇，将反应温度由现有工艺的。
14、6065提高到100125，使得反应时间从1618小时缩短到23小时，降低能耗，而且解决了醇钠在反应过程中容易产生大量盐，影响产率的问题，产率也由原来的7080提高到9095；用浓盐酸代替传统工艺中的氯化氢气体，避免了气体反应操作困难带来的不便，同时将HCL气体的污染也降到了最低程度，也使产品纯度由传统工艺要求的95以上达到了现在的98以上，后处理采用盐结晶的方式析出，保证了纯度，采用每步纯化的方法，使每步中间体中的杂质都尽可能控制到最少，使得最终产品的单个杂质含量大大减小，进一步提高了1叔丁氧羰基4哌啶酮的纯度，保证成药的疗效。0017本合成方法工艺简单便捷，制成的产品纯度高，且降低了能源消。
15、耗，减少了生产成本。0018实施例1按摩尔比12，分别取苄胺和丙烯酸甲酯，将丙烯酸甲酯和苄胺溶解于甲醇中，常温下进行迈克尔加成反应10小时，然后，采用现有方法纯化反应的生成物，纯化完毕后，40温度下蒸馏去除甲醇，制得哌啶酮中间体1；按摩尔比121，分别取金属钠和制得的哌啶酮中间体1，将哌啶酮中间体1和金属钠溶解于甲苯中，在100的温度下，狄克曼缩合反应2小时，纯化生成物，制得哌啶酮中间体2；按摩尔比61，分别取浓度为5MOL/L的浓盐说明书CN102070513ACN102070516A4/6页6酸和制得的哌啶酮中间体2，80温度下脱羧基反应4小时，得到粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐；按体积比11，。
16、分别取乙醇和水，混合制成乙醇溶液，然后，按质量比13，将制得的粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐加入该乙醇溶液中，加热溶解后，在0的温度下进行结晶，制得精品1苄基4哌啶酮盐酸盐；按摩尔比0021，分别取10钯碳和制得的精品1苄基4哌啶酮盐酸盐，将精品1苄基4哌啶酮盐酸盐和10钯碳加入浓度为1MOL/L的浓盐酸中，常温下反应8小时，然后，纯化生成物，制得4派啶酮盐酸盐；按摩尔比111，分别取三乙胺、二碳酸二叔丁酯和制得的4派啶酮盐酸盐，室温下反应4小时，得到反应产物；按体积比18，分别取乙酸乙酯和石油醚，混合均匀，制成溶剂；将制得的反应产物溶解于该溶剂中，在0的温度下进行重结晶，制得1叔丁氧羰基4哌啶酮。。
17、在制备该1叔丁氧羰基4哌啶酮的过程中，每步工序生成物的收率和总收率与现有技术制备1叔丁氧羰基4哌啶酮过程中每步工序生成物的收率和总收率的数据对比，如表1所示。0019表1本发明方法收率与现有方法收率数据对比表第一步第二步第三步第四步第五步总收率单步收率190758092895445单步收率28970859595478单步收率39276699693431单步收率49373789390443单步收率59580829490527平均收率91874878894915465传统工艺8165716979205表1中显示，采用本发明合成方法制备1叔丁氧羰基4哌啶酮时，每步工序的平均收率和总收率均高于现有方法。
18、的收率，总收率提高了1268。0020经检测，该1叔丁氧羰基4哌啶酮的纯度GC含量达到了99。0021实施例2按摩尔比125，分别取苄胺和丙烯酸甲酯，将丙烯酸甲酯和苄胺溶解于甲醇中，常温下进行迈克尔加成反应16小时，然后，采用现有方法纯化反应生成物，纯化完毕后，在60的温度蒸馏去除甲醇，制得哌啶酮中间体1；按摩尔比21，分别取金属钠和制得的哌啶酮中间体1，将哌啶酮中间体1与金属钠溶解于甲苯中，在125的温度下，狄克曼缩合反应3小时，然后，对生成物进行纯化，制得哌啶酮中间体2；按摩尔比121，分别取浓度为7MOL/L的浓盐酸和制得的哌啶酮中间体2，100温度下脱羧基反应8小时，得到粗品1苄基4哌。
19、啶酮盐酸盐；按体积比13，分别取乙醇和水，混合均匀，制成乙醇溶液，然后，按质量比15，将制得的粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐加入该乙醇溶液中，加热溶解后，在5的温度下进行结晶，制得精品1苄基4哌啶酮盐酸盐；按摩尔比0031，分别取10钯碳和制得的精品1苄基4哌啶酮盐酸盐，将精品1苄基4哌啶酮盐酸盐和10钯碳加入浓度为2MOL/L的浓盐酸中，常温下反应12小时，然后，纯化反应生成物，制得4派啶酮盐酸盐；按摩尔比15121，分别取三乙胺、二碳酸二叔丁酯和制得的4派啶酮盐酸盐，室温下反应5小时，得到反应产物；按体积比110，分别取乙酸乙酯和石油醚，混合制成溶剂；将得到的反应产物溶解于制得的溶剂中，在5的温。
20、度下进行重结晶，制得1叔丁氧羰基4哌啶酮。0022实施例3说明书CN102070513ACN102070516A5/6页7按摩尔比1225，分别取苄胺和丙烯酸甲酯，将丙烯酸甲酯和苄胺溶解于甲醇中，常温下进行迈克尔加成反应13小时，然后，采用现有方法纯化反应的生成物，纯化完毕后，在50的温度蒸馏去除甲醇，制得哌啶酮中间体1；按摩尔比161，分别取金属钠和制得的哌啶酮中间体1，将哌啶酮中间体1与金属钠溶解于甲苯中，在1125的温度下，狄克曼缩合反应25小时，然后，纯化生成物，制得哌啶酮中间体2；按摩尔比91，分别取浓度为6MOL/L的浓盐酸和制得的哌啶酮中间体2，90温度下脱羧基反应6小时，得到粗。
21、品1苄基4哌啶酮盐酸盐；按体积比12，分别取乙醇和水，混合均匀，制成乙醇溶液，然后，按质量比14，将制得的粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐加入该乙醇溶液中，加热溶解后，在25的温度下进行结晶，制得精品1苄基4哌啶酮盐酸盐；按摩尔比00251，分别取10钯碳和制得的精品1苄基4哌啶酮盐酸盐，将精品1苄基4哌啶酮盐酸盐和10钯碳加入浓度为15MOL/L的浓盐酸中，常温下反应10小时，纯化反应生成物，制得4派啶酮盐酸盐；按摩尔比125111，分别取三乙胺、二碳酸二叔丁酯和制得的4派啶酮盐酸盐，室温下反应45小时，得到反应产物；按体积比19，分别取乙酸乙酯和石油醚，混合均匀，制成溶剂；将得到的反应产物溶解于该。
22、溶剂中，在25的温度下进行重结晶，制得1叔丁氧羰基4哌啶酮。0023实施例4按摩尔比12，分别取苄胺和丙烯酸甲酯，将丙烯酸甲酯和苄胺溶解于甲醇中，常温下进行迈克尔加成反应12小时，然后，采用现有方法纯化反应的生成物，纯化完毕后，45的温度蒸馏去除甲醇，制得哌啶酮中间体1；按摩尔比131，分别取金属钠和制得的哌啶酮中间体1，将哌啶酮中间体1与金属钠溶解于甲苯中，在105的温度下，狄克曼缩合反应2小时，然后，对生成物进行纯化，制得哌啶酮中间体2；按摩尔比71，分别取浓度为5MOL/L的浓盐酸和制得的哌啶酮中间体2，85温度下脱羧基反应5小时，得到粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐；按体积比115，分别取乙醇。
23、和水，混合均匀，制成乙醇溶液，然后，按质量比135，将制得的粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐加入该乙醇溶液中，加热溶解后，在1温度下进行结晶，制得精品1苄基4哌啶酮盐酸盐；按摩尔比0021，分别取10钯碳和该精品1苄基4哌啶酮盐酸盐，将精品1苄基4哌啶酮盐酸盐和10钯碳加入浓度为1MOL/L的浓盐酸中，常温下反应9小时，然后，纯化反应生成物，制得4派啶酮盐酸盐；按摩尔比1121，分别取三乙胺、二碳酸二叔丁酯和制得的4派啶酮盐酸盐，室温下反应4小时，得到反应产物；按体积比185，分别取乙酸乙酯和石油醚，混合均匀，制成溶剂；将得到的反应产物溶解于该溶剂中，在2的温度下进行重结晶，制得1叔丁氧羰基4哌啶酮。。
24、0024实施例5按摩尔比122，分别取苄胺和丙烯酸甲酯，将丙烯酸甲酯和苄胺溶解于甲醇中，常温下进行迈克尔加成反应15小时，然后，采用现有方法纯化反应的生成物，纯化完毕后，55的温度蒸馏去除甲醇，制得哌啶酮中间体1；按摩尔比191，分别取金属钠和该哌啶酮中间体1，将哌啶酮中间体1与金属钠溶解于甲苯中，在120的温度下，狄克曼缩合反应35小时，然后，对生成物进行纯化，制得哌啶酮中间体2；按摩尔比101，分别取浓度为6MOL/L的浓盐酸和制得的哌啶酮中间体2，95温度下脱羧基反应7小时，得到粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐；按体积比125，分别取乙醇和水，混合均匀，制成乙醇溶液，然后，说明书CN102070。
25、513ACN102070516A6/6页8按质量比145，将制得的粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐加入该乙醇溶液中，加热溶解后，4温度下进行结晶，制得精品1苄基4哌啶酮盐酸盐；按摩尔比0031，分别取10钯碳和该精品1苄基4哌啶酮盐酸盐，将精品1苄基4哌啶酮盐酸盐和10钯碳加入浓度为2MOL/L的浓盐酸中，常温下反应11小时，然后，纯化反应生成物，制得4派啶酮盐酸盐；按摩尔比1111，分别取三乙胺、二碳酸二叔丁酯和制得的4派啶酮盐酸盐，室温下反应45小时，得到反应产物；按体积比195，分别取乙酸乙酯和石油醚，混合均匀，制成溶剂；将得到的反应产物溶解于该溶剂中，在4的温度下进行重结晶，制得1叔丁氧羰基4。
26、哌啶酮。0025实施例6按摩尔比124，分别取苄胺和丙烯酸甲酯，将丙烯酸甲酯和苄胺溶解于甲醇中，常温下进行迈克尔加成反应11小时，然后，采用现有方法纯化反应的生成物，纯化完毕后，50的温度蒸馏去除甲醇，制得哌啶酮中间体1；按摩尔比151，分别取金属钠和该哌啶酮中间体1，将哌啶酮中间体1与金属钠溶解于甲苯中，在110的温度下，狄克曼缩合反应25小时，纯化生成物，制得哌啶酮中间体2；按摩尔比81，分别取浓度为7MOL/L的浓盐酸和制得的哌啶酮中间体2，80温度下脱羧基反应75小时，得到粗品1苄基4哌啶酮盐酸盐；按体积比12，分别取乙醇和水，混合均匀，制成乙醇溶液，然后，按质量比145，将制得的粗品。
27、1苄基4哌啶酮盐酸盐加入该乙醇溶液中，加热溶解后，3温度下进行结晶，制得精品1苄基4哌啶酮盐酸盐；按摩尔比00251，分别取10钯碳和该精品1苄基4哌啶酮盐酸盐，将精品1苄基4哌啶酮盐酸盐和10钯碳加入浓度为2MOL/L的浓盐酸中，常温下反应85小时，然后，纯化反应生成物，制得4派啶酮盐酸盐；按摩尔比1511，分别取三乙胺、二碳酸二叔丁酯和制得的4派啶酮盐酸盐，室温反应5小时，得到反应产物；按体积比19，分别取乙酸乙酯和石油醚，混合均匀，制成溶剂；将得到的反应产物溶解于该溶剂中，在3的温度下进行重结晶，制得1叔丁氧羰基4哌啶酮。0026实施例7按实施例1的方法制得4派啶酮盐酸盐；按摩尔比15111，分别取三乙胺、二碳酸二叔丁酯和制得的4派啶酮盐酸盐，再按实施例1的方法制得1叔丁氧羰基4哌啶酮。0027实施例8按实施例2的方法制得4派啶酮盐酸盐；按摩尔比12511，分别取三乙胺、二碳酸二叔丁酯和制得的4派啶酮盐酸盐，再按实施例2的方法制得1叔丁氧羰基4哌啶酮。0028实施例9按实施例3的方法制得4派啶酮盐酸盐；按摩尔比125121，分别取三乙胺、二碳酸二叔丁酯和制得的4派啶酮盐酸盐，再按实施例3的方法制得1叔丁氧羰基4哌啶酮。说明书CN102070513ACN102070516A1/1页9图1说明书附图CN102070513A。