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作为 PARP 抑制剂的哒嗪酮衍生物
    本发明涉及哒嗪酮衍生物， 其为酶聚 (ADP- 核糖 ) 聚合酶 (PARP) 的抑制剂， 该酶 以称为聚 (ADP- 核糖 ) 合酶和聚 (ADP- 核糖基 ) 转移酶。本发明化合物用作在 DNA- 修复 途径中具有特异缺陷的肿瘤的单一疗法和用作某些 DNA- 破坏性药物例如抗癌药和放疗的 增强剂。此外， 本发明化合物用于降低细胞坏死 ( 在中风和心肌梗死中 )、 降低调节炎症和 组织损伤、 治疗逆转录病毒感染和保护免受化疗的毒性。
     聚 (ADP- 核糖 ) 聚合酶 (PARP) 组成包含 PARP 催化域的 18 个蛋白质的超级家族 (Bioessays(2004)26 ： 1148)。这些蛋白质包括 PARP-1、 PARP-2、 PARP-3、 端锚聚合酶 -1、 端 锚聚合酶 -2、 穹窿 PARP 和 TiPARP。建立的成员 PARP-1 组成三个主要的域 ： 包含两个锌指 的氨基 (N)- 封端的 DNA- 结合域 (DBD)、 自动矫正域和羧基 (C)- 封端的催化域。 +
     PARP 为将 NAD 解离为烟酰胺和 ADP- 核糖， 以在靶向蛋白质上形成长且支化的 ADP- 核糖聚合物的核和 cytoplasmic 酶， 包括拓扑异构酶、 组蛋白和 PARP 本身 (Biochem. Biophys.Res.Commun.(1998)245 ： 1-10)。
     聚 (ADP- 核糖基 ) 化包括几种生物学过程， 包括 DNA 修复、 基因转录、 细胞周期进 程、 细胞死亡、 染色质功能和基因组稳定性。
     迄今为止， 大多数 PARP 抑制剂与酶的烟酰胺结合域相互作用， 且用作 NAD+ 的竞争 抑制剂 (Expert Opin.Ther.Patents(2004)14 ： 1531-1551)。烟酰胺的结构类似物 ( 例如 苯甲酰胺和衍生物 ) 为研究用作 PARP 抑制剂的第一种化合物。但是， 这些分子具有弱的抑 制活性且具有与 PARP 抑制不相干的其他作用。因此， 需要提供 PARP 酶的有效的抑制剂。
     US 2005/0234236 描述了合成哒嗪酮类的方法， WO2004/085406 描述了作为逆转 录酶抑制剂的苄基 - 哒嗪酮类， EP0810218 描述了作为 COX I 和 COX II 抑制剂苄基 - 哒嗪 酮类。
     本发明化合物可用于抑制聚 (ADP- 核糖 ) 聚合酶 (PARP)。它们作为 PARP-1 和 / 或 PARP-2 的抑制剂是特别有用的。
     国际专利申请 PCT/GB07/050295 描述了作为 PARP 抑制剂的吡啶酮和哒嗪酮衍生 物。现已发现， 在此类化合物的 R5 位上存在的饱和杂环上的羰基取代基的存在提高了 PARP 酶的抑制作用。
     因此， 本发明提供了式 I 化合物 ：
     其中 ：a是0或1；
     b是0或1；
     c 是 0、 1、 2、 3或4；
     d是1或2；
     e 是 0、 1、 2、 3或4；
     f 是 0、 1、 2、 3或4；
     A 是 6 至 15 元单环、 稠合、 桥接或螺旋的饱和杂环， 其含有 2 个 N 原子以及 0 或 1 个 O 原子， 被 1 个氧代基团取代 ；
     各个 R1 独立地是 C1-6 烷基、 卤代 C1-6 烷基、 卤素或氰基 ；
     各个 R2 独立地是羟基、 卤素、 氰基、 C1-6 烷基、 卤代 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 卤代 C1-6 a b 烷氧基或 NR R ；
     各个 R3 和 R4 独立地是氢、 卤素、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基 ； 5
     各个 R 独立地是氰基、 卤素、 羟基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-10 烯基、 卤代 C1-6 烷基、 卤代 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷氧基羰基、 或环， 该环为 ： C3-10 环烷基、 C6-10 芳基、 C6-10 芳氧基、 环氧丙烷基、 氮杂环丁烷基、 5 或 6 元饱和或部分饱和的含有 1、 2 或 3 个独立地选 自 N、 O 和 S 的杂环、 含有 1、 2、 3 或 4 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂原子且不超过一个为 O 或 S 的杂原子的 5 元杂芳环、 含有 1、 2 或 3 个 N 原子的 6 元杂芳环、 或者含有 1、 2、 3 或 4 个独 立地选自 N、 O 和 S 的杂原子的 7-10 元不饱和、 部分饱和或饱和的杂环 ； 所述环的任一个任 6 选被 1、 2 或 3 个独立地选自 R 的基团取代 ；
     各个 R6 独立地是羟基、 氧代、 氰基、 卤素、 硝基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-10 烯基、 a b 卤代 C1-6 烷基、 卤代 C1-6 烷氧基、 -O(C ＝ O)C1-6 烷基、 -(C ＝ O)OC1-6 烷基、 NR R 、 CONRaRb、 NRaCORb、 S(O)rNRaRb、 S(O)rRc、 NRaS(O)rRc、 或环， 该环为 ： C3-10 环烷基、 C6-10 芳基、 C6-10 芳基 C1-6 烷基、 C6-10 芳基羰基、 C6-10 芳氧基羰基、 C6-10 芳基 C1-6 烷氧基羰基、 含有 1、 2、 3 或 4 个独立地 选自 N、 O 和 S 的杂原子且不超过一个为 O 或 S 的杂原子的 5 元杂芳环、 或者含有 1、 2或3个氮原子的 6 元杂芳环 ； 所述环的任一个任选被 1、 2 或 3 个独立地选自卤素、 C1-6 烷基或卤 代 C1-6 烷基的基团取代 ；
     r 是 0、 1或2； a
     各个 R 和 Rb 独立地是氢、 C1-6 烷基、 或环， 该环为 ： C3-10 环烷基、 C6-10 芳基、 含有 1、 2、 3 或 4 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂原子且不超过一个为 O 或 S 的杂原子的 5 元杂芳环、 或者含有 1、 2 或 3 个 N 原子的 6 元杂芳环 ； 所述环的任一个任选被 1、 2 或 3 个独立地选自 卤素、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基的基团取代 ；
     Rc 是氢或 C1-6 烷基 ；
     或其药学可接受的盐、 立体异构体或互变异构体。
     在前述实施方案中的一个实施方案中， R5 不是羟基。
     在前述实施方案中的一个实施方案中 ：
     f 是 1、 2、 3或4；
     A 是 6 至 15 元单环、 稠合、 桥接或螺旋的饱和杂环， 其含有 2 个 N 原子并被 1 个氧 代基团取代 ； 和
     各个 R6 独立地是羟基、 氧代、 氰基、 卤素、 硝基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-10 烯基、 卤 a b a b a 代 C1-6 烷基、 卤代 C1-6 烷氧基、 -O(C ＝ O)C1-6 烷基、 -(C ＝ O)OC1-6 烷基、 NR R 、 CONR R 、 NR CORb、 S(O)rNRaRb、 NRaS(O)r、 或环， 该环为 ： C3-10 环烷基、 C6-10 芳基、 C6-10 芳基 C1-6 烷基、 C6-10 芳基羰 基、 C6-10 芳氧基羰基、 C6-10 芳基 C1-6 烷氧基羰基、 含有 1、 2、 3 或 4 个独立地选自 N、 O和S的 杂原子且不超过一个为 O 或 S 的杂原子的 5 元杂芳环、 或者含有 1、 2 或 3 个氮原子的 6 元 杂芳环 ； 所述环的任一个任选被 1、 2 或 3 个独立地选自卤素、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基的基 团取代。
     在一个实施方案中， a 和 b 的和是 1 或 2。
     在一个实施方案中， a 是 1 并且 b 是 0 或 1。
     在另一个实施方案中， a 是 0 或 1 并且 b 是 1。
     在另一个实施方案中， a 和 b 各自是 1。
     在一个实施方案中， c 是 1 或 2。
     在另一个实施方案中， c 是 1。
     在一个实施方案中， d 是 1。
     在一个实施方案中， e 是 0、 1 或 2。
     在一个实施方案中， f 是 0、 1、 2 或 3。
     在另一个实施方案中， f 是 1、 2 或 3。
     在另一个实施方案中， f 是 1 或 2。
     在一个实施方案中， f 是 1。
     在一个实施方案中， r 是 2。
     在一个实施方案中， A 是 6、 7、 8、 9 或 10 元单环、 稠合、 桥接或螺旋的饱和杂环， 其 含有 2 个 N 原子以及 0 或 1 个 O 原子， 被 1 个氧代基团取代。
     在一个实施方案中， A 是 6、 7、 8、 9 或 10 元单环、 稠合、 桥接或螺旋的饱和杂环， 其 含有 2 个 N 原子并且被 1 个氧代基团取代。
     特别的 A 基团是 3- 氧代哌嗪 -1- 基、 4- 氧代八氢 -2H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基、3- 氧代 -2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚烷 -5- 基、 3- 氧代 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基、 5- 氧 代 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基、 6- 氧代六氢吡嗪并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -8(1H)- 基和 4- 氧 代八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基。特别的 A 基团是 3- 氧代哌嗪 -1- 基、 4- 氧代 八 氢 -2H- 吡 啶 并 [1， 2-a] 吡 嗪 -2- 基、 (1S， 4S)-3- 氧 代 -2， 5- 二 氮 杂 二 环 [2.2.1] 庚 烷 -5- 基、 3- 氧代 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基和 5- 氧代 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基。
     更特别的 A 基团是 6- 氧代六氢吡嗪并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -8(1H)- 基、 (9aS)-4- 氧 代八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基和 (9aR)-4- 氧代八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡 嗪 -2- 基。
     在一个实施方案中， R1 是 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基。
     特别的 R1 基团是甲基、 乙基和三氟甲基。更特别的 R1 基团是五氟乙基。
     在一个实施方案中， R2 是卤素， 特别是氟和溴。在一个实施方案中， R2 是氟。
     在一个实施方案中， R3 是氢或 C1-6 烷基， 并且各个 R4 独立地选自氢、 C1-6 烷基或卤 代 C1-6 烷基。
     在一个实施方案中， R3 是氢， 并且各个 R4 独立地选自氢、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基。 3
     在一个实施方案中， 各个 R 独立地是氢或甲基并且各个 R4 独立地选自氢、 甲基、 乙 基或二氟甲基。 在一个实施方案中， R3 是氢， 并且各个 R4 独立地选自氢、 甲基和二氟甲基。特别的 3 4 R 基团是氢并且特别的 R 基团是氢、 甲基、 二氟甲基、 (R)- 甲基和 (S)- 甲基。进一步特别 3 4 的 R 基团是甲基并且进一步特别的 R 基团是乙基。
     在一个实施方案中， 各个 R3 和 R4 是氢。
     在一个实施方案中， R5 是卤素、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-10 烯基、 卤代 C1-6 烷基、 卤 代 C1-6 烷氧基、 或环， 该环为 ： 环氧丙烷基、 氮杂环丁烷基、 C3-10 环烷基或者含有 1、 2或3个 独立地选自 N、 O 和 S 的原子的 5 或 6 元饱和或部分饱和杂环 ； 所述环的任一个任选被 1、 2 6 5 或 3 个独立地选自 R 的基团取代。进一步的 R 基团是羟基。
     在另一个实施方案中， R5 是 C6-10 芳基、 含有 1、 2、 3 或 4 个独立地选自 N、 O和S的 杂原子且不超过一个为 O 或 S 的杂原子的 5 元杂芳环、 或者含有 1、 2 或 3 个 N 原子的 6 元 6 杂芳环 ； 任选被 1、 2 或 3 个独立地选自 R 的基团取代。
     在一个实施方案中， R5 是环戊基、 环己基或苯基， 其任选被 1、 2 或 3 个独立地选自 以下的基团取代 ： 氟、 氯或氰基。
     在一个实施方案中， R5 是氢、 C1-4 烷基、 卤代 C1-4 烷基、 C1-4 烷氧基羰基、 或环， 该环 为： 苯基、 环己基、 环戊基、 吡啶基、 萘基、 噻吩基、 四氢吡喃基、 二环 [1.1.1] 戊基、 四氢萘 基、 噁二唑基、 环丁基、 喹啉基、 苯并噻吩基、 噻唑基、 嘧啶基、 四氢呋喃基、 二氢茚基或环庚 6 基； 所述环的任一个任选被 1、 2 或 3 个独立地选自 R 的基团取代。进一步的 R5 环是环丙 基、 二氢色烯基、 二环 [2.2.1] 庚基、 氧杂螺 [4.4] 壬基、 氧杂螺 [4.5] 癸基、 哌啶基和咪唑 6 5 基， 其任选被 1、 2 或 3 个独立地选自 R 的基团取代。 进一步的 R 基团是羟基和 C1-6 烷氧基。 5
     在一个实施方案中， 当 R 是环时， 其是未取代的、 单取代的或二取代的。 6
     在一个实施方案中， R 是氰基、 卤素、 C1-6 烷氧基、 卤代 C1-6 烷基、 C1-6 烷基磺酰基或 6 C6-10 芳基。进一步的 R 基团是 C1-6 烷基。
     在一个实施方案中 ：
     R5 是 C3-10 环烷基或 C6-10 芳基， 其任选被 1、 2 或 3 个独立地选自 R6 的基团取代 ； 和 6
     R 是氟、 氯或氰基。
     在一个实施方案中， R6 是卤素、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 卤代 C1-6 烷基或 C6-10 芳基。 6
     特别的 R 基团包括氟、 氯、 三氟甲基、 甲基、 甲氧基、 异丙基和苯基。其它特别的 R6 基团是氰基和甲基磺酰基。
     因此， 特别的 R5 基团是苯基、 环己基、 环戊基、 甲基、 氟苯基、 氯苯基、 氯氟苯基、 二 氟苯基、 ( 三氟甲基 ) 苯基、 乙基、 丁基、 二甲基苯基、 甲氧基苯基、 甲氧基羰基、 吡啶基、 二氯 苯基、 萘基、 噻吩基、 三氟甲基、 四氢吡喃基、 二氟环己烷、 二氟环戊烷、 二甲基环己烷、 二环 [1.1.1] 戊基、 四氢萘基、 异丙基噁二唑基、 二氟环丁基、 苯基四氢吡喃基、 环丁基、 氟、 喹啉 基、 ( 三氟甲基 ) 吡啶基、 苯并噻吩基、 噻唑基、 嘧啶基、 苯基环己基、 四氢呋喃基、 二氢茚基、 5 环庚基和异丙基。更特别的 R 基团是二甲基四氢吡喃基、 氟环戊基、 环丙基、 氰基苯基、 (甲 基磺酰基 ) 苯基、 甲基四氢呋喃基、 二氢色烯基、 二环 [2.2.1] 庚基、 氧杂螺 [4.4] 壬基、 氧 杂螺 [4.5] 癸基、 甲基环己基、 ( 甲基磺酰基 ) 哌啶基、 甲基咪唑基、 二甲基噻唑基和苯基环 5 戊基 . 更特别的 R 基团是甲氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 羟基和氰基氟苯基。 5
     特别的 R 基团是苯基、 环己基、 环戊基、 甲基、 4- 氟苯基、 3- 氯苯基、 3- 氯 -4- 氟苯 基、 3， 4- 二氟苯基、 3， 5- 二氟苯基、 4- 氯苯基、 2- 氯苯基、 2-( 三氟甲基 ) 苯基、 2- 氯 -4- 氟 苯 基、 乙 基、 丁 基、 3， 5- 二 甲 基 苯 基、 4- 甲 氧 基 苯 基、 3- 甲 氧 基 苯 基、 甲 氧 基 羰 基、 吡 啶 -2- 基、 吡啶 -3- 基、 3， 5- 二氯苯基、 1- 萘基、 2- 噻吩基、 三氟甲基、 四氢 -2H- 吡喃 -3- 基、 4， 4- 二氟环己烷、 3， 3- 二氟环戊烷、 4， 4- 二甲基环己烷、 3， 3- 二甲基环己烷、 二环 [1.1.1] 戊 -1- 基、 1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 基、 3- 异丙基 -1， 2， 4- 噁二唑 -5- 基、 3， 3- 二氟环丁基、 4- 苯 基四氢 -2H- 吡喃 -4- 基、 环丁基、 氟、 3- 氟苯基、 喹啉 -3- 基、 4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基、 1- 苯并噻吩 -3- 基、 1， 3- 噻唑 -5- 基、 嘧啶 -5- 基、 5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基、 3- 苯基环 己基、 (1S， 2R)-2- 苯基环己基、 4- 苯基环己基、 四氢呋喃 -3- 基、 1， 2， 3， 4- 四氢萘 -2- 基、 5 2， 3- 二氢 -1H- 茚 -2- 基、 环庚基、 3- 噻吩基和异丙基 . 更特别的 R 基团是 (3R)- 四氢呋 喃 -3- 基、 (3S)- 四氢呋喃 -3- 基、 2， 2- 二甲基四氢 -2H- 吡喃 -4- 基、 S- 甲基、 R- 甲基、 顺 式 -3- 氟环戊基、 环丙基、 4- 氰基苯基、 4-( 甲基磺酰基 ) 苯基、 2- 甲基四氢呋喃 -2- 基、 3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -3- 基、 2， 3- 二氢 -1H- 茚 -1- 基、 (1R， 2R， 4S)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基、 (3R)- 四氢吡喃 -3- 基、 (3S)- 四氢吡喃 -3- 基、 1- 氧杂螺 [4.4] 壬 -3- 基、 1- 氧杂螺 [4.5] 癸 -3- 基、 1- 甲基环己基、 1-( 甲基磺酰基 ) 哌啶 -4- 基、 1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基、 2， 4- 二 甲基 -1， 3- 噻唑 -5- 基、 3- 苯基环戊基、 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基和 (1R， 4S)- 二环 [2.2.1] 5 庚 -2- 基。更特别的 R 基团是甲氧基、 (S)- 甲基、 (R)- 甲基、 (S)- 乙基、 (R)- 乙基、 乙氧基、 异丙氧基、 羟基、 4- 氰基 -3- 氟苯基、 4- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氰基 -4- 氟苯 基、 5- 氯 -3- 氟苯基、 4- 氰基 -2- 氟苯基、 5- 氰基 -3- 氟苯基、 5- 氯 -2- 氟苯基、 3- 氯 -2- 氟 苯基和 ( 反式 )-3- 氟环戊基。
     在一个实施方案中， 各个 Ra 和 Rb 独立地是氢或 C1-6 烷基。在一个实施方案中， Rc 是 C1-6 烷基， 例如甲基。
     本发明还提供了式 II 化合物 ：
     其中 ：
     a、 b、 c、 d、 e、 R1、 R2、 R3 和 R4 是如上文所定义的 ；
     g是2或3；
     各个 R7、 R8、 R9 和 R10 独立地是氢、 卤素、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基 ；
     R11 独立地是氰基、 卤素、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-10 烯基、 卤代 C1-6 烷基、 卤代 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷氧基羰基、 或环， 该环为 ： C3-10 环烷基、 C6-10 芳基、 C6-10 芳氧基、 环氧丙烷基、 氮杂环丁烷基、 5 或 6 元饱和或部分饱和的含有 1、 2 或 3 个独立地选自 N、 O和 S 的杂环、 含有 1、 2、 3 或 4 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂原子且不超过一个为 O 或 S 的杂原 子的 5 元杂芳环、 含有 1、 2 或 3 个 N 原子的 6 元杂芳环、 或者含有 1、 2、 3 或 4 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂原子的 7-10 元不饱和、 部分饱和或饱和的杂环 ； 所述环的任一个任选被 1、 2 或 3 个独立地选自 R6 的基团取代 ；
     R6 是如上文所定义的 ；
     或者一个 R7 与一个 R9 形成含有 1、 2 或 3 个碳原子的桥， 其任选被 1、 2 或 3 个独立 地选自卤素或 C1-6 烷基的基团取代 ；
     或者一个 R9 和一个 R10 与它们连接的碳原子一起形成含有 3、 4、 5 或 6 个碳原子的 螺环， 其任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以下的基团取代 ： 卤素、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基 ；
     或者 R11(CR3R4)e 和 N-(CR9R10) 形成含有一个 N 原子的 4 至 8 元稠合饱和杂环， 其 任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以下的基团取代 ： 卤素、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基 ；
     或其药学可接受的盐、 立体异构体或互变异构体。
     在式 II 化合物的一个实施方案中 ：
     各个 R7、 R8、 R9 和 R10 独立地是氢、 卤素、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基 ； 和 11
     R 独立地是氰基、 卤素、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-10 烯基、 卤代 C1-6 烷基、 卤代 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷氧基羰基、 或环， 该环为 ： C3-10 环烷基、 C6-10 芳基、 C6-10 芳氧基、 环氧丙烷基、 氮杂环丁烷基、 5 或 6 元饱和或部分饱和的含有 1、 2 或 3 个独立地选自 N、 O和 S 的杂环、 含有 1、 2、 3 或 4 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂原子且不超过一个为 O 或 S 的杂原
     子的 5 元杂芳环、 含有 1、 2 或 3 个 N 原子的 6 元杂芳环、 或者含有 1、 2、 3 或 4 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂原子的 7-10 元不饱和、 部分饱和或饱和的杂环 ； 所述环的任一个任选被 1、 2 6 或 3 个独立地选自 R 的基团取代。
     在一个实施方案中 ：
     各个 R7、 R8、 R9 和 R10 独立地是氢、 卤素、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基 ； 7 9
     或者一个 R 与一个 R 形成含有 1、 2 或 3 个碳原子的桥， 其任选被 1、 2 或 3 个独立 地选自卤素或 C1-6 烷基的基团取代 ； 和 11
     R 独立地是氰基、 卤素、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-10 烯基、 卤代 C1-6 烷基、 卤代 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷氧基羰基、 或环， 该环为 ： C3-10 环烷基、 C6-10 芳基、 C6-10 芳氧基、 环氧丙烷基、 氮杂环丁烷基、 5 或 6 元饱和或部分饱和的含有 1、 2 或 3 个独立地选自 N、 O和 S 的杂环、 含有 1、 2、 3 或 4 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂原子且不超过一个为 O 或 S 的杂原 子的 5 元杂芳环、 含有 1、 2 或 3 个 N 原子的 6 元杂芳环、 或者含有 1、 2、 3 或 4 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂原子的 7-10 元不饱和、 部分饱和或饱和的杂环 ； 所述环的任一个任选被 1、 2 6 或 3 个独立地选自 R 的基团取代。
     在一个实施方案中 ：
     各个 R7 和 R8 独立地是氢、 卤素、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基 ； 11 3 4 9 10
     或者 R (CR R )e 和 N-(CR R ) 形成含有一个 N 原子的 4 至 8 元稠合饱和杂环， 其 任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以下的基团取代 ： 卤素、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基 ； 9 10
     其它 R 和 R 基团的每一个独立地是氢、 卤素、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基。
     在一个实施方案中 ：
     各个 R7、 R8、 R9 和 R10 独立地是氢、 卤素、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基 ； 9 10
     或者一个 R 和一个 R 与它们连接的碳原子一起形成含有 3、 4、 5 或 6 个碳原子的 螺环， 其任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以下的基团取代 ： 卤素、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基 ； 11
     R 独立地是氰基、 卤素、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-10 烯基、 卤代 C1-6 烷基、 卤代 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷氧基羰基、 或环， 该环为 ： C3-10 环烷基、 C6-10 芳基、 C6-10 芳氧基、 环氧丙烷基、 氮杂环丁烷基、 5 或 6 元饱和或部分饱和的含有 1、 2 或 3 个独立地选自 N、 O和 S 的杂环、 含有 1、 2、 3 或 4 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂原子且不超过一个为 O 或 S 的杂原 子的 5 元杂芳环、 含有 1、 2 或 3 个 N 原子的 6 元杂芳环、 或者含有 1、 2、 3 或 4 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂原子的 7-10 元不饱和、 部分饱和或饱和的杂环 ； 所述环的任一个任选被 1、 2 6 或 3 个独立地选自 R 的基团取代。
     关于式 II 化合物的优选定义如式 I 所定义， 但细节上作必要修改。 11 5
     R 的优选定义与上面 R 的相同。因此， 这些包括上文提供给 R5 的特定的和特别 的基团。
     在一个实施方案中， R11 是氢、 C1-4 烷基、 卤代 C1-4 烷基、 C1-6 烷氧基、 C1-4 烷氧基羰 基、 或环， 该环为 ： 苯基、 环己基、 环戊基、 吡啶基、 萘基、 噻吩基、 四氢吡喃基、 二环 [1.1.1] 戊基、 四氢萘基、 噁二唑基、 环丁基、 喹啉基、 苯并噻吩基、 噻唑基、 嘧啶基、 四氢呋喃基、 二氢 茚基、 环庚基、 环丙基、 二氢色烯基、 二环 [2.2.1] 庚基、 氧杂螺 [4.4] 壬基、 氧杂螺 [4.5] 癸 6 基、 哌啶基或咪唑基 ； 所述环的任一个任选被 1、 2 或 3 个独立地选自 R 的基团取代。 7 8 9 10
     在一个实施方案中， 各个 R 、 R、 R 和 R 是氢。在一个实施方案中， g 是 2。 在一个实施方案中， d 与 g 的和是 3 或 4。 本发明还提供了式 III 化合物 ：其中 ：
     a、 b、 c、 R1 和 R2 是如上文所定义的 ；
     h 是 0、 1或2； 12
     R 是 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基 ；
     或者 ：
     R13 是氢或 R12 ；
     e 是 0、 1、 2、 3或4； 3
     各个 R 和 R4 独立地是氢、 卤素、 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基 ； 和 11
     各个 R 独立地是氰基、 卤素、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C2-10 烯基、 卤代 C1-6 烷基、 卤代 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷氧基羰基、 或环， 该环为 ： C3-10 环烷基、 C6-10 芳基、 C6-10 芳氧 基、 环氧丙烷基、 氮杂环丁烷基、 5 或 6 元饱和或部分饱和的含有 1、 2 或 3 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂环、 含有 1、 2、 3 或 4 个独立地选自 N、 O 和 S 的杂原子且不超过一个为 O 或 S 的杂 原子的 5 元杂芳环、 含有 1、 2 或 3 个 N 原子的 6 元杂芳环、 或者含有 1、 2、 3 或 4 个独立地选 自 N、 O 和 S 的杂原子的 7-10 元不饱和、 部分饱和或饱和的杂环 ； 所述环的任一个任选被 1、 6 2 或 3 个独立地选自 R 的基团取代 ；
     或者 ：
     或者 R11(CR3R4)e 和 R13 与它们连接的 N 和 C 原子一起形成含有一个 N 原子的稠合 的 5、 6 或 7 元饱和杂环， 其任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以下的基团取代 ： 卤素、 C1-6 烷基 或卤代 C1-6 烷基 ；
     或其药学可接受的盐、 立体异构体或互变异构体。
     本发明还提供了式 IV 化合物 ：
     其中 ： a、 b、 c、 h、 e、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5 和 R12 是如上文所定义的 ； 或其药学可接受的盐、 立体异构体或互变异构体。 本发明还提供了式 V 化合物 ：其中 ：
     a、 b 和 R1 是如上文所定义的 ；
     h是0或1；
     R5 是 C3-10 环烷基或 C6-10 芳基， 其任选被 1、 2 或 3 个独立地选自以下的基团取代 ： 氟、 氯或氰基 ；
     R12 甲基 ；
     或其药学可接受的盐、 立体异构体或互变异构体。
     在一个实施方案中， R5 是环戊基、 环己基或苯基， 其任选被 1、 2 或 3 个独立地选自 以下的基团取代 ： 氟、 氯或氰基。
     关于式 III、 IV 和 V 化合物的优选定义如式 I 和 II 所定义， 但细节上作必要修改。
     在一个实施方案中， h 是 0。
     本发明在其范围内还包括以上式 I 化合物的 N- 氧化物。通常， 这种 N- 氧化物可 在任何可用的氮原子上形成。可通过常规方式形成 N- 氧化物， 例如在湿氧化铝存在下， 式 I 化合物与过硫酸氢钾制剂反应。
     本发明包括以上式 I 化合物的前药。通常， 这种前药为式 I 化合物的官能衍生物， 其容易在体内转化为所需的式 I 化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法例如描 述于″ Design of Prodrugs″， ed.H.Bundgaard， Elsevier， 1985。
     前药可为为了释放活性药物而需要在体内转化的生物学上活性物质 ( “母体药物” 或 “母体分子” ) 的药理学上非活性衍生物， 且比起母体药物分子具有改善的递药性能。体 内转化可例如为某些代谢过程的结果， 例如羧酸、 磷酸和硫酸酯的化学或酶水解， 或敏感官 能度的还原或氧化反应。
     本发明包括式 I 化合物的溶剂合物及其盐， 例如水合物。
     本发明化合物可具有不对称中心、 手性轴和手性平面 ( 见述于 ： E.L.Eliel and S.H.Wilen， Stereochemistry of Carbon Compounds， John Wiley&Sons， New York， 1994， p 1119-1190)， 且以外消旋物、 外消旋混合物和单独的非对映异构体及其所有可能的异构体 和混合物 ( 包括光学异构体 ) 的形式存在， 所有的这些立体异构体包括在本发明内。
     本文所公开化合物可以互变异构体形式存在， 且两种互变异构体形式均包括在本 发明的范围内， 即使仅描述一种互变异构体结构。例如， 式 I 化合物可以互变异构成为以下 式 I 化合物 ：
     所述化合物可以不同的异构体形式存在， 均包括在本发明内。 所述化合物可以各种不同的多晶型形式存在。当任何变量 ( 例如 R1 等 ) 在任何组成中出现多于一次时， 其在每次出现时的定义 独立于在每次其他出现时的定义。 同样， 取代基和变量的各种组合是允许的， 只要这种组合 产生稳定化合物即可。从取代基画入环体系的线表示所述键可与任何可取代的环原子相 连。
     应理解的是， 本领域技术人员可选择在本发明化合物上的取代基和取代方式， 提 供化学稳定的且可由易得的原料容易地通过本领域已知的技术以及以下所述的那些方法 合成的化合物。 如果取代基本身被多于一个基团取代， 应理解的是， 这些多个基团可在相同 的碳上或在不同的碳上， 只要得到稳定的结构即可。短语 “任选取代的″应视为与短语 “未 取代的或被一个或多个取代基取代″相同， 且在这种情况下， 优选的实施方案具有 0-3 个 取代基。更具体地讲， 存在 0-2 个取代基。在饱和、 部分饱和或不饱和的杂环上的取代基可 在任何可取代的位置上相连。
     如本文使用的， “烷基” 意欲包括具有特定数目碳原子的支链、 直链和环状饱和脂 族烃基。例如， “C1-6 烷基” 定义为包括在直链、 支链或环状排列中具有 1、 2、 3、 4、 5 或 6 个碳 的基团。例如， “C1-6 烷基” 具体包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 异丁基、 戊 基、 己基等。优选的烷基为甲基和乙基。术语 “环烷基” 是指具有特定数目碳原子的单环、 双 环或多环饱和脂族烃基。例如， “C3-7 环烷基″包括环丙基、 甲基 - 环丙基、 2， 2- 二甲基 - 环 丁基、 2- 乙基 - 环戊基、 环己基等。在本发明的一个实施方案中， 术语 “环烷基” 包括以上所 述的基团， 且还包括单环不饱和的脂族烃基。例如， 在该实施方案中定义的 “环烷基″包括 环丙基、 甲基 - 环丙基、 2， 2- 二甲基 - 环丁基、 2- 乙基 - 环戊基、 环己基、 环戊烯基、 环丁烯 基、 7， 7- 二甲基双环 [2.2.1] 庚基等。优选的环烷基为环丙基、 环丁基、 环戊基和环己基。
     如本文使用的， 术语 “C2-10 烯基” 是指包含 2-10 个 ( 包括 2-6 个 ) 碳原子和至少一 个碳 - 碳双键的直链或支链的非芳族烃基。优选存在一个碳 - 碳双键， 且可存在至多 4 个 非芳族碳碳双键。链烯基包括乙烯基、 丙烯基、 丁烯基和 2- 甲基丁烯基。优选的烯基包括 乙烯基和丙烯基。
     本文使用的术语″ C2-10 炔基” 是指包含 2-10 个 ( 包括 2-6 个 ) 碳原子和至少一 个碳 - 碳叁键的直链或支链的烃基。可存在至多 3 个碳 - 碳叁键。炔基包括乙炔基、 丙炔 基、 丁炔基、 3- 甲基丁炔基等。优选的炔基基团包括乙炔基和丙炔基。
     “烷氧基” 表示通过氧桥相连的所述数目碳原子的烷基。因此， “烷氧基” 包括以上 烷基的定义。合适的烷氧基的实例包括甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 仲 丁氧基、 叔丁氧基、 环丙氧基、 环丁氧基和环戊氧。优选的烷氧基为甲氧基和乙氧基。术语 ‘C6-10 芳氧基’ 可类似地解释， 且该基团的一个实例为苯氧基。
     术语 “卤代 Cl-6 烷基” 和 “卤代 Cl-6 烷氧基″是指其中一个或多个 ( 特别是 1-3 个 ) 氢原子被卤素原子 ( 特别是氟或氯原子 ) 置换的 C1-6 烷基或 C1-6 烷氧基。优选的是氟 C1-6 烷基和氟 C1-6 烷氧基， 特别是氟 C1-3 烷基和氟 C1-3 烷氧基， 例如， CF3、 CHF2、 CH2F、 CH2CH2F、 CH2CHF2、 CH2CF3、 OCF3、 OCHF2、 OCH2F、 OCH2CH2F、 OCH2CHF2 或 OCH2CF3， 最 特 别 是 CF3、 OCF3 和 OCHF2。
     本文使用的术语 “羟基 C1.6 烷基” 是指其中一个或多个 ( 特别是 1-3 个 ) 氢原子 被羟基置换的 C1-6 烷基。优选 CH2OH、 CH2CHOH 和 CHOHCH3。术语′羟基 C2-10 烯基′和′羟 基 C2-10 炔基′可类似地解释。′羟基 C2-10 炔基′的一个实例是 ( 羟基 )( 甲基 ) 丁炔基。如本文使用的， 术语 “C1-6 烷基羰基” 或 “C1-6 烷氧基羰基” 分别表示通过羰基 (C ＝ O) 基团相连的 C1-6 烷基或 C1-6 烷氧基。C1-6 烷基羰基的合适的实例包括甲基羰基、 乙基羰 基、 丙基羰基、 异丙基羰基和叔丁基羰基。 C1-6 烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、 乙氧基羰 基、 丙氧基羰基、 异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。术语 ‘C6-10 芳基羰基’ 可类似地解释， 且此 基团的实例是苯甲酰基。
     存在于本发明化合物中的环可为单环或多环， 特别是双环。所述多环可为稠合环 或螺连接环。
     本文使用的 “C6-10 芳基” 是指具有 6-10 原子的任何稳定的单环或双环碳环， 其中 至少一个环为芳族的。这种芳基要素的实例包括苯基、 萘基、 四氢萘基、 茚满基和四氢苯并 [7] 轮烯。优选的芳基为苯基或萘基， 特别是苯基。
     6-15 元杂环包括 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14 和 15 元杂环。类似地， 7-10 元环包括 7、 8、 9 和 10 元环。
     本发明的特别的杂环的实例有苯并咪唑基、 苯并呋喃二酮基、 苯并呋喃基、 苯并呋 咱基、 苯并吡唑基、 苯并三唑基、 苯并噻吩基、 苯并噁唑基、 苯并噁唑酮基、 苯并噻唑基、 苯并 噻二唑基、 苯并二氧杂环戊烯基、 苯并噁二唑基、 苯并异噁唑基、 苯并异噻唑基、 色烯基、 色 满基、 异色满基、 咔唑基、 咔啉基、 噌啉基、 环氧基、 呋喃基、 呋咱基、 咪唑基、 二氢吲哚基、 吲 哚基、 吲嗪基、 二氢吲哚基、 异二氢吲哚基、 吲唑基、 异苯并呋喃基、 异吲哚基、 异喹啉基、 异 噻唑基、 异噁唑基、 萘啶基 (naphthpyridinyl)、 噁二唑基、 噁唑基、 噁唑啉基、 异噁唑啉基、 环氧丙烷基、 嘌呤基、 吡喃基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡啶并吡啶基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶 基、 三嗪基、 四嗪基、 吡咯基、 喹唑啉基、 喹啉基、 喹喔啉基、 喹嗪基、 四氢吡喃基、 四氢噻喃 基、 四氢异喹啉基、 四唑基、 四唑并吡啶基、 噻二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 三唑基、 氮杂环丁烷 基、 1， 4- 二氧杂环己烷基、 六氢氮杂环庚烯基、 哌嗪基、 哌啶基、 吡啶 -2- 酮基、 吡咯烷基、 咪唑啉基、 咪唑烷基、 吡唑啉基、 吡咯啉基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 二氢苯并咪唑基、 二氢苯并 呋喃基、 二氢苯并噻吩基、 二氢苯并噁唑基、 二氢呋喃基、 二氢咪唑基、 二氢吲哚基、 二氢异 噁唑基、 二氢异噻唑基、 二氢噁二唑基、 二氢噁唑基、 二氢吡嗪基、 二氢吡唑基、 二氢吡啶基、 二氢嘧啶基、 二氢吡咯基、 二氢喹啉基、 二氢异喹啉基、 二氢四唑基、 二氢噻二唑基、 二氢噻 唑基、 二氢噻吩基、 二氢三唑基、 二氢氮杂环丁烷基、 二氢异色烯基、 二氢色烯基、 二氢咪唑 啉酮基、 二氢三唑啉酮基、 二氢苯并二氧杂环己烯基、 二氢噻唑并嘧啶基、 二氢咪唑并吡嗪 基、 亚甲基二氧基苯甲酰基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 四氢喹啉基、 噻唑烷酮基、 咪唑啉酮 基、 异吲哚满酮基、 八氢喹嗪基、 八氢异吲哚基、 咪唑并吡啶基、 氮杂双环庚烷基、 苯并吡喃 酮基、 三唑并嘧啶基、 二氢苯并噁嗪基、 噻唑并三唑基、 氮鎓杂双环庚烷基、 氮鎓杂双环辛烷 基、 2， 3- 二氮杂萘基、 1， 5- 二氮杂萘基、 蝶啶基、 二氢喹唑啉基、 二氢 2， 3- 二氮杂萘基、 苯并 异噁唑基、 四氢 -1， 5- 二氮杂萘基、 二苯并 [b， d] 呋喃基、 二氢苯并噻唑基、 咪唑并噻唑基、 四氢吲唑基、 四氢苯并噻吩基、 六氢 -1， 5- 二氮杂萘基、 四氢咪唑并吡啶基、 四氢咪唑并吡 嗪基、 吡咯并吡啶基、 二氮杂环庚烷基、 氮鎓杂双环己烷基、 氮鎓杂双环庚烷基、 氮杂环庚烷 基、 八氢吡啶并吡嗪基、 二氮杂双环庚烷基、 二氮鎓杂螺癸烷基、 二氮鎓杂螺壬烷基、 八氢吡 咯并吡咯基和四氢三唑并吡嗪基及其 N- 氧化物。可通过碳原子或通过杂原子与杂环基取 代基相连。
     优选的 5 或 6 元饱和或部分饱和的杂环为吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 四氢呋喃、 硫代吗啉基、 氮鎓杂双环己烷基、 氮鎓杂双环庚烷基和四氢吡喃基。
     优选的 5 元杂芳环为噻吩基、 噻唑基、 吡唑基、 异噁唑基、 异噻唑基、 咪唑基、 噻二 唑基、 噁唑基、 噁二唑基、 三唑基、 四唑基、 呋喃基和吡咯基。
     优选的 6 元杂芳环为吡啶基、 嘧啶基、 哒嗪基和吡嗪基。
     优选的 7-10 元饱和、 部分饱和或不饱和的的杂环为二氮杂环庚烷基、 氮杂环庚烷 基、 四氢喹啉基、 喹啉基、 吲哚基、 咪唑并吡啶基、 苯并噻唑基、 喹噁啉基、 苯并噻二唑基、 苯 并噁唑基、 二氢苯并二氧杂环己烯基 (dioxinyl)、 苯并三唑基、 苯并二氧杂环戊烯基、 二氢 异吲哚基、 二氢吲哚基、 四氢异喹啉基、 异喹啉基、 苯并异噻唑基、 二氢咪唑并吡嗪基、 苯并 噻吩基、 苯并噁二唑基、 噻唑并三唑基、 二氢噻唑并嘧啶基、 二氢苯并噁嗪 yl、 二氢苯并呋喃 基、 苯并咪唑基、 苯并呋喃基、 二氢苯并噁唑基、 二氢喹唑啉基、 二氢 2， 3- 二氮杂萘基、 吲唑 基、 苯异噁唑基、 四氢 1， 5- 二氮杂萘基、 三唑并嘧啶基、 二苯并 [b， d] 呋喃基、 1， 5- 二氮杂萘 基、 二氢喹啉基、 二氢异色烯基、 二氢色烯基、 二氢苯并噻唑基、 咪唑并噻唑基、 四氢吲唑基、 四氢苯并噻吩基、 六氢 1， 5- 二氮杂萘基、 四氢咪唑并吡啶基、 四氢咪唑并吡嗪基、 吡咯并吡 啶基、 喹唑啉基、 吲嗪基、 八氢吡啶并吡嗪基、 二氮杂双环庚烷基、 二氮鎓杂螺癸烷基、 二氮 鎓杂螺壬烷基、 八氢吡咯并吡咯基和四氢三唑并吡嗪基。
     如本文使用的， 术语 “卤素” 是指氟、 氯、 溴和碘， 其中氟和氯是优选的。
     本发明范围内的特别的化合物是 ：
     6-{4- 氟 -3-[(3- 氧代 -4- 苯基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧 代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(4- 环己基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧 代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(4- 环戊基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲基哒嗪 基 -3(2H)- 酮 ；
     6-{4- 氟 -3-[(3- 氧 代 -4- 苯 基 哌 嗪 -1- 基 ) 羰 基 ] 苄 基 }-4， 5- 二 甲 基 哒 嗪 基 -3(2H)- 酮盐酸盐 ；
     4- 乙基 -6-{4- 氟 -3-[(3- 氧代 -4- 苯基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苄基 } 哒嗪 -3(2H)- 酮 三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(4- 环 己 基 -3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ) 羰 基 ]-4- 氟 苄 基 }-4- 乙 基 哒 嗪 基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     3-{4- 氟 -3-[(4- 甲基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基 -6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-(4- 氟 -3-{[4-(4- 氟 苄 基 )-3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 } 苄 基 )-4， 5- 二 甲 基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(2- 氯 苯 基 )-3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 }-4- 氟 苄 基 )-4， 5- 二 甲 基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二 甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(3， 4- 二氟苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲 基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；6-(3-{[4-(3， 5- 二氟苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲 基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(4- 氯 苯 基 )-3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 }-4- 氟 苄 基 )-4， 5- 二 甲 基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(2- 氯 苯 基 )-3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 }-4- 氟 苄 基 )-4， 5- 二 甲 基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二 甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(4- 乙 基 -3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ) 羰 基 ]-4- 氟 苄 基 }-4， 5- 二 甲 基 哒 嗪 基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(4- 丁 基 -3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ) 羰 基 ]-4- 氟 苄 基 }-4， 5- 二 甲 基 哒 嗪 基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(3， 5- 二甲基苄基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二 甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[4-(4- 甲氧基苄基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲 基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(2- 苯基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲 基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[4-(3- 甲氧基苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲 基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(3， 5- 二甲基苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二 甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     (4-{5-[(4， 5- 二 甲 基 -6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒 嗪 -3- 基 ) 甲 基 ]-2- 氟 苯 甲 酰 基 }-2- 氧代哌嗪 -1- 基乙酸甲酯三氟乙酸盐 ；
     3-{3-[(4- 环 己 基 -3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ) 羰 基 ]-4- 氟 苄 基 }-4- 甲 基 -6- 氧 代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-(3-{[4-(3， 4- 二 氟 苯 基 )-3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 }-4- 氟 苄 基 )-4- 甲 基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(4- 环己基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-3- 氧代 -4-( 三氟甲 基 )-2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-{3-[(4- 环 己 基 -3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ) 羰 基 ]-4- 氟 苄 基 }-4- 乙 基 -5- 甲 基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-{3-[(4- 环 己 基 -3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ) 羰 基 ]-4- 氟 苄 基 }-5- 乙 基 -4- 甲 基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-{3-[(4- 环戊基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-5- 乙基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-{4- 氟 -3-[(3- 氧 代 -4- 吡 啶 -2- 基 哌 嗪 -1- 基 ) 羰 基 ] 苄 基 }-4， 5- 二 甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{4- 氟 -3-[(4- 氧代八氢 -2H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 ) 羰基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(4- 环戊基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-3- 氧代 -4-( 三氟甲 基 )-2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(4- 环己基 -3- 氧代 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(4- 环己基 -2- 甲基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲 基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{4- 氟 -3-[(4- 异丙基 -5- 氧代 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 羰基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-{3-[(4- 环己基 -2， 2- 二甲基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二 甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{4- 氟 -3-[(3- 氧代 -4- 吡啶 -3- 基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基哒 嗪基 -3(2H)- 酮 ； 6-{3-[(4- 环己基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-5- 乙基 -4-( 三氟甲 基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[4-(4- 氟 苯 基 )-3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 } 苄 基 )-4， 5- 二 甲 基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     (1S， 4S)-5-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲 酰基 }-2- 苯基 -2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚烷 -3- 酮三氟乙酸盐 ；
     3-(3-{[4-(3， 5- 二氯苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲 基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-(4- 氟 -3-{[4-(1- 萘基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(2- 噻吩基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲 基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(3， 3， 3- 三氟 -2- 甲基丙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄 基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(2， 2- 二氟 -1- 苯基乙基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-( 四氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(4， 4- 二氟环己烷 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二 甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(3， 3- 二氟环戊烷 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二 甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(4， 4- 二甲基环己烷 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二 甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(3， 3- 二甲基环己烷 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二 甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(4- 二环 [1.1.1] 戊 -1- 基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄 基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-[4- 氟 -3-({4-[1-(3- 异 丙 基 -1， 2， 4- 噁 二 唑 -5- 基 ) 乙 基 ]-3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(3， 3- 二氟环丁基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二 甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(4- 苯基四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(4- 环丁基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧 代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[4-(2- 氟 乙 基 )-3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 } 苄 基 )-4， 5- 二 甲 基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-[4- 氟 -3-({4-[2-(3- 氟苯基 ) 乙基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{4- 氟 -3-[(3- 氧代 -4- 喹啉 -3- 基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基哒 嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     3-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄 基 ]-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-(3-{[4-(1- 苯并噻吩 -3- 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二 甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二 甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-{4- 氟 -3-[(3- 氧 代 -4- 嘧 啶 -5- 基 哌 嗪 -1- 基 ) 羰 基 ] 苄 基 }-4， 5- 二 甲 基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄 基 ]-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(3- 苯基环己基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二 甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-[4- 氟 -3-({3- 氧 代 -4-[(1R， 2S)-2- 苯 基 环 己 基 ] 哌 嗪 -1- 基 } 羰 基 ) 苄 基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(4- 苯基环己基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二 甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-( 四氢呋喃 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二 甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(1， 2， 3， 4- 四氢萘 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4，5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(2， 3- 二氢 -1H- 茚 -2- 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二 甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(4- 环庚基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧 代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-(4- 氟 -3-{[4-(3- 噻吩基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     及其药学可接受的盐、 立体异构体、 游离碱和互变异构体。
     本发明范围内的其它特别的化合物是 ：
     6-[4- 氟 -3-({(3R)-3- 甲基 -5- 氧代 -4-[(3S)- 四氢呋喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-[4- 氟 -3-({(3S)-3- 甲基 -5- 氧代 -4-[(3S)- 四氢呋喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[4-(2， 2- 甲基四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(3， 3- 二甲基 -5- 氧代 -4- 苯基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二 甲基哒嗪基 -(2H)- 酮 ；
     3-[4- 氟 -3-(3- 甲 基 -5- 氧 代 -4- 苯 基 - 哌 嗪 -1- 羰 基 )- 苄 基 ]-4， 5- 二 甲 基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢 - 哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[(3S)-3- 甲基 -5- 氧代 -4- 苯基哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二 甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(4- 氟 -3-{[(3R)-3- 甲基 -5- 氧代 -4- 苯基哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二 甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     3-{4- 氟 -3-[4-(4- 氟 - 苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代 - 哌嗪 -1- 羰基 ]- 苄基 }-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢 - 哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[(3S)-4-(4- 氟 苯 基 )-3- 甲 基 -5- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 } 苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(4- 氟 -3-{[(3R)-4-(4- 氟 苯 基 )-3- 甲 基 -5- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 } 苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     顺式 -3-{4- 氟 -3-[4-(3- 氟 - 环戊基 )-3- 氧代 - 哌嗪 -1- 羰基 ]- 苄基 }-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢 - 哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(4- 环戊基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4-( 五氟乙基 ) 哒 嗪 -3(2H)- 酮 ；
     1- 环丙基 -4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯 甲酰基 }-1， 4- 二氮杂环庚烷 -2- 酮 ；
     6-{2- 溴 -5-[(4- 环戊基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲基 哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；6-{4- 氟 -3-[(6- 氧 代 六 氢 吡 嗪 并 [2， 1-c][1， 4] 噁 嗪 -8(1H)- 基 ) 羰 基 ] 苄 基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{4- 氟 -3-[( 顺式 -6- 甲基 -4- 氧代八氢 -2H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 ) 羰 基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     (6S， 9aS)-2-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯 甲酰基 }-6- 甲基八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 ；
     (6R， 9aR)-2-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯 甲酰基 }-6- 甲基八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 ；
     6-{4- 氟 -3-[( 顺式 -6- 甲基 -4- 氧代八氢 -2H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 ) 羰 基 ] 苄基 }-3- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     (6S， 9aS)-2-(2- 氟 -5-{[6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰基 )-6- 甲基八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 ；
     (6R， 9aR)-2-(2- 氟 -5-{[6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰基 )-6- 甲基八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 ；
     (9aS)-2-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酰 基 } 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮三氟乙酸盐 ；
     (9aR)-2-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酰 基 } 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮三氟乙酸盐 ；
     2-(2- 氟 -5-{[6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰基 ) 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 ；
     (9aS)-2-(2- 氟 -5-{[6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 } 苯 甲酰基 ) 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 ；
     (9aR)-2-(2- 氟 -5-{[6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 } 苯 甲酰基 ) 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 ；
     3-{3-[(4- 环己基 -2， 2- 二甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二 甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-(3-{[4-(4- 氰基苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲 基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-[4- 氟 -3-({4-[4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(2， 2- 二氟 -1- 吡啶 -3- 基乙基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-[4- 氟 -3-({4-[(2- 甲基四氢呋喃 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -3- 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(2， 3- 二氢 -1H- 茚 -1- 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4，5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-[3-({4-[(1R， 2R， 4S)- 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 } 羰 基 )-4- 氟苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(4- 环戊基 -3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲 基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(3S)- 四氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄 基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(3R)- 四氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄 基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     3-{3-[(4- 乙基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4- 甲基 -6- 氧代 -5-( 三 氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[4-(1- 氧 杂 螺 [4.4] 壬 -3- 基 )-3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 } 苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[4-(1- 氧 杂 螺 [4.5] 癸 -3- 基 )-3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 } 苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     (9aR)-2-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酰 基 } 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 ；
     (9aS)-2-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酰 基 } 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 ；
     6-(4- 氟 -3-{[4-(1- 甲基环己基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲 基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-[4- 氟 -3-({4-[1-( 甲基磺酰基 ) 哌啶 -4- 基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄 基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(3R)- 四氢呋喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(3S)- 四氢呋喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3S)-4- 环戊基 -3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3R)-4- 环戊基 -3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     3-(4- 氟 -3-{[4-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-(3-{[4-(2， 4- 二甲基 -1， 3- 噻唑 -5- 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-[3-({4-[2， 2- 二氟 -1-(4- 氟苯基 ) 乙基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 )-4- 氟 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(3- 苯基环戊基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二 甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-( 四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(1R)-1- 苯基乙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(1S)-1- 苯基乙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(2， 2- 二氟 -1R- 苯基乙基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(2， 2- 二氟 -1S- 苯基乙基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-{3-[(4- 环己基 -3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲 基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(4， 4- 二 氟 环 己 烷 )-3- 甲 基 -5- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 }-4- 氟 苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(3， 3- 二 氟 环 戊 烷 )-3- 甲 基 -5- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 }-4- 氟 苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ； 6-(3-{[4-(4， 4- 二甲基环己烷 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[3- 甲基 -5- 氧代 -4-( 四氢 -2h- 吡喃 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[3- 甲基 -5- 氧代 -4-( 四氢呋喃 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(2， 2- 二氟 -1- 苯基乙基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     6-(3-{[4-(3， 4- 二 氢 -2H- 色 烯 -3- 基 )-3- 甲 基 -5- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 ；
     4- 乙基 -6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-( 四氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     4- 乙基 -6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄 基 )-3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-(4- 氟 -3-{[(9aS)-4- 氧代八氢 -2H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 ] 羰基 } 苄 基 )-4- 甲基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-{4- 氟 -3-[(6- 氧 代 六 氢 吡 嗪 并 [2， 1-c][1， 4] 噁 嗪 -8(1H)- 基 ) 羰 基 ] 苄 基 }-4- 甲基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(4- 乙基 -3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲 基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[4-(4- 甲氧基苄基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[3- 甲基 -5- 氧代 -4-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄
     基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-[3-({4-[(1R， 4S)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰 基 )-4- 氟苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-(4- 氟 -3-{[3- 氧 代 -4-( 四 氢 -2h- 吡 喃 -3- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 } 苄 基 )-4- 甲基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-( 四氢呋喃 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4- 甲 基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-{3-[(4- 乙基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-5- 甲基 -4-( 三氟甲 基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 ；
     4- 乙基 -6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(3S)- 四氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ] 哒嗪 -3(2H)- 酮 ；
     4- 乙基 -6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(3R)- 四氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ] 哒嗪 -3(2H)- 酮 ；
     3-(4- 氟 -3-{[3- 氧 代 -4-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 } 苄 基 )-4- 甲基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     3-{3-[(4- 乙基 -3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4- 甲基 -6- 氧 代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     4- 乙基 -6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(1， 2， 3， 4- 四氢萘 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰 基 } 苄基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 ；
     6-{3-[(4- 环戊基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-3- 氧代 -4-( 五氟乙 基 )-2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 ；
     6-(4- 氟 -3-{[4-(3- 氟环戊基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3R)-4- 环戊基 -3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4-( 三 氟甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3S)-4- 环戊基 -3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4-( 三 氟甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 ；
     6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(3S)- 四氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 ；
     6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(3R)- 四氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3S)-4- 乙基 -3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-5- 甲 基 -4-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3R)-4- 乙基 -3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-5- 甲 基 -4-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 ；
     6-[4- 氟 -3-({(3S)-3- 甲基 -5- 氧代 -4-[(3S)- 四氢呋喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-[4- 氟 -3-({(3R)-3- 甲基 -5- 氧代 -4-[(3S)- 四氢呋喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；4- 乙基 -6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(2S)-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ] 哒嗪 -3(2H)- 酮 ；
     4- 乙基 -6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(2R)-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ] 哒嗪 -3(2H)- 酮 ；
     及其药学可接受的盐、 立体异构体、 游离碱和互变异构体。
     本发明范围内的其它特别的化合物是 ：
     6-[4- 氟 -3-({4-[(1S)-1- 甲基丙基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二 甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(4- 氟 -3-{[4-(2- 甲氧基 -1- 甲基乙基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-{3-[(4- 环丁基 -3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲 基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-{3-[(4- 环丁基 -3- 乙基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲 基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[4-(3- 氯苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二 甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     4-((2S)-4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲 酰基 }-2- 甲基 -6- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 苄腈 ；
     6-(3-{[4-(1- 乙基丙基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-[4- 氟 -3-({4-[(1R)-1- 甲基丙基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二 甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-[4- 氟 -3-({4-[(1S)-2- 甲氧基 -1- 甲基乙基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄 基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(4- 氟 -3-{[4-(2- 甲氧基乙基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲 基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[4-(2- 乙氧基乙基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲 基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(4- 氟 -3-{[4-(2 异丙氧基乙基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二 甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(4- 氟 -3-{[4-(2- 羟基 -2- 甲基丙基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     4-((2S)-4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲 酰基 }-2- 甲基 -6- 氧代哌嗪 -1- 基 )-2- 氟苄腈 ；
     6-(3-{[(3R)-4- 环丁基 -3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3S)-4- 环丁基 -3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3S)-4-(3- 氯苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4，5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3R)-4-(3- 氯苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-[4- 氟 -3-({4-[(1R)-2- 甲氧基 -1- 甲基乙基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄 基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3R)-4- 环丁基 -3- 乙基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3S)-4- 环丁基 -3- 乙基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-[3-({4-[(1R)-1， 2- 二甲基丙基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 )-4- 氟苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-[3-({4-[(1S)-1， 2- 二甲基丙基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 )-4- 氟苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-{3-[(4- 环己基 -3- 乙基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲 基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-{3-[(4- 环戊基 -3- 异丁基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二 甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-{3-[(4- 环戊基 -3- 乙基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲 基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3R)-4-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[4-(3， 3- 二 氟 环 丁 基 )-3- 甲 基 -5- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 }-4- 氟 苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     4-((2R)-4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲 酰基 }-2- 甲基 -6- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 苄腈 ；
     6-(3-{[(3R)-4-(3- 氯苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     4-((2R)-4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲 酰基 }-2- 甲基 -6- 氧代哌嗪 -1- 基 )-2- 氟苄腈 ；
     6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(1S)-2， 2， 2- 三氟 -1- 甲基乙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3R)-4-(3， 5- 二氟苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3R)-4-(4- 氯苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(4- 氟 -3-{[(3R)-3- 甲 基 -5- 氧 代 -4-(2- 噻 吩 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ] 羰 基 } 苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3R)-4-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；5-((2R)-4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲 酰基 }-2- 甲基 -6- 氧代哌嗪 -1- 基 )-2- 氟苄腈 ；
     6-(3-{[(3R)-4-(3- 氯 -5- 氟苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3R)-4-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(1R)-2， 2， 2- 三氟 -1- 甲基乙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     4-((2R)-4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲 酰基 }-2- 甲基 -6- 氧代哌嗪 -1- 基 )-3- 氟苄腈 ；
     3-((2R)-4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲 酰基 }-2- 甲基 -6- 氧代哌嗪 -1- 基 )-5- 氟苄腈 ；
     6-(3-{[(3R)-4-(3， 4- 二氟苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[4-(1- 环丙基乙基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲 基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3R)-4-(5- 氯 -2- 氟苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3R)-4-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3R)-4- 环戊基 -3- 异丙基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3S)-4-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3S)-4-(3， 3- 二氟环丁基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-(3-{[(3R)-4-(3， 3- 二氟环丁基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     6-{4- 氟 -3-[(4- 异丙基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基哒嗪 基 -3(2H)- 酮 ；
     6-[4- 氟 -3-({4-[( 反式 )-3- 氟环戊基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 ；
     及其药学可接受的盐、 立体异构体、 游离碱和互变异构体。
     本发明包括式 I 化合物的游离碱形式及其药学上可接受的盐和立体异构体。本发 明化合物可在胺和 / 或含 N 杂环部分的 N 原子上质子化， 以形成盐。术语 “游离碱” 是指为 非盐形式的胺化合物。 本发明所包含的药学上可接受的盐不仅包括本文所述具体化合物而 例证说明的盐， 而且包括游离形式的式 I 化合物的所有一般药学上可接受的盐。所述具体 盐化合物的游离形式可使用本领域已知的技术进行分离。例如， 所述游离形式可通过用适 宜的稀碱水溶液处理所述盐重新得到， 所述稀碱水溶液例如稀 NaOH、 碳酸钾、 氨水和碳酸氢钠水溶液。所述游离形式在某些物理性能上可与其相应的盐形式存在某些不同， 例如在极 性溶剂中的溶解度， 但是另一方面， 就本发明而言， 其酸和碱盐是与其相应的游离形式药学 上等同的。
     本发明化合物的药学上可接受的盐可由包含碱性或酸性部分的本发明化合物通 过常规化学方法进行合成。 通常， 碱性化合物的盐通过离子交换色谱法进行制备， 或通过在 适当溶剂或溶剂的多种组合中， 使游离碱与化学计量或与过量的形成所需盐的无机酸或有 机酸反应来制备。类似地， 酸性化合物的盐通过与适当的无机或有机碱反应而形成。
     因此， 本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过使本发明碱性化合物与无机 酸、 有机酸或聚合酸反应而形成的本发明化合物的常规无毒盐。 例如， 常规的无毒盐包括由 无机酸 ( 例如盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 硫酸、 亚硫酸、 氨基磺酸、 磷酸、 亚磷酸、 硝酸等 ) 衍生的 盐以及由有机酸 ( 例如醋酸、 丙酸、 琥珀酸、 乙醇酸、 硬脂酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 抗坏血酸、 扑酸、 马来酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 谷氨酸、 苯甲酸、 水杨酸、 磺胺酸、 2- 乙酰氧 基 - 苯甲酸、 富马酸、 甲苯磺酸、 甲磺酸、 乙基二磺酸、 草酸、 羟乙磺酸、 棕榈酸、 葡糖酸、 抗坏 血酸、 苯乙酸、 天冬氨酸、 肉桂酸、 丙酮酸、 乙磺酸、 乙基二磺酸、 戊酸、 三氟乙酸等 ) 衍生的 盐。合适的聚合盐的实例包括衍生自聚合酸 ( 例如单宁酸、 羧甲基纤维素 ) 的那些。优选 本发明的药学上可接受的盐包含 1 当量式 (I) 化合物和 1、 2 或 3 当量无机或有机酸。更具 体地讲， 本发明的药学上可接受的盐为三氟乙酸盐或氯化物盐， 特别是三氟乙酸盐。 当本发明化合物为酸性化合物时， 适宜的 “药学上可接受的盐” 是指与药学上可接 受的无毒碱 ( 包括无机碱或有机碱 ) 制备得到的盐。由无机碱衍生得到的盐包括铝盐、 铵 盐、 钙盐、 铜盐、 三价铁盐、 二价铁盐、 锂盐、 镁盐、 锰盐、 亚锰盐、 钾盐、 钠盐、 锌盐等。特别优 选铵、 钙、 镁、 钾和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生得到的盐包括伯胺盐、 仲胺盐、 叔胺盐、 取代的胺盐 ( 包括天然存在的取代的胺盐 )、 环胺盐和碱性离子交换树脂盐， 例如 1 精氨酸、 赖氨酸、 甜菜碱咖啡因、 胆碱、 N， N - 二苄基乙二胺、 乙胺、 二乙胺、 2- 二乙氨基乙醇、 2- 二甲氨基乙醇、 乙醇胺、 二乙醇胺、 乙二胺、 N- 乙基吗啉、 N- 乙基哌啶、 葡糖胺、 氨基葡萄 糖、 组氨酸、 哈胺、 异丙胺、 赖氨酸、 甲基葡萄糖胺、 吗啉、 哌嗪、 哌啶、 聚胺树脂、 普鲁卡因、 嘌 呤、 可可碱、 三乙胺、 三甲胺、 三丙胺、 氨基丁三醇、 二环己胺、 丁胺、 苄胺、 苯基苄胺、 氨基丁 三醇等。
     如上所述药学上可接受的盐及其它一般药学上可接受的盐的制备由 Berg et al(1977)J.Pharm.Sci.， ‘Pharmaceutical Salts’ ， 66 ： 1-19 进行了更为全面的描述。
     还应当指出， 本发明化合物是潜在的内盐或两性离子化合物， 因为在生理条件下， 化合物中的去质子酸性部分 ( 例如羧基 ) 可成为阴离子， 随后此电荷可与质子化或烷基化 碱性部分 ( 例如季氮原子 ) 的阳离子电荷相配对而得到内部平衡。
     本发明提供了可用于治疗的化合物。
     本发明提供了用于治疗或预防可通过抑制聚 (ADP- 核糖 ) 聚合酶 (PARP) 改善的 病症的化合物 ( 例如参见 Nature Review Drug Discovery(2005)4 ： 421-440)。
     因此， 本发明提供了式 I 化合物在制备用于治疗或预防可通过抑制聚 (ADP- 核糖 ) 聚合酶 (PARP) 改善的病症的医药中的用途。本发明还提供了式 I 化合物在制备用于治疗 或预防本文所述病症的医药中的用途。
     本发明还提供了一种用于治疗或预防可通过抑制聚 (ADP- 核糖 ) 聚合酶 (PARP)
     改善的病症的方法， 所述方法包括给予需要的患者有效量的式 I 化合物或包含式 I 化合物 的组合物。
     本发明的 PARP 抑制剂可用于治疗在 WO 2005/082368 中指定的疾病。
     PARP 抑 制 剂 已 被 证 实 可 用 于 治 疗 炎 性 疾 病 ( 参 见 PharmacologicalResearch(2005)52 ： 72-82 和 83-92)。
     本发明化合物用于治疗炎性疾病， 包括由器官移植排斥引起的病症， 例如 ： 关节 的慢性炎性疾病， 包括关节炎、 类风湿性关节炎、 骨关节炎和与增加的骨吸收关联的骨骼疾 病； 炎性肠疾病， 例如回肠炎、 溃疡性结肠炎、 巴特雷综合征和局限性回肠炎 ； 炎性肺病， 例 如哮喘、 成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性导气管疾病 ； 眼的炎性疾病， 包括角膜营养不 良、 沙眼、 盘尾丝虫病、 葡萄膜炎、 交感神经眼炎和眼内炎 ； 齿龈的慢性炎性疾病， 包括龈炎 和牙周炎 ； 结核病 ； 麻风 ； 肾的炎性疾病， 包括尿毒症并发症、 肾小球肾炎和肾病 ； 皮肤的炎 性疾病， 包括硬皮病、 牛皮癣和湿疹 ； 中枢神经系统的炎性疾病， 包括神经系统的慢性脱髓 鞘疾病、 多发性硬化、 AIDS- 相关的神经变性和阿尔茨海默氏病、 传染性脑膜炎、 脑脊髓炎、 帕金森氏症、 亨廷顿舞蹈病、 肌萎缩性侧索硬化和病毒或自身免疫脑炎 ； 糖尿病并发症， 包 括但不局限于免疫复合物血管炎、 系统性红斑狼疮 (SLE) ； 心脏的炎性疾病， 例如心肌病、 心肌缺血性疾病、 高胆固醇血症和动脉粥样硬化 ； 以及可具有显著炎性成分的各种其他疾 病， 包括先兆子痫、 慢性肝衰竭、 大脑和脊髓创伤和多发性器官功能障碍综合征 (MODS)( 多 发性器官衰竭 (MOF))。所述炎性疾病还可为身体的全身性炎症， 例如革兰阳性或革兰阴性 休克、 出血性或过敏性休克， 或通过应答前炎性细胞素的癌症化疗引起的休克， 例如与前炎 性细胞素关联的休克。这种休克可例如通过治疗癌症时给予的化疗药物引起。 因此， 本发明提供了一种可用于治疗或预防炎性疾病的式 I 化合物。
     本发明还提供了一种用于治疗或预防炎性疾病的方法， 所述方法包括给予需要的 患者有效量的式 I 化合物或包含式 I 化合物的组合物。
     PARP 抑 制 剂 还 显 示 可 用 于 治 疗 急 性 和 慢 性 心 肌 病 ( 参 见 Pharmacological Research(2005)52 ： 34-43)。例如， 已经证实， 单次注射 PARP 抑制剂会减小家兔心脏和 肌肉组织由的缺血和再灌注引发的梗塞面积。在这些研究中， 单次注射 3- 氨基 - 苯甲 酰胺 (10mg/kg)， 阻塞之前一分钟或者再灌注之前均会引起心脏中梗塞面积的类似减小 (32-42 ％ )， 而另一种 PARP 抑制剂 1， 5- 二羟基异喹啉 (1mg/kg) 有可比较程度的梗塞面 积减小 (38-48 ％ )。这些结果可以合理地假设， PARP 抑制剂会补救先前的心脏缺血或 者骨骼肌组织的再灌注损伤 (PNAS(1997)94 ： 679-683)。类似发现还报道于猪中 (Eur. 143-150 和 Ann.Thorac.Surg.(2002)73 ： 575-581) 和狗 (Shock. J.Pharmacol.(1998)359 ： (2004)21 ： 426-32) 中。
     PARP 抑制剂已被证实可用于治疗某些血管疾病、 败血症性休克、 缺血性损伤和神 经 毒 性 (Biochim.Biophys.Acta(1989)1014 ： 1-7 ； J.Clin.Invest.(1997)100 ： 723-735)。 PARP 还被证实在出血性休克的发病机理中发挥作用 (PNAS(2000)97 ： 10203-10208)。
     本发明化合物还可用于治疗或预防由自然存在的事件引起的和科手术过程中引 起的再灌注损伤， 例如肠再灌注损伤 ； 心肌再灌注损伤 ； 由以下引起的再灌注损伤 ： 心肺分 流术、 主动脉动脉瘤修复术、 颈动脉动脉内膜切除术或出血性休克 ； 和由器官 ( 例如心、 肺、 肝、 肾、 胰、 肠和角膜 ) 的移植术引起的再充氧损伤。
     因此， 本发明提供了一种用于治疗或预防再灌注损伤的式 I 化合物。
     本发明还提供了一种用于治疗或预防再灌注损伤的方法， 所述方法包括给予需要 的患者有效量的式 I 化合物或包含式 I 化合物的组合物。
     本发明化合物还可用于治疗或预防局部缺血性病症， 包括由器官移植术引起的那 些病症， 例如稳定的绞痛、 不稳定的绞痛、 心肌缺血、 肝脏局部缺血、 肠系膜动脉局部缺血、 肠局部缺血、 危急的肢局部缺血、 慢性危急的肢局部缺血、 大脑局部缺血、 急性心脏局部缺 血、 局部缺血性肾病、 局部缺血性肝病、 局部缺血性视网膜紊乱、 败血病休克和中枢神经系 统的局部缺血性疾病， 例如中风或大脑局部缺血。
     因此， 本发明提供了一种用于治疗或预防局部缺血性病症的式 I 化合物。
     本发明还提供了一种用于治疗或预防局部缺血性病症的方法， 所述方法包括给予 需要的患者有效量的式 I 化合物或包含式 I 化合物的组合物。
     本发明提供了一种用于治疗或预防中风的式 I 化合物。
     本发明还提供了一种用于治疗或预防中风的方法， 所述方法包括给予需要的患者 有效量的式 I 化合物或包含式 I 化合物的组合物。
     本发明化合物还可用于治疗或预防慢性或急性肾衰竭。
     因此， 本发明提供了一种用于治疗或预防肾衰竭的式 I 化合物。
     本发明还提供了一种用于治疗或预防肾衰竭的方法， 所述方法包括给予需要的患 者有效量的式 I 化合物或包含式 I 化合物的组合物。
     本发明化合物还可用于治疗或预防非心血管疾病的血管疾病， 例如周围动脉栓 塞、 血栓闭塞性脉管炎、 Reynaud 氏疾病和现象、 手足发绀、 红斑性肢痛病、 静脉血栓形成、 静 脉曲张、 动静脉瘘、 淋巴水肿和脂肪水肿。
     因此， 本发明提供了一种用于治疗或预防非心血管疾病的血管疾病的式 I 化合 物。
     本发明还提供了一种用于治疗或预防非心血管疾病的血管疾病的方法， 所述方法 包括给予需要的患者有效量的式 I 化合物或包含式 I 化合物的组合物。
     本发明化合物还可用于治疗或预防心血管疾病， 例如慢性心衰、 动脉粥样硬化、 充 血性心衰、 循环性休克、 心肌病、 心脏移植、 心肌梗死和心律失常， 例如房颤、 室上心动过速、 心房扑动和阵发性心房心动过速。
     因此， 本发明提供了一种用于治疗或预防心血管疾病的式 I 化合物。
     本发明还提供了一种用于治疗或预防心血管疾病的方法， 所述方法包括给予需要 的患者有效量的式 I 化合物或包含式 I 化合物的组合物。
     体外和体内试验证实， PARP 抑制剂可用于治疗或预防自身免疫性疾病例如 I 型糖 尿病和糖尿病合并症 (Pharmacological Research(2005)52 ： 60-71)。
     本发明化合物还可用于治疗和预防糖尿病， 包括 I 型糖尿病 ( 胰岛素依赖型糖尿 病 )、 II 型糖尿病 ( 非胰岛素依赖型糖尿病 )、 妊娠糖尿病、 自身免疫糖尿病、 胰岛素病、 由 于胰病引起的糖尿病、 与其他内分泌疾病关联的糖尿病 ( 例如库欣综合征、 肢端肥大症、 嗜 铬细胞瘤、 胰高血糖素瘤、 原发性醛固酮增多症或生长抑素瘤 )、 A 型胰岛素耐量综合征、 B 型胰岛素耐量综合征、 lipatrophic 糖尿病和由 (3- 细胞毒素引起的糖尿病。本发明化 合物还可用于治疗或预防糖尿病并发症， 例如糖尿病白内障、 青光眼、 视网膜病、 肾病 ( 例如 microaluminuria 和渐进性糖尿病肾病 )、 多神经病、 足部坏疽、 动脉粥样硬化冠状动 脉疾病、 周围动脉疾病、 非酮症性高血糖 - 高渗性昏迷、 单神经病、 自主神经病、 足部溃疡、 关节问题和皮肤或粘膜并发症 ( 例如感染、 胫前斑、 念珠菌感染或糖尿病脂质渐进性坏死 (necrobiosis lipoidica diabeticorumobesity))、 高脂血症、 高血压、 胰岛素耐量综合 征、 冠状动脉疾病、 视网膜病、 糖尿病神经病、 多神经病、 单神经病、 自主神经病、 足部溃疡、 关节问题、 真菌感染、 细菌感染和心肌病。
     因此， 本发明提供了一种用于治疗或预防糖尿病的式 I 化合物。
     本发明还提供了一种用于治疗或预防糖尿病的方法， 所述方法包括给予需要的患 者有效量的式 I 化合物或包含式 I 化合物的组合物。
     本发明化合物还可用于治疗或预防癌症， 包括实性肿瘤， 例如纤维肉瘤、 粘液肉 瘤、 脂肉瘤、 软骨肉瘤、 骨原性肉瘤、 脊索瘤、 血管肉瘤、 内皮肉瘤、 淋巴管肉瘤、 淋巴管内皮 肉瘤、 滑膜瘤、 间皮瘤、 尤因氏瘤、 平滑肌肉瘤、 横纹肌肉瘤、 结肠癌、 结肠直肠癌、 肾癌、 胰腺 癌、 骨癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 食道癌、 胃癌、 口癌、 鼻癌、 喉癌、 鳞状细胞癌、 基底细胞 癌、 腺癌、 汗腺癌、 皮脂腺癌、 乳头癌、 乳头腺癌、 囊腺癌、 骨髓癌、 支气管癌、 肾细胞癌、 肝细 胞瘤、 胆管癌、 绒毛膜癌、 精原细胞瘤、 胚胎性癌、 维尔姆斯瘤、 宫颈癌、 子宫癌、 睾丸癌、 小细 胞肺癌、 膀胱癌、 肺癌、 上皮癌、 皮肤癌、 黑素瘤、 成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤 ； 血液生成 (blood-borne) 癌， 例如急性成林巴细胞性白血病 (″ ALL″ )、 急性淋巴细胞性 B- 细胞白 血病、 急性淋巴细胞性 T- 细胞白血病、 急性成髓细胞性白血病 (″ AML″ )、 急性前髓细胞 性白血病 (″ APL″ )、 急性成单核细胞性白血病、 急性成红细胞性白血病、 急性成巨核细胞 性白血病、 急性骨髓单核细胞性白血病、 急性非淋巴细胞性白血病、 急性未分化性白血病、 慢性髓细胞性白血病 (″ CML″ )、 慢性淋巴细胞性白血病 (″ CLL″ )、 毛细胞性白血病和 多发性骨髓瘤 ； 急性和慢性白血病， 例如成淋巴细胞性、 骨髓性、 淋巴细胞性、 髓细胞性白血 病； 淋巴瘤， 例如何杰金氏疾病、 非何杰金氏淋巴瘤、 多发性骨髓瘤、 瓦尔登斯特伦巨球蛋白 血症、 重链疾病和真性红细胞增多 ； CNS 和大脑癌， 例如神经胶质瘤、 纤维状细胞性星形细 胞瘤、 星形细胞瘤、 多形性成胶质细胞瘤、 多形性恶性胶质瘤、 成神经管细胞瘤、 颅咽管瘤、 室管膜瘤、 松果体瘤、 成血管细胞瘤、 听神经瘤、 少突神经胶质瘤、 脑膜瘤、 前庭神经鞘瘤、 腺 瘤、 转移大脑瘤、 脑膜瘤、 脊柱瘤和成神经管细胞瘤。
     因此， 本发明提供了一种用于治疗或预防癌症的式 I 化合物。
     本发明还提供了一种用于治疗或预防癌症的方法， 所述方法包括给予需要的患者 有效量的式 I 化合物或包含式 I 化合物的组合物。
     本发明化合物还可用于治疗缺少同源重组 (HR) 依赖型 DNA DSB 修复活性的癌症 ( 参见 WO 2006/021801)。
     HR 依赖型 DNA DSB 修复路径通过同源机理修复 DNA 的双链断裂 (DSB)， 重新 组 成 连 续 的 DNA 螺 旋 (Nat.Genet.(2001)27(3) ： 247-254)。HR 依 赖 型 DNA DSB 修 复 路 径 的 组 成 包 括 但 不 限 于 ATM(NM-000051)、 RAD51(NM-002875)、 RAD51 L1(NM-002877)、 RAD51C(NM-002876) 、 RAD51L3(NM-002878) 、 DMC1(NM-007068) 、 XRCC2(NM7005431) 、 XRCC3(NM-005432) 、 RAD52(NM-002879) 、 RAD54L(NM-003579) 、 RAD54B(NM-012415) 、 BRCA-1(NM-007295)、 BRCA-2(NM-000059)、 RAD5O(NM-005732)、 MREI 1A(NM-005590)、 NBS1(NM-002485)、 ADPRT(PARP-1)、 ADPRTL2(PARP-2)、 CTPS、 RPA、 RPA1、 RPA2、 RPA3、 XPD、ERCC1、 XPF、 MMS19、 RAD51p、 RAD51D、 DMC1、 XRCCR、 RAD50、 MRE11、 NB51、 WRN、 BLMKU70、 RU80、 ATRCHK1、 CHK2、 FANCA、 FANCB、 FANCC、 FANCD1、 FANCD2、 FANCE、 FANCF、 FANCG、 RAD1 和 RAD9。在 HR 依赖型 DNA DSB 修复路径中涉及的其他蛋白质包括各种调节因子， 例如 EMSY(Cell(2003)115 ： 523-535)。
     缺少 HR 依赖型 DNA DSB 修复的癌症可包含一个或多个相对于正常细胞具有降低 的或消除的通过该路径修复 DNA DSB 的能力的癌细胞或由其组成， 即在一个或多个癌细胞 中， HR 依赖型 DNA DSB 修复路径的活性生可降低或消除。
     在单独的具有缺少 HR 依赖型 DNA DSB 修复的癌症的一个或多个癌细胞中， HR 依 赖型 DNA DSB 修复路径的一个或多个成分的活性可消除。 HR 依赖型 DNA DSB 修复路径的成 分在本领域已充分表征 ( 例如参见 Science(2001)291 ： 1284-1289)， 并且包括以上所列的 成分。
     本发明提供了一种用于治疗或预防缺少 HR 依赖型 DNA DSB 修复活性的癌症的式 I 化合物。
     本发明还提供了一种用于治疗或预防缺少 HR 依赖型 DNA DSB 修复活性的癌症的 方法， 所述方法包括给予需要的患者有效量的式 I 化合物或包含式 I 化合物的组合物。
     在 一 个 实 施 方 案 中， 癌 细 胞 缺 少 选 自 以 下 的 一 个 或 多 个 表 现 型 的 HR 依 赖 型 DNA DSB 修 复 活 性 ： ATM(NM-000051)、 RAD51(NM-002875)、 RAD51 L1(NM-002877)、 RAD51C(NM-002876) 、 RAD51L3(NM-002878) 、 DMC1(NM-007068) 、 XRCC2(NM7005431) 、 XRCC3(NM-005432) 、 RAD52(NM-002879) 、 RAD54L(NM-003579) 、 RAD54B(NM-012415) 、 BRCA-1(NM-007295)、 BRCA-2(NM-000059)、 RAD5O(NM-005732)、 MREI 1A(NM-005590)、 NBS1(NM-002485)、 ADPRT(PARP-1)、 ADPRTL2(PARP-2)、 CTPS、 RPA、 RPA1、 RPA2、 RPA3、 XPD、 ERCC1、 XPF、 MMS19、 RAD51p、 RAD51D、 DMC1、 XRCCR、 RAD50、 MRE11、 NB51、 WRN、 BLMKU70、 RU80、 ATRCHK1、 CHK2、 FANCA、 FANCB、 FANCC、 FANCD1、 FANCD2、 FANCE、 FANCF、 FANCG、 RAD1 和 RAD9。
     在另一实施方案中， 癌细胞缺少 BRCA1 和 / 或 BRCA2 表现型。具有该表现型的癌 细胞可缺少 BRCA1 和 / 或 BRCA2， 即在癌细胞中， BRCA1 和 / 或 BRCA2 的表达和 / 或活性可 降低或消除， 例如通过在编码核酸中突变或多态性， 或通过在基因编码调节因子 ( 例如编 码 BRCA2 调节因子的 EMSY 基因 ) 中放大、 突变或多态性 (Cell(2003)115 ： 523-535)。
     BRCA-1 和 BRCA-2 为已知的肿瘤抑制剂， 其野生型等位基因通常在杂合载体的肿 瘤 中 丧 失 (Oncogene， (2002)21(58) ： 8981-93 ； Trends MolMed.， (2002)8(12) ： 571-6)。 BRCA-1 和 / 或 BRCA-2 突变与乳腺癌症的关联性已被充分表征 (Exp Clin Cancer Res.， (2002)21(3 Suppl) ： 9-12)。还已知编码 BRCA-2 结合因子的 EMSY 基因的扩增与乳腺和卵 巢癌症关联。在 BRCA-1 和 / 或 BRCA-2 中突变的载体还提高了患卵巢癌、 前列腺癌和胰腺 癌的风险。
     BRCA-1 和 BRCA-2 变 体 的 检 测 为 本 领 域 众 所 周 知 的， 且 例 如 描 述 于 EP 699 754、 EP 705 903、 Genet.Test(1992)1 ： 75-83 ； Cancer Treat Res(2002)107 ： 29-59 ； Neoplasm(2003)50(4) ： 246-50 ； Ceska Gynekol(2003)68(1) ： 11-16)。BRCA-2 结 合 因 子 EMSY 的 扩 增 的 测 定 描 述 于 Cell115 ： 523-535。 已 证 实 PARP 抑 制 剂 用 于 特 异 性 杀 死 缺 少 BRCA-1 和 BRCA-2 的 肿 瘤 (Nature(2005)434 ： 913-916 和 917-921 ；以 及 CancerBiology&Therapy(2005)4 ： 934-936)。因此， 本发明提供了一种用于治疗或预防缺少 BRCA-1 或 BRCA-2 的肿瘤的式 I 化合物。 本发明还提供了一种用于治疗或预防缺少 BRCA-1 或 BRCA-2 的肿瘤的方法， 所述 方法包括给予需要的患者有效量的式 I 化合物或包含式 I 化合物的组合物。
     在一个实施方案中， 本发明的 PARP 抑制剂可用于预防治疗缺少 BRCA2 的细胞的消 除 ( 参见 Cancer Res.(2005)65 ： 10145)。
     本发明化合物可用于治疗或预防神经变性疾病， 包括多谷氨酰胺扩张相关的神经 变性、 亨廷顿舞蹈病、 Kennedy’ s 病、 脊髓小脑运动失调、 齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩 (DRPLA)、 蛋白质聚集相关的神经变性、 Machado-Joseph’ s 病、 阿尔茨海默氏病、 帕金森氏 症、 肌萎缩性侧索硬化、 海绵状脑病、 朊病毒相关疾病和多发性脑硬化 (MS)。
     因此， 本发明提供了一种用于治疗或预防神经变性疾病的式 I 化合物。
     本发明还提供了治疗或预防神经变性疾病的方法， 所述方法包括给予需要的患者 有效量的式 I 化合物或包含式 I 化合物的组合物。
     本发明化合物还可用于治疗或预防逆转录病毒感染 (US 5652260 和 J.Virology， (1996)70(6) ： 3992-4000)、 视 网 膜 损 伤 (Curr.Eye Res.(2004)， 29 ： 403)、 皮肤衰老和 UV- 引起的皮肤损伤 (US5589483 和 Biochem.Pharmacol(2002)63 ： 921)。还已经证实的是， 哺乳动物细胞的有效逆转录病毒感染是通过抑制 PARP 活性来阻断的。这种重组体逆转录 病毒载体感染的抑制已显示在多种不同的细胞类型中出现。
     本发明化合物用于治疗或预防早熟老化和延缓与年龄相关的细胞功能障碍 的 发 生 (Biochem.Biophys.Res.Comm.(1994)201(2) ： 665-672 和 Pharmacological Research(2005)52 ： 93-99)。
     根据标准药物实践， 本发明化合物可单独或在药物组合物中与药学上可接受的载 体、 赋形剂、 稀释剂、 助剂、 填充剂、 缓冲剂、 稳定剂、 防腐剂、 润滑剂联用， 给予哺乳动物， 优 选人类。
     本发明化合物可通过任何方便的途径给予受治疗者， 无论是全身性的 / 周围性的 或是在所需作用的部位， 包括但不局限于口服给药 ( 例如通过食入 ) ； 局部给药 ( 包括例如 经皮、 鼻内、 眼、 颊和舌下 ) ； 肺部给药 ( 例如通过吸入或吹入治疗， 例如使用气溶胶， 例如通 过嘴或鼻 ) ； 直肠给药 ； 阴道给药 ； 肠胃外给药 ( 例如通过注射， 包括皮下、 皮内、 肌内、 静脉 内、 动脉内、 心内、 鞘内、 脊柱内、 囊内、 囊下、 眼眶内、 腹膜内、 气管内、 表皮下、 关节内、 蛛网 膜下和胸骨内 ) ； 和通过储库移植给药 ( 例如通过皮下或肌内 )。
     所述受治疗者可为真核生物、 动物例如脊椎动物、 哺乳动物并且优选人。
     本发明还提供了包含一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组 合物。 包含所述活性成分的药物组合物可为适用于口服应用的形式， 例如， 为片剂、 药片、 锭 剂、 含水混悬剂或油混悬剂、 可分散性粉剂或颗粒剂、 乳剂、 硬或软胶囊、 或糖浆剂或酏剂。 预期用于口服应用的组合物可根据本领域制备药物组合物的任何已知方法进行制备， 并且 为了提供药学上精美和可口的制剂， 所述组合物可包含一种或多种选自甜味剂、 调味剂、 着 色剂和防腐剂的试剂。片剂包含与适合制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活 性成分。这些赋形剂可为， 例如惰性稀释剂， 例如碳酸钙、 碳酸钠、 乳糖、 磷酸钙或磷酸钠 ； 造粒剂和崩解剂， 例如微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 玉米淀粉或藻酸 ； 粘合剂， 例如淀
     粉、 凝胶、 聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶 ； 和润滑剂， 例如硬脂酸镁、 硬脂酸或滑石。所述片剂 可无包衣或它们可通过已知的技术进行包衣以屏蔽药物的不良味道或延迟在胃肠道中的 崩解和吸收， 从而提供较长时间的持续作用。例如， 可使用水溶性味道掩蔽材料， 例如羟丙 基 - 甲基纤维素或羟丙基纤维素， 或延时材料， 例如乙基纤维素、 醋酸纤维素丁酸酯。
     用于口服应用的组合物还可作为硬胶囊存在， 其中将活性成分与惰性固体稀释剂 ( 例如碳酸钙、 磷酸钙或高岭土 ) 进行混合， 或作为软胶囊存在， 其中将活性成分与水溶性 生载体 ( 例如聚乙二醇 ) 或油类介质 ( 例如花生油、 液体石蜡或橄榄油 ) 进行混合。
     含水混悬剂包含与适合制备含水混悬剂的赋形剂混合的活性物质。 所述赋形剂为 助悬剂， 例如羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 藻酸钠、 聚乙烯吡咯烷酮、 黄蓍树胶和阿拉伯树胶 ； 分散或润湿剂可为天然存在的磷脂， 例如卵磷脂或烯烃氧化物与 脂肪酸的缩合产物 ( 例如聚氧乙烯硬脂酸盐 )， 或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物 ( 例 如十七烯氧基鲸蜡醇 )， 或氧化乙烯与衍生自脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物 ( 例如聚 氧乙烯山梨糖醇单油酸酯 )， 或氧化乙烯与衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的缩合产物 ( 例如聚乙烯失水山梨糖醇单油酸酯 )。所述水混悬剂还可包含一种或各种防腐剂， 例如对 羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸酯正丙酯 ； 一种或各种着色剂 ； 一种或各种调味剂 ； 以及 一种或各种甜味剂， 例如蔗糖、 糖精或阿斯巴特。 油混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油 ( 例如花生油、 橄榄油、 芝麻油或椰子 油 ) 或悬浮在矿物油 ( 例如液体石蜡 ) 中配制。所述油混悬剂可包含增稠剂， 例如蜂蜡、 硬 石蜡或鲸蜡醇。可将例如如上所列举的甜味剂和调味剂加入其中， 从而提供可口的口服制 剂。 这些组合物可通过加入抗氧化剂 ( 例如叔丁基对羟基茴香醚或 α- 生育酚 ) 进行保存。
     适用于通过加入水制备含水悬浮液的可分散性粉剂和颗粒剂提供了与分散剂或 润湿剂、 助悬剂和一种或各种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂的 例证如上所述。还可存在其它赋形剂， 例如甜味剂、 调味剂和着色剂。这些组合物可通过加 入抗氧化剂 ( 例如抗坏血酸 ) 进行保存。
     本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。所述油相可为植物油 ( 例如橄榄 油或花生油 ) 或矿物油 ( 例如液体石蜡 ) 或它们的混合物。适宜的乳剂可为天然存在的 磷脂， 例如大豆卵磷脂 ； 衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯， 例如失水山梨糖醇单油酸 酯； 以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物， 例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。 所述乳剂 还可包含甜味剂、 调味剂、 防腐剂和抗氧化剂。
     糖浆剂和酏剂可用甜味剂 ( 例如甘油、 丙二醇、 山梨糖醇或蔗糖 ) 进行配制。所述 制剂还可包含缓和剂、 防腐剂、 调味剂和着色剂以及抗氧化剂。
     所述药物组合物可为无菌可注射水溶液的形式。 可接受的赋形剂和可使用的溶剂 为水、 林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
     所述无菌可注射制剂还可为无菌可注射水包油微乳剂， 其中将活性成分溶于油相 中。例如， 可首先将活性成分溶于豆油和卵磷脂的混合物中。然后， 将所得油溶液引入到水 和甘油的混合物中并且对其进行加工， 从而形成微乳剂。
     可通过局部推注或通过连续静脉投药装置将可注射液剂或微乳剂引入到患者血 流中。所述装置的实例是 Deltec CADD-PLUSTM 5400 型静脉内泵。
     所述药物组合物可为用于肌内和皮下给药的无菌可注射含水或含油混悬剂。 所述
     混悬剂可利用上述的适宜分散剂或润湿剂和助悬剂根据本领域已知的方法进行配制。 所述 可注射的无菌制剂还可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的可注射无菌溶液或 悬浮液， 例如为 1， 3- 丁二醇溶液。此外， 通常将无菌、 不挥发性油用作溶剂或悬浮介质。基 于上述目的， 任何无味的不挥发性油都可使用， 包括合成单甘油酯或甘油二酯。此外， 在可 注射制剂中可应用例如油酸的脂肪酸。
     式 I 化合物还可以用于直肠给给予所述药物的栓剂形式进行给药。这些组合物可 通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此将在直肠中熔化从而释 放药物的适宜无刺激性赋形剂混合进行制备。所述物质包括可可脂、 甘油胶、 氢化植物油、 各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
     对于局部应用， 使用包含式 I 化合物的乳膏剂、 软膏剂、 凝胶剂、 溶液剂或混悬剂 等。( 基于本申请的目的， 局部应用应当包含漱口剂和含漱剂 )。
     本发明化合物可通过局部使用合适的鼻内载体和递送装置以鼻内形式给药， 或通 过经皮途径， 利用那些本领域普通技术人员众所周知的经皮皮肤贴剂形式。为了以经皮递 送系统形式给药， 给药剂量当然将持续整个给药方案期间而非间歇性的给药。本发明化合 物还可以使用基底的栓剂形式进行递送， 所述基底例如可可脂、 甘油胶、 氢化植物油、 各种 分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
     当将本发明化合物给予受治疗者时， 选择的剂量水平取决于各种因素， 包括但不 局限于具体化合物的活性、 个体症状的严重程度、 给药途径、 给药次数、 化合物的排泄速率、 治疗的持续时间、 联用的其他药物、 化合物和 / 或材料以及患者的年龄、 性别、 体重、 病症、 一般健康状况和以前的用药史。化合物的量和给药途径最终由医师判断， 但是通常剂量达 到在作用部位的局部浓度可达到所需的效果， 而不会引起重大的有害或有毒的副作用。
     可在整个治疗过程中， 在一次剂量中， 连续或间歇 ( 例如以适当的间隔在分开的 剂量中 ) 实现体内给药。确定最有效的方式和给药剂量的方法为本领域技术人员众所周知 的， 且随着用于治疗的制剂、 治疗的目的、 待治疗的靶向细胞和待治疗的受治疗者而变。由 治疗医师选择剂量水平和方式， 可进行单次或多次给药。
     通常， 活性化合物的合适的剂量为约 100μg 至约 250mg/kg 受治疗者的体重 / 天。 当活性化合物为盐、 酯、 前药等时， 根据母体化合物计算给药量， 因此实际的用量成比例地 增加。
     本发明化合物还用于与抗癌药或化疗药物联用。
     PARP 抑 制 剂 已 显 示 会 增 强 抗 癌 药 的 效 能 (PharmacologicalResearch(2 005)52 ： 25-33)， 所 述 抗 癌 药 包 括 铂 类 化 合 物 例 如 顺 铂 和 卡 铂 (Cancer Chemother Pharmacol(1993)33 ： 157-162 和 Mol Cancer Ther(2003)2 ： 371-382)。PARP 抑 制 剂 已 显示可增加拓扑异构酶 I 抑制剂例如伊立替康和托泊替康的抗肿瘤活性 (Mol Cancer Ther(2003)2 ： 371-382 ； 和 Clin Cancer Res(2000)6 ： 2860-2867)， 并且这已在体内模型中 得到证实 (J Natl Cancer Inst(2004)96 ： 56-67)。
     PARP 抑制剂已显示发挥放射增敏剂的作用。已报道 PARP 抑制剂在对肿瘤细胞 进行放射增敏 ( 含氧量低 ) 中是有效的， 并且在防止肿瘤细胞在放射治疗后从 DNA 损伤的 潜 在 致 死 (Br.J.Cancer(1984)49(Suppl.VI) ： 34-42 ； 和 Int.J.Radiat.Bioi.(1999)75 ： 91-100)， 以及亚致死 (Clin.Oncol.(2004)16(1) ： 29-39) 中恢复是有效的， 这是通过它们防止 DNA 链断裂再接合的能力以及通过影响若干 DNA 损伤发信号途径来推测的。
     本发明化合物可用作癌症治疗的化学增敏剂和放射增敏剂。 用于治疗以前经受或 目前正经受癌症治疗的哺乳动物。这种以前的治疗包括预先化疗、 放疗、 手术或免疫治疗， 例如癌症疫苗。
     因此， 本发明提供了一种用于同时、 分离或顺序给药的式 I 化合物和抗癌药联用。
     本发明还提供了一种用于制备用作癌症治疗中的辅助物或用于增强使用电离辐 射或化疗药物治疗的肿瘤细胞的药物的式 I 化合物。
     本发明还提供了一种化疗或放疗的方法， 所述方法包括给予需要的患者有效量的 式 I 化合物或包含式 I 化合物的组合物， 并联用电离辐射或化疗药物。
     在联合治疗中， 本发明化合物和另一抗癌药可以间隔 1 分钟、 间隔 10 分钟、 间隔 30 分钟、 间隔小于 1 小时、 间隔 1 小时 -2 小时、 间隔 2 小时 -3 小时、 间隔 3 小时 -4 小时、 间 隔 4 小时 -5 小时、 间隔 5 小时 -6 小时、 间隔 6 小时 -7 小时、 间隔 7 小时 -8 小时、 间隔 8 小 时 -9 小时、 间隔 9 小时 -10 小时、 间隔 10 小时 -11 小时、 间隔 11 小时 -12 小时、 间隔不多 于 24 小时或间隔不多于 48 小时给药。
     本发明化合物和其他抗癌药可产生增效或协同作用。 协同作用可导致这些药物在 治疗癌症中的改进的攻效和 / 或降低与单独使用药物关联的任何不利的或不需要的副作 用。
     用 于 与 本 发 明 化 合 物 联 用 的 癌 症 药 物 或 化 疗 药 物 的 实 例 可 见 于 Cancer Principles and Practice of Oncology， V.T.Devita 和 S.Hellman( 编辑 )， 第 6 版 (2001 年 2 月 15 日 )， Lippincott Williams&WilkinsPublishers。本领域普通技术人员能够基 于药物的特性以及所涉及的癌症辨别哪些药物的联合有用。 所述抗癌药包括但不限于以下 药物 ： HDAC 抑制剂、 雌激素受体调节剂、 雄激素受体调节剂、 类视黄醇受体调节剂、 细胞毒 素 / 细胞生长抑制剂、 抗增殖药物、 异戊二烯基 - 蛋白转移酶抑制剂、 HMG-CoA 还原酶抑制 剂、 HIV 蛋白酶抑制剂、 逆转录酶抑制剂和其它血管形成抑制剂、 细胞增殖和存活信号的抑 制剂、 细胞程序死亡诱发药物和干扰细胞周期检验点的药物。 当与放疗共同给药时， 本发明 化合物特别有效。
     “HDAC 抑制剂” 的实例包括辛二酰苯胺异羟肟酸 (SAHA)、 LAQ824、 LBH589、 PXD101、 MS275、 FK228、 丙戊酸、 丁酸和 CI-994。
     “雌 激 素 受 体 调 节 剂”是 指 干 扰 或 抑 制 雌 激 素 结 合 至 受 体 的 化 合 物， 与机 制 无 关。 雌 激 素 受 体 调 节 剂 的 实 例 包 括 但 不 限 于 他 莫 昔 芬、 雷 洛 昔 芬、 艾 多 昔 芬、 LY353381、 LY117081、 托 瑞 米 芬、 氟 维 司 群、 4-[7-(2， 2- 二 甲 基 -1- 氧 代 丙 氧 基 -4- 甲 基 -2-[4-[2-(1- 哌啶基 ) 乙氧基 ] 苯基 ]-2H-1- 苯并吡喃 -3- 基 ]- 苯基 -2， 2- 二甲基丙 酸酯、 4， 4’ - 二羟基二苯甲酮 -2， 4- 二硝基苯基 - 腙和 SH646。
     “雄激素受体调节剂” 是指干扰或抑制雄激素结合至受体的化合物， 与机制无关。 雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺及其它 5α- 还原酶抑制剂、 尼鲁米特、 氟他胺、 比 卡鲁胺、 利阿唑和乙酸阿比特龙。
     “类视黄醇受体调节剂” 是指干扰或抑制类视黄醇结合至受体的化合物， 与机制无 关。 这些类视黄醇受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、 维 A 酸、 13- 顺式 - 视黄酸、 9- 顺式 - 视 黄酸、 α- 二氟甲基鸟氨酸、 ILX23-7553、 反式 -N-(4’ - 羟基苯基 ) 视黄酰胺和 N-4- 羧基苯基视黄酰胺。
     “细胞毒素 / 细胞生长抑制剂” 是指主要通过直接干扰细胞功能引起细胞死亡或抑 制细胞增殖、 或抑制或干扰细胞减数分裂的化合物， 包括烷化剂、 肿瘤坏死因子、 嵌入剂、 低 氧可激活化合物、 微管抑制剂 / 微管稳定剂、 有丝分裂驱动蛋白抑制剂、 参与有丝分裂进程 的激酶抑制剂、 抗代谢药、 生物反应调节剂、 激素 / 抗激素治疗药物、 造血生长因子、 单克隆 抗体定向治疗药、 拓扑异构酶抑制剂、 蛋白体抑制剂和遍在蛋白连接酶抑制剂。
     细胞毒素药物的实例包括但不限于环磷酰胺、 苯丁酸氮芥卡莫司汀 (BCNU)、 洛莫司汀 (CCNU)、 白消胺、 曲奥舒凡、 sertenef、 恶液质素 (cachectin)、 异环磷酰胺、 他 索纳明、 氯尼达明、 卡铂、 六甲蜜胺、 泼尼莫司汀、 二溴卫矛醇、 雷莫司汀、 福莫司汀、 奈达 铂、 atoplatin、 奥沙利铂、 替莫唑胺、 甲磺酸甲酯、 丙卡巴肼、 达卡巴嗪、 庚铂、 雌莫司汀、 托西酸英丙舒凡、 曲磷胺、 尼莫司汀、 二溴螺氯铵、 嘌嘧替派、 洛铂、 沙铂、 甲基丝裂霉素 (profiromycin)、 顺铂、 依罗夫文、 右异环磷酰胺、 顺式 - 胺二氯 (2- 甲基 - 吡啶 ) 合铂、 苄基 鸟嘌呤、 葡磷酰胺、 GPX100、 四氯化 ( 反式， 反式， 反式 )- 双 -mu-( 己烷 -1， 6- 二胺 )-mu-[ 二 胺 - 铂 (II)] 双 [ 二胺 ( 氯 ) 铂 (II)]、 二吖丙啶基精氨、 三氧化二砷、 1-(11- 十二烷基氨 基 -10- 羟基十一烷基 )-3， 7- 二甲基黄嘌呤、 佐柔比星、 伊达比星、 柔红霉素、 比生群、 米托 蒽醌、 吡柔比星、 吡萘非特、 戊柔比星、 氨柔比星、 多柔比星、 表柔比星、 吡柔比星、 抗瘤酮、 3’ - 脱氨基 -3’ - 吗啉代 -13- 脱氧代 -10- 羟基洋红霉素、 脂质体蒽环霉素 (annamycin)、 加柔比星、 依利奈法德、 MEN10755 和 4- 脱甲氧基 -3- 脱氨基 -3- 吖丙啶基 -4- 甲基磺酰 基 - 柔红霉素 ( 参见 WO 00/50032)。
     在一个实施方案中， 本发明化合物可与烷试剂联用。
     烷化剂的实例包括但不局限于氮芥 ： 环磷酰胺、 异环磷酰胺、 曲磷胺和苯丁酸氮 芥； 亚硝基脲 ： 卡莫司汀 (BCNU) 和洛莫司汀 (CCNU) ； 烷基磺酸酯 ； 白消胺和曲奥舒凡 ； 三氮 烯： 达卡巴嗪、 丙卡巴肼和替莫唑胺 ； 含铂复合物 ： 顺铂、 卡铂、 aroplatin 和奥沙利铂。
     在一个实施方案中， 所述烷化剂为达卡巴嗪。达卡巴嗪可给予受治疗者的剂量为 约 150mg/m2( 受治疗者的身体表面积 ) 至约 250mg/m2。在另一实施方案中， 达卡巴嗪静脉 内给予受治疗者一天一次， 连续 5 天， 剂量为约 150mg/m2 至约 250mg/m2。
     在一个实施方案中， 所述烷化剂为丙卡巴肼。丙卡巴肼可给予受治疗者的剂量为 约 50mg/m2( 受治疗者的身体表面积 ) 至约 100mg/m2。 在另一实施方案中， 丙卡巴肼静脉内 给予受治疗者一天一次， 连续 5 天， 剂量为约 50mg/m2 至约 100mg/m2。
     PARP 抑制剂显示出恢复替莫唑胺 (TMZ) 对细胞毒素和抗增殖作用的敏感性 ( 参 见 Curr Med Chem(2002)9 ： 1285-1301 和 Med Chem RevOnline(2004)1 ： 144-150)。这在 许多体外模型 (Br J Cancer(1995)72 ： 849-856 ； Br J Cancer(1996)74 ： 1030-1036 ； Mol Pharmacol(1997)52 ： 249-258 ； Leukemia(1999)13 ： 901-909 ； Glia(2002)40 ： 44-54 ； 和 ClinCancer Res(2000)6 ： 2860-2867 和 (2004)10 ： 881-889) 和体内模型 (Blood(2002)99 ： 2241-2244 ； Clin Cancer Res(2003)9 ： 5370-5379 和 J NatlCancer Inst(2004)96 ： 56-67) 中已被证实。
     在一个实施方案中， 所述烷化剂为替莫唑胺。替莫唑胺可给予受治疗者的剂量为 约 150mg/m2( 受治疗者的身体表面积 ) 至约 200mg/m2。在另一实施方案中， 替莫唑胺静脉 内给予受治疗者一天一次， 连续 5 天， 剂量为约 150mg/m2 至约 200mg/m2。抗有丝分裂药物的实例包括 ： allocolchicine、 halichondrin B、 秋水仙碱、 秋水 仙碱衍生物、 dolstatin 10、 美坦生、 根霉素、 硫代秋水仙碱和三苯甲基半胱氨酸。
     可低氧激活化合物的一个实例为替拉扎明。
     蛋 白 酶 体 抑 制 剂 的 实 例 包 括 但 不 限 于 乳 胞 素 (lactacystin)、 bortezomib、 epoxomicin 和肽醛， 例如 MG 132、 MG 115 和 PSI。
     微管抑制剂 / 微管稳定剂的实例包括紫杉醇、 硫酸长春地辛、 长春新碱、 长春碱、 长春瑞滨、 3’ ， 4’ - 二脱氢 -4’ - 脱氧 -8’ - 去甲长春碱、 多西他赛、 根霉素、 多拉司他汀、 依 西酸米伏布林、 auristatin、 西马多丁、 RPR109881、 BMS184476 长春氟宁、 缩酚酸肽类抗肿 瘤药 (cryptophycin)、 2， 3， 4， 5， 6- 五氟 -N-(3- 氟 -4- 甲氧基苯基 )benzene 苯磺酰胺、 脱 水长春碱、 N， N- 二甲基 -L- 缬氨酰 -L- 缬氨酰 -N- 甲基 -L- 缬氨酰 -L- 脯氨酰 -L- 脯氨 酸 - 叔丁酰胺、 TDX258、 大环内酯类抗肿瘤药 (epothilones)( 例如参见美国专利 6,284,781 和 6,288,237) 和 BMS188797。
     拓扑异构酶抑制剂的一些实例是托泊替康、 hycaptamine、 伊立替康、 卢比替康、 依沙替康、 gimetecan、 diflomotecan、 甲硅烷基 - 喜树碱、 9- 氨基喜树碱、 喜树碱、 克立 那托、 丝裂霉素 -C、 6- 乙氧基丙酰基 -3’ ， 4’ -O- 外 - 亚苄基 - 教酒菌素、 9- 甲氧基 -N， N- 二甲基 -5- 硝基吡唑并 [3， 4， 5-kl] 吖啶 -2-(6H) 丙酰胺、 1- 氨基 -9- 乙基 -5- 氟 -2， 3- 二 氢 -9- 羟 基 -4- 甲 基 -1H， 12H- 苯 并 [de] 吡 喃 并 [3’ ， 4’ ： b， 7]- 吲 嗪 并 [1， 2b] 喹 啉 -10， 13(9H， 15H) 二酮、 勒托替康、 7-[2-(N- 异丙基氨基 ) 乙基 ]-(20S) 喜树碱、 BNP1350、 BNPI1100、 BN80915、 BN80942、 磷酸依托泊苷、 替尼泊苷、 索布佐生、 2’ - 二甲基氨基 -2’ -脱 氧 - 依托泊苷、 GL331、 N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-9- 羟基 -5， 6- 二甲基 -6H- 吡啶并 [4， 3-b] 咔唑 -1- 甲酰胺、 asulacrine、 (5a， 5aB， 8aa， 9b)-9-[2-[N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙 基 ]-N- 甲基氨基 ] 乙基 ]-5-[4- 羟基 -3， 5- 二甲氧基苯基 ]-5， 5a， 6， 8， 8a， 9- 六氢呋喃并 (3’ ， 4’ ： 6， 7) 萘并 (2， 3-d)-1， 3- 二氧杂环戊烯 -6- 酮、 2， 3-( 亚甲二氧基 )-5- 甲基 -7- 羟 基 -8- 甲氧基苯并 [c]- 菲啶鎓、 6， 9- 双 [(2- 氨基乙基 ) 氨基 ] 苯并 [g] 异喹啉 -5， 10- 二 酮、 5-(3- 氨基丙基氨基 )-7， 10- 二羟基 -2-(2- 羟基乙基氨基甲基 )-6H- 吡唑并 [4， 5， 1-de] 吖啶 -6- 酮、 N-[1-[2( 二乙基氨基 ) 乙基氨基 ]-7- 甲氧基 -9- 氧代 -9H- 噻吨 -4- 基 甲基 ] 甲酰胺、 N-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ) 吖啶 -4- 甲酰胺、 6-[[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ] 氨基 ]-3- 羟基 -7H- 茚并 [2， 1-c] 喹啉 -7- 酮和地关司钠 ； 非 - 喜树碱拓扑异构酶 -1 抑制 剂例如吲哚并咔唑 ； 和双拓扑异构酶 -1 和 II 抑制剂例如苯并吩嗪、 XR 20 115761MLN 576 和苯并吡啶并吲哚。
     在一个实施方案中， 拓扑异构酶抑制剂是伊立替康。伊立替康可给予受治疗者的 剂量为约 50mg/m2( 受治疗者的身体表面积 ) 至约 150mg/m2。
     在另一实施方案中， 伊立替康静脉内给予受治疗者在第 1 至 5 天一天一次， 连续 5 天， 剂量为 50mg/m2 至约 150mg/m2， 随后在第 28-32 天， 再次静脉内给予受治疗者一天一次， 连续 5 天， 剂量为约 50mg/m2 至约 150mg/m2， 随后在第 55-59 天， 再次静脉内给予受治疗者 一天一次， 连续 5 天， 剂量为约 50mg/m2 至约 150mg/m2。
     有丝分裂驱动蛋白抑制剂， 特别是人类有丝分裂驱动蛋白 KSP 抑制剂的实例描述 于 PCT 公开 WO 01/30768、 WO 01/98278、 WO02/056880、 WO 03/050,064、 WO 03/050,122、 WO 03/049,527、 WO03/049,679、 WO 03/049,678、 WO 03/039460、 WO 03/079973、 WO03/099211、WO 2004/039774、 WO 03/105855、 WO 03/106417、 WO2004/087050、 WO 2004/058700、 WO 2004/058148 和 WO 2004/037171 以及美国申请 US 2004/132830 和 US 2004/132719。在一 个实施方案中， 有丝分裂驱动蛋白抑制剂包括但不限于 KSP 抑制剂、 MKLP1 抑制剂、 CENP-E 抑制剂、 MCAK 抑制剂、 Kifl4 抑制剂、 Mphosph1 抑制剂和 Rab6-KIFL 抑制剂。
     “参与有丝分裂进程的激酶抑制剂” 包括但不限于极光体激酶抑制剂、 Polo 样激酶 抑制剂 (PLK)( 特别是 PLK-1 抑制剂 )、 bub-1 抑制剂和 bub-R1 抑制剂。
     “抗增殖药” 包括反义 RNA 和 DNA 寡核苷酸， 例如 G3139、 ODN698、 RVASKRAS、 GEM231 和 INX3001， 还包括抗代谢药， 例如依诺他滨、 卡莫氟、 替加氟、 喷司他丁、 去氧氟尿苷、 三甲 曲沙、 氟达拉滨、 卡培他滨、 加洛他滨、 阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、 fosteabine 钠水合物、 雷 替曲塞、 paltitrexid、 乙嘧替氟、 噻唑呋啉、 地西他滨、 诺拉曲塞、 培美曲塞、 nelzarabine、 2’ - 脱氧 -2’ - 亚甲基胞苷、 2’ - 氟亚甲基 -2’ - 脱氧胞苷、 N-[5-(2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 基 ) 磺 酰 基 ]-N’ -(3， 4- 二 氯 苯 基 ) 脲、 N6-[4- 脱 氧 -4-[N2-[2(E)， 4(E)- 十 四 烷 二 烯 酰 ] 甘氨酰氨基 ]-L- 甘油基 -B-L- 甘露糖基 - 吡喃庚糖基 ] 腺嘌呤、 aplidine、 海鞘素 (ecteinascidin)、 曲沙他滨、 4-[2- 氨基 -4- 氧代 -4， 6， 7， 8- 四氢 -3H- 嘧啶并 [5， 4-b][1， 4] 噻嗪 -6- 基 -(S)- 乙基 ]-2， 5- 噻吩甲酰基 -L- 谷氨酸、 氨蝶呤、 5- 氟尿嘧啶、 阿拉诺新、 11- 乙酰基 -8-( 氨甲酰基氧基甲基 )-4- 甲酰基 -6- 甲氧基 -14- 氧杂 -1， 11- 二氮杂四环 (7.4.1.0.0)- 十四烷 -2， 4， 6- 三烯 -9- 基乙酸酯、 八氢吲嗪三醇、 洛美曲索、 右雷佐生、 甲硫 氨酸酶 (methioninase)、 2’ - 氰基 -2’ - 脱氧 -N4- 棕榈酰 -1-B-D- 阿糖呋喃糖基胞嘧啶和 3- 氨基吡啶 -2- 甲醛缩氨基硫脲。
     单克隆抗体靶向治疗药物的实例包括那些具有连接癌细胞特异性单克隆抗体或 靶细胞特异性单克隆抗体的细胞毒剂或放射性同位素的治疗药物。 其实例包括托西莫单抗 (Bexxar)。
     “HMG-CoA 还原酶抑制剂” 是指 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰 - 辅酶 A 还原酶的抑制 剂。可使用的 HMG-CoA 还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀 ( 参见美国专利 4,231,938、 4,294,926 和 4,319,039)、 辛伐他汀 ( 利 4,444,784、 4,820,850 和 4,916,239)、 普伐他汀 ( 参见美国专 参见美国专利4,346,227、 4,537,859、 4,410,629、 5,030,447 和 5,180,589)、 氟伐他汀 ( 参 见 美 国 专 利 5,354,772、 4,911,165、 4,929,437、 5,189,164、 5,118,853、 5,290,946 和 5,356,896) 和 阿 托 伐 他 汀 ( 参 见 美 国 专 利 5,273,995、 4,681,893、 5,489,691 和 5,342,952)。可用于本发明方法的这些和另外的 HMGCoA 还原酶抑制剂的 结 构 式 描 述 于 M.Yalpani， ″ Cholesterol Lowering Drugs ″， Chemistry&Industry， pp.85-89(1996 年 2 月 5 日 ) 的第 87 页以及美国专利 4,782,084 和 4,885,314。本文使用 的术语 “HMG-CoA 还原酶抑制剂” 包含所有药学上可接受的内酯和开放酸形式 ( 即， 其中内 酯环开放从而形成游离酸 ) 以及具有 HMG-CoA 还原酶抑制活性的化合物的盐和酯形式， 并 且因此上述盐、 酯、 开放酸和内酯形式的用途都包括在本发明范围内。
     “异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂” 是指抑制任意一种异戊二烯基蛋白转移酶或异 戊二烯基蛋白转移酶的任何组合的化合物， 所述异戊二烯基 - 蛋白转移酶包括法呢基蛋白 转移酶 (FPTase)、 香叶基香叶基 - 蛋白转移酶 I 型 (GGPTase-I) 和香叶基香叶基 - 蛋白转移酶 II 型 (GGPTase-II， 还称为 Rab GGPTase)。
     异戊二烯基 - 蛋白转移酶抑制剂的实例可见于以下出版物和专利中 ： WO 96/30343、 WO 97/18813、 WO 97/21701、 WO 97/23478、 WO97/38665、 WO 98/28980、 WO 98/29119、 WO 95/32987、 美国专利 5,420,245、 美国专利 5,523,430、 美国专利 5,532,359、 美国专利 5,510,510、 美国专利 5,589,485、 美国专利 5,602,098、 欧洲专利公开 0 618221、 欧 洲 专 利 公 开 0 675 112、 欧 洲 专 利 公 开 0 604 181、 欧 洲 专 利 公 开 0 696 593、 WO 94/19357、 WO 95/08542、 WO 95/11917、 WO 95/12612、 WO 95/12572、 WO 95/10514、 美国 专利 5,661,152、 WO 95/10515、 WO95/10516、 WO 95/24612、 WO 95/34535、 WO 95/25086、 WO 96/05529、 WO 96/06138、 WO 96/06193、 WO 96/16443、 WO 96/21701、 WO96/21456、 WO 96/22278、 WO 96/24611、 WO 96/24612、 WO 96/05168、 WO 96/05169、 WO 96/00736、 美国 专利 5,571,792、 WO 96/17861、 WO96/33159、 WO 96/34850、 WO 96/34851、 WO 96/30017、 WO 96/30018、 WO 96/30362、 WO 96/30363、 WO 96/31111、 WO 96/31477、 WO 96/31478、 WO 96/31501、 WO 97/00252、 WO 97/03047、 WO97/03050、 WO 97/04785、 WO 97/02920、 WO 97/17070、 WO 97/23478、 WO 97/26246、 WO 97/30053、 WO 97/44350、 WO 98/02436 和美国专 利 5,532,359。
     异戊二烯基 - 蛋白转移酶抑制剂对血管形成的作用的实例参见 European J.of Cancer(1999)， 35(9) ： 1394-1401。
     “血管形成抑制剂” 是指抑制新血管形成的化合物， 与机制无关。血管形成抑制剂 的实例包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂 ( 例如酪氨酸激酶受体 Flt-1(VEOFR1) 和 Flk-1/ KDR(VEGFR2) 抑制剂 )、 表皮源生长因子抑制剂、 成纤维细胞源生长因子抑制剂或血小板 源生长因子抑制剂、 MMP( 基体金属蛋白酶 ) 抑制剂、 整联蛋白阻断剂、 干扰素 -α、 白细胞 间介素 -12、 戊聚糖多硫酸盐、 环加氧酶抑制剂 ( 包括例如阿斯匹林和布洛芬的非甾族抗 炎药 (NSAID) 以及例如西利考昔和罗非考昔的环氧酶 -2 抑制剂 )(PNAS(1992)89 ： 7384 ； JNCI(1982)69 ： 475 ； Arch.Opthalmol.(1990)108 ： 573 ； Anat.Rec.(1994)238 ： 68 ； FEBS Letters(1995)372 ： 83 ； Clin， Orthop.(1995)313 ： 76 ； J.Mol.Endocrinol.(1996)16 ： 107 ； Jpn.J.Pharmacol.(1997)75 ： 105 ； Cancer Res.(1997)57 ： 1625(1997) ； Cell(1998)93 ： 705 ； Intl.J.Mol.Med.(1998)2 ： 715 ； J.Biol.Chem.(1999)274 ： 9116))、 甾族抗炎药 ( 例 如皮质类固醇激素、 盐皮质激素、 地塞米松、 泼尼松、 泼尼松龙、 甲基强地松龙、 倍他米松 )、 羧基氨基三唑、 康普瑞汀 A-4、 角鲨多胺、 6-O- 氯乙酰基 - 羰基 )- 烟曲霉醇、 沙立度胺、 血管抑素 (angiostatin)、 肌钙蛋白 -1、 血管紧张素 II 拮抗剂 ( 参见 J.Lab.Clin.Med. (1985)105 ： 141-145)， 和 抗 VEGF 抗 体 ( 参 见 Nature Biotechnology(1999)17 ： 963-968 ； Kim et al(1993)Nature 362 ： 841-844 ； WO 00/44777 ； 和 WO 00/61186)。
     其它调节或抑制血管形成并且可与本发明化合物组合使用的治疗药物包括调节 或抑制凝血和纤维蛋白溶解系统的药物 ( 参见 Clin.Chem.La.Med.(2000)38 ： 679-692 中综 述的 )。此类调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的药物的实例包括但不限于肝磷脂 ( 参 见 Thromb.Haemost.(1998)80 ： 10-23)、 低分子量肝磷脂和羧肽酶 U 抑制剂 ( 也称为活性可 活化凝血酶纤维蛋白溶解抑制剂 [TAFIa])( 参见 Thrombosis Res.(2001)101 ： 329-354)。 TAFIa 抑制剂描述于 PCT 公开文本 WO 03/013,526 和美国专利序列号 60/349,925( 提交于 2002 年 1 月 18 日 )。“干扰细胞周期检验点的药物” 是指抑制传感细胞周期检验点信号的蛋白激酶， 从而使癌细胞对 DNA 损伤药物增敏的化合物。所述药物包括 ATR、 ATM、 Chk1 和 Chk2 激酶 抑制剂以及 cdk 和 cdc 激酶抑制剂， 其具体例证为 7- 羟基星孢素、 星孢素、 flavopiridol、 CYC202(Cyclacel) 和 BMS-387032。
     “细胞增殖和存活信号通路抑制剂” 是指抑制细胞表面受体和那些表面受体的信 号转导级联下游的药物。所述药物包括 EGFR 抑制剂 ( 例如吉非替尼和埃罗替尼 )、 ERB-2 抑制剂 ( 例如曲妥珠单抗 )、 IGFR 抑制剂 ( 例如公开于 WO 03/059951 中的那些 )、 细胞因 子受体抑制剂、 MET 抑制剂、 PI3K 抑制剂 ( 例如 LY294002)、 丝氨酸 / 苏氨酸激酶抑制剂 ( 包括但不限于 Akt 抑制剂， 例如公开于 (WO 03/086404、 WO 03/086403、 WO 03/086394、 WO 03/086279、 WO 02/083675、 WO 02/083139、 WO02/083140 和 WO 02/083138)、 Raf 激酶抑制 剂 ( 例如 BAY-43-9006)、 MEK 抑制剂 ( 例如 CI-1040 和 PD-098059) 和 mTOR 抑制剂 ( 例如 WyethCCI-779 和 Ariad AP23573)。所述药物包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
     “细胞程序死亡诱发剂” 包括 TNF 受体家族成员 ( 包括 TRAIL 受体 ) 的活化剂。
     本发明还包括与为选择性 COX-2 抑制剂的 NSAID 联用。就本说明书而言， 为 COX-2 选择性抑制剂的 NSAID 的定义为相对于 COX-1， 抑制 COX-2 的特异性至少为 100 倍 的那些抑制剂， 根据通过细胞或微粒体分析法测定的 COX-2 的 IC50 与 COX-1 的 IC50 的比 率进行衡量。此类化合物包括但不限于以下文献所公开的化合物 ： 美国专利 5,474,995、 美 国 专 利 5,861,419、 美 国 专 利 6,001,843、 美 国 专 利 6,020,343、 美 国 专 利 5,409,944、 美 国 专 利 5,436,265、 美 国 专 利 5,536,752、 美 国 专 利 5,550,142、 美 国 专 利 5,604,260、 U.S.5,698,584、 美 国 专 利 5,710,140、 WO 94/15932、 美 国 专 利 5,344,991、 美国专利 5,134,142、 美 国 专 利 5,380,738、 美 国 专 利 5,393,790、 美 国 专 利 5,466,823、 美国专利 5,633,272 和美国专利 5,932,598， 它们均通过引用并入本文。
     在本发明治疗方法中特别有用的 COX-2 抑制剂为 5- 氯 -3-(4- 甲基磺酰基 ) 苯 基 -2-(2- 甲基 -5- 吡啶基 ) 吡啶 ； 或其药学上可接受的盐。
     已经作为 COX-2 特异抑制剂描述并且因此可用于本发明的化合物包括但不限于 ： 帕瑞昔布、
     和或其药学上可接受的盐。血管生成抑制剂的其它实例包括但不限于 ： 内皮生长抑素、 ukrain、 豹蛙酶、 IM862、 5- 甲氧基 -4-[2- 甲基 -3-(3- 甲基 -2- 丁烯基 ) 环氧乙烷基 ]-1- 氧杂螺 [2， 5] 辛 -6- 基 ( 氯乙酰基 ) 氨基甲酸酯、 acetyldinanaline、 5- 氨基 -1-[[3， 5- 二氯 -4-(4- 氯 苯甲酰基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1H-1， 2， 3- 三唑 -4- 甲酰胺、 CM101、 角鲨胺、 考布他汀、 RPI4610、 NX31838、 硫酸化磷酸甘露戊糖、 7， 7-( 羰基 - 二 [ 亚氨基 -N- 甲基 -4， 2- 吡咯并羰基亚氨 基 [N- 甲基 -4， 2- 吡咯 ]- 羰基亚氨基 ]- 双 -(1， 3- 萘二磺酸酯 ) 和 3-[(2， 4- 二甲基吡 咯 -5- 基 ) 亚甲基 ]-2- 二氢吲哚酮 (SU5416)。以上所应用的 “整联蛋白阻滞剂” 是指选择性拮抗、 抑制或对抗生理配体与 αvβ3 整联蛋白结合的化合物 ； 选择性拮抗、 抑制或对抗生理配体与 αvβ5 整联蛋白结合的化合 物； 拮抗、 抑制或对抗生理配体与 αvβ3 整联蛋白和 αvβ5 整联蛋白两者结合的化合物 ； 以及拮抗、 抑制或对抗毛细血管内皮细胞表达的特殊整联蛋白活性的化合物。该术语还指 αvβ6、 αvβ8、 α1β1、 α2β1、 α5β1、 α6β1 和 α6β4 整联蛋白的拮抗剂。该术语还 指 αvβ3、 αvβ5、 αvβ6、 αvβ8、 α1β1、 α2β1、 β5α1、 α6β1 和 α6β4 整联蛋白
     的任意组合的拮抗剂。
     酪氨酸激酶抑制剂的一些具体实例包括 ： N-( 三 氟 甲 基 苯 基 )-5- 甲 基 异 噁 唑 -4- 甲酰胺、 3-[(2， 4- 二甲基吡咯 -5- 基 ) 亚甲基 ) 二氢吲哚 -2- 酮、 17-( 烯丙基氨 基 )-17- 去甲氧格尔德霉素、 4-(3- 氯 -4- 氟苯基氨基 )-7- 甲氧基 -6-[3-(4- 吗啉基 ) 丙 氧基 ] 喹唑啉、 N-(3- 乙炔基苯基 )-6， 7- 双 (2- 甲氧基乙氧基 )-4- 喹唑啉胺、 BIBX1382、 2， 3， 9， 10， 11， 12- 六氢 -10-( 羟基甲基 )-10- 羟基 -9- 甲基 -9， 12- 环氧 -1H- 二吲哚并 [1， 2， 3-fg ： 3’ ， 2’ ， 1’ -kl] 吡咯并 [3， 4-i][1， 6] 苯并二吖辛因 -1- 酮、 SH268、 金雀异黄素、 STI571、 CEP2563、 4-(3- 氯苯基氨基 )-5， 6- 二甲基 -7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶基甲磺酸酯、 4-(3- 溴 -4- 羟基苯基 ) 氨基 -6， 7- 二甲氧基二甲氧基喹唑啉、 4-(4’ - 羟基苯基 ) 氨基 -6， 7- 二甲氧基喹唑啉、 SU6668、 STI571A、 N-4- 氯苯基 -4-(4- 吡啶基甲基 )-1- 二氮杂萘胺和 EMD121974。
     PAPR 抑 制 剂 亦 显 示 出 防 止 由 选 择 性 N3- 腺 嘌 呤 甲 基 化 试 剂 例 如 MeOSO2(CH2)-lexitropsin(Me-Lex) 引起的坏死的出现 (PharmacologicalResearch(2005) 52 ： 25-33)。
     在一个实施方案中， 本发明化合物用于治疗或预防通过选择性 N3- 腺嘌呤甲基化 试剂 (MeOSO2(CH2)-lexitropsin(Me-Lex)) 引起的坏死的出现。
     与不是抗癌化合物的其它化合物的联用也包括在本发明方法内。例如， 本申请要 求保护的化合物与 PPAR-γ 和 PPAR-δ 激动剂的组合可用于治疗某些恶性肿瘤。PPAR-γ 和 PPAR-δ 是核过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 和核过氧化物酶体增殖物激活受体 δ。 PPAR-γ 在内皮细胞上的表达及其在血管形成中的参与已经在文献中得到了报道 ( 参 见 J.Cardiovasc.Pharmacol.(1998)31 ： 909-913 ； J.Biol.Chem.(1999)274 ： 9116-9121 ； Invest.Ophthalmol Vis.Sci.(2000)41 ： 2309-2317)。 最近， 已经表明 PPAR-γ 激动剂在体 外抑制对 VEGF 的血管形成响应 ； 曲格列酮和罗格列酮马来酸盐都抑制鼠中视网膜新血管 化的发展。(Arch.Ophthamol.(2001)119 ： 709-717)。PPAR-γ 激动剂和 PPAR-γ/α 激动 剂的实例包括但不限于噻唑烷二酮 ( 例如 DRF2725、 CS-011、 曲格列酮、 罗西格列酮和吡格 列酮 )、 非诺贝特、 吉非贝齐、 氯贝丁酯、 GW2570、 SB219994、 AR-H039242、 JTT-501、 MCC-555、 GW2331、 GW409544、 NN2344、 KRP297、 NP0110、 DRF4158、 NN622、 GI262570、 PNU182716、 DRF552926、 2-[(5， 7- 二丙基 -3- 三氟甲基 -1， 2- 苯并异噁唑 -6- 基 ) 氧基 ]-2- 甲基丙酸 ( 公开于 USSN 09/782,856) 和 2(R)-7-(3-(2- 氯 -4-(4- 氟苯氧基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 )-2- 乙 基苯并二氢吡喃 -2- 甲酸 ( 公开于 USSN 60/235,708 和 60/244,697)。
     本发明化合物还可用于与下列治疗剂量联用用于治疗癌症： 阿巴瑞 克 (Plenaxis Alemtuzumabb 六 甲 密 胺 三氧化二砷 bevacuzimab 博来霉素 口服白消安46)； 阿地白介素 阿 利 维A酸 阿 米 斯 丁 门冬酰胺酶 贝沙罗汀胶囊 硼 替 佐 米 (bortezomib，阿地白介素 别 嘌 醇 阿 纳 托 司 唑 氮杂胞苷 贝沙罗汀凝胶 )； 静脉用白消安 卡7β， 17α- 二 甲 睾 酮101855221 A CN 101855223说明书卡莫司汀40/120 页培他滨 司汀卡莫 )； 塞来考昔 顺铂 )； 环磷 )； 环磷酰胺 氮烯咪卡 莫 司 汀 与 聚 苯 丙 生 20 植 入 剂 (Gliadel 西妥昔单抗 苯丁酸氮芥克拉屈滨 酰胺 (Cytoxan 胺 (DTICalfa，克 罗 拉 滨 (clofarabine， 环 磷 酰 胺 (Cytoxan )； 阿糖胞苷 (Cytosar)； 更生霉素、 放线菌素 D )； 柔红霉素脂质体 )； 阿糖胞苷脂质体阿法达贝泊汀 (Darbepoetin 柔红霉素、 柔红霉素 ( 柔红霉 地尼白介素 - 毒素连接物 多柔比星 (Adriamycin 右丙 )； 多柔比星 )； 多柔比星脂 丙酸)； 柔红霉素、 柔红霉素 亚胺 多西他骞多 柔 比 星 (Adriamycin PFS 质体 多柔比星脂质体 丙酸甲雄烷酮甲 雄 烷 酮 (Masterone )； 表柔比星 (erlotinib， 依 托 泊 苷、 VP-16)； Elliott ′ s B 溶 液 (Elliott ′ s B 阿 法 依 泊 汀 (Epoetin alfa， )； 磷雌氮芥 依西美坦 依托泊苷磷酸盐 非格司亭 氟达拉滨 吉非替尼 吉西他滨 )； 醋酸戈 氟 尿 嘧 啶、 )； 埃罗替尼氟尿嘧啶脱氧核苷 ( 动脉内用 ) 5-FU 氟维司群吉妥珠单抗奥唑米星 舍瑞林醋 酸 戈 舍 瑞 林 (Zoladex 醋 酸 组 氨 瑞 林 (Histrelin )； 羟基脲 )； 伊达比星 干 扰 素 α2a(Roferon 来那度胺替 伊 莫 单 抗 (Ibritumomab Tiuxetan， 磷酰胺 扰 素 α-2b(Intron 来曲唑 左旋咪唑 氮芥 呤， 6-MP 醋酸甲地孕酮 美司钠 甲氧沙林 米托蒽醌 若 莫 单 抗 (Nofetumomab， )； 奥沙利铂 白结合颗粒 palifermin47异环 )； 干甲磺酸伊马替尼 )； 伊立替康 亚叶酸醋酸亮丙瑞林 罗莫司丁， CCNU 美 法 仑、 L-PAM 美司钠 丝裂霉素 C 苯丙酸诺龙 meclorethamine、 巯嘌 甲氨喋呤 米托坦 奈拉滨)； 奥 普 瑞 白 介 素 (Oprelvekin， 紫杉醇 帕米膦酸钠 紫杉醇蛋 培加酶紫杉醇101855221 A CN 101855223说)； 培门冬酶 喷司他丁 卟吩姆钠 拉布立酶明书聚乙二醇化非格司亭 哌泊溴烷 丙卡巴肼41/120 页(Adagen( 牛培加酶 ) 培美曲塞二钠 光神霉素光 辉 霉 素， 喹纳克林 沙莫司亭利妥昔单抗 链唑霉素 他莫昔芬 睾内酯沙莫司亭 尼 talcsorafenib马来酸舒尼替 替莫唑胺替尼泊苷， VM-26 塞替派硫鸟嘌呤， 6-TG 托瑞米芬 曲妥珠单抗 )； 戊柔比星 伏 和达沙 托西莫单抗托泊替康 托西莫单抗 /I-131 托西莫单抗维 A 酸， ATRA 长春碱 立诺他 (vorinostat， 替尼
     尿 嘧 啶 氮 芥 (Uracil Mustard 长春新碱 )； 唑来磷酸 长春瑞滨 尼洛替尼本发明的另一实施方案为本发明公开的化合物与抗病毒药物 ( 例如， 包括更昔洛 韦的核苷类似物 ) 联合治疗癌症的用途。参见 WO98/04290。
     本发明的另一实施方案为本发明公开的化合物与基因疗法联合治疗癌症的用途。 关于治疗癌症的遗传策略综述参见 Hall et al(Am J HumGenet(1997)61 ： 785-789) 和 Kufe et al(Cancer Medicine， 5th Ed， pp876-889， BC Decker， Hamilton 2000)。基因疗法可 用于递送任何抑制肿瘤基因。所述基因的实例包括但不限于 p53， 其可经重组病毒介导的 基因转移 ( 例如， 参见美国专利 6,069,134)、 uPA/uPAR 拮抗剂 ( ″ Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist SuppressesAngiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice，″ Gene Therapy， August(1998)5(8) ： 1105-13) 和干扰素 γ(J Immunol(2000)164 ： 217-222) 进行递送。
     本发明化合物还可联合固有多抗药性 (MDR) 抑制剂一起给药， 特别是与转运蛋白 高水平表达相关的 MDR。所述 MDR 抑制剂包括 p- 糖蛋白 (P-gp) 抑制剂， 例如 LY335979、 XR9576、 OC144-093、 R101922、 VX853、 维拉帕米和 PSC833( 伐司朴达 )。 本发明化合物可与止吐药联合使用， 从而治疗单独使用或与放疗一起使用本发明 化合物可引起的恶心或呕吐， 包括急性、 延迟性、 后发阶段和预期呕吐， 它们可由使用本发 明化合物而产生。
     为了预防或治疗呕吐， 本发明化合物可与其它止吐药联合使用， 特别是与下述止 吐药联合使用 ： 神经激肽 -1 受体拮抗剂 ； 5HT3 受体拮抗剂， 例如昂丹司琼、 格拉司琼、 托烷 司琼和 zatisetron ； GABAB 受体激动剂， 例如巴氯芬 ； 皮质甾类， 例如地塞米松、 Kenalog、 曲安西龙 (Aristocort)、 鼻松 (Nasalide)、 布地奈德 (Preferid)、 Benecorten 或其它例 如公开于美国专利 2,789,118、 2,990,401、 3,048,581、 3,126,375、 3,929,768、 3,996,359、 3,928,326 和 3,749,712 中的皮质甾类， 例如吩噻嗪 ( 如丙氯拉嗪、 氟奋乃静、 硫利达嗪和美 索达嗪 )、 甲氧氯普胺或屈大麻酚等抗多巴胺能药。在一种实施方案中， 将选自神经激肽 -1
     受体拮抗剂、 5HT3 受体拮抗剂和皮质类固醇激素的止吐药作为助剂进行给药， 用于治疗或 预防通过施用本发明化合物可产生的呕吐。
     用于与本发明化合物联合应用的神经激肽 -1 受体拮抗剂充分描述于以下文献 中， 例如， 美国专利 5,162,339、 5,232,929、 5,242,930、 5,373,003、 5,387,595、 5,459,270、 5,494,926、 5,496,833、 5,637,699、 5,719,147 ； 欧洲专利公开 EP 0 360 390、 0 394 989、 0 428 434、 0 429 366、 0 430 771、 0 436 334、 0 443 132、 0 482 539、 0 498 069、 0 499 313、 0512 901、 0 512 902、 0 514 273、 0 514 274、 0 514 275、 0 514 276、 0 515681、 0 517 589、 0 520 555、 0 522 808、 0 528 495、 0 532 456、 0 533 280、 0 536 817、 0 545 478、 0 558 156、 0 577 394、 0 585 913,0 590 152、 0 599 538、 0 610 793、 0 634 402、 0 686 629、 0 693 489、 0 694 535、 0 699 655、 0 699 674、 0 707 006、 0 708 101、 0 709 375、 0 709 376、 0 714 891、 0 723 959、 0 733 632 和 0 776 893 ； PCT 国际专利公开号 WO 90/05525、 90/05729、 91/09844、 91/18899、 92/01688、 92/06079、 92/12151、 92/15585、 92/17449 、 92/20661 、 92/20676 、 92/21677 、 92/22569 、 93/00330 、 93/00331 、 93/01159 、 93/01165 、 93/01169 、 93/01170 、 93/06099 、 93/09116 、 93/10073 、 93/14084 、 93/14113 、 93/18023 、 93/19064 、 93/21155 、 93/21181 、 93/23380 、 93/24465 、 94/00440 、 94/01402 、 94/02461 、 94/02595 、 94/03429 、 94/03445 、 94/04494 、 94/04496 、 94/05625 、 94/07843 、 94/08997 、 94/10165 、 94/10167 、 94/10168 、 94/10170 、 94/11368 、 94/13639 、 94/13663 、 94/14767 、 94/15903 、 94/19320 、 94/19323 、 94/20500 、 94/26735 、 94/26740 、 94/29309 、 95/02595 、 95/04040 、 95/04042 、 95/06645 、 95/07886 、 95/07908 、 95/08549 、 95/11880 、 95/14017 、 95/15311 、 95/16679 、 95/17382 、 95/18124 、 95/18129 、 95/19344 、 95/20575 、 95/21819 、 95/22525 、 95/23798 、 95/26338 、 95/28418 、 95/30674 、 95/30687 、 95/33744 、 96/05181 、 96/05193 、 96/05203 、 96/06094 、 96/07649 、 96/10562 、 96/16939 、 96/18643 、 96/20197 、 96/21661 、 96/29304 、 96/29317 、 96/29326 、 96/29328 、 96/31214 、 96/32385 、 96/37489 、 97/01553 、 97/01554 、 97/03066 、 97/08144 、 97/14671 、 97/17362 、 97/18206 、 97/19084、 97/19942 和 97/21702 ； 以及英国专利公开 2 266 529、 2 268931、 2 269 170、 2 269 590、 2 271 774、 2 292 144、 2 293 168、 2 293 169 和 2 302 689。所述化合物的制备 充分公开于上述专利和公开文本中， 这些专利均通过引用并入本文。
     在一个实施方案中， 用于与本发明化合物联合应用的神经激肽 -1 受体拮抗剂选 自： 2-(R)-(1-(R)-(3， 5- 双 ( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙氧基 )-3-(S)-(4- 氟苯基 )-4-(3-(5- 氧 代 -1H， 4H-1， 2， 4- 三唑并 ) 甲基 ) 吗啉或其药学上可接受的盐， 该物质描述于美国专利 5,719,147 中。
     本发明化合物还可与用于治疗贫血的药物一同施用。 所述贫血治疗药物例如为连 续红血球生成受体激活剂 ( 例如阿法依泊汀 )。
     本发明化合物还可与用于治疗中性白细胞减少的药物一同施用。 所述中性白细胞 减少治疗药物例如为调节嗜中性白细胞 ( 例如， 人粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)) 形成和功 能的造血生长因子。G-CSF 的实例包括非格司亭。
     本发明化合物还可与例如左旋咪唑、 异丙肌苷和日达仙 (Zadaxin) 的免疫增强药 一起施用。
     本发明化合物还可与双膦酸酯 ( 理解为包括双膦酸酯、 二膦酸盐、 双膦酸和二膦酸 ) 联合用于治疗或预防癌症 ( 包括骨癌 )。双膦酸酯的实例包括但不限于 ： 依替膦酸 酯 (Didronel)、 帕 米 磷 酸 酯 (Aredia)、 阿 仑 膦 酸 酯 (Fosamax)、 利 塞 膦 酸 酯 (Actonel)、 唑来磷酸酯 (Zometa)、 埃本膦酸酯 (Boniva)、 因卡瞵酸酯 (incadronate) 或英卡膦酸酯 (cimadronate)、 氯屈膦酸酯、 EB-1053、 米诺膦酸酯、 奈立膦酸酯、 piridronate 和替鲁膦酸， 包括其任何和所有药学上可接受的盐、 衍生物、 水合物及其混合物。
     因此， 本发明的范围包括本发明要求保护的化合物与电离辐射联用和 / 或与选自 以下的第二种化合物联用的用途 ： HDAC 抑制剂、 雌激素受体调节剂、 雄激素受体调节剂、 类 视黄醇受体调节剂、 细胞毒素 / 细胞生长抑制剂、 抗增殖药物、 异戊二烯基 - 蛋白转移酶抑 制剂、 HMG-CoA 还原酶抑制剂、 血管形成抑制剂、 PPAR-γ 激动剂、 PPAR-δ 激动剂、 抗病毒药 物、 固有多抗药性抑制剂、 止吐药、 用于治疗贫血的药物、 用于治疗中性白细胞减少的药物、 免疫增强药物、 细胞增殖和存活信号抑制剂、 干扰细胞周期检验点的药物、 细胞程序死亡诱 发剂和双膦酸酯。
     与本发明化合物有关的术语 “施用” 及其变形 ( 例如， “给予” 化合物 )， 意思是将 化合物或化合物的前药引入到需要治疗的动物体系中。 当本发明化合物或其前药与一种或 各种其它活性剂 ( 例如细胞毒素剂等 ) 组合提供时， 应当将 “施用” 及其变形理解为包含所 述化合物或其前药和其它药物同时和顺序引入。
     如本文使用的， 术语 “组合物” 意图包括包含指定量的指定成分的产品， 以及任何 由指定量的指定成分组合直接或间接得到的产品。
     本文使用的术语 “治疗有效量” 是指能够在组织、 系统、 动物或人类中引起生物反 应或医学反应的活性化合物或药物的量， 该量由研究人员、 兽医、 医疗医生或其他临床医生 进行探索。
     术语 “治疗” 是指治疗受病理病症折磨的哺乳动物， 且是指通过杀死癌细胞减轻病 症， 但同时实现抑制病症发展， 且包括降低发展速率、 停止发展速率、 改善病症和治愈病症。 还包括预防 ( 即预防 ) 形式的治疗。
     本文使用的术语 “药学上可接受的” 是指适于与受治疗者 ( 例如人类 ) 的组织接 触而不会有过多毒性、 刺激、 过敏反应或其他问题或并发症， 与合理的收益 / 风险比相当的 在合理的医学判断范围内的化合物、 材料、 组合物和 / 或剂型。每种载体、 赋形剂等必须还 在与制剂的其他成分相容方面 “可接受” 。
     术语 “辅助物” 是指化合物与已知的治疗方式结合使用。这些方式包括用于治疗 不同癌症类型的药物和 / 或电离辐射的细胞毒素体系。具体地讲， 已知活性化合物增强各 种癌症化疗的作用， 包括用于治疗癌症的拓扑异构酶类毒药 ( 例如托泊替康、 伊立替康、 卢 比替康 )、 大多数已知的烷化剂 ( 例如 DTIC、 替莫唑胺 (temozolamide)) 和铂类药物 ( 例如 卡铂、 顺铂 )。
     在一个实施方案中， 用作第二化合物的所述血管形成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制 剂、 得自表皮的生长因子的抑制剂、 得自纤维原细胞的生长因子的抑制剂、 得自血小板的生 长因子的抑制剂、 MMP( 基底金属蛋白酶 ) 抑制剂、 整联蛋白阻滞剂、 干扰素 -α、 白介素 -12、 戊聚糖硫酸酯 (pentosan polysulfate)、 环氧合酶抑制剂、 羧基氨基三唑、 康普瑞汀 A-4、 角 鲨胺、 6-O- 氯乙酰基 - 羰基 )- 烟曲霉醇、 沙立度胺、 血管抑素 (angiostatin)、 肌钙蛋白 -1 或抗 VEGF 抗体。在一个实施方案中， 该雌激素受体调节剂是他莫昔芬或雷洛昔芬。权利要求的范围还包括治疗癌症的方法， 该方法包括联合放疗和 / 或选自下列的 化合物施用治疗有效量的式 I 化合物 ： HDAC 抑制剂、 雌激素受体调节剂、 雄激素受体调节 剂、 类视黄醇受体调节剂、 细胞毒素 / 细胞生长抑制剂、 抗增殖药物、 异戊二烯基 - 蛋白转移 酶抑制剂、 HMG-CoA 还原酶抑制剂、 血管形成抑制剂、 PPAR-γ 激动剂、 PPAR-δ 激动剂、 抗病 毒药物、 固有多药耐药性抑制剂、 止吐药、 用于治疗贫血的药物、 用于治疗中性粒细胞减少 症的药物、 免疫增强药、 细胞增殖和存活信号抑制剂、 干扰细胞周期检验点的药物、 细胞程 序死亡诱发剂和双膦酸盐。
     本发明的再另一实施方案中治疗癌症的方法， 该方法包括施用治疗有效量的式 I 化合物以及紫杉醇或曲妥珠单抗。
     本发明还包括治疗或预防癌症的方法， 该方法包括施用治疗有效量的式 I 化合物 以及 COX-2 抑制剂。
     本发明还包括用于治疗或预防癌症的药物组合物， 其包含治疗有效量的式 I 化合 物以及选自以下的化合物 ： HDAC 抑制剂、 雌激素受体调节剂、 雄激素受体调节剂、 类视黄醇 受体调节剂、 细胞毒素 / 细胞生长抑制剂、 抗增殖药物、 异戊二烯基 - 蛋白转移酶抑制剂、 HMG-CoA 还原酶抑制剂、 HIV 蛋白酶抑制剂、 逆转录酶抑制剂、 血管形成抑制剂、 PPAR-γ 激 动剂、 PPAR-δ 激动剂、 抗病毒药物、 细胞增殖和存活信号的抑制剂、 干扰细胞周期检验点的 药物、 细胞程序死亡诱发药物和双膦酸盐。
     通过本文的教导， 本发明的这些和其他方面将变得显而易见。
     根据以下操作法制备本发明化合物。在通式中的所有变量如上文定义。
     用于化学说明和实施例的缩写如下 ：
     AcOH( 乙酸 ) ； DCM( 二氯甲烷 ) ； DIPEA(N， N′ - 二异丙基乙胺 ) ； DMA(N， N- 二甲基 乙酰胺 ) ； DMAP(4- 二甲基氨基吡啶 ) ； DMF( 二甲基甲酰胺 ) ； DMSO( 二甲基亚砜 ) ； eq.( 当 量)； EtOAc( 乙酸乙酯 ) ； HBTU(O- 苯并三唑 -N， N， N’ ， N’ - 四甲基 - 脲鎓 - 六氟 - 磷酸 盐) ； NaH( 氢化钠 ) ； NMR( 核磁共振 ) ； PyBOP(IH- 苯并三唑 -1- 基 - 氧基三吡咯烷子基鏻 ) ； RP-HPLC( 反相高效液相色谱法 ) ； RT( 室温 ) ； sat.aq.( 饱和水溶液 ) ； TBTU(O-(1H- 苯并三 唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲鎓四氟硼酸盐 ) ； TEA( 三乙胺 ) ； TFA( 三氟乙酸 ) ； 和 THF( 四氢呋喃 )。
     式 I 化合物可通过使式 IA 化合物与式 IB 化合物缩合来制备 ：
     其中 a、 b、 c、 d、 e、 f、 A、 R1、 R2、 R3、 R4 和 R5 如上文定义。该反应通常可在偶合剂例 如 HBTU、 TBTU、 HATU 和 PyBOP， 以及碱例如 DIPEA 或 TEA， 任选的以及催化剂例如 DMAP 存在 下， 在溶剂例如 DMA 或 DMF 中在大约室温下进行。在使用适宜起始物质组合的合成式 I 化 合物的任意步骤中均可使用类似的偶合条件。
     式 IA 化合物可通过式 IC 化合物的同时水解和脱羧反应来制备 ：
     其中 a、 b、 c、 R1 和 R2 如上文定义， E 是吸电子基团例如氰基， L1 是离去基团例如卤 素， 例如氯。该反应通常是在酸性条件下进行。例如， 该反应可在溶剂例如 AcOH 和 HCl 中 1 回流接着用中乙酸中的 NaOAc 处理以置换 L 基团来进行。
     式 IC 化合物可通过使式 ID 化合物与式 IE 化合物反应来制备 ：
     其中 a、 b、 c、 R 1、 R2、 E 和各 L1 独立地如上文定义。该反应通常在碱例如 NaH 存在 下， 在溶剂例如 DMF 中， 在约 0℃至室温下进行。当两个不同的 R1 基团存在于该式 ID 化合 物中时， 从此反应获得的两面三刀个异构体产物可使用常规方法分离， 例如硅胶柱色谱法， 或者 HPLC 分离。或者， 两个式 IC 化合物的异构体混合物可用于接下来的反应， 并在合成的 后续阶段分离。
     可以使式 ID 化合物转化成其它式 ID 化合物， 然后用于接下来的反应。例如， 其中 1 1 的 R 是氢的化合物可以转化成含有其它 R 基团的化合物， 其方式是通常在溶剂例如硫酸和 水中， 在基团生成剂例如硝酸银或过硫酸铵存在下， 在约 70℃下， 与羧酸 R1-CO2H 反应。
     其中的 L1 是氯的式 ID 化合物可通过式 IF 化合物的氯化来制备 ：
     其中 a、 b 和 R1 如上文定义。可以使用的标准氯化条件是， 例如存在氯化剂例如三 氯氧磷， 在约 120℃下， 在微波中。
     可以从取代的马来酸酐类制备式 IF 化合物， 其方式是通常在溶剂例如二乙醚中 在约 0℃至 RT 下用肼衍生物例如肼基甲酸叔丁酯开环， 接着通过在酸性 MeOH 溶液中加热至 50℃环化成式 IF 化合物。
     或者， 式 IA 化合物可通过式 IG 化合物的水解来制备。
     其中 a、 b、 c、 R1 和 R2 如上文所定义， Rx 是 C1-6 烷基， 例如甲基。可以使用的标准水 解条件是， 例如存在酸例如 HCl， 溶剂例如二氧六环， 在约 120℃下。
     式 IG 化合物可通过使式 IH 化合物与式 IJ 化合物偶合来制备 ：
     其中 a、 b、 c、 R1、 R2、 Rx 和 L1 如上文所定义， BR2 是硼衍生物例如四甲基二氧杂硼环 戊环基或硼酸。该反应通常在 Suzuki 偶合条件下进行， 该偶合条件例如存在钯催化剂例如 Pd(OAc)2、 配体例如二环己基 (2′， 4′， 6′ - 三异丙基联苯基 -2- 基 ) 膦、 碱例如 K2CO3， 在 溶剂例如 THF 和水中， 在约 50 至 56℃下。
     式 IH 化合物可通过通常在溶剂例如 MeOH 中在约 0℃至 RT 下使式 ID 化合物与式 x NaOR 化合物反应来制备。
     当中间体和起始物质的合成未描述时， 这些化合物是商业可得的， 或者可从商业 可行的化合物通过标准方法或者通过本文实施例扩展来制备。
     式 I 化合物可通过已知方法或者通过实施例描述的方法而转化成其它。
     在本文描述的任一合成次序期间， 可能必需和 / 或期望保护在任一相关的分子上 的敏感或反应性基团。 这可能通过常规保护基团的方式来实现， 例如在 Protecting Groups
     in Organic Synthesis， 第 3 版， Greene， T.W.and Wuts， P.G.M. ； Wiley Interscience， 1999 以及 Kocienski， P.J.Protecting Groups， Thieme， 1994 中所描述的那些。该保护基可以 在方便的后续阶段使用本领域已知的方法除去。例如， 当存在 Boc 保护基时， 其可以通过在 溶剂例如 DCM 和 / 或 MeCN 中在约室温下添加 TFA 来除去。在约室温下， 可另选地使用存在 HCl 和 1， 4- 二氧六环的 EtOAc。苄基羰基保护基可通过使用标准方法的氢化作用来除去， 例如用催化剂例如 Pd/C、 在溶剂例如甲醇中、 在氢气氛下处理。
     本发明化合物是根据以下方案制备的。通式中的全部变量如上文定义。
     方案 1
     本发明所述化合物可以使用以文所述方法制备。例如， 3， 6- 二氯 -4- 烷基哒嗪 和 3， 6- 二氯 -4， 5- 二烷基哒嗪可通过向该二氯哒嗪中添加基团来获得， 该适宜的基团是 通过在 Ag(I) 存在下， 使适宜的烷酸用过氧二硫酸铵脱羧反应来生成， 如 Org.Prep.+Proc. Int.1988， 20， 117 中所述的。在碱存在下， 取代的 3， 6- 二氯哒嗪衍生物与适宜的具有活化 的亚甲基的苯基衍生物 ( 其通过吸电子基团例如酯或腈活化 ) 的反应， 使氯基团置换， 得到 两种区域异构体 3-(( 苄基 ) 哒嗪类的混合物。此异构体混合物水解， 同时亚氨基氯基团的 脱羧和水解， 接着与适宜的胺偶合， 会导致需要的抑制剂形成。 该异构体的混合物可以在此 阶段或在该合成顺序的前面步骤中被分离 ( 方案 1)。
     其中 ：
     E 是吸电子基团例如 -CO2 烷基、 -CN ； 1
     R 是 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基 ； 和
     所有其它变量如上文定义
     方案 1
     本发明抑制剂可以通过本领域技术人员已知的标准转化法转化成其它相关衍生 物。例如 ： 氨基基团与羧酸使用偶合试剂如 HBTU、 HATU、 TBTU 和 PyBoP 的偶合反应或者与 活化酰基的偶合反应 ； 使用磺酰氯的磺酰化反应 ； 或者使用羰基衍生物和氨基基团使用还 原剂如氰基硼氢化钠的还原胺化反应。
     方案 2
     可以形成不对称的 3， 6- 二氯 -4- 烷基 -5- 烷基 *- 哒嗪， 其方式是通过使 3， 6- 二 氯 -4- 烷基哒嗪与第二烷基或卤代烷基反应， 经适宜的烷酸与过氧二硫酸铵在 Ag(I) 存在 下脱羧反应， 如 Org.Prep.+Proc.Int.1988， 20， 117 中所述的。 上述反应顺序使需要的 PARP 抑制剂得以详细说明 ( 方案 2)。如前面所述的， 该异构体可以在合成顺序的任何步骤中以 最终化合物或者以合成中间体分离。
     其中 ：
     E 是吸电子基团例如 -CO2 烷基、 -CN ； 1 1
     R 是 C1-6 烷基 ； R’ 是 C1-6 烷基或卤代 C1-6 烷基 ； 和
     所有其它变量如上文定义
     方案 2
     方案 3
     合成具有不同 R2 基团的化合物的方法是在该苯环上进行亲核芳族取代反应。例 如， 在该苯环上的卤素基团例如氯可被醇盐离子或氨基基团取代。在回流的醇溶剂中用醇
     钠处理使烷氧基被引入到该苯环上。或者， 在密封反应器中， 使在极性溶剂如 DMF 的胺溶液 中的底物剧烈加热， 会使该苯环上形成烷基氨基或二烷基氨基基团。 接下来的官能团处理， 例如在强碱介质中在回流下硝基水解以及偶合， 得到需要的 PARP 抑制剂 ( 方案 3)。
     其中 ：
     X ＝卤素， 例如氟 ； 1
     R 和 R 是 C1-6 烷基 ； R1’ 如 R1 定义 ； 和
     所有其它变量如上文定义
     方案 3
     方案 4
     或者， 当需要的取代的 3， 6- 二氯哒嗪不可得时， 它们可以容易地从相应的马来酸 酐类制备。 例如， 适宜的取代的马来酸酐类可以用肼基甲酸叔丁酯在室温下开环， 得到酰肼 的异构体混合物。它们可以在 50℃下用矿酸处理时环化， 得到哒嗪 - 二酮。用三氯氧磷并 用微波氯化得到需要的取代的二氯哒嗪， 其可如上文所述被进一步处理。
     方案 5
     制备 N- 烷基和 N- 芳基哌嗪酮和相关衍生物的各种操作法描述于文献中。例如 N- 烷基哌嗪酮可使用 Bioorg.Med.Chem.2007， 15， 2092-2105 中报道的修饰方法来制备。 例 如， N-( 叔丁氧基羰基 )-N-(2- 氧乙基 ) 甘氨酸甲酯可以用适宜的胺或胺 -HCl 盐 ( 加碱例 如 DIPEA) 在 MeOH 中处理， 再使用 NaBH3(CN) 和 AcOH 进行还原胺化。用微波照射会加速闭 环成需要的哌嗪酮， 其可以接着被脱保护， 例如使用酸性条件 TFA/DCM。
     类似的取代的哌嗪酮可以如 Helv.Chim.Acta 2000， 83， 1825 中所述从相应的 N-(2- 氧代烷基 ) 甘氨酸酯衍生物来制备， 其中首先进行还原胺化反应， 然后用偶合反应环 化成需要的取代的哌嗪类， 例如在 DIPEA 存在下用微波照射使用 HATU。对于非反应性胺类 / 苯胺类， 需要使用更强烈的条件用于还原胺化反应， 例如胺和羰基在 Ti(OiPr)4 存在下的 缩合， 以及接下来用 NaBH3(CN) 还原。
     还可以在充分形成的支架 (scaffold) 上进行类似的化学反应， 从而 N-(2， 2- 二乙 氧基乙基 ) 甘氨酸甲酯 ( 描述于 Synthesis 2002， 2， 242-252) 或相关种类物质可以偶合到 需要的支架上。 在酯官能度水解时 ( 例如使用 LiOH)， 以及接下来的羰基保护基团的酸水解 时 ( 例如用在 CHCl3/H2O 中的 TFA)， 获得高级中间体。还原胺化和内酰胺化， 然后生成需要 的最终化合物。
     其中 ：
     X ＝卤素， 例如氟 ； 1
     R 和 R 是 C1-6 烷基 ； R1’ 如 R1 定义 ； 和
     所有其它变量如上文定义
     方案 5
     方案 6
     或 者， N- 芳 基 和 N- 杂 芳 基 衍 生 物 可 以 从 受 保 护 的 哌 嗪 酮 使 用 J.Am.Chem. Soc.2002， 124， 7421 所述方法并使用铜催化剂来制备， 例如使用 CuI、 K3PO4 和 N， N′ - 二 甲基乙二胺在 1， 4- 二氧六环中用热或微波加热。或者， 可以使用钯催化剂如 J.Am.Chem. Soc.2002， 124， 6043-6048 中所述使用 Pd(OAc)2、 Xantphos 和 Cs2CO3 在 1， 4- 二氧六环中在 110℃下进行类似偶合。
     一个相关的方案， 在有机碱例如吡啶和三乙胺存在下， 用微波在 140℃下加热， 使 用乙酸铜 (II)， 通过与相应硼酸交叉偶合使该内酰胺衍生物烷基化。
     方案 7
     更高级取代的衍生物的制备可通过预形成的哌嗪酮、 高哌嗪酮和相关环系统的生 成来进行， 或者它们可通过另选路线合成。例如与内酰胺羰基基团的烷基化连接可通过用 强碱如 LiHMDS 脱保护接着用亲电子试剂例如甲基碘猝来来实现。
     虽然有另一制备型方法， 其亦使得基团引导连接到参与更复杂衍生物环化的羰 基。单保护二胺类可容易地通过还原胺化来制备， 并且该未保护的氨基基团可以用 α- 卤 代酰基卤化物酰化。从其它氮原子上除去保护基之后， 可以在用碱例如使用在醇溶剂中的 碳酸钾处理使所得化合物环化成需要的内酰胺。 或者， 该化合物可以在使用在 DMF 中的 NaH 脱保护之前环化， 接着脱保护。
     或者， 单保护的取代的二胺类可以例如通过使氨基 - 酰胺类用 LiAlH4 还原， 接着 选择性保护较低立体拥挤的氨基基团来制备。用卤代乙酰卤化物例如氯乙酰氯乙酰化， 接 着碱性环化， 例如使用在 DMF 中的 NaH， 得到需要的内酰胺衍生物。这些物质可以接着脱保 护， 再与该支架偶合， 得到需要的抑制剂。
     方案 8
     可以利用类似操作使用环状二胺类， 合成二环状内酰胺。 例如， 具有下垂的氨基亚 甲基基团的受保护的哌啶、 高哌啶或吗啉衍生物的反应会使内部的二级胺被卤代乙酰卤化 物乙酰化。该二级胺的脱保护和烷基化得到需要的二环状内酰胺， 备用于与该支架偶合。
     方案 9
     合成需要的核支架的备选方法使用钯催化的取代的 3- 氯 -6- 甲氧基哒嗪衍生物 和苄基型硼酸衍生物的交叉偶合， 得到苄基哒嗪核。 该交叉偶合是使用催化性 Pd(OAc)2， 在 二环己基 (2′， 4′， 6′ - 三异丙基联苯基 -2- 基 ) 膦和 K2CO3 作为碱在 50-56℃下进行的。 甲氧基哒嗪的水解可以使用 6N HCl/ 二氧六环在 120℃下用微波照射实现。该需要的氯甲 氧基哒嗪可以从该二氯哒嗪通过用甲醇钠简单置换来合成。
     通过下述测试来测定本文举例说明的化合物， 发现这些化合物的 IC50 值小于 500nM， 特别是小于 200nM。
     PARP-1 SPA 测试
     工作试剂
     测试缓冲剂 ： 100mM Tris pH 8， 4mM MgCl2， 4mM 精胺， 200mMKCl， 0.04％ Nonidet P-40。
     酶混合物： 测 试 缓 冲 剂 (12.5ul)， 100mM DTT(0.5ul)， PARP-1(5nM， Trevigen 4668-500-01)， H2O( 至 35ul)。
     烟 酰 胺 - 腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 (NAD)/DNA 混 合 物 ： [3H-NAD](250uCi/ml， 0.4ul， Perkin-Elmer NET-443H)， NAD(1.5mM， 0.05ul， SIGMAN-1511)，生 物 素 酰 基 化 的 -NAD(250uM， 0.03ul， Trevigen4670-500-01)，活 化 的 牛 犊 胸 腺 (1mg/ml， 0.05ul， Amersham Biosciences27-4575)， H2O( 至 10ul)。
     显像混合物 ： 溶解于 500mM EDTA 中的抗生蛋白链菌素 SPA 珠 (5mg/ml， Amersham Biosciences RPNQ 0007)。
     实验设计
     所述反应在 96 孔微板中以 50uL/ 孔的最终体积进行。加入 5ul5％ DMSO/ 化合物 溶液， 加入酶混合物 (35ul)， 通过加入 NAD/DNA 混合物 (10uL) 开始反应， 并在室温下培养 2 小时。通过加入显像混合物 (25ul) 停止反应， 并在室温下培养 15 分钟。使用 Packard TOP COUNT 仪器测定。
     本申请的实施例在以上测定法中测试， 并且发现具有以下生物学活性。
     实 施 例 1-6、 8-23、 25-30、 33、 38、 39、 42-47、 49、 54、 59、 60、 62-66、 68-71、 73、 74、 76、 77、 78(LL4 和 LL4B)、 79、 80、 83-86、 88、 90、 92(ZZ1)、 94、 95、 98-112、 116-119、 121-123、 126-132 、 136 、 142 、 144 、 148 、 150 、 153-155 、 161-169 、 171 、 173-175 、 177-180 、 182-184 、 186-206 和 208-211 显 示 出 IC50 值 小 于 5nM。 实 施 例 7、 24、 31、 32、 34-36、 40、 48、 50-53、 55-58、 61、 67、 72、 78(LL4A)、 81、 87、 91、 92(ZZ2)、 96、 97、 113-115、 120、 124、 125、 133-135、 137-141、 143、 145-147、 149、 151、 152、 170、 172、 176、 181、 207 和 212 显 示 出 IC50 值 为
     5-25nM。实施例 37、 41、 82、 93 和 185 显示出 IC50 值为 25-150nM。
     比较数据以下表 1 比较了本发明化合物与国际专利申请 PCT/GB 07/050295 的化合物的生 物学活性。在哌嗪环上羰基基团的存在 ( 在式 I 中当 A 是哌嗪时 ) 在 PARP-1 TCA 测试法 中的 IC50 值以及在 BRCA-1 沉默的 (silenced) 测试法中的 CC50 值显著提高。这些测定描述 于下文。
     表1： N- 取代的哌嗪酮类、 N- 取代的哌嗪类和 4- 取代的 - 四氢吡啶类的酶和细胞 数据
     PARP-1 TCA 测试法
     人 PARP-1 的抑制活性
     基本原理
     设计该项研究来确定化合物在带切口的 DNA( 即活化的小牛胸腺 ) 存在时通过 hPARP1 抑制聚 (ADP- 核糖基化 ) 的效能。在 TCA 测试法中针对 [3H]-NAD 掺入到生长的 聚 -ADP- 核糖 (PAR) 聚酶并通过闪烁计数检测掺入到聚酶中的放射活性来确定 IC50。
     材料和方法
     用 化 合 物 的 连 续 稀 释 液 (10 点， 跨 越 0.1nM-50nM 浓 度 范 围， 5 ％ DMSO， 5uL) 或 5 ％ DMSO 制 备 96 孔 聚 丙 烯 微 量 板。 进 行 酶 反 应 时 存 在 25mM Tris-HCl pH8.0、 1mM MgCl2、 50mM KCl、 1mM 精 胺、 0.01 ％ Nonidet P-40、 1mM DTT、 1ug/ml 活 化 的 小 牛 胸 腺 DNA(AmershamBiosciences 27-4575) 和 1nM 的 人 PARP-1 酶 (Trevigen 4668-500-01)。 在 50ul 的总反应体积中， 通过添加 1ug/ml 活化的小牛胸腺 DNA(Amersham Biosciences 5 27-4575)、 0.4ul(2.2×10 DPM) 的 [3H]-NAD(250uCi/ml， Perkin Elmer NET-443H) 和 1.5uM NAD(Sigma#N-1511) 引发反应。在室温下培养 2 小时之后， 通过添加 TCA(50uL， 20 ％ ) 和 NaPPi(20mM) 中止反应， 在冰上培养 10min。将所得沉淀物过滤在 Unifilter GF/B 微量板 (Perkin Elmer) 中， 再用 2.5％ TCA 使用 HarvesterFiltermate 196(Perkin Elmer) 洗涤 4 次。添加 50ul 的 Microscint 20(Perkin Elmer) 之后， 在 Perkin Elmer Top Count 上读 取每个孔中掺入该 PARP 聚合物中的放射活性的量。在化合物浓度递增的存在下， 根据残余 酶活性， 用 ADA 软件使用 4P 逻辑拟合计算 IC50。
     在对 BRCA-1 沉默的 HeLa 细胞中的增殖测定
     缩写 ：
     IMDM(Iscove 改良 Dulbecco 介质 ) ； RPMI(Roswell Park MemorialInstitute 介 质)； MOI( 感染多样性 ) ； GFP( 绿色荧光蛋白质 ) ； PBS( 磷酸盐缓冲的盐水 ) ； FCS( 胎牛犊 血清 ) ； 和 DMEM(Dulbecco 改良 Eagle 介质 )。
     还在配对的 BRCA1wt 和 BRCA1-(shRNA)HeLa 细胞中， 在抗增殖测试法中测定本发
     明化合物。该测试表明， PARP 抑制剂对 BRCA 缺陷型细胞的生长抑制具有选择性。大多数 化合物在 BRCA1 缺陷型细胞中的 CC50 小于 5μM， 且选择性比 BRCA 全面型 (proficient) 细 胞大 50 倍。某些化合物在 BRCA1 缺陷型细胞细胞中的 CC50 值小于 1μM。
     该测定基于活的细胞将氧化还原染料 ( 刃天青 ) 转化为荧光终产物 (resofurin) 的能力进行。产生的 resofurin 的量与细胞数量直接成比例。
     细胞系 ：
     HeLa shBRCA1-GFP- 这些是在 MOI 为 100 下被包合对抗 BRCA-1 的 shRNA 和 GFP 表 达盒的 Lentivirus 转导的 HeLa 细胞。通过 Taqman 分析和细胞稳定表达 GFP 评定 BRCA-1 沉默大于 80％。
     HeLa THM-GFP- 这些为在 MOI 为 100 下被不表达任何 shRNA 的对照媒介物转导的 HeLa 细胞。
     方案
     - 在 90μl 培养介质 * 中， 在 96 孔黑色观察板中播种 300 个细胞 / 孔 ：
     - 在 37℃、 5％ CO2 下培养 4 小时
     - 加入 10ul/ 孔的 10 倍化合物 (5％ DMSO 的 H2O 溶液 )
     - 在 37℃、 5％ CO2 下培养 168 小时
     - 加入 10μl 的 Celltiter 蓝溶液 (Promega， G8081)， 在 PBS1x 以 1 ∶ 1 预稀释
     - 在 37℃、 5％ CO2 下将混合物培养 45 分钟
     - 在暗处在室温下培养 15 分钟
     - 在 ex 为 550nm ； em 为 590nm 的荧光计中读板
     * 培养介质 ： DMEM(GIBCO， 41966-029)， 10 ％ FCS(GIBCO， 10106-169)， 0.1mg/ml 青 霉素 - 链霉素 (GIBCO， 15140-114)， 2mM L- 谷氨酰胺 (GIBCO， 3042190)
     在 BRCA1 沉默 HeLa 细胞中通过特定实施例证明的特殊的 CC50 值提供于下文。
     实 施 例 1-4、 9-13、 15、 25-26、 29、 30、 32、 39、 42-44、 46、 49、 50、 60、 63、 68、 70、 73、 75(II4B)、 77、 78(LL4 和 LL4B)、 79、 83、 85、 86(TT1)、 87、 88(VV1)、 90、 98-102、 104、 105、 108、 114、 119、 125-128、 131、 132、 135、 140-143、 146-147、 151、 155、 156、 159、 161-163、 165-168、 174、 175、 177、 178、 187-191、 193-203、 205、 206、 208 和 209 显示 CC50 值小于 50nM。 实施例 5、 6、 14、 16-23、 27、 28、 33、 38、 40、 47、 48、 51-55、 57、 59、 61、 62、 65-67、 69、 71、 72、 74、 75(II4A)、 78(LL4A) 、 80 、 81 、 86(TT2) 、 88(VV2) 、 91 、 92(ZZ2) 、 94 、 95 、 103 、 106 、 107 、 113 、 117 、 118 、 121-124、 129-130、 133、 136-139、 145、 148-150、 153、 157、 158、 160、 164、 184、 192 和 204 显示 CC50 值为 50-500nM。实施例 8、 31、 35、 36、 45、 56、 64、 76、 89、 92(ZZ1)、 96、 97、 109、 110、 112、 115、 120、 134、 144、 152、 154、 169-173、 176、 179、 180、 181、 185、 186 和 207 显 示 CC50 值 小 于 5uM。
     制备实施例 1
     4-{5-[(5- 乙基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酰基 }-1， 4- 二 氮杂环庚烷 -1- 鎓三氟乙酸盐 (A4)
     步骤 1 ： 5-[(6- 氯 -5- 乙 基 哒 嗪 基 -3- 基 )( 氰 基 ) 甲 基 ]-2- 氟 苄 腈 (A1) 和 5-[(6- 氯 -4- 乙基哒嗪基 -3- 基 )( 氰基 ) 甲基 ]-2- 氟苄腈 (A2)
     向 5-( 氰基甲基 )-2- 氟苄腈 (1eq) 和 3， 6- 二氯 -4- 乙基哒嗪 (1.9eq)( 参考文献 ：Org.Prep.+Proc.Int.1988， 20， 117 和 US 4 628 088， 1986) 在 DMF 中的冰冷的溶液中分批 加入 NaH(2.1eq)。 使反应在 0℃下搅拌 15min， 然后温热至 RT， 再搅拌 2 小时。 使反应用饱和 NaHCO3 水溶液猝灭， 再用 EtOAc 萃取。 将合并的有机级分用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 减压浓 缩。 4- 和 5- 乙基哒嗪的异构体混合物通过硅胶色谱法分离， 洗脱使用 9 ∶ 1 己烷∶ EtOAc， 得到第一个 5- 取代的异构体 (A1) 和随后的 4- 取代的异构体 (A2)。 1
     5-[(6- 氯 -5- 乙基哒嗪基 -3- 基 )( 氰基 ) 甲基 ]-2- 氟苄腈 (A1) ： H NMR(300MHz， CDCl3)δ ： 7.80-7.78(2H， m)， 7.48(1H， s)， 7.31-7.29(1H， m)， 5.63(1H， s)， 2.81(2H， qd， J ＝ 7.6 and 3.1Hz)， 1.31(3H， t， J ＝ 7.6Hz).MS(ES)C15H10ClFN4 要求值 ： 300/302， 实测值 ： + 301/303(M+H) 。 1
     5-[(6- 氯 -4- 乙基哒嗪基 -3- 基 )( 氰基 ) 甲基 ]-2- 氟苄腈 (A2) ： H NMR(400MHz， CDCl 3) δ ： 7.75-7.67(2H ， m) ， 7.45(1H ， s) ， 7.30(1H ， t， J ＝ 8.6Hz) ， 5.74(1H ， s) ， 2.80-2.70(1H， m)， 2.60-2.50(1H， m)， 1.26(3H， t， J ＝ 7.3Hz).MS(ES)C15H10ClFN4 要求值 ： 300/302， 实测值 ： 301/303(M+H)+。
     步骤 2 ： 5-[(5- 乙基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酸 (A3)
     将 A1(1eq) 在 AcOH、 浓 HCl 和 H2O(1 ∶ 2 ∶ 1， 0.065M) 中的混合物在回流下加热 过夜， 然后冷却至 RT， 再用 H2O 和 EtOAc 稀释， 分离。水相用 EtOAc 洗涤， 再将合并的萃取物 用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 减压浓缩。将粗产物溶解于 AcOH， 再加入 NaOAc(2eq)。将所得 溶液在回流下加热 1 小时。冷却反应混合物， 再将该混合物用 EtOAc 萃取。有机相用盐水 洗涤 2 次， 干燥 (Na2SO4)， 减压下除去溶剂。将残余物置于 H2O 中， 再向所得所得混悬液中加 入 23M NaOH(8eq) 水溶液， 再加热至 90℃达 30min。冷却反应溶液， 然后用 2M HCl 酸化至 pH 4。将该混合物搅拌 10min， 过滤。将所得固体依次用 H2O、 己烷、 Et2O、 EtOAc 洗涤， 再在 高真空下干燥， 得到标题化合物为淡橙色粉末。 1
     H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ ： 13.30(0.5H， br.s)， 12.74(1H， s)， 7.78-7.75(1H， m)， 7.53(1H， m)， 7.31-7.25(1H， m)， 7.72(1H， s)， 3.94(2H， s)， 2.45(2H， J ＝ 7.5Hz)， + 1.11(3H， t， J ＝ 7.5Hz).MS(ES)C14H13FN2O3 要求值 ： 276， 实测值 ： 277(M+H) 。
     步骤 3 ： 4-{5-[(5- 乙基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酰 基 }-1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 鎓三氟乙酸盐 (A4)
     向 A3(1eq) 在 DMA 中的溶液中加入 HBTU(2eq)、 1- 高 - 哌嗪甲酸叔丁酯 (1.9eq) 和 DIPEA(3.4eq)。将该混合物在 RT 下搅拌过夜， 然后使反应混合物浓缩， 将粗产物溶解 于 DCM 中， 用 H2O 洗涤 2 次， 干燥 (Na2SO4)， 减压浓缩。使所得橙色油状物溶解于 6M HCl/ EtOH(2 ∶ 1) 的混合物在， 再将该混合物在 RT 下搅拌 1 小时。浓缩该溶液， 用浓 NH3 水溶液 碱化至 pH 9， 然后将有机物用 DCM 萃取。 将合并的有机级分用 H2O、 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 减压下除去溶剂。将残余物通过制备型 RP-HPLC 纯化， 使用 H2O(0.1％ TFA) 和 MeCN(0.1％ TFA) 作为洗脱液 ( 柱 ： Water X-Terra C18)， 再将收集的产物级分冷冻干燥， 得到标题化合 1 物为无色粉末。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ ： 12.76(1H， s)， 8.79(2H， br.s)， 7.45-7.27(3H， m)， 7.19(1H， s)， 3.93(2H， s)， 3.85-3.74(2H， m)， 3.56(1H， m)， 3.39-3.20(5H， m)， 2.45(2H， J ＝ 7.5Hz)， 2.08-1.91(2H， m)， 1.11(3H， t， J ＝ 7.5Hz).MS(ES)C19H23FN4O2 要求值 ： 358， 实 + 测值 ： 359(M+H) 。
     制备实施例 25-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酸 (B4)
     步骤 1 ： 5-[(6- 氯 -4， 5- 二甲基哒嗪基 -3- 基 )( 氰基 ) 甲基 ]-2- 氟苄腈 (B1)
     遵循的一个操作法描述于制备实施例 1 步骤 1， 开始于 3， 6- 二氯 -4， 5- 二甲 1 基 哒 嗪 酮 ( 根 据 J.Org.Chem.1955， 20， 707-13 制 备 )。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ ： 8.05-7.96(1H ， m) ， 7.95-7.82(1H ， m) ， 7.70-7.61(1H ， m) ， 6.48(1H ， s) ， 2.41(3H ， s) ， + 2.29(3H， s).MS(ES)C15H10ClFN4 要求值 ： 300， 实测值 ： 301(M+H) 。
     步骤 2 ： 5-[(6- 氯 -4， 5- 二甲基哒嗪基 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苄腈 (B2)
     使中间体 B1 混悬于乙酸、 浓 HCl 水溶液和水 (1 ∶ 1 ∶ 2， 0.07M) 的混合物中。将 该混悬液搅拌并在回流下加热 75min。 使反应混合物冷却至 RT， 再将溶剂在减压下除去。 向 该残余物中加入饱和 NaHCO3 水溶液， 再将该混合物用 EtOAc 萃取。使有机相干燥 (Na2SO4)， 过滤， 浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化， 洗脱使用 PE-EtOAc(10-80 ％ EtOAc)， 得到标题化合物为黄色固体。MS(ES)C14H11ClFN3 要求值 ： 275， 实测值 ： 276(M+H)+。
     步骤 3 ： 5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苄腈 (B3)
     向中间体 B2 在乙酸中的溶液 (0.16M) 中加入 NaOAc(2eq.)， 再将该混合物搅拌并 加热至回流达 1 小时。使所得溶液冷却至 RT， 再在减压下除去溶剂。将该残余物混悬于水 中， 研磨， 直到获得细微混悬液。滤出固体物质， 用水洗涤， 通过空气流干燥， 然后在高真空 + 下干燥。MS(ES)C14H12FN3O 要求值 ： 257， 实测值 ： 258(M+H) 。
     步骤 4 ： 5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酸 (B4)
     向中间体 B3 在水中的混悬液 (0.35M) 中加入 NaOH(8eq.)， 再将所得混合物搅拌并 加热至 100℃达 60min。使该混合物用冰浴冷却， 再缓缓用 6N HCl 酸化至 pH 2-3。滤出形 成的淡黄色沉淀物， 在空气流下干燥， 然后在高真空下干燥。 MS(ES)C14H13FN2O3 要求值 ： 276， + 实测值 ： 277(M+H) 。
     制备实施例 3
     2- 氟 -5-{[6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 }- 苯甲酸 (C7) 和 2- 氟 -5-{[6- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (C8)
     步骤 1 ： (2E)-3-{[2-( 叔丁氧基羰基 ) 肼基 ] 羰基 }-4， 4， 4- 三氟丁 -2- 烯酸 (C1) 和 (2E)-4-[2-( 叔丁氧基羰基 ) 肼基 ]-4- 氧代 -2-( 三氟甲基 ) 丁 -2- 烯酸 (C2)
     向冷却到 0℃的三氟甲基马来酸酐 (1.0eq) 在 Et2O 中的搅拌的溶液 (0.32M) 中， 缓缓加入装入到滴液漏斗中的肼基甲酸叔丁酯 (1.0eq) 在 Et2O 中的溶液 (0.32M) 中， 然后 使反应混合物在 RT 下搅拌 1 小时， 在此期间形成白色沉淀。反应完毕后， 减压下蒸发溶剂， 得到 C1+C2 的混合物为白色固体， 其未经进一步纯化即被用于下一步骤 ( 定量产率 )。获 得两种异构体的比率为 9 ∶ 1， 基于 NMR 分析。1H NMR(300MHz， DMSO-d6， 300K)δ14.0(1H， bs， OH 两种异构体 )， 10.22(1H， bs， NH， 较多的异构体 )， 9.67(1H， bs， NH， 较少的异构体 )， 9.08(1H， bs， NH， 较多的异构体 )， 8.38(1H， bs， NH， 较少的异构体 )， 6.95(1H， s， CH， 较少 的异构体 )， 6.77(1H， s， CH， 较多的异构体 )， 1.40(9H， s， C(CH3)3， 两种异构体 ).MS(ES) + C10H13F3N2O5 要求值 ： 298， 实测值 ： 299(M+H) 。
     步骤 2 ： 4-( 三氟甲基 )-1， 2- 二氢哒嗪 -3， 6- 二酮 (C3)
     将中间体 C1 和 C2(1.0eq.) 在 1.25M HCl/MeOH 溶液中的溶液 (4.0eq.) 在 50℃下搅拌 2 小时。反应完毕后， 减压下蒸发溶剂， 再将该粗物质从水中结晶。获得需要的 C3 为 1 淡黄色结晶固体 (44％产率 )。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6， 300K)δ12.58(1H， bs)， 11.44(1H， + bs)， 7.51(1H， bs).MS(ES)C5H3F3N2O2 要求值 ： 180， 实测值 ： 181(M+H) 。
     步骤 3 ： 3， 6- 二氯 -4-( 三氟甲基 ) 哒嗪 (C4)
     将 中 间 体 C3(1.0eq) 在 三 氯 氧 磷 (22.0eq) 中 的 溶 液 在 120 ℃ 和 MW 照 射 下 搅 拌 90min。反应完毕后， 减压下蒸发溶剂， 再将该粗物质通过快速柱色谱法在硅胶上使用 2-10％ Et2O/ 石油醚纯化， 获得需要的 C4 为白色固体 (76％产率 )。1H-NMR(400MHz， CDCl3， 300K)δ7.79(1H， s)。
     步骤 4 ： 5-[[6- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3- 基 ]( 氰基 ) 甲基 ]-2- 氟 - 苄腈 (C5) 和 5-[[6- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3- 基 ]( 氰基 ) 甲基 ]-2- 氟苄腈 (C6)。
     向 5-( 氰基甲基 )-2- 氟苄腈 (1eq.) 和中间体 C4(1.85eq.) 在无水 THF 中的冰 冷的溶液 (0.1M) 中分批加入 NaH(60wt ％， 在矿物油中， 2eq.)。将该混合物在 0 ℃下搅拌 15min， 然后在 RT 下搅拌 2h。将该溶液用饱和 NaHCO3 溶液猝灭， 用 EtOAc(2x) 萃取。将合 并的有机相干燥 (Na2SO4)， 过滤， 在减压下浓缩至干燥。将该油状残余物通过柱色谱法在硅 胶上纯化， 洗脱使用 2-30％ EtOAc/ 石油醚， 得到标题化合物为红色油。获得两种异构体 C5 和 C6 的比率为 2 ∶ 1。MS(ES)C14H5ClF4N4 要求值 ： 340， 实测值 ： 341(M+H)+。
     步骤 5 2- 氟 -5-{[6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 }- 苯甲 酸 (C7) 和 2- 氟 -5-{[6- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸 (C8)
     使中间体 C5 和 C6 的混合物 AcOH/ 溶液 HCl 水溶液 /H2O 的混合物 (2 ∶ 1 ∶ 1， 0.35M) 中在微波炉中加热至 140℃下搅拌 30min。 冷却至 RT 后， 在减压下除去溶剂， 使残余 物从水 /MeCN 中冷冻干燥， 获得标题化合物 C7+C8 的混合物 (2 ∶ 1 比率 ) 为淡黄色固体。 MS(ES)C13H8F4N2O3 要求值 ： 316， 实测值 ： 317(M+H)+。
     制备实施例 4
     2- 氟 -5-{[4- 甲基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲 酸 (D3)
     步骤 1 ： 3， 6- 二氯 -4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 哒嗪 (D1)
     向制备实施例 3， C4(1.0eq) 和 AgNO3(0.5eq.) 在 H2O 中的搅拌的混悬液 (0.15M) 中加入乙酸 (2.0eq.)。将该混合物加热至 50 ℃， 然后将浓 H2SO4(3.0eq.) 在 H2O 中的溶 液 (0.5M) 加至该混合物中。然后使温度升高到 70 ℃， 将过硫酸铵 (3.0eq.) 在 H2O 中的 溶液 (0.5M) 经 10 分钟滴加。将反应混合物在 70-75 ℃下加热另外 30min。冷却之后， 将 反应混合物用 32 ％氢氧化铵溶液调节至 pH ＝ 7， 再用 Et2O 萃取。将该萃取物用盐水洗 涤， 干燥 (Na2SO4)， 再在减压下除去溶剂。使粗产物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化， 使用 1 2-10％ Et2O/ 石油醚， 需要的 D1 为黄色油状物 (87％产率 )。 H-NMR(300MHz， CDCl3， 300K) + δ2.66(3H， s).MS(ES)C6H3Cl2F3N2 要求值 ： 231 ； 233， 实测值 ： 232 ； 234(M+H) 。
     步骤 2 ： 5-[[6- 氯 -4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3- 基 ]( 氰基 ) 甲基 ]-2- 氟 苄腈 (D2) 和 5-[[6- 氯 -5- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3- 基 ]( 氰基 ) 甲基 ]-2- 氟苄腈 (D2a)
     遵循的一个操作法描述于制备实施例 1 步骤 1， 开始于在无水 THF 中的 5-( 氰基 甲基 )-2- 氟苄腈 (1.0eq.)、 中间体 D1(1.05eq.) 和 NaH(2.0eq.)(0.1M)。使反应混合物通过快速。使反应混合物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化 ( 石油醚∶ EtOAc ＝ 95 ∶ 5 to 3 ∶ 2)， 得到第一个 5- 甲基 -4- 三氟甲基异构体 D2a( 淡红色固体， 30％产率 )， 然后是需要 的 4- 甲基 -5- 三氟甲基异构体 D2( 黄色固体， 20％产率 )。
     5-[[6- 氯 -4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3- 基 ]( 氰基 ) 甲基 ]-2- 氟苄腈 (D2) ： 1 H-NMR(400MHz， CDCl3， 300K)δ ： 7.97-7.87(2H， m)， 7.62(1H， t， J ＝ 9.0Hz)， 6.59(1H， s)， + 2.39-2.34(3H， m).MS(ES)C15H7ClF4N4 要求值 ： 354 ； 356， 实测值 ： 355 ； 357(M+H) 。
     5-[[6- 氯 -5- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3- 基 ]( 氰基 ) 甲基 ]-2- 氟苄腈 (D2a) ： 1 H-NMR(400MHz， CDCl3， 300K)δ ： 7.89-7.82(2H， m)， 7.63(1H， t， J ＝ 9.0Hz)， 6.55(1H， s)， + 2.56-2.52(3H， m).MS(ES)C15H7ClF4N4 要求值 ： 354 ； 356， 实测值 ： 355 ； 357(M+H) 。
     步骤 3 ： 2- 氟 -5-{[4- 甲基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲 基 } 苯甲酸 (D3)
     遵循的一个操作法描述于制备实施例 1 步骤 2， 开始于 D2。用水研磨之后， 获得 1 标题化合物 D3 为淡棕色固体 (86 ％产率 )。 H-NMR(400MHz， CDCl3， 300K)δ ： 13.29(1H， bs)， 13.20(1H， bs)， 7.74-7.66(1H， m)， 7.49-7.40(1H， m)， 7.30-7.19(1H， m)， 4.08(2H， s)， + 2.30-2.20(3H， m).MS(ES)C14H10F4N2O3 要求值 ： 330， 实测值 ： 331(M+H) 。
     制备实施例 5
     5-{[4- 乙基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 }-2- 氟苯甲 酸 (E1) 和 5-{[5- 乙基 -6- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 }-2- 氟苯 甲酸 (E2)
     化合物 E1 和 E2 是根据制备实施例 4 步骤 1-3 中所述的操作法制备的， 但是使用 丙酸代替乙酸。使这两种异构体化合物在相应的腈阶段分离并通过分离反应， 再将最终产 物 E1 和 E2 通过快速柱色谱法在硅胶上用用 4-40％ EtOAc/ 石油醚纯化。获得两种需要的 异构体为黄色固体 ( 比率 E1 ∶ E2 ＝ 1 ∶ 3)。
     5-{[4- 乙基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 }-2- 氟 - 苯甲 1 酸 (E1) ： H-NMR(400MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 13.39(1H， s)， 13.22(1H， br.s)， 7.80-7-70(1H， m)， 7.50-7.40(1H， s)， 7.30-7.15(1H， m)， 4.10(2H， s)， 2.75-2.55(2H， m)， 1.15-0.90(3H， + m).MS(ES)C15H12F4N2O3 要求值 ： 344， 实测值 ： 345(M+H) 。
     5-{[5- 乙基 -6- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 }-2- 氟苯甲 1 酸 (E2) ： H-NMR(400MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 13.41(1H， s)， 13.22(1H， br.s)， 7.70-7-76(1H， m)， 7.50-7.36(1H， s)， 7.30-7.20(1H， m)， 4.09(2H， s)， 2.78-2.57(2H， m)， 1.15-0.90(3H， + m).MS(ES)C15H12F4N2O3 要求值 ： 344， 实测值 ： 345(M+H) 。
     制备实施例 6
     5-[(4- 乙基 -5- 甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酸 (F4) 和 5-[(5- 乙基 -4- 甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酸 (F5)
     步骤 1 ： 3， 6- 二氯 -4- 乙基 -5- 甲基哒嗪 (F1)
     F1 是根据制备实施例 4 步骤 1 所述从 3， 6- 二氯 -4- 甲基哒嗪开始并使用丙酸而 1 非乙酸制备的。 H-NMR(300MHz， CDCl3， 300K)δ2.86(2H， q， J ＝ 7.6Hz Hz)， 2.45(3H， s)， + 1.22(3H， t， J ＝ 7.6Hz).MS(ES)C7H8Cl2N2 要求值 ： 190 ； 192， 实测值 ： 191 ； 193(M+H) 。
     步骤 2 ： 5-[(6- 氯 -4- 乙基 -5- 甲基哒嗪 -3- 基 )( 氰基 ) 甲基 ]-2- 氟苄腈 (F2)和 5-[(6- 氯 -5- 乙基 -4- 甲基哒嗪 -3- 基 )( 氰基 ) 甲基 ]-2- 氟苄腈 (F3)
     F2 和 F3 是根据制备实施例 4 步骤 2 所述制备的。通过 RP-HPLC 分离异构体 (YMC Hydrosphere C18， 20×150mm ； 流速 ： 20mL/min ； 等度 ： 60 ％ H2O(+0.1 ％ TFA) ； 40 ％ MeCN(+0.1％ TFA)。将合并的级分三饱和 NaHCO3 水溶液碱化， 再在减压下部分浓缩， 除去 MeCN。然后将该水溶液用 EtOAc 萃取， 在减压下除去溶剂之后得到分离的异构体。
     5-[(6- 氯 -4- 乙基 -5- 甲基哒嗪 -3- 基 )( 氰基 ) 甲基 ]-2- 氟苄腈 (F2) ： [ 首先 1 洗脱 ] H-NMR(300MHz， CDCl3， 300K)δ ： 7.78-7.65(2H， m)， 7.33-7.23(1H， m)， 5.73(1H， s)， 2.70(2H， m)， 2.44(3H， s)， 1.06(3H， t， J ＝ 7.5Hz).MS(ES)C16H12ClFN4 要求值 ： 314 ； 316， 实 + 测值 ： 315 ； 317(M+H) 。
     5-[(6- 氯 -5- 乙 基 -4- 甲 基 哒 嗪 -3- 基 )( 氰 基 ) 甲 基 ]-2- 氟 苄 腈 (F3) ： 1 H-NMR(300MHz ， CDCl 3， 300K) δ ： 7.74-7.64(2H ， m) ， 7.34-7.24(1H ， m) ， 5.76(1H ， s) ， 2.84(2H， q， J ＝ 7.6Hz)， 2.31(3H， s)， 1.21(3H， t， J ＝ 7.6Hz).MS(ES)C16H12ClFN4 要求值 ： + 314 ； 316， 实测值 ： 315 ； 317(M+H) 。
     步骤 3 ： 5-[(4- 乙基 -5- 甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯 甲酸 (F4) 和 5-[(5- 乙基 -4- 甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酸 (F5)
     F4 和 F5 是根据制备实施例 1 步骤 2 所述分别从 F2 或 F3 开始制备的。用水研磨 后获得标题化合物。
     5-[(4- 乙基 -5- 甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酸 (F4) ： 1 H-NMR(400MHz， DMSO， 300K)δ ： 13.22(1H， br.s)， 12.71(1H， s)， 7.70(1H， m)， 7.46(1H， m)， 7.24(1H， m)， 4.00(2H， s)， 2.43(2H， m)， 2.01(3H， s)， 0.89(3H， t， J ＝ 6.8Hz).MS(ES) + C15H15FN2O3 要求值 ： 290， 实测值 ： 291(M+H) 。
     5-[(5- 乙基 -4- 甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酸 (F5) ： 1 H-NMR(400MHz， DMSO， 300K)δ ： 13.20(1H， br.s)， 12.64(1H， s)， 7.68(1H， m)， 7.43(1H， m)， 7.24(1H， m)， 3.97(2H， s)， 2.50(2H， m)， 2.05(3H， s)， 0.97(3H， m).MS(ES)C15H15FN2O3 要求值 ： + 290， 实测值 ： 291(M+H) 。
     制备实施例 7
     4-(3， 3- 二甲基环己烷 )-3- 氧代哌嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (G1)
     向 N-( 叔丁氧基羰基 )-N-(2- 氧乙基 ) 甘氨酸甲酯 ( 制备描述于 Bioorg.Med. Chem.2007， 15， 2092-2105) 在 MeOH 中 的 溶 液 (0.19M) 中 加 入 盐 酸 3， 3- 二 甲 基 环 己 胺 (1.5eq)、 DIPEA(1.5eq)、 NaBH3(CN)(1.5eq) 和 AcOH(1.4eq)。 在 RT 下搅拌 2 小时后， 加入更 多的 NaBH3(CN)(1.5eq)， 再使反应混合物在 MW 和 125℃下照射 1 小时。减压下除去 MeOH， 再将该残余物通过过滤在硅胶上用 EtOAc 洗脱需要的中间体。蒸发有机溶剂， 得到 4-(3， 3- 二甲基环己烷 )-3- 氧代哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 .MS(ES)C17H30N2O3 要求值 ： 310， 实测值 ： + 311(M+H) 。
     将该残余物溶解于 DCM 和 TFA 的混合物 (2 ∶ 1) 中， 在 RT 下搅拌 30 分钟后， 在减 + 压下除去溶剂， 得到标题化合物 (G1).MS(ES)C12H22N2O 要求值 ： 210， 实测值 ： 211(M+H) 。
     制备实施例 8
     1-(3- 噻吩基 ) 哌嗪 -2- 酮 (H2)步骤 1 ： 3- 氧代 -4-(3- 噻吩基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 (H1)
     将 1-Boc-3- 氧代哌嗪 (1.0eq.)、 3- 溴噻吩 (1.5eq.)、 K3PO4(2.0eq.)、 CuI(0.4eq.) 和 N， N′ - 二甲基乙二胺 (0.8eq.) 在 1， 4- 二氧六环 (0.5M) 中的混合物置于密封瓶中， 再在 110℃搅拌 18hr。 使反应混合物用 EtOAc 稀释， 再通过 200FCC 垫过滤。 除去溶 剂之后， 使粗产物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化， 使用 10-40％ EtOAc/ 石油醚为洗脱液， 1 得到需要的产物 H1 为粉色固体 (80％产率 )。H NMR(400MHz， CDCl3， 300K)δ7.32-7.28(3H， m)， 4.25(2H， s)， 3.82-3.75(4H， m)， 1.49(9H， s).MS(ES)C13H18N2O3S 要 求 值 ： 282， 实测值 ： + 283(M+H) 。
     步骤 2 ： 1-(3- 噻吩基 ) 哌嗪 -2- 酮 (H2)
     使 H1(1.0eq.) 在 DCM/TFA(4 ∶ 1， 0.07M) 中 的 溶 液 在 RT 下 搅 拌 1 小 时。 反 应 完毕后， 减压下蒸发溶剂， 通过使用 SCX 滤桶分离粗产物为游离碱。获得需要的 1 产物 G2 为淡红色固体 (97％产率 )。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6， 300K)δ7.62-7.56(2H， m)， 7.55-7.49(1H， m)， 3.76(2H， t， J ＝ 5.4Hz)， 3.50(2H， s)， 3.11(2H， t， J ＝ 5.4Hz).MS(ES) + C8H10N2OS 要求值 ： 182， 实测值 ： 183(M+H) 。
     制备实施例 9
     1-[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 哌嗪 -2- 酮 (I2)
     步骤 1 ： 3- 氧代 -4-[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 (I1)
     使 1-Boc-3- 氧 代 哌 嗪 (1.0eq.)， 2- 溴 -4-( 三 氟 甲 基 ) 吡 啶 (1.5eq.) 和 Cs2CO3(1.5eq.) 在 1， 4- 二氧六环 (0.5M) 中的混合物在氩气流下脱气 30min， 然后加入 Pd(OAc)2(0.1eq.) 和 Xantphos(0.15eq.)， 将瓶子密封， 再在 110℃下连续搅拌 18hr。使反 应混合物用 EtOAc 稀释， 再通过 200FCC 垫子过滤。除去溶剂后， 使粗产物通 过快速柱色谱法在硅胶上纯化， 使用 10-40％ EtOAc/ 石油醚为洗脱液， 得到需要的产物 I1 1 为黄色固体 (92％产率 )。 H NMR(400MHz， CDCl3， 300K)δ8.57(1H， d， J ＝ 4.8Hz)， 8.40(1H， bs)， 7.32(1H， d， J ＝ 4.8Hz)， 4.31(2H， s)， 4.17(2H， t， J ＝ 5.3Hz)， 3.76(2H， t， J ＝ 5.3Hz)， + 1.50(9H， s).MS(ES)C15H18F3N3O3 要求值 ： 345， 实测值 ： 346(M+H) 。
     步骤 2 ： 1-[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 哌嗪 -2- 酮 (I2)
     使 I1(1.0eq.) 在 DCM/TFA(4 ∶ 1， 0.07M) 中的溶液在 RT 下搅拌 1 小时。 反应完毕 后， 减压下蒸发溶剂， 再通过使用 SCX 桶将粗产物分离为游离碱。 获得需要的产物 1 I2 为淡红色固体 (100％产率 )。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6， 300K)δ8.72(1H， d， J ＝ 5.0Hz)， 8.32(1H， bs)， 7.57(1H， d， J ＝ 5.0Hz)， 3.89(2H， t， J ＝ 5.0Hz)， 3.50(2H， s)， 3.05(2H， t， J + ＝ 5.0Hz).MS(ES)C10H10F3N3O 要求值 ： 245， 实测值 ： 246(M+H) 。
     实施例 1
     6-{4- 氟 -3-[(3- 氧代 -4- 苯基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧 代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (AA1)
     将 5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酸 ( 制 备实施例 2)(1.0eq)， TBTU(1.5eq) 和 DIPEA(1.5eq) 在 DMF(0.1M) 中的混合物在 RT 下搅 拌 30min， 然后加入 1- 苯基哌嗪 -2- 酮 (1.5eq)， 再在 RT 下连续搅拌 O/N。使反应混合物 用 EtOAc 稀释， 再依次用饱和 NaHCO3 水溶液、 1N HCl 和盐水洗涤。使溶液干燥 (Na2SO4)， 过 滤， 减压浓缩。 将粗产物通过制备型 RP-HPLC 纯化， 其中使用 H2O(0.1％ TFA) 和 MeCN(0.1％TFA 作为洗脱液， 再将所得级分冷冻干燥， 得到标题化合物 AA1 为白色固体。 1
     H-NMR(300MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 12.67(1H， s)， 7.46-7.20(8H， m)， 4.33(1H， m)， 3.97(4H， m)， 3.81(1H， m)， 3.66(1H， m)， 3.60(1H， m)， 2.00(6H， br.s).MS(ES)C24H23FN4O3 要求 + 值： 434， 实测值 ： 435(M+H) 。
     实施例 2
     6-{3-[(4- 环己基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧 代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (BB2)
     BB2 是如实施例 1 所述使用 1- 环己基哌嗪 -2- 酮 (1.5eq) 制备的。将粗产物通 过制备型 RP-HPLC 纯化， 其中使用 H2O(0.1％ TFA) 和 MeCN(0.1％ TFA) 作为洗脱液。将需 要的级分冷冻干燥， 得到标题化合物 BB2 为白色固体。1H-NMR(300MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 12.66(1H， s)， 7.35-7.14(3H， m)， 4.30-4.08(2H， m)， 3.94(2H， br.s)， 3.84-3.71(2H， m)， 3.39(1H， m)， 3.31(1H， m)， 3.19(1H， m)， 2.04(6H， br.s)， 1.8-0.9(10H， m).MS(ES)C24H29FN4O3 + 要求值 ： 440， 实测值 ： 441(M+H) 。
     实施例 3
     6-{3-[(4- 环戊基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲基哒嗪 基 -3(2H)- 酮 (CC3)
     CC3 是如实施例 1 所述使用 4- 环戊基 -3- 氧代哌嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (1.5eq) 制 备的。将粗产物通过快速柱色谱法在硅胶上纯化， 洗脱使用 1-10％ MeOH/DCM， 得到 CC3 为 1 白色固体。 H-NMR(300MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 12.71(1H， s)， 7.42-7.25(3H， m)， 4.80(1H， m)， 4.21(1H， s)， 4.02(2H， s)， 3.86(2H， s)， 3.52-3.24(3H， m)， 2.05(6H， m)， 1.81-1.49(8H， + m).MS(ES)C23H27FN4O3 要求值 ： 426， 实测值 ： 427(M+H) 。
     下表中的实施例是根据上面实施例所述操作制备的。
     实施例名称 6-{4- 氟 -3-[(3- 氧代 -4- 苯基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]MWt[M+H]+4 苄基 }-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮盐酸盐 4- 乙基 -6-{4- 氟 -3-[(3- 氧代 -4- 苯基哌嗪 -15 基 ) 羰基 ] 苄基 } 哒嗪 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 6-{3-[(4- 环己基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4氟苄基 }-4- 乙基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸 盐434435434435644044175101855221 A CN 101855223说名称明书MWt69/120 页实施例[M+H]+73-{4- 氟 -3-[(4- 甲基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 3-(4- 氟 -3-{[4-(4- 氟苄基 )-3- 氧代哌嗪 -1基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(3- 氯苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1-3723738466467946846910基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(3， 4- 二氟苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ]48648711羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(3， 5- 二氟苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(4- 氯苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(2- 氯苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐4704711247047113468469144684691550250376101855221 A CN 101855223说名称明书MWt70/120 页实施例[M+H]+166-(3-{[4-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-{3-[(4- 乙基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟 苄基 }-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙 酸盐 6-{3-[(4- 丁基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟 苄基 }-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙 酸盐 6-(3-{[4-(3， 5- 二甲基苄基 )-3- 氧代哌嗪 -1-486487173863871841441519基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[4-(4- 甲氧基苄基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(2- 苯基乙基 ) 哌嗪 -1基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)酮三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[4-(3- 甲氧基苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(3， 5- 二甲基苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 (4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酰基 }-2- 氧代哌嗪 -1基乙酸甲酯三氟乙酸盐476477204784792146246322464465234624632443043177101855221 A CN 101855223说名称明书MWt71/120 页实施例[M+H]+253-{3-[(4- 环己基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4氟苄基 }-4- 甲基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 3-(3-{[4-(3， 4- 二氟苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4- 甲基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲 基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-{3-[(4- 环己基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4氟苄基 }-3- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-2， 3- 二氢哒 嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 3-{3-[(4- 环己基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4-494495265245252748048128氟苄基 }-4- 乙基 -5- 甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢 哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 3-{3-[(4- 环己基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4-45445529氟苄基 }-5- 乙基 -4- 甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢 哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 3-{3-[(4- 环戊基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4氟苄基 }-5- 乙基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 3-{4- 氟 -3-[(3- 氧代 -4- 吡啶 -2- 基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒 嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-{4- 氟 -3-[(4- 氧代八氢 -2H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 ) 羰基 ]454455304264273143543632 benzyl}-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐
     78412实施例 33
     6-{3-[(4- 环戊基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-3- 氧代 -4-( 三氟甲 基 )-2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (DD1)
     制 备 实 施 例 3， C7 和 C8 的 混 合 物 溶 解 于 DMF(0.1M) 中。 加 入 TBTU(1eq.) 和 TEA(2eq.) 以及 4- 环戊基 -3- 氧代哌嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (1eq.)。将该混合物在 RT 下搅 拌 3 小时， 再将该产物通过制备型 RP-HPLC( 使用 H2O/MeCN， 0.1％ TFA 为洗脱液 ) 分离。将 收集的产物级分冷冻干燥， 得到标题化合物 DD1 为白色固体。1H-NMR(300MHz， DMSO-d6)δ ： 13.53(1H， bs)， 7.90(1H， s)， 7.45-7.22(3H， m)， 4.75-4.61(1H， m)， 4.12(1.2H， s)， 4.02(2H， s)， 3.84-3.80(1.6H， m)， 3.45-3.40(1.2H， m)， 3.38-3.25(0.8H， m)， 3.21-3.17(1.2H， m)， + 1.75-1.38(8H， m).MS(ES)C22H22F4N4O3 要求值 ： 466， 实测值 ： 467(M+H) 。
     实施例 34
     6-{3-[(4- 环己基 -3- 氧代 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (EE4)
     步骤 1 ： [3-( 环己基氨基 ) 丙基 ] 氨基甲酸叔丁酯 (EE1)
     将环己酮 (6.0eq) 和 (3- 氨基丙基 ) 氨基甲酸叔丁酯 (1.0eq) 在 MeOH(1.5M) 中 的溶液在 RT 下搅拌 2 小时， 再用 NaBH3(CN)(6.0eq) 处理。加入 TFA 直到 pH 6， 再在 RT 下 连续搅拌 24 小时。将反应混合物用 EtOAc 稀释， 依次用饱和， 依次用饱和 NaHCO3 水溶液和 盐水洗涤。使溶液干燥 (Na2SO4)， 过滤， 减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯 化， 洗脱使用 EtOAc， 得到标题化合物 EE1(46％产率 )。1H-NMR(500MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 8.12(1H， br.s)， 3.04-2.91(3H， m)， 2.91-2.82(2H， m)， 2.00-1.91(1H， m)， 1.78-1.53(5H， m)， 1.37(9H， s)， 1.24-1.12(6H， m).MS(ES)C14H28N2O2 要求值 ： 256， 实测值 ： 257(M+H)+。
     步骤 2 ： {3-[( 氯乙酰基 )( 环己基 ) 氨基 ] 丙基 } 氨基甲酸叔丁酯 (EE2)
     在 -10℃下将 Et3N(3.3eq) 和氯乙酰氯 (3.0eq) 加至 EE1(1.0eq) 在 THF(0.5M) 中 的溶液中， 将该混合物在 RT 下搅拌过夜。 使反应混合物用 EtOAc 稀释， 依次用饱和 NaHCO3 水 溶液和盐水洗涤。使溶液干燥 (Na2SO4)， 过滤， 减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法在硅胶 上纯化， 洗脱使用 8 ∶ 2DCM/ 石油醚， 得到需要的化合物 EE2(46％产率 )。1H-NMR(300MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 7.00-6.85(1H， m)， 4.46(1.3H， s)， 4.34(0.7H， s)， 4.12-3.90(0.35H， m)， 3.70-3.53(0.65H， m)， 3.31-3.13(2H， m)， 3.06-2.84(2H， m)， 1.83-1.48(8H， m)， 1.43(9H， + s)， 1.37-1.05(4H， m).MS(ES)C16H29ClN2O3 要求值 ： 332， 实测值 ： 333(M+H) 。
     步骤 3 ： 4- 环己基 -3- 氧代 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 甲酸叔丁酯 (EE3)
     向中间体 EE2(1.0eq) 在 0 ℃下的干燥的 DMF(0.03M) 中缓缓加入 NaH(3.0eq) 溶 解于干燥的 DMF(0.03M) 中的混悬液。使反应混合物温热至 RT， 再搅拌 3.5h。将该混合物 再次冷却， 再通过添加水猝灭。使反应混合物用 EtOAc 稀释。有机相用 0.5N HCl(2x) 和 盐水洗涤。使有机相干燥 (Na2SO4)， 过滤， 减压浓缩， 得到需要的化合物 EE3(80 ％产率 )。 1 H-NMR(300MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 4.18-4.03(1H， m)， 3.98(2H， s)， 3.48-3.37(2H， m)， 3.36-3.25(2H， m)， 1.80-1.10(12H， m)， 1.38(9H， s).MS(ES)C16H28N2O3 要求值 ： 296， 实测值 ： + 297(M+H) 。
     步骤 4 ： 6-{3-[(4- 环己基 -3- 氧代 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄 基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (EE4)使中间体 EE3 溶解于 TFA/DCM(1 ∶ 1)， 再将该混合物搅拌 3 小时， 减压除去溶 剂。然后使用实施例 1 所述操作使粗制反应混合物转化成需要的。将该粗品通过制备型 RP-HPLC 纯化， 使用 H2O(0.1％ TFA) 和 MeCN(0.1％ TFA) 为洗脱液， 将需要的级分冷冻干燥， 1 得到标题化合物 EE4 为白色固体 (35％产率 )。H-NMR(300MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 12.60(1H， s)， 7.30-6.75(3H， m)， 4.24(1H， s)， 4.10-3.92(1H， m)， 3.92-3.83(3H， m)， 3.69-3.60(1H， m)， 3.35-3.18(3H， m)， 1.90(6H， s)， 1.60-0.98(12H， m).MS(ES)C25H31FN4O3 要求值 ： 455， 实测 + 值： 456(M+H) 。
     实施例 35
     6-{3-[(4- 环己基 -2- 甲基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲 基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (FF3)
     步骤 1 ： 4- 环己基 -3- 氧代哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 (FF1)
     向 4- 环己基 -3- 氧代哌嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (1eq) 在 DCM(0.1M) 中的搅拌的溶 液中加入 Et3N(2eq)， 5min 以后， 加入 Boc2O(1.3eq)。使该混合物在 RT 下搅拌过夜。加入 在 MeOH 中的 NH3 溶液 (7N， 0.3eq)， 再使反应混合物用 EtOAc 稀释。有机相用饱和 NaHCO3 水 溶液 (2x) 和盐水洗涤。使溶液干燥 (Na2SO4)， 过滤， 减压浓缩， 得到需要的化合物 FF1(95％ 1 产率 )。 H-NMR(300MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 4.26-4.11(1H， m)， 3.85(2H， s)， 3.51-3.39(2H， m)， 3.27-3.18(2H， m)， 1.79-1.65(2H， m)， 1.40(9H， s)， 1.62-1.00(8H， m)。 +
     MS(ES)C15H26N2O3 要求值 ： 282， 实测值 ： 283(M+H) 。
     步骤 2 ： 4- 环己基 -2- 甲基 -3- 氧代哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 (FF2)
     将中间体 FF1(1eq) 在 THF(0.05M) 中的溶液冷却至 -78℃， 加入 LiHMDS(1.2eq)， 10min 后加入 MeI(3eq)， 再将该混合物在 -78℃下搅拌 30min。 将该混合物通过添加水猝灭， 用 EtOAc 稀释， 有机相用饱和 NaHCO3 水溶液和盐水洗涤。使溶液干燥 (Na2SO4)， 过滤， 减压 + 浓缩， 得到需要的化合物 FF2.MS(ES)C16H28N2O3 要求值 ： 296， 实测值 ： 297(M+H) 。
     步骤 3 ： 6-{3-[(4- 环己基 -2- 甲基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (FF3)
     使中间体 FF2 溶解于 TFA/DCM(1 ∶ 1) 中， 再将该混合物搅拌 3h， 减压浓缩。然后 使用实施例 1 所述操作法将该混合物转化成 FF3。 将该粗品通过制备型 RP-HPLC 纯化， 使用 H2O(0.1％ TFA) 和 MeCN(0.1％ TFA) 为洗脱液， 将需要的级分冷冻干燥， 得到标题化合物 FF3 1 为白色固体 (35％产率 )。 H-NMR(300MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 12.64(1H， s)， 7.40-7.12(3H， m)， 4.80-4.62(0.7H， m)， 4.50-4.30(0.3H， m)， 4.30-4.12(0.7H， m)， 3.85-3.68(0.3H， m)， 3.96(2H， s)， 3.42-3.10(4H， m)， 2.00(3H， m s)， 1.96(3H， s)， 1.80-0.95(10H， m)， 1.34(3H， + d， J ＝ 6.9Hz).MS(ES)C25H31FN4O3 要求值 ： 454， 实测值 ： 455(M+H) 。
     实施例 36
     6-{4- 氟 -3-[(4- 异丙基 -5- 氧代 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 羰基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (GG1)
     GG1 是根据制备实施例 1 所述使用 4- 异丙基 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -5- 酮制备的。 将该粗品通过制备型 RP-HPLC 纯化， 使用 H2O(0.1 ％ TFA) 和 MeCN(0.1 ％ TFA) 为洗脱液， 将需要的级分冷冻干燥， 得到标题化合物 GG1 为白色固体 (66 ％产率 )。1H-NMR(300MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 12.65(1H， s)， 7.33-7.10(3H， m)， 4.70-4.50(2H， m)， 4.40-4.08(2H， m)，3.92(2H， s)， 3.82-3.55(2H， m)， 3.50-3.35(1H， m)， 3.33-3.20(2H， m)， 1.99(6H， br.s)， 1.50(3H， d， J ＝ 6.67Hz)， 1.42(3H， d， J ＝ 6.7Hz).MS(ES)C22H27FN4O3 要求值 ： 414， 实测值 ： + 415(M+H) 。
     实施例 37
     3-{3-[(4- 环己基 -2， 2- 二甲基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二 甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (HH5)
     步骤 1 ： [2-( 环己基氨基 ) 乙基 ] 氨基甲酸叔丁酯 (HH1)
     向 N-(2- 氧乙基 ) 氨基甲酸叔丁酯在 MeOH 中的搅拌的溶液 (0.2M) 中加入环己基 胺 (1.1eq)。 30min 之后， 使该混合物用 NaBH4(1.2eq) 处理， 再连续搅拌另外 10min。 将该混 合物用水猝灭， 再在减压下浓缩以除去甲醇。 将该含水浆液用 NaCl 饱和， 再用 EtOAc(2x) 萃 取。 使有机相干燥 (Na2SO4)， 过滤， 减压浓缩， 得到 HH1 为淡黄色油状物， 其静置固化。 MS(ES) + C13H26N2O2 要求值 ： 242， 实测值 ： 243(M+H) 。
     步骤 2 ： {2-[(2- 溴 -2- 甲基丙酰基 )( 环己基 ) 氨基 ] 乙基 } 氨基甲酸叔丁酯 (HH2)
     在 -10℃下向 2- 溴 -2- 甲基丙酰溴 (1.1eq) 在 DCM(0.38M) 中的溶液中滴加中间 体 x1(1eq) 和 TEA(1.1eq) 在 DCM(0.38M) 中的溶液。使该混合物在 -10℃搅拌 30min， 然后 使其在 RT 下搅拌过夜。将残余物在 EtOAc 和水之间分配， 分离。水相用 EtOAc 重新萃取， 然后将合并的有机层干燥 (Na2SO4)， 过滤， 减压浓缩， 得到 HH2.MS(ES)C17H31BrN2O3 要求值 ： + 390/392， 实测值 ： 391/393(M+H) 。
     步骤 3 ： N-(2- 氨基乙基 )-2- 溴 -N- 环己基 -2- 甲基丙酰胺 (HH3)
     将中间体 HH2(1eq) 在 DCM/TFA(1 ∶ 1， 0.128M) 中的溶液在 RT 下搅拌， 然后在减 压下浓缩。使所得粗品在 DCM 和饱和 NaHCO3 水溶液之间分配。使有机相干燥 (Na2SO4)， 过 + 滤， 减压浓缩， 得到 HH3.MS(ES)C12H23BrN2O 要求值 ： 290/292， 实测值 ： 291/293(M+H) 。
     步骤 4 ： 1- 环己基 -3， 3- 二甲基哌嗪 -2- 酮 (HH4)
     使中间体 HH3(1.0eq) 和 K2CO3(2eq) 在 EtOH(0.1M) 中的溶液在 120℃和 MW 照射下 搅拌 10min。减压下蒸发溶剂， 得到 HH3。MS(ES)C12H22N2O 要求值 ： 210， 实测值 ： 211(M+H)+.
     步骤 5 ： 3-{3-[(4- 环己基 -2， 2- 二甲基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄 基 }-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (HH5)
     使 5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酸 ( 制 备实施例 2)(1.0eq)、 HATU(1.5eq) 和 DMAP(1.5eq) 在 DMF(0.25M) 中的混合物在 RT 下搅 拌 30min， 然后加入中间体 HH4(1.1eq)， 再在 RT 下连续搅拌过夜。将粗产物通过制备型 RP-HPLC 纯化， 使用 H2O(0.1％ TFA) 和 MeCN(0.1％ TFA) 为洗脱液， 再将需要的级分冷冻干 1 燥， 得到需要的化合物。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 12.67(1H， s)， 7.29-7.18(3H， m) ， 4.10(1H ， m) ， 3.97(2H ， m) ， 3.30(2H ， m) ， 3.23(2H ， m) ， 2.02(3H ， s) ， 2.00(3H ， s) ， 1.78-1.70(2H， m) ， 1.68(6H， s)， 1.63-1.48(3H， m)， 1.43-1.21(4H， m)， 1.13-0.98(1H， + m).MS(ES)C26H33FN4O3 要求值 ： 468， 实测值 ： 469(M+H) 。
     下表中的实施例是根据上面实施例所述操作制备的。
     81101855221 A CN 101855223说明书Mwt75/120 页实施例名称 6-{4- 氟 -3-[(3- 氧代 -4- 吡啶 -3- 基哌嗪 -1- 基 )[M+H]+38 羰基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-{3-[(4- 环己基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-439 氟苄基 }-5- 乙基 -4-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3(2H)酮三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[4-(4- 氟苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 40 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒 嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (1S， 4S)-5-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢 哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酰基 }-2- 苯基 41 -2， 5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚烷 -3- 酮三氟乙酸 盐 3-(3-{[4-(3， 5- 二氯苯基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 42 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 3-(4- 氟 -3-{[4-(1- 萘基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 3-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(2- 噻吩基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒 嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(3， 3， 3- 三氟 -2- 甲基丙 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧 代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(2， 2- 二氟 -1- 苯基乙基 )-3- 氧代哌嗪 46 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-( 四氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐435.5436508.5509452.5453446.5447503.4503 ； 50543484.548544440.544145468.5469498.549947442.544382101855221 A CN 101855223说明书Mwt76/120 页实施例名称 6-(3-{[4-(4， 4- 二氟环己烷 )-3- 氧代哌嗪 -1-[M+H]+48基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(3， 3- 二氟环戊烷 )-3- 氧代哌嗪 -1-476.547749基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(4， 4- 二甲基环己烷 )-3- 氧代哌嗪 -1-462.546350基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(3， 3- 二甲基环己烷 )-3- 氧代哌嗪 -1-468.646951基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-{3-[(4- 二环 [1.1.1] 戊 -1- 基 -3- 氧代哌嗪 -1基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(1， 2， 3， 4- 四氢萘 -1- 基468.646952424.542553甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-[4- 氟 -3-({4-[1-(3- 异丙基 -1， 2， 4- 噁二唑 -5基 ) 乙基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5-502.650354 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸 盐 6-(3-{[4-(3， 3- 二氟环丁基 )-3- 氧代哌嗪 -1基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(4- 苯基四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲 基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-{3-[(4- 环丁基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4氟苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐496.549755448.444956532.653357412.541383101855221 A CN 101855223说明书Mwt77/120 页实施例名称 6-(4- 氟 -3-{[4-(2- 氟乙基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ][M+H]+58羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒 嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-[4- 氟 -3-({4-[2-(3- 氟苯基 ) 乙基 ]-3- 氧代哌404.440559嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-{4- 氟 -3-[(3- 氧代 -4- 喹啉 -3- 基哌嗪 -1- 基 )480.548160 羰基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 3-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -261 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 3-(3-{[4-(1- 苯并噻吩 -3- 基 )-3- 氧代哌嗪 -162 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 3-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(1， 3- 噻唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 3-{4- 氟 -3-[(3- 氧代 -4- 嘧啶 -5- 基哌嗪 -1- 基 ) 64 羰基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒 嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 3-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(3- 苯基环己基 ) 哌嗪 66 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(1R， 2S)-2- 苯基环己 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧 代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐485.5486503.5504490.649163441.5442436.443765503.5504516.651767516.651784101855221 A CN 101855223说明书Mwt78/120 页实施例名称 6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(4- 苯基环己基 ) 哌嗪[M+H]+68-1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-( 四氢呋喃 -3- 基 ) 哌嗪516.651769-1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(1， 2， 3， 4- 四氢萘 -2- 基 )428.542970哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(2， 3- 二氢 -1H- 茚 -2- 基 )-3- 氧代哌嗪488.648971-1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-{3-[(4- 环庚基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4-474.547572440.444173氟苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 3-(4- 氟 -3-{[4-(3- 噻吩基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄454.545574基 )-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓 三氟乙酸盐440.5441
     实施例 75
     6-[4- 氟 -3-({(3R)-3- 甲基 -5- 氧代 -4-[(3S)- 四氢呋喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰 基 ) 苄 基 ]-4， 5- 二 甲 基 哒 嗪 基 -3(2H)- 酮 和 6-[4- 氟 -3-({(3S)-3- 甲 基 -5- 氧 代 -4-[(3S)- 四氢呋喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 (II4A 和 II4B)
     步骤 1 ： N-( 叔丁氧基羰基 )-N-{2-[(3R)- 四氢呋喃 -3- 基氨基 ] 丙基 } 甘氨酸 (II1)
     向 (3S)- 四 氢 呋 喃 -3- 胺 .HCl( 制 备 描 述 于 Helv.Chim.Acta 2000， 83， 1825-1845) 在 DCE 中的溶液 (0.56M) 中加入 N-( 叔丁氧基羰基 )-N-(2- 氧丙基 ) 甘氨酸 (1.3eq)、 DIPEA(1eq)、 NaBH(OAc)3(2eq)、 催化剂 AcOH 和催化剂 NaOAc。使反应混合物在
     MW 和 120℃下照射 20min。减压下除去 DCE， 再将残余物通过在硅胶上过滤纯化， 用 EtOAc 洗脱需要的中间体。蒸发有机溶剂， 得到 (II1).MS(ES)C14H26N2O5 要求值 ： 302， 实测值 ： + 303(M+H) 。
     步骤 2 ： 3- 甲基 -5- 氧代 -4-[(3S)- 四氢呋喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 (II2)
     使残余物 II1 溶解于 DMF(0.56M) 和 HATU(2.5eq) 中， 再加入 DIPEA(3eq)。使反应 混合物在 MW 和 110℃下照射 10min。反应混合物用 EtOAc 稀释， 依次用 1N HCl、 饱和 NaHCO3 水溶液和盐水洗涤。使有机层干燥 (Na2SO4)， 再在减压下除去溶剂， 得到 (II2)。MS(ES) + C14H24N2O4 要求值 ： 284， 实测值 ： 285(M+H) 。
     步骤 3 ： 6- 甲基 -1-[(3S)- 四氢呋喃 -3- 基 ] 哌嗪 -2- 酮盐酸盐 (II3)
     使粗制的 II2 溶解于 EtOAc 中， 然后加入 4M HCl/ 二氧六环。将该混合物在 RT 下搅拌 30min。在减压下除去溶剂后， 使该粗制物用 Et2O 划痕， 倾出溶剂， 得到标题化合物 (II3)。MS(ES)C9H17ClN2O2 要求值 ： 184， 实测值 ： 185(M+H)+。
     步骤 4 ： 6-[4- 氟 -3-({(3R)-3- 甲 基 -5- 氧 代 -4-[(3S)- 四 氢 呋 喃 -3- 基 ] 哌 嗪 -1- 基 } 羰 基 ) 苄 基 ]-4， 5- 二 甲 基 哒 嗪 基 -3(2H)- 酮 和 6-[4- 氟 -3-({(3S)-3- 甲 基 -5- 氧代 -4-[(3S)- 四氢呋喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪 基 -3(2H)- 酮 (II4A 和 II4B)
     使 5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酸 ( 制备 实施例 2)(1.1eq)、 TBTU(1.1eq) 和 DIPEA(2.1eq) 在 DMF 中的混合物 (0.204M) 在 RT 下搅 拌 30min， 然后加入 II3(1eq)， 再在 RT 下连续搅拌 O/N。反应混合物用 EtOAc 稀释， 依次用 饱和 NaHCO3 水溶液、 1N HCl 和盐水洗涤。使溶液干燥 (Na2SO4)， 过滤， 减压浓缩。将粗产物 通过制备型 RP-HPLC 纯化， 使用 H2O(0.1％ TFA) 和 MeCN(0.1％ TFA) 为洗脱淮， 将需要的级 分在减压下蒸发， 得到标题化合物 (DB4) 为外消旋物。MS(ES)C23H27FN4O4 要求值 ： 442.5， 实 + 测值 ： 443(M+H)
     使 DB4 通过手性 SFC 分离 ( 柱 ： Chiralcel OJ-H， 1×25mm， 流速 ： 10ml/min， 柱温 ： 35℃， 柱压 ： 100bar， 改性剂 ： 13％ (MeOH 0.2％ Et2NH))， 使用 CO2 为超临界洗脱液， 得到两 种纯的非对映体。
     ( 非对映体 -A， II4A) ： 第 1 个在 SFC 系统上洗脱， 保留时间＝ 7.21min， 得到的 1 是 白 色 粉 末 H-NMR(300MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 7.40-7.10(3H， m)， 4.60-4.20(2H， m)， 4.05-3.43(9H， m)， 3.34-3.16(1H， d)， 2.15-1.85(9H， m)， 1.16(1.2H， d， J ＝ 6.34Hz)， 1.04(1.8H， d， J ＝ 6.34Hz).MS(ES)C23H27FN4O4 要求值 ： 442.5， 实测值 ： 443(M+H)+。
     ( 非对映体 -B， II4B) ： 第 2 个在 SFC 系统上洗脱， 保留时间＝ 8.76min， 得到的 1 是 白 色 粉 末： H-NMR(300MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 7.49-7.10(3H， m)， 4.70-4.25(2H， m)， 4.10-3.80(4H， m)， 3.78-3.40(5H， m)， 3.35-3.15(1H， m)， 2.15-1.75(9H， m)， 1.18(1.2H， d， J ＝ 6.04Hz)， 1.02(1.8H， d， J ＝ 6.04Hz).MS(ES)C23H27FN4O4 要 求 值 ： 442.5， 实测值： + 443(M+H) 。
     实施例 76
     6-(3-{[4-(2， 2- 二甲基四氢 -2H- 吡喃 -4- 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 (JJ3)
     步骤 1 ： N-(2， 2- 二 乙 氧 基 乙 基 )-N-{5-[(4， 5- 二 甲 基 -6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酰基 } 甘氨酸甲酯 (JJ1)。
     向 5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酸 ( 制备 实施例 2)(1eq)， TBTU(1.2eq) 和 DIPEA(1.5eq) 在 DMF(0.18M) 中的溶液中加入 N-(2， 2- 二 乙氧基乙基 ) 甘氨酸甲酯 (1eq)( 制备描述于 Synthesis 2002， 2， 242-252)， 再将该混合物 在 RT 下搅拌 2h。使反应用 EtOAc 稀释， 依次用 1N HCl、 饱和 NaHCO3 水溶液然后用盐水洗 涤。使有机层干燥 (Na2SO4)， 过滤， 浓缩， 减压浓缩。MS(ES)C23H30FN3O6 要求值 ： 463， 实测值 ： + + 464(M+H) ； 486(M+Na) 。
     步骤 2 ： N-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲 酰基 }-N-(2- 氧乙基 ) 甘氨酸 (JJ2)。
     向中间体 JJ1(1eq) 在 THF/H2O(1 ∶ 1) 中的 0.1M 溶液中加入 LiOH(2eq)， 使反应 在 RT 下搅拌 1h。将该混合物用 1N HCl 酸化， 再用 EtOAc 萃取， 干燥 (Na2SO4)， 过滤， 减压浓 缩。使残余物溶解于 CHCl3， 加至冷却的 TFA(20eq) 在 CHCl3/H2O(1 ∶ 1) 中的 0.1M 溶液中。 使反应在 0℃下搅拌 8h， 然后除去挥发性物质， 再在减压下浓缩， 得到需要的物质为琥珀色 + 油状物。MS(ES)C18H18FN3O5 要求值 ： 375， 实测值 ： 376(M+H) 。
     步骤 3 ： 6-(3-{[4-(2， 2- 二甲基四氢 -2h- 吡喃 -4- 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 (JJ3)。
     向含有中间体 JJ2(1eq) 和 2， 2- 二甲基四氢 -2H- 吡喃 -4- 胺 (1.5eq) 的在 MeOH 中的 0.4M 溶液中加入 NaBH3(CN)(1.5eq) 和催化剂 AcOH。使反应在 MW 装置中加热 (100℃， 7min)。蒸发溶剂之后， 使粗制中间体溶解于 DMF， 然后加入 HATU(2eq) 和 DIPEA(2eq)， 再 将该混合物在 MW 装置中加热 (120℃， 10min)。将粗产物通过制备型 RP-HPLC 纯化， 其中使 用 H2O(0.1 ％ TFA) 和 MeCN(0.1 ％ TFA) 作为洗脱液， 再将合并的级分在减压下蒸发， 得到 1 标题化合物 (JJ3). H-NMR(300MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 12.65(1H， bs)， 7.36-7.14(3H， m)， 4.79-4.54(1H， m)， 4.20-4.10(1H， m)， 3.95(2H， s)， 3.86-3.50(4H， m)， 3.46-3.14(3H， m)， 1.99(6H， s)， 1.69-1.35(4H， m)1.22-1.10(6H， m).MS(ES).C25H31FN4O4 要求值 ： 470， 实测值 ： + 471(M+H) 。
     实施例 77
     6-{3-[(3， 3- 二甲基 -5- 氧代 -4- 苯基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二 甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 (KK6)
     步骤 1 ： 2- 甲基 -N2- 苯基 - 丙烷 -1， 2- 二胺 (KK1)
     在 N2 下， 将 2- 甲基 -2- 苯基氨基 - 丙酰胺 (1eq) 在干燥的 THF 中的溶液 (0.2M) 滴加至搅拌的冰冷的 suspension of LiAlH4(6eq) 在干燥的 THF 中的混悬液 (1.2M) 中。 添 加完毕后， 使反应混合物回流 24h。将该混合物冷却至 0℃， 用水猝灭， 再通过 Celite 过滤。 使滤液在减压下浓缩， 再在水和 DCM 之间分配。分离有机相， 再用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 再在减压下浓缩， 得到 KK1 为微红色油状物， 其就这样用于下一步骤。MS(ES)C10H16N2 要求 + 值： 164， 实测值 ： 165(M+H) 。
     步骤 2 ： (2- 甲基 -2- 苯基氨基 - 丙基 )- 氨基甲酸苄酯 (KK2)
     向 在 0 ℃ 下 的 KK1(1eq) 和 Et3N(1.3eq) 在 DCM(0.1M) 中 的 溶 液 中 加 入 Cbz-Cl(1.3eq)， 再使反应混合物在 RT 下搅拌过夜。将该混合物用 DCM 稀释， 再用饱和 NaHCO3 水溶液和盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 减压浓缩。将所得粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化， 洗脱使用 5 ％ EtOAc/ 石油醚， 得到需要的化合物 KK2。MS(ES)C18H22N2O2 要求值 ： + 1 298， 实测值 ： 299(M+H) . H-NMR(400MHz， CDCl3， 300K)δ ： 7.42-7.28(5H， m)， 7.17(2H， t， J ＝ 7.4Hz)， 6.80(1H， t， J ＝ 7.2Hz)， 6.72(2H， d， J ＝ 7.6Hz)， 5.21(1H， br.s)， 5.12(1H， s)， 3.39(2H， d， J ＝ 5.4Hz)， 1.29(6H， s)。
     步骤 3 ： {2-[(2- 溴 - 乙酰基 )- 苯基 - 氨基 ]-2- 甲基 - 丙基 }- 氨基甲酸苄酯 (KK3)。
     向 在 -10 ℃ 下 的 溴 乙 酰 溴 (1.2eq) 在 DCM 中 的 溶 液 (0.44M) 滴 加 KK2(1eq) 和 Et3N(1.2eq) 在 DCM(0.44M) 中的溶液。使该混合物在 -10℃搅拌 30min， 然后使其在 RT 下 搅拌过夜。 使残余物在 EtOAc 和水之间分配， 然后分离。 使有机相干燥 (Na2SO4)， 减压浓缩。 将该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化， 洗脱使用 5-15％ EtOAc/ 石油醚的梯度， 得到需要 + 的化合物 KK3.MS(ES)C20H23BrN2O3 要求值 ： 418/420， 实测值 ： 419/421(M+H) 。
     步骤 4 ： 3， 3- 二甲基 -5- 氧代 -4- 苯基 - 哌嗪 -1- 甲酸苄酯 (KK4)
     在 -10℃下将 NaH(60wt％， 3eq) 在 DMF 中的混悬液 (0.6M) 滴加至 KK3(1eq) 在 DMF 中的溶液 (0.2M) 中， 再使该混合物在 RT 下搅拌过夜。使残余物在 EtOAc 和饱和 NaHCO3 水 溶液之间分配， 分离。使有机相干燥 (Na2SO4)， 过滤， 减压浓缩。将获得的粗产物通过制备 型 TLC 纯化， 洗脱使用 1 ∶ 1 石油醚 /EtOAc， 得到需要的化合物 KK4。MS(ES)C20H22N2O3 要求 + 1 值： 338， 实测值 ： 339(M+H) . H-NMR(300MHz， CDCl3， 300K)δ ： 7.38(8H， m)， 7.13-7.05(2H， m)， 5.21(2H， s)， 4.35(2H， s)， 3.70(2H， br.s)， 1.23(6H， m)。
     步骤 5 ： 6， 6- 二甲基 -1- 苯基 - 哌嗪 -2- 酮 (KK5)
     使 KK4 和 Pd/C(10 ％ ) 在 MeOH 中的混悬液 (0.1M) 在 H2 气氛下搅拌 1h。滤出催 化剂， 使滤液在减压下浓缩。获得的粗产物 (KK5) 就这样用于下一步骤。MS(ES)C12H16N2O 要 求值 ： 204， 实测值 ： 205(M+H)+。
     步骤 6 ： 6-{3-[(3， 3- 二甲基 -5- 氧代 -4- 苯基哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲基哒嗪 -3(2H)- 酮 (KK6)
     KK6 是 如 实 施 例 1 所 述 使 用 制 备 实 施 例 2 和 KK5(1.5eq) 制 备 的。 将 粗 产 物 通 过 制 备 型 RP-HPLC 纯 化， 使 用 无 TFA 的 H2O 和 MeCN 作 为 洗 脱 液。 将 需 要 的 级 分 冷 冻 干 燥， 得 到 标 题 化 合 物 KK6 为 白 色 固 体。MS(ES)C26H27FN4O3 要 求 值 ： 462， 实测 + 1 值： 463(M+H) . H-NMR(400MHz ， DMSO-d6 ， 300K) δ ： 12.68(1H ， s) ， 7.50-7.19(6H ， m) ， 7.18-7.10(2H， m)， 4.36(1H， br.s)， 4.07-3.91(4H， m)， 3.54(1H， m)， 2.06-1.95(6H， m)， 1.19(3H， s)， 0.99(3H， s)。
     实施例 78
     3-[4- 氟 -3-(3- 甲 基 -5- 氧 代 -4- 苯 基 - 哌 嗪 -1- 羰 基 )- 苄 基 ]-4， 5- 二 甲 基 -6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 - 哒 嗪 -1- 鎓 三 氟 乙 酸 盐 (LL4) 和 相 应 的 对 映 体 6-(4- 氟 -3-{[(3S)-3- 甲基 -5- 氧代 -4- 苯基哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基哒 嗪基 -3(2H)- 酮和 6-(4- 氟 -3-{[(3R)-3- 甲基 -5- 氧代 -4- 苯基哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 (LL4A 和 LL4B)
     步骤 1 ： [ 叔丁氧基羰基 -(2- 苯基氨基 - 丙基 )- 氨基 ]- 乙酸 (LL1)
     使 [ 叔 丁 氧 基 羰 基 -(2- 氧 代 - 丙 基 )- 氨 基 ]- 乙 酸 (1eq)、 苯 胺 (1.2eq) 和 i Ti(O Pr)4(1.25eq) 的混合物在 RT 和 N2 流下搅拌 30min。将该混合物用干燥的 EtOH(0.8M)稀释， 再加入 NaBH3(CN)(0.67eq)。使反应混合物搅拌 24h， 此后加入水， 再将所得白色无机 沉淀物过滤， 用 EtOH 洗涤。 使滤液在减压下浓缩， 再将所得粗品用 EtOAc 稀释。 将该溶液用 1NNaOH 萃取， 水相用 EtOAc 洗涤两次。通过在 0℃下添加浓 HCl 将水相酸化， 再用 EtOAc 洗 涤。将收集的水相调节至 pH 3-4， 产物用 EtOAc(5x) 萃取。将收集的有机相干燥 (Na2SO4)， 过滤， 蒸发， 得到 LL1 为透明油状物。MS(ES)C16H24N2O4 要求值 ： 308， 实测值 ： 309(M+H)+。
     步骤 2 ： 3- 氧代 -4- 苯基 - 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 (LL2)
     将 HATU(1.2eq) 和 DIPEA(1.2eq) 加至 LL1 在 DMF 中的溶液 (0.1M) 中， 使反应混 合物在 RT 下搅拌 15min， 然后用 EtOAc 稀释。有机相用 1NHCl(3x)、 1N NaOH(3x) 和盐水洗 涤。使有机相干燥 (Na2SO4)， 过滤， 蒸发， 得到黄色油状物。MS(ES)C16H22N2O3 要求值 ： 290， + 1 实测值 ： 291(M+H) . H-NMR(400MHz， CDCl3， 300K)δ ： 7.43(2H， m)， 7.32(1H， m)， 7.20(2H， d， J ＝ 7.2Hz)， 4.62-4.30(1H， m)， 4.18-4.05(1H， m)， 3.93(1H， m)， 3.85(1H， d， J ＝ 13.7Hz)， 3.66(1H， d， J ＝ 13.1Hz)， 1.51(9H， s)， 1.17(3H， d， J ＝ 5.8Hz)。
     步骤 3 ： 3- 甲基 -5- 氧代 -4- 苯基 - 哌嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (LL3)
     使 LL2(1eq) 在 DCM/TFA(1 ∶ 1， 0.1M) 中的溶液在 RT 下搅拌 30min， 然后在减压下 浓缩。所得粗品就这样用于下一步骤而未进一步纯化。MS(ES)C11H14N2O 要求值 ： 190， 实测 + 值： 191(M+H) 。
     步骤 4 ： 3-[4- 氟 -3-(3- 甲基 -5- 氧代 -4- 苯基 - 哌嗪 -1- 羰基 )- 苄基 ]-4， 5- 二 甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢 - 哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (LL4) 和相应的非对映体 (LL4A 和 LL4B)
     LL4 是如实施例 1 所述使用制备实施例 2 和 LL3(1.5eq) 制备的。将粗产物通过 制备型 RP-HPLC 纯化， 其中使用 H2O(0.1％ TFA) 和 MeCN(0.1％ TFA) 作为洗脱液。将需要 的级分冷冻干燥， 得到标题化合物 LL4 为白色固体， 为非对映体的混合物。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6+TFA， 300K)( 非 对 映 体 混 合 物 的 比 率 为 ： 0.6 ∶ 0.4).δ ： 12.68(1H， br.s)， 7.43(2H， m)， 7.38-7.21(6H， m)， 4.60(0.6H， d， J ＝ 18.2Hz)， 4.26(0.4H， d， J ＝ 13.1Hz)， 4.17-3.76(5.4H， m)， 3.42(0.6H， d， J ＝ 12.8Hz)， 2.08-1.94(6H， m)， 1.08(1.2H， d， J ＝ + 5.6Hz)， 0.91(1.8H， d， J ＝ 5.5Hz).MS(ES)C25H25FN4O3 要求值 ： 448， 实测值 ： 449(M+H) 。
     混合物 LL4 是通过手性 SFC 分离的 ( 柱 ： chiralpak AS-H(1×25cm))， 流速 ： 10ml/ min， 柱温 ： 35℃， 柱压 ： 100bar， 改性剂 ： 50％ (MeOH， 0.2％ Et2NH))， 使用 CO2 作为超临界洗 脱液， 得到两种纯的非对映体。
     ( 对映体 -A， LL4A) ： 第 1 个在 SFC 系统上洗脱， 保留时间 (SFC) ＝ 3.5min ； 获得的 是白色粉末
     ( 对映体 -B， LL4B) ： 第 2 个在 SFC 系统上洗脱， 保留时间 (SFC) ＝ 4.9min ； 获得的 是白色粉末
     实施例 79
     3-{4- 氟 -3-[4-(4- 氟 - 苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代 - 哌嗪 -1- 羰基 ]- 苄基 }-4， 5- 二 甲 基 -6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 - 哒 嗪 -1- 鎓 三 氟 乙 酸 盐 (MM4)， 和相应的对映体 ： 6-(4- 氟 -3-{[(3S)-4-(4- 氟苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲 基哒嗪基 -3(2H)- 酮和 6-(4- 氟 -3-{[(3R)-4-(4- 氟苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 (MM4A 和 MM4B)
     步骤 1 ： { 叔丁氧基羰基 -[2-(4- 氟 - 苯基氨基 )- 丙基 ]- 氨基 }- 乙酸 (MM1)。MM1 是根据制备实施例 78 步骤 1 所述从 (MM1) 和 4- 氟苯基胺开始制备的。 MS(ES) + C16H23FN2O4 要求值 ： 326 ； 实测值 ： 327(M+H) 。
     步骤 2 ： 4-(4- 氟苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代 - 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 (MM2)。
     ZZ2 是 根 据 制 备 实 施 例 78 步 骤 2 所 述 从 MM1 开 始 制 备 的。MS(ES)C16H21FN2O3 要求值： 308 ； ， 实测值： 309(M+H)+.1H-NMR(300MHz， CDCl3， 300K)δ ： 7.21-7.06(4H， m)， 4.55-4.28(1H， m)， 4.06(1H， m)， 3.95-3.78(2H， m)， 3.69(1H， dd， J1 ＝ 13.4Hz， J2 ＝ 3.5Hz)， 1.50(9H， s)， 1.16(3H， d， J ＝ 6.4Hz)。
     步骤 3 ： 4-(4- 氟苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代 - 哌嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (MM3)。
     MM3 是根据制备实施例 78 步骤 3 所述从 MM2 开始制备的。MS(ES)C11H13FN2O 要求 值： 208 ； ， 实测值 ： 209(M+H)+。
     步骤 4 ： 3-{4- 氟 -3-[4-(4- 氟苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代 - 哌嗪 -1- 羰基 ]- 苄基 }-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢 - 哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (MM4)， 和相应的非对映体 (MM4A 和 MM4B)
     MM4 是如实施例 1 所述使用制备实施例 2 和 MM3(1.5eq) 制备的。将粗产物通 过制备型 RP-HPLC 纯化， 其中使用 H2O(0.1 ％ TFA) 和 MeCN(0.1 ％ TFA) 作为洗脱液。将 需要的级分冷冻干燥， 得到标题化合物 MM4 为白色固体， 为非对映体的混合物。MS(ES) + 1 C25H24F2N4O3 要求值 ： 466， 实测值 ： 467(M+H) . H-NMR(400MHz， DMSO-d6+TFA， 300K)( 非对映体 的混合物 ： 0.6 ： 0.4)δ ： 12.68(1H， br.s)， 7.40-7.19(7H， m)， 4.57(0.6H， d， J ＝ 18.4Hz)， 4.28-3.75(5.8H， m)， 3.41(0.6H， d， J ＝ 10.9Hz)， 2.00(6H， m)， 1.07(1.2H， d， J ＝ 6.2Hz)， 0.90(1.8H， d， J ＝ 6.1Hz)。
     混合物 MM4 是通过手性 SFC 分离的 ( 柱 ： chiralpak AS-H(1×25cm))， 流速 ： 10ml/ min， 柱温 ： 35℃， 柱压 ： 100bar， 改性剂 ： 45％ (MeOH0.2％ Et2NH))， 使用 CO2 作为超临界洗脱 液， 得到两种纯的非对映体。
     ( 对映体 -A， MM4A) ： 第 1 个在 SFC 系统上洗脱， 保留时间 (SFC) ＝ 3.49min， 以白 色粉末获得
     ( 对映体 -B， MM4B) ： 第 2 个在 SFC 系统上洗脱， 保留时间 (SFC) ＝ 4.77min， 以白 色粉末获得
     实施例 80
     顺式 -3-{4- 氟 -3-[4-(3- 氟 - 环戊基 )-3- 氧代 - 哌嗪 -1- 羰基 ]- 苄基 }-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢 - 哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (NN4)
     步骤 1 ： 顺式 -3- 氟环戊铵三氟乙酸盐 (NN1)
     在 -10 ℃下向 (3- 羟基环戊基 )- 氨基甲酸叔丁酯 ( 制备描述于 Tetrahedron 1999， 55， 10815-10834)(1eq) 在 DCM(1M) 中的溶液中加入 [ 双 (2- 甲氧基乙基 ) 氨基 ] 硫 三氟乙酸 (1eq)。使反应混合物在 -10℃下搅拌 15min， 然后将反应混合物用 DCM 稀释， 用 饱和 NaHCO3 水溶液洗涤， 再用 DCM(3x) 反萃取。将收集的有机相干燥 (Na2SO4)， 在减压下蒸 发。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化， 得到顺式 -3- 氟环戊基氨基甲酸叔丁酯， MS(ES) + C10H18FNO2 要求值 ： 203， 实测值 ： 204(M+H) 。 使此中间体在 DCM/TFA(1 ∶ 1， 0.24M) 中的溶液 在 RT 下搅拌 30min， 然后在减压下浓缩。所得粗品就这样用于下一步骤而未进一步纯化。 MS(ES)C5H10FN 要求值 ： 103， 实测值 ： 104(M+H)+。步骤 2 ： 顺式 4-[3- 氟环戊基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 甲酸苄酯 (NN2)
     NN2 是从 NN1 和 N-[( 苄氧基 ) 羰基 ]-N-(2， 2-di 乙氧基乙基 ) 甘氨酸甲酯， (制 备描述于 Synthesis 2002， 2， 242-252) 根据实施例 75 步骤 2 和 3 所述操作制备的。 MS(ES) + C17H21FN2O3 要求值 ： 320， 实测值 ： 321(M+H) 。
     步骤 3 ： 顺式 4-[3- 氟环戊基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 鎓氯化物 (NN3)
     在 6M HCl(1eq) 存在下将 NN2(1eq) 和 Pd/C(10 ％ w/w， 0.3eq) 在 MeOH(0.1M) 中 的搅拌的溶液在 H2 下氢化。16h 后， 滤出催化剂， 减压除去挥发性物质。将所得粗品再次 溶解于 MeOH(0.1M) 中， 加入新的 Pd/C 催化剂 (10％ w/w， 0.3eq) 和 6M HCl(1eq)， 使反应氢 化另外 2h。然后滤出催化剂， 蒸发挥发性物质， 所得粗品 e 就这样用于下一步骤。MS(ES) + C9H16FN2O 要求值 ： 187， 实测值 ： 188(M+H) 。
     步骤 4 ： 顺式 -3-{4- 氟 -3-[4-(3- 氟 - 环戊基 )-3- 氧代 - 哌嗪 -1- 羰基 ]- 苄 基 }-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢 - 哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (NN4)。
     NN4 是如实施例 1 所述使用制备实施例 2 和 NN3(1.5eq) 制备的。将粗产物通 过制备型 RP-HPLC 纯化， 其中使用 H2O(0.1 ％ TFA) 和 MeCN(0.1 ％ TFA) 作为洗脱液。将 需要的级分冷冻干燥， 得到标题化合物 VV4 为白色固体。MS(ES)C23H26F2N4O3 要求值 ： 444， 1 实测值： 445(M+H). H-NMR(400MHz， DMSO-d6， 300K.)δ ： 12.67(1H， s)， 7.37-7.21(3H， m)， 5.19(0.5H， br.s)， 5.09-4.86(1.5H， m)， 4.17(1.25H， m)， 3.97(2H， s)， 3.92-3.75(1.5H， m)， 3.46(1H， m)， 3.37(0.75H， m)， 3.25(1.5H， m)， 2.28-2.10(1H， m)， 2.05-1.95(6H， m)， 1.94-1.86(1H， m)， 1.80-1.58(4H， m)。
     实施例 81
     6-{3-[(4- 环戊基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4-( 五氟乙基 ) 哒 嗪 -3(2H)- 酮 (OO8)
     步骤 1 ： 3- 氰基 -4， 4， 5， 5， 5- 五氟 -3- 羟基戊酸乙酯 (OO1)
     将 KCN(1.4eq.) 在水中的溶液 (0.5M) 在搅拌下加至 4， 4， 5， 5， 5- 五氟 -3- 氧代戊 酸乙酯 (1eq.) 在 EtOH 和水 (40 ∶ 60vol) 的冰冷的溶液中。使该混合物在 0℃下搅拌 6h， 然后用 6N 硫酸酸化， 再用 Et2O 萃取。使有机相干燥 (Na2SO4)， 再将溶剂在减压下除去。将 该残余物真空蒸馏。在 74-76℃ /0.5mbar 处收集产物级分。(400MHz， CDCl3)δ ： 5.88(1H， s)， 4.40-4.23(2H， m)， 3.04(1H， s)， 1.33(3H， t， J ＝ 7.1Hz)。
     步骤 2 ： 2- 羟基 -2-( 五氟乙基 ) 琥珀酸 (OO2)
     使 OO1 和浓硫酸的混合物 (5.2eq.) 搅拌并加热至 110℃达 1h。冷却至 RT 后， 加 入水， 再将该混合物用 Et2O 萃取。将有机相在减压下浓缩， 加入 6N 硫酸 (17eq.)。将该混 合物搅拌并加热至回流达 17h。冷却至 RT 后， 将该混合物用 Et2O 萃取， 干燥 (Na2SO4)， 再在 减压下除去溶剂， 得到标题化合物为淡棕色油状物。MS(ES)C6H5F5O5 要求值 ： 252， 实测值 ： 251(M-H) 。
     步骤 3 ： 五氟乙基马来酸酐 (OO3)
     将 OO2 和 P2O10 的混合物加热至 170℃达 80min， 在减压下从该混合物中蒸馏出形 1 成的产物 (b.p.85℃ at 50mbar)， 得到无色固体。 H-NMR(300MHz， CDCl3)δ ： 7.37(1H， s)， 19 F-NMR(300MHz， CDCl3)δ ： -83.3(3F， s)， -115.4(2F， s)。
     步骤 4 ： 6- 氯 -3- 甲氧基 -4-( 五氟乙基 ) 哒嗪 (OO5a) 和 3- 氯 -6- 甲氧基 -4-( 五氟乙基 ) 哒嗪 (OO5b)
     向 3， 6- 二氯 -4-( 五氟乙基 ) 哒嗪 (OO4)( 得自 OO3， 根据制备实施例 3 针对 C4 所 述操作法 ) 在无水 MeOH 中的溶液 (0.35M) 中在 0℃下加入 NaOMe(1.2eq.)。 移除冷却浴， 再 将该混合物在 RT 下搅拌 40min。将该混合物用 EtOAc 稀释， 用水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 减压 下蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化， 洗脱使用 Et2O/ 石油醚， 得到标题化合 1 物的混合物为无色油状物 ( 约 1 ∶ 3， 5a ∶ 5b)。 H-NMR(300MHz， CDCl3)δ ： OO5a ： 7.59(1H， s)， 4.23(3H， s)， OO5b ： 7.26(1H， s)， 4.21(3H， s)。
     步骤 5 ： 2- 氟 -5-{[6- 甲氧基 -5-( 五氟乙基 ) 哒嗪 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸甲酯 (OO6a) 和 2- 氟 -5-{[6- 甲氧基 -4-( 五氟乙基 ) 哒嗪 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酸甲酯 (OO6b)
     将 Pd(OAc)2(0.2eq.) 和二环己基 (2 ′， 4 ′， 6 ′ - 三异丙基联苯基 -2- 基 ) 膦 (0.4eq.) 的混合物在脱气的 THF(0.4M) 中在氩气氛和 RT 下搅拌 30min。在氩气下， 将 催 化 剂 THF 溶 液 加 至 OO5a/b(1eq.)、 2- 氟 -5-[(4， 4， 5， 5- 四 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 硼 杂 环 戊烷 -2- 基 ) 甲基 ] 苯甲酸甲酯 (1.1eq.， 从 5-( 溴甲基 )-2- 氟苯甲酸甲酯根据文献 Tetrahedron Lett.2002， 44， 233-235 制备 ) 和 K2CO3(4eq.) 的混合物中。加入脱气的水 (20％ vol 的 THF)， 再将该混合物温热至 50-56℃达 20h。 冷却至 RT 后， 使该混合物在 EtOAc 和饱和 NaHCO3 水溶液之间分配。分离有机相， 干燥 (Na2SO4)， 在减压下浓缩， 得到深绿色油 状物。将这两种异构体产物通过柱色谱法在硅胶上分离， 洗脱使用 3-25％ EtOAc/ 石油醚， 得到分离的产物为深色油状物。 1
     OO6a ： H-NMR(300MHz， CDCl3)δ ： 7.85-7.75(1H， m)， 7.42-7.39(1H， m)， 7.38(1H， 19 s)， 7.10-7.00(1H， m)， 4.34(2H， s)， 4.22(3H， s)， 3.92(3H， s)， F-NMR(300MHz， CDCl3) δ： -83.3(3F， s)， -111.9(1F， s)， -115.6(2F， s)， MS(ES)C16H12F6N2O3 要求值 ： 394， 实测值 ： + 1 395(M+H) .OO6b ： H-NMR(300MHz， CDCl3)δ ： 7.85-7.72(1H， m)， 7.45-7.35(1H， m)， 7.12(1H， 19 s)， 7.08-7.00(1H， m)， 4.37(2H， s)， 4.17(3H， s)， 3.88(3H， s)， F-NMR(300MHz， CDCl3) δ： -83.5(3F， s)， -112.5(2F， s)， -112.8(1F， s)， MS(ES)C16H12F6N2O3 要求值 ： 394， 实测值 ： + 395(M+H) 。
     步骤 6 ： 2- 氟 -5-{[6- 氧代 -5-( 五氟乙基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲 酸 (OO7)
     使 OO6a 在 1， 4- 二氧六环和 6N HCl 的 1 ∶ 1- 混合物中在微波炉中加热至 120℃ 达 20min。冷却至 RT 后， 减压除去溶剂， 再将残余物在 EtOAc 和水之间分配。使有机相干 燥 (Na2SO4)， 减压浓缩。标题化合物以无色油状物获得。MS(ES)C14H8F6N2O3 要求值 ： 366， 实 + 测值 ： 367(M+H) 。
     步骤 7： 6-{3-[(4- 环 戊 基 -3- 氧 代 哌 嗪 -1- 基 ) 羰 基 ]-4- 氟 苄 基 }-3- 氧 代 -4-( 五氟乙基 )-2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (OO8)
     将 OO7、 4- 环戊基 -3- 氧代哌嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (1eq.)、 TBTU(1eq.) 和 N- 甲 基 - 吗啉 (2.2eq.) 在 DMF 中搅拌 2h。将产物通过制备型 HPLC( 水 /MeCN， 0.1 ％ TFA 为 洗脱液 ) 纯化， 将需要的收集的产物级分冷冻干燥， 得到白色粉末。使该粉末溶解于 DCM 中， 再用饱和 NaHCO3 水溶液洗涤。使有机相干燥 (Na2SO4)， 过滤， 浓缩至干吕， 得到产物 1 为 无 色 油 状 物。 H-NMR(300MHz， DMSO-d6)δ ： 13.52(1H， s)， 7.90(1H， s)， 7.46-7.22(3H， m) ， 4.82-4.65(1H ，m) ， 4.15(1H ，s) ， 4.03(2H ，s) ， 3.80(2H ，s) ， 3.42-3.20(3H ，m) ，1.80-1.40(8H， m).MS(ES)C23H22F6N4O3 要求值 ： 516， 实测值 ： 517(M+H)+。
     实施例 82
     1- 环丙基 -4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯 甲酰基 }-1， 4- 二氮杂环庚烷 -2- 酮 (PP2)
     步骤 1 ： 4- 环丙基 -3- 氧代 -1， 4- 二氮杂环庚烷 -1- 甲酸苄酯 (PP1)
     将 3- 氧 代 -1， 4- 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 甲 酸 苄 酯 ( 根 据 Polih J.Chem.1989， 63， 265-71 制备 )、 环丙基硼酸 (6eq.)、 Et3N(10eq.)、 吡啶 (16eq.) 和 Cu(OAc)2(4eq.) 在干燥 的 THF(0.24M) 中的混合物在微波炉中加热至 140 ℃达 10min。冷却至 RT 后， 将该混合物 通过硅藻土过滤， 减压除去溶剂， 再将产物通过色谱法在硅胶上纯化， 洗脱使用 EtOAc/ 石 1 油醚。获得产物为白色固体。 H-NMR(300MHz， CDCl3)δ ： 7.45-7.22(5H， m)， 5.15(2H， s)， 4.22-4.07(2H， m)， 3.70-3.37(4H， m)， 2.75-2.60(1H， m)， 1.90-1.65(2H， m)， 0.85-0.72(2H， + m)， 0.60-0.41(2H， m).MS(ES)C16H20N2O3 要求值 ： 288， 实测值 ： 289(M+H) 。
     步骤 2 ： 1- 环 丙 基 -4-{5-[(4， 5- 二 甲 基 -6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒 嗪 -3- 基 ) 甲 基 ]-2- 氟苯甲酰基 }-1， 4- 二氮杂环庚烷 -2- 酮 (PP2)
     使 PP1 溶解于 THF(0.01M)， 加入 Pd 披碳， 再将该混合物在 RT 和 H2 气氛下搅拌 4h。 滤出催化剂， 再在减压下除去溶剂。获得粗产物为无色油， 其未经进一步纯化即被使用。
     使制备实施例 2、 TBTU(1.3eq.) 和 DIPEA(1.3eq.) 在 DMF 中的混合物 (0.03M) 在 RT 下搅拌 30min， 然后加入上述中间体， 再在 RT 下连续搅拌 3h。将该混合物用 EtOAc 稀释， 用饱和 NaHCO3 水溶液、 1N HCl、 盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 减压浓缩至干燥。使产物通过制 备型 HPLC 纯化 ( 水 /MeCN， 0.1％ TFA 为洗脱液 )， 将收集的产物级分冷冻干燥， 得到产物为 1 白色粉末。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ ： 12.73(1H， s)， 7.36-7.20(2H， m)， 7.18-7.02(1H， m)， 4.35(1H， s)， 4.06-3.95(3H， m)， 3.55-3.35(4H， m)， 2.74-2.57(1H， m)， 2.06(6H， s)， 1.88-1.60(2H， m)， 0.80-0.65(2H， m)， 0.60-0.48(2H， m)， .MS(ES)C22H25FN4O3 要求值 ： 412， 实 + 测值 ： 413(M+H) 。
     实施例 83
     6-{2- 溴 -5-[(4- 环戊基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲基 哒嗪基 -3(2H)- 酮 (QQ3)
     步骤 1 ： 4- 溴 -5-( 氰基甲基 )-2- 氟苄腈 (QQ1)
     将 4- 溴 -2- 氟 -5- 甲基苄腈、 AIBN(0.1eq.) 和 NBS(1eq.) 在 CCl4(0.14M) 中的 混合物在 80℃下搅拌 18h。冷却至 RT 后， 将该混合物用 1NNaS2O3 水溶液猝灭， 用 DCM 萃取。 有机相用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 减压浓缩至干燥。将该残余物溶解于 MeCN(0.2M)， 然后 加入三甲基甲硅烷基氰化物 (1eq.)， 接着加入 TBAF(1M， 在 THF 中， 1eq.)。 将该混合物在 RT 下搅拌 2h， 然后加入水， 再将溶剂在减压下除去。将残余物用 DCM 稀释， 用盐水洗涤， 干燥 (Na2SO4)， 减压浓缩至干燥。 使粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化， 洗脱使用 5-50％ EtOAc/ 1 石油醚， 得到产物为白色固体。H-NMR(300MHz， CDCl3)δ ： 7.78(1H， d， J ＝ 6.3Hz)， 7.55(1H， d， J ＝ 7.8Hz)， 3.82(2H， s).MS(ES)C9H4BrFN2 要求值 ： 238/240， 实测值 ： 237/239(M-H)-。
     步骤 2 ： 6-{2- 溴 -5-[(4- 环戊基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5- 二甲基哒嗪 -3(2H)- 酮 (QQ2)
     标题化合物是根据制备实施例 3 和实施例 1 所述操作从 QQ1 和 3， 6- 二氯 -4， 5- 二甲基哒嗪开始制备的 1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ ： 10.90(1H， bs)， 7.39(1H， d， J ＝ 8.8Hz)， 7.13(1H， d， J ＝ 6.4Hz)， 4.89(1H， s)， 4.03(2H， s)， 4.00-3.80(3H， m)， 3.65-3.15(3H， m)， 2.17(3H， s)， 2.10(3H， s)， 1.95-1.35(8H， m).MS(ES)C23H26BrFN4O3 要求值 ： 504/506， 实测值 ： + 505/507(M+H) 。
     实施例 84
     6-{4- 氟 -3-[(6- 氧 代 六 氢 吡 嗪 并 [2， 1-c][1， 4] 噁 嗪 -8(1H)- 基 ) 羰 基 ] 苄 基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (RR7)
     步骤 1 ： 3-( 氨基甲基 ) 吗啉 -4- 甲酸叔丁酯 (RR1)
     向 (0.3M) 的 3- 氰基 -4- 吗啉甲酸叔丁酯 ( 制备描述于 J.Med.Chem.2007， 50， 4953-4975) 在 MeOH 中的溶液中加入 PtO2(0.1eq)， 再将该混合物在 H2 气氛和 50psi 下搅拌 O/N。使反应混合物过滤， 再在减压下浓缩， 得到标题化合物 RR1。MS(ES)C10H20N2O3 要求值 ： + 216， 实测值 ： 217(M+H) 。
     步骤 2 ： 3-({[( 苄氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 甲基 ) 吗啉 -4- 甲酸叔丁酯 (RR2)
     将 (0.15M) 的 Cbz-Cl(1.7eq) 在 DCM 中的溶液滴加至 RR1(1eq) 和 Et3N(1.8eq) 在 DCM 中的冰冷的溶液中 (0.15M)， 再将该混合物在 RT 下搅拌 2h。减压下蒸发溶剂， 再将 该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化， 洗脱使用 10-30％ EtOAc/ 石油醚， 得到标题化合物 1 DMSO-d6， 300K)δ ： 7.33(5H， br.s)， 4.99(2H， s)， 4.10-3.89(1H， m)， RR2。 H-NMR(300MHz， 3.78-3.55(3H， m)， 3.45-3.00(6H， m)， 1.37(9H， s).MS(ES)C18H26N2O5 要求值 ： 350， 实测值 ： + 373(M+Na) 。
     步骤 3 ： ( 吗啉 -3- 基甲基 ) 氨基甲酸苄酯 (RR3)
     使中间体 RR2 溶解于 TFA/DCM(1 ∶ 1， 0.2M) 中， 再将该混合物在 RT 下搅拌 2h。 在减 压下除去溶剂， 再通过使用 Isolute SCX 桶将该粗产物 RR3 分离为游离碱。 MS(ES)C13H18N2O3 + 要求值 ： 250， 实测值 ： 251(M+H) 。
     步骤 4 ： {[4-( 氯乙酰基 ) 吗啉 -3- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸苄酯 (RR4)
     将 Et3N(1.2eq) 和氯乙酰氯 (1.2eq) 加至 RR3 在 THF 中的冰冷的溶液中 (0.1M) 中， 再使该混合物在 0℃下搅拌 3h。 反应混合物用 EtOAc 稀释， 依次用饱和 NaHCO3 水溶液和 盐水洗涤。 使溶液干燥 (NaSO4)， 过滤， 减压浓缩， 得到需要的化合物 RR4.MS(ES)C15H19ClN2O4 + 要求值 ： 326， 实测值 ： 327(M+H) 。
     步骤 5 ： 6- 氧代六氢吡嗪并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -8(1H)- 甲酸苄酯 (RR5)
     RR5 是根据实施例 34 步骤 3 所述操作法制备的。将该粗产物通过柱色谱法在硅 胶上纯化， 洗脱使用 PE-EtOAc(0-50 ％ EtOAc)， 得到需要的化合物 RR5。1H-NMR(300MHz， DMSO-d6， 400K)δ ： 7.35(5H， br.s)， 5.15(2H， s)， 4.50-4.38(2H， m)， 4.02-3.80(3H， m)， 3.71-3.60(1H， m)， 3.46(1H， t， J ＝ 11.30)， 3.17(1H， t， J ＝ 11.30)， 3.08-2.78(3H， + m).MS(ES)C15H18N2O4 要求值 ： 290， 实测值 ： 291(M+H) 。
     步骤 6 ： 六氢吡嗪并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -6(1H)- 酮 (RR6)
     向 (0.15M) 的 RR5(1eq) 在 MeOH 中的溶液中加入 10％ Pd/C(0.2eq)， 再将该混合 物在气氛下搅拌 3h。使反应混合物过滤， 再在减压下浓缩， 得到需要的化合物 RR6( 淡黄色 + 油状物 )。MS(ES)C7H12N2O2 要求值 ： 156， 实测值 ： 157(M+H) 。
     步骤 7 ： 6-{4- 氟 -3-[(6- 氧代六氢吡嗪并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -8(1H)- 基 ) 羰基 ]苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (RR7)
     RR7 是如实施例 1 所述使用 RR6(1eq) 制备的。将该粗产物通过制备型 RP-HPLC 使 用 H2O(0.1 ％ TFA) 和 MeCN(0.1 ％ TFA) 作 为 洗 脱 液 纯 化。 将 需 要 的 级 分 冷 冻 干 燥， 得 到 标 题 化 合 物 RR7( 白 色 固 体 )。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 12.66(1H， s)， 7.37-7.20(3H， m)， 4.58-4.46(1H， m)， 4.33-4.14(1H， m)， 4.01-3.46(7H， m)， 3.36-2.93(3H， m)， 2.83-2.59(1H， m)， 1.99(6H， s).MS(ES)C21H23FN4O4 要求值 ： 414， 实测值 ： 415(M+H)+。
     实施例 85
     6-{4- 氟 -3-[( 顺式 -6- 甲基 -4- 氧代八氢 -2H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 ) 羰 基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (SS6)
     步骤 1 ： 1-( 顺式 -6- 甲基哌啶 -2- 基 ) 甲胺 (SS1)
     向 (4.0M) 的 6- 甲基 -2- 吡啶甲腈在 TFA 中的溶液中加入 PtO2(0.1eq)， 再将该混 合物在 H2 气氛和 50psi 下搅拌 50h。使反应混合物过滤， 再在减压下浓缩， 得到标题化合物 + SS1.MS(ES)C7H16N2 要求值 ： 128， 实测值 ： 129(M+H) 。
     步骤 2 ： [( 顺式 -6- 甲基哌啶 -2- 基 ) 甲基 ] 氨基甲酸叔丁酯 (SS2)
     向 SS1(1.2eq) 在 DCM 中 的 溶 液 (0.4M) 中 加 入 Et3N 直 到 pH 8， 再将该溶液 在 -78 ℃下冷却， 然后滴加在 DCM 中的 Boc2O(1eq)， 将该混合物在 -78 ℃下搅拌 4h， 再在 RT 下搅拌 O/N。反应混合物用 EtOAc 稀释， 依次用饱和 NaHCO3 水溶液和盐水洗涤。使有 机相干燥 (Na2SO4)， 过滤， 减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化， 洗脱使用 1 PE-EtOAc(1 ∶ 9)， 得 到 需 要 的 化 合 物 SS2. H-NMR(300MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 6.78(1H， br.s) ， 2.98-2.78(2H ， m) ， 2.64-2.50(3H ， m) ， 1.74-1.63(1H ， m) ， 1.56-1.48(2H ， m) ， 1.31(9H， m)， 1.30-1.09(1H， m)， 0.99(3H， J ＝ 6.0)， 1.0-0.9(2H， m).MS(ES)C12H24N2O2 要求 + 值： 228， 实测值 ： 229(M+H) 。
     步骤 3 ： {[1-( 溴乙酰基 )- 顺式 -6- 甲基哌啶 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸叔丁酯 (SS3)
     SS3 是根据实施例 84 步骤 4 所述操作法使用溴乙酰溴而非氯乙酰氯制备的。将 该粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化， 洗脱使用 PE-EtOAc(1 ∶ 9)， 得到需要的化合物 SS3. + MS(ES)C15H25BrN2O3 要求值 ： 349， 实测值 ： 350(M+H) 。
     步骤 4 ： 顺式 -6- 甲基 -4- 氧代八氢 -2H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 甲酸叔丁酯 (SS4)
     SS4 是根据实施例 34 步骤 4 所述操作法制备的。MS(ES)C14H24N2O3 要求值 ： 268， 实 + 测值 ： 269(M+H) 。
     步骤 5 ： 顺式 -6- 甲基八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 (SS5)
     SS5 是根据制备实施例 9 步骤 2 所述操作法制备的。 分离需要的化合物为顺式 - 非 1 对映体的外消旋混合物 ( 淡黄色油 )。H-NMR(400MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 4.05-3.97(1H， m)， 3.54-3.45(1H， m)， 3.19(2H， br s)， 2.95-2.87(1H， m)， 2.37-2.28(1H， m)， 1.90-1.36(7H， + m)， 1.18(3H， d， J ＝ 6.3).MS(ES)C9H16N2O 要求值 ： 168， 实测值 ： 169(M+H) 。
     步骤 6 ： 6-{4- 氟 -3-[( 顺 式 -6- 甲 基 -4- 氧 代 八 氢 -2H- 吡 啶 并 [1， 2-a] 吡 嗪 -2- 基 ) 羰基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (SS6)
     SS6 是如实施例 1 所述使用 6- 甲基八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 (1eq)制备的。将该粗产物通过制备型 RP-HPLC 使用 H2O(0.1 ％ TFA) 和 MeCN(0.1 ％ TFA) 作为 洗脱液纯化。将需要的级分冷冻干燥， 得到标题化合物 SS6 为顺式 - 非对映体的外消旋混 1 合 物 ( 白 色 固 体 )。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 12.66(1H， s)， 7.40-7.16(3H， m)， 4.53-4.23(1H， m)， 4.10-3.79(4H， m)， 3.75-3.33(2H， m)， 3.17-2.92(1H， m)， 1.99(6H， s)， 1.93-1.26(6H， m)， 1.21(3H， d， J ＝ 6.5).MS(ES)C23H27FN4O3 要求值 ： 426， 实测值 ： 427(M+H)+。
     实施例 86
     (6S， 9aS)-2-{5-[(4， 5- 二 甲 基 -6- 氧 代 -1， 6- 二 氢 哒 嗪 -3- 基 ) 甲 基 ]-2- 氟 苯甲酰基 }-6- 甲基八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮和 (6R， 9aR)-2-{5-[(4， 5- 二甲 基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酰基 }-6- 甲基八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 (TT1 和 TT2)
     化合物 SS6( 实施例 85， 步骤 6) 的手性分离是通过临界 SFC 进行的 ( 柱 ： chiralpak IB(1×25cm))， 流速 ： 10ml/min， 柱温 ： 35 ℃， 柱压 ： 100bar， 改性剂 ： 60 ％ (i-PrOH 0.4 ％ Et2NH))， 使用 CO2 作为超临界洗脱液， 获得纯化的对映体 TT1 和 TT2。
     对映体 -A， TT1 ： 第 1 个在 SFC 系统上洗脱， 保留时间 (SFC) ＝ 4.17min， 以白色粉 1 末获得。H-NMR(400MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 12.66(1H， s)， 7.40-7.16(3H， m)， 4.53-4.23(1H， m)， 4.10-3.79(4H， m)， 3.75-3.33(2H， m)， 3.17-2.92(1H， m)， 1.99(6H， s)， 1.93-1.26(6H， + m)， 1.21(3H， d， J ＝ 6.5).MS(ES)C23H27FN4O3 要求值 ： 426， 实测值 ： 427(M+H) 。
     对映体 -B， TT2 ： 第 2 个在 SFC 系统上洗脱， 保留时间 (SFC) ＝ (6.41min)min， 以白 色粉末获得。
     实施例 87
     6-{4- 氟 -3-[( 顺式 -6- 甲基 -4- 氧代八氢 -2H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 ) 羰 基 ] 苄基 }-3- 氧代 -4-( 三氟甲基 )-2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 (UU1)
     UU1 是如实施例 85 步骤 6 所述使用 2- 氟 -{[6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢 哒嗪 -3- 基 ] 甲基 }- 苯甲酸 (C7， 制备实施例 3) 和 SS5 制备的， 得到标题化合物 ( 白色固 1 体， 21 ％产率 )。 H-NMR(300MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 13.54(1H， s)， 7.90(1H， d， J ＝ 4.6)， 7.52-7.20(3H， m)， 4.50-4.29(1H， m)， 3.89(2H， s)， 3.90-3.40(4H， m)， 3.16-2.90(1H， m)， 1.95-1.30(6H， m)， 1.22(3H， d， J ＝ 6.9).MS(ES)C22H22F4N4O3 要求值 ： 466， 实测值 ： 467
     实施例 88
     (6S， 9aS)-2-(2- 氟 -5-{[6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰基 )-6- 甲基八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮和 (6R， 9aR)-2-(2- 氟 -5-{[6- 氧 代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰基 )-6- 甲基八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 (VV1 和 VV2)
     化 合 物 UU1( 实 施 例 87) 的 手 性 分 离 是 通 过 临 界 SFC 进 行 的 ( 柱 ： chiralpak IA(1×25cm))， 流速 ： 10ml/min， 柱温 ： 35 ℃， 柱压 ： 100bar， 改性剂 ： 35 ％ (MeOH 0.2 ％ Et2NH))， 使用 CO2 作为超临界洗脱液， 获得纯化的对映体 VV1 和 VV2。
     对 映 体 -A， VV1 ： 第 1 个 在 SFC 系 统 上 洗 脱， 保 留 时 间 (SFC) ＝ 4.17min， 以白 1 色 粉 末 获 得。 H-NMR(300MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 13.54(1H， s)， 7.90(1H， d， J ＝ 4.6)， 7.52-7.20(3H， m)， 4.50-4.29(1H， m)， 3.89(2H， s)， 3.90-3.40(4H， m)， 3.16-2.90(1H， m)， 1.95-1.30(6H， m)， 1.22(3H， d， J ＝ 6.9).MS(ES)C22H22F4N4O3 要求值 ： 466， 实测值 ： 467。对映体 -B， VV2 ： 第 2 个在 SFC 系统上洗脱， 保留时间 (SFC) ＝ 6.08min， 以白色粉末获得。 实施例 89
     (9aS)-2-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酰 基 } 八氧 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮三氟乙酸盐 (WW8)
     步骤 1 ： (2S)-2-( 氨基羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯 (WW1)
     将 (2S)-1-[( 苄 氧 基 ) 羰 基 ] 六 氢 -2- 吡 啶 甲 酸 (1eq)、 TBTU(1.3eq)、 DIPEA(1.3eq) 在 DMF 中的混合物 (2M) 在 R.T. 下搅拌 30min， 然后加入氨 / 二氧六环 (4M， 3eq)， 再连续搅拌 2h。反应混合物用 EtOAc 稀释， 依次用饱和 NaHCO3 水溶液和盐水洗涤。 使溶液干燥 (Na2SO4)， 过滤， 减压浓缩。 将该粗产物通过从 Et2O 中结晶纯化， 得到白色固体。 + MS(ES)C14H18N2O3 要求值 ： 262， 实测值 ： 263(M+H) 。
     步骤 2 ： (2S)-2-( 氨基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸苄酯 (WW2)
     将 BH3-THF 复合物的溶液 (1M， 1.8eq) 加至 WW1(1eq) 在 THF(0.2M) 中的溶液中， 再将该混合物搅拌 24h。使反应通过 H2O 猝灭， 再在减压下除去 THF。向剩余的水溶液中加 入 TFA 直到 pH 3。通过使用 Isolute SCX 桶分离产物 WW2 为游离碱。MS(ES)C14H20N2O2 要求 值： 248， 实测值 ： 249(M+H)+。
     步骤 3 ： (2S)-2-{[( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 甲酸苄酯 (WW3)
     向 Boc2O(1.1eq) 在 MeCN 中的溶液中加入 WW2(1eq) 和 Et3N(1eq) 在 MeCN(0.1M) 中的冰冷的溶液， 再将该混合物在 0℃下搅拌 2h。反应混合物用 EtOAc 稀释， 依次用饱和 NaHCO3 水溶液和盐水洗涤。使有机相干燥 (Na2SO4)， 减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法 在硅胶上纯化， 洗脱使用 10-30％ EtOAc/ 石油醚， 得到需要的化合物 WW3。1H-NMR(300MHz， CDCl3， 300K)δ ： 7.35(5H， br s)， 5.13(2H， s)， 4.72-4.58(1H， br s)， 4.40-4.30(1H， m)， 4.09-3.98(1H， m)， 3.64-3.47(1H， m)， 3.18-3.05(1H， m)， 3.00-2.85(1H， m)， 1.69-1.50(6H， + m)， 1.37(9H， s).MS(ES)C19H28N2O4 要求值 ： 371， 实测值 ： 349(M+Na) 。
     步骤 4 ： [(2S)- 哌啶 -2-yl 甲基 ] 氨基甲酸叔丁酯 (WW4)
     WW4 是根据实施例 84 步骤 6 所述操作法制备的， 得到需要的化合物。MS(ES) + C11H22N2O2 要求值 ： 214， 实测值 ： 215(M+H) 。
     步骤 5 ： {[(2S)-1-( 氯乙酰基 ) 哌啶 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸叔丁酯 (WW5)
     WW5 是根据实施例 84 步骤 4 所述操作法制备的。MS(ES)C13H23ClN2O3 要求值 ： 290， + 实测值 ： 291(M+H) 。
     步骤 6 ： (9aS)-4- 氧代八氢 -2H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 甲酸叔丁酯 (WW6)
     WW6 是根据实施例 34 步骤 4 所述操作法制备的。 将该粗产物通过柱色谱法在硅胶 上纯化， 洗脱使用 10-40％ EtOAc/ 石油醚， 得到需要的化合物 WW6。1H-NMR(300MHz， DMSO， 300K)δ ： 4.49-4.40(1H， m)， 3.94(1H， d， J ＝ 18.2)， 3.85(1H， d， J ＝ 18.2)， 3.77-3.68(1H， m)， 3.40-3.28(1H， m)， 3.27-3.15(2H， m)， 1.83-1.56(3H， m)， 1.40(9H， s)， 1.30-1.10(3H， + m).MS(ES)C13H22N2O3 要求值 ： 254， 实测值 ： 255(M+H) 。
     步骤 7 ： (9aS)- 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 (WW7)
     WW7 是根据制备实施例 9 步骤 2 所述操作法制备的， 得到淡橙色油状物。MS(ES) + C8H14N2O 要求值 ： 154， 实测值 ： 155(M+H) 。
     步骤 8 ： (9aS)-2-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟 苯甲酰基 }- 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮三氟乙酸盐 (WW8)
     WW8 是如实施例 1 所述使用 WW7(1eq) 制备的， 得到需要的产物为白色固体， 99％ 1 e.e.)。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 12.68(1H， s)， 7.38-7.16(3H， m)， 4.53-4.02(3H， m)， 3.92(2H， s)， 3.90-3.71(1H， m)， 3.69-3.39(2H， m)， 3.30-3.18(1H， m)， 2.00(6H， s)， 1.90-1.10(6H， m).MS(ES)C22H25FN4O3 要求值 ： 412， 实测值 ： 413
     实施例 90
     (9aR)-2-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟苯甲酰 基 } 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮三氟乙酸盐 (XX4)
     步骤 1 ： {[1-( 氯乙酰基 ) 哌啶 -2- 基 ] 甲基 } 氨基甲酸叔丁酯 (XX1)
     XX1 是从 ( 哌啶 -2- 基甲基 ) 氨基甲酸叔丁酯根据实施例 84 步骤 4 所述操作法制 备的。MS(ES)C13H23ClN2O3 要求值 ： 290， 实测值 ： 291(M+H)+。
     步骤 2 ： 4- 氧代八氢 -2H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 甲酸叔丁酯 (XX2)
     XX2 是 根 据 实 施 例 34 步 骤 3 所 述 操 作 法 制 备 的。1H-NMR(300MHz， DMSO， 300K) δ： 4.49-4.40(1H， m)， 3.94(1H， d， J ＝ 18.2)， 3.85(1H， d， J ＝ 18.2)， 3.77-3.68(1H， m)， 3.40-3.28(1H， m)， 3.27-3.15(2H， m)， 1.83-1.56(3H， m)， 1.40(9H， s)， 1.30-1.10(3H， + m).MS(ES)C13H22N2O3 要求值 ： 254， 实测值 ： 255(M+H) 。
     步骤 3 ： 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 (XX3)
     XX3 是根据实施例 34 步骤 4 所述操作法制备的。MS(ES)C8H14N2O 要求值 ： 154， 实 + 测值 ： 155(M+H) 。
     步骤 4 ： (9aR)-2-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟 苯甲酰基 } 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮三氟乙酸盐 (XX4)
     XX4 是如实施例 1 所述使用消旋 XX3(1eq) 制备的。将该粗产物通过柱色谱法 在硅胶上纯化， 洗脱使用 3 ％ MeOH/EtOAc， 得到消旋产物。手性分离是通过 SFC 进行的 (柱 ： chiralpak OJ-H(1×25cm))， 流速 ： 10ml/min， 柱温 ： 35℃， 柱压 ： 100bar， 改性剂 ： 13％ (MeOH 0.2％ Et2NH))， 使用 CO2 作为超临界洗脱液， 回收该需要的对映体 R(XX4) 白色固体， 99％ e.e.， 其是通过与对映体纯的化合物 WW8 比较测定的。
     对 映 体 -R， XX4 ： 第 1 个 在 SFC 系 统 上 洗 脱， 保 留 时 间 (SFC) ＝ 6.09min min， 1 以 白 色 粉 末 获 得。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 12.68(1H， s)， 7.38-7.16(3H， m)， 4.53-4.02(3H， m)， 3.92(2H， s)， 3.90-3.71(1H， m)， 3.69-3.39(2H， m)， 3.30-3.18(1H， m)， 2.00(6H， s)， 1.90-1.10(6H， m).MS(ES)C22H25FN4O3 要求值 ： 412， 实测值 ： 413。
     对映体 -S， WW8 ： 第 2 个在 SFC 系统上洗脱， 保留时间 (SFC) ＝ 7.13min， 以白色粉 末获得。
     实施例 91
     2-(2- 氟 -5-{[6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰基 ) 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 (YY1)
     该外消旋混合物 YY1 是如实施例 1 所述使用 2- 氟 -{[6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 }- 苯甲酸 (C7， 制备实施例 3) 代替以及 XX3 制备的， 得到外消旋 1 产物为白色粉末。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 13.54(1H， s)， 7.90(1H， d， J ＝ 7.6)，7.48-7.22(3H， m)， 4.52-4.05(3H， m)， 4.02(2H， s)， 3.89-3.73(1H， m)， 3.67-3.50(1H， m)， 3.49-3.38(1H， m)， 3.32-3.18(1H， m)， 1.86-1.08(6H， m).MS(ES)C21H20F4N4O3 要求值 ： 452， 实 测值 ： 453。
     实施例 92
     (9aS)-2-(2- 氟 -5-{[6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 } 苯 甲酰基 ) 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮和 (9aR)-2-(2- 氟 -5-{[6- 氧代 -5-( 三氟 甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ] 甲基 } 苯甲酰基 ) 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 (ZZ1 和 ZZ2)
     化合物 YY1 的手性分离是通过 SFC 进行的 ( 柱 ： chiralpak AD-H(1×25cm))， 流 速： 10ml/min， 柱温 ： 35℃， 柱压 ： 100bar， 改性剂 ： 50％ (MeOH 0.2％ Et2NH))， 使用 CO2 作为 超临界洗脱液， 得到需要的对映体 ZZ1 和 ZZ2， 分别为第一和第二个洗脱的对映体。
     对映体 -A， ZZ1 ： 第 1 个在 SFC 系统上洗脱， 保留时间 (SFC) ＝ 2.98min， 以白色粉末 获得。 H-NMR(400MHz， DMSO-d6， 300K)δ ： 13.54(1H， s)， 7.90(1H， d， J ＝ 7.6)， 7.48-7.22(3H， m)， 4.52-4.05(3H， m)， 4.02(2H， s)， 3.89-3.73(1H， m)， 3.67-3.50(1H， m)， 3.49-3.38(1H， m)， 3.32-3.18(1H， m)， 1.86-1.08(6H， m).MS(ES)C21H20F4N4O3 要求值 ： 452， 实测值 ： 453。
     对映体 -B， ZZ2 ： 第 2 个在 SFC 系统上洗脱， 保留时间 (SFC) ＝ 3.98min， 以白色粉 末获得。
     下表中的实施例是根据上面实施例所述操作制备的。
     99MWt 名称 期望值 3-{3-[(4- 环己基 -2， 2- 二甲基 -5氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄 468.6 基 }-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 3-(3-{[4-(4- 氰基苯基 )-3- 氧代哌 嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5459.5 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 3-[4- 氟 -3-({4-[4-( 甲基磺酰基 ) 苯基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 512.6 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 513.3 1 460.3 1 469 37 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例93说94明100书9593/120 页MWt 名称 期望值 6-(3-{[4-(2， 2- 二氟 -1- 吡啶 -3- 基 乙基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4499.5 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-[4- 氟 -3-({4-[(2- 甲基四氢呋喃 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 456.5 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -3基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4490.5 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 491 1 457 1 500 1 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例96说97明101书9894/120 页MWt 名称 期望值 6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(1， 2， 3， 4四氢萘 -1- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 488.6 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(2， 3- 二氢 -1H- 茚 -1基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4474.5 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 475 1 489 1 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例99说100明102书1016-[3-({4-[(1R， 2R， 4S)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3- 氧代哌嗪 -1基 } 羰基 )-4- 氟苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟 乙酸盐452.54537595/120 页MWt 名称 期望值 6-{3-[(4- 环戊基 -3- 甲基 -5- 氧代 哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄 440.5 基 }-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(3S)- 四 氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰 442.5 基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(3R)- 四 氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰 442.5 基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 443 1 443 1 441 75 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例102说103明103书10496/120 页MWt 名称 期望值 3-{3-[(4- 乙基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4- 甲基 -6- 氧代 440.4 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[4-(1- 氧杂螺 [4.4] 壬 -3- 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 482.6 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)酮三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[4-(1- 氧杂螺 [4.5] 癸 -3- 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 496.6 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)酮三氟乙酸盐 497 1 483 1 441 1 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例105说106明104书10797/120 页MWt 名称 期望值 (9aR)-2-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟 412.5 苯甲酰基 } 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 (9aS)-2-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2- 氟 412.5 苯甲酰基 } 八氢 -4H- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -4- 酮 6-(4- 氟 -3-{[4-(1- 甲基环己 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄 454.5 基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 455.2 76 413 89 413 90 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例108说109明105书11098/120 页MWt 名称 期望值 6-[4- 氟 -3-({4-[1-( 甲基磺酰基 ) 哌啶 -4- 基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰 519.6 基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 520.2 76 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例1111126-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(3R)- 四氢 呋喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄 基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 428.5 428.54291说 明106书1136-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(3S)- 四氢 呋喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄 基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮42911146-(3-{[(3S)-4- 环戊基 -3- 甲基 -5氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮440.5441751156-(3-{[(3R)-4- 环戊基 -3- 甲基 -5氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮440.54417599/120 页MWt 名称 期望值 3-(4- 氟 -3-{[4-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 438.5 苄基 )-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 3-(3-{[4-(2， 4- 二甲基 -1， 3- 噻唑 -5基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟 469.5 苄基 )-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-[3-({4-[2， 2- 二氟 -1-(4- 氟苯基 ) 乙基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 )-4516.5 氟苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 517 1 470 1 439 1 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例116说117明107书118100/120 页MWt 名称 期望值 6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(3- 苯基环 戊基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄 502.6 基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-( 四氢 -2H吡喃 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄 442.5 基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(1R)-1- 苯 基乙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄 462.5 基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 463 1 443 1 503 1 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例119说120明108书121101/120 页MWt 名称 期望值 6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(1S)-1- 苯 基乙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄 462.5 基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(2， 2- 二氟 -1R- 苯基乙 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4498.5 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(2， 2- 二氟 -1S- 苯基乙 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4498.5 氟苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 499 1 499 1 463 1 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例122说123明109书124102/120 页MWt 名称 期望值 3-{3-[(4- 环己基 -3- 甲基 -5- 氧代 哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄 454.5 基 }-4， 5- 二甲基 -6- 氧代 -1， 6- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(4， 4- 二氟环己烷 )-3- 甲 基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟 490.5 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)酮三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(3， 3- 二氟环戊烷 )-3- 甲 基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟 476.5 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)酮三氟乙酸盐 477 75 491 75 455 75 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例125说126明110书127103/120 页MWt 名称 期望值 6-(3-{[4-(4， 4- 二甲基环己烷 )-3甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4482.6 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[3- 甲基 -5- 氧代 -4-( 四氢 -2h- 吡喃 -3- 基 ) 哌嗪 -1456.5 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪 基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[3- 甲基 -5- 氧代 -4-( 四氢呋喃 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 442.5 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 443 75 457 75 483 75 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例128说129明111书130104/120 页MWt 名称 期望值 6-(3-{[4-(2， 2- 二氟 -1- 苯基乙 基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 512.5 基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪 基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 6-(3-{[4-(3， 4- 二氢 -2H- 色烯 -3基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 504.6 基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪 基 -3(2H)- 酮三氟乙酸盐 4- 乙基 -6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-( 四氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ) 哌嗪 -1442.5 基 ] 羰基 } 苄基 )-3- 氧代 -2， 3- 二氢 哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 443 1 505 75 513 75 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例131说132明112书133105/120 页MWt 名称 期望值 4- 乙基 -6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 440.4 羰基 } 苄基 )-3- 氧代 -2， 3- 二氢哒 嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 441 1 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例134说135 466.4 氟甲基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三 氟乙酸盐3-(4- 氟 -3-{[(9aS)-4- 氧代八氢 -2h- 吡啶并 [1， 2-a] 吡嗪 -2- 基 ] 羰 基 } 苄基 )-4- 甲基 -6- 氧代 -5-( 三467.21明113书1363-{4- 氟 -3-[(6- 氧代六氢吡嗪并 [2， 1-c][1， 4] 噁嗪 -8(1H)- 基 ) 羰基 ] 苄基 }-4- 甲基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲 基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙 酸盐468.4469.21106/120 页MWt 名称 期望值 6-{3-[(4- 乙基 -3- 甲基 -5- 氧代哌 嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5400.5 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[4-(4- 甲氧基苄 基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 492.6 基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-(4- 氟 -3-{[3- 甲基 -5- 氧代 -4-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 454.4 羰基 } 苄基 )-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 455 75 493 75 401 75 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例137说138明114书139107/120 页MWt 名称 期望值 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例1406-[3-({4-[(1R， 4S)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1基 } 羰基 )-4- 氟苄基 ]-4， 5- 二甲基 -3- 氧代 -2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟 乙酸盐 466.6 46775说141 496.5 基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙 酸盐 3-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-( 四氢呋喃 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4482.4 甲基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 6-{3-[(4- 乙基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-5- 甲基 -4-( 三 氟甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 440.43-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-( 四氢 -2H吡喃 -3- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄 基 )-4- 甲基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲4971明115书14248311434411108/120 页MWt 名称 期望值 4- 乙基 -6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(3S)- 四氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ] 哌 442.5 嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ] 哒嗪 -3(2H)- 酮 4- 乙基 -6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(3R)- 四氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ] 哌 442.5 嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ] 哒嗪 -3(2H)- 酮 443 1 443 1 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例144说145明116书1463-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-( 四氢 -2H吡喃 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄 基 )-4- 甲基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲 基 )-1， 6- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙 酸盐496.54971109/120 页MWt 名称 期望值 3-{3-[(4- 乙基 -3- 甲基 -5- 氧代哌 嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4- 甲 454.4 基 -6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1， 6- 二 氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 455 1 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例1471484- 乙基 -6-(4- 氟 -3-{[3- 氧代 -4-(1， 2， 3， 4- 四氢萘 -2- 基 ) 哌嗪 -1基 ] 羰基 } 苄基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 488.64891说 明117书6-{3-[(4- 环戊基 -3- 氧代哌嗪 -1基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-3- 氧代 516.4 -4-( 五氟乙基 )-2， 3- 二氢哒嗪 -1- 鎓三氟乙酸盐 517 811491506-(4- 氟 -3-{[4-(3- 氟环戊基 )-3氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄基 )-4， 5二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮444.544580110/120 页MWt 名称 期望值 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例1516-(3-{[(3R)-4- 环戊基 -3- 甲基 -5氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 480.5 481751526-(3-{[(3S)-4- 环戊基 -3- 甲基 -5氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 480.5 481 6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(3S)- 四 氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰 482.4 基 ) 苄基 ]-4-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(3R)- 四 氢 -2H- 吡喃 -3- 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰 482.4 基 ) 苄基 ]-4-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 483 48375说 明1181531书1541111/120 页MWt 名称 期望值 6-(3-{[(3S)-4- 乙基 -3- 甲基 -5- 氧 代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 454.4 基 )-5- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 6-(3-{[(3R)-4- 乙基 -3- 甲基 -5- 氧 代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 454.4 基 )-5- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 哒嗪 -3(2H)- 酮 6-[4- 氟 -3-({(3S)-3- 甲基 -5- 氧代 -4-[(3R)- 四氢呋喃 -3- 基 ] 哌嗪 442.5 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒 嗪基 -3(2H)- 酮 443 75 455 1 455 1 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例155说156明119书157112/120 页
     MWt 名称 期望值 6-[4- 氟 -3-({(3R)-3- 甲基 -5- 氧代 -4-[(3R)- 四氢呋喃 -3- 基 ] 哌嗪 442.5 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒 嗪基 -3(2H)- 酮 443 75 观测值 操作法MWt实施例的101855221 A CN 101855223实施例158说 明1204- 乙基 -6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(2S)-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -2- 基 ] 哌 488.6 嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ] 哒嗪 -3(2H)- 酮 4- 乙基 -6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(2R)-1， 2， 3， 4- 四氢萘 -2- 基 ] 哌 488.6 嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ] 哒嗪 -3(2H)- 酮 489 1 489 1159书160113/120 页101855221 A CN 101855223
     说明书114/120 页下表中的实施例是根据上面实施例所述操作制备的。实施例的实施例名称MWtM+H+ 操作法6-[4- 氟 -3-({4-[(1S)-1- 甲基丙 161 基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄 基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(4- 氟 -3-{[4-(2- 甲氧基 -1- 甲基 162 乙基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-{3-[(4- 环丁基 -3- 甲基 -5- 氧代 163 哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-{3-[(4- 环丁基 -3- 乙基 -5- 氧代 164 哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[4-(3- 氯苯基 )-3- 甲基 -5165 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 4-((2S)-4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2166 氟苯甲酰基 }-2- 甲基 -6- 氧代哌 嗪 -1- 基 ) 苄腈 6-(3-{[4-(1- 乙基丙基 )-3- 氧代哌 嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二 甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-[4- 氟 -3-({4-[(1R)-1- 甲基丙 基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄 基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 473.5 474 1 482.9 483 78 440.5 441 75 426.5 427 75 430.5 431 76 414.5 415 76167428.542976168414.541576121101855221 A CN 101855223说明书MWt M+H+115/120 页实施例的 实施例 名称 操作法 6-[4- 氟 -3-({4-[(1S)-2- 甲氧基 -1甲基乙基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰 169 基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(4- 氟 -3-{[4-(2- 甲氧基乙 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[4-(2- 乙氧基乙基 )-3- 氧代 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(4- 氟 -3-{[4-(2 异丙氧基乙 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(4- 氟 -3-{[4-(2- 羟基 -2- 甲基丙 173 基 )-3- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 4-((2S)-4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2174 氟苯甲酰基 }-2- 甲基 -6- 氧代哌 嗪 -1- 基 )-2- 氟苄腈 6-(3-{[(3R)-4- 环丁基 -3- 甲基 -5氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[(3S)-4- 环丁基 -3- 甲基 -5氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[(3S)-4-(3- 氯苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 491.5 492 1 430.5 431 76 430.5 431 76170416.541776171430.543176172444.544576175426.542775176426.542775177482.948378122101855221 A CN 101855223说明书MWt M+H+116/120 页实施例的 实施例 名称 操作法 6-(3-{[(3R)-4-(3- 氯苯基 )-3- 甲基 178 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-[4- 氟 -3-({4-[(1R)-2- 甲氧基 -1甲基乙基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰 179 基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[(3R)-4- 环丁基 -3- 乙基 -5氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[(3S)-4- 环丁基 -3- 乙基 -5氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-[3-({4-[(1R)-1， 2- 二甲基丙 基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 )-4182 氟苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-[3-({4-[(1S)-1， 2- 二甲基丙 基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 )-4183 氟苄基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-{3-[(4- 环己基 -3- 乙基 -5- 氧代 哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-{3-[(4- 环戊基 -3- 异丁基 -5- 氧 代哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄 基 }-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 428.5 429 76 428.5 429 76 430.5 431 76 482.9 483 78180440.544175181440.544175184468.646975185482.648375123101855221 A CN 101855223说明书MWt M+H+117/120 页实施例的 实施例 名称 操作法 6-{3-[(4- 环戊基 -3- 乙基 -5- 氧代 186 哌嗪 -1- 基 ) 羰基 ]-4- 氟苄基 }-4， 5二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[(3R)-4-(4- 氯 -3- 氟苯 基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 187 基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪 基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[4-(3， 3- 二氟环丁基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 4-((2R)-4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2189 氟苯甲酰基 }-2- 甲基 -6- 氧代哌 嗪 -1- 基 ) 苄腈 6-(3-{[(3R)-4-(3- 氯苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 4-((2R)-4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2191 氟苯甲酰基 }-2- 甲基 -6- 氧代哌 嗪 -1- 基 )-2- 氟苄腈 6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(1S)-2， 2， 2- 三氟 -1- 甲基乙基 ] 192 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5- 二甲 基哒嗪基 -3(2H)- 酮 454.4 455 76 491.5 492 1 473.5 474 1 500.9 501 1 454.5 455 75188462.546375190482.94831124101855221 A CN 101855223说明书MWt M+H+118/120 页实施例的 实施例 名称 操作法 6-(3-{[(3R)-4-(3， 5- 二氟苯基 )-3甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4193 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[(3R)-4-(4- 氯苯基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(4- 氟 -3-{[(3R)-3- 甲基 -5- 氧代 -4-(2- 噻吩基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 } 苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[(3R)-4-(4- 氯 -2- 氟苯 基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 196 基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪 基 -3(2H)- 酮 5-((2R)-4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2197 氟苯甲酰基 }-2- 甲基 -6- 氧代哌 嗪 -1- 基 )-2- 氟苄腈 6-(3-{[(3R)-4-(3- 氯 -5- 氟苯 基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 198 基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪 基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[(3R)-4-(3- 氯 -4- 氟苯 基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 199 基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪 基 -3(2H)- 酮 500.9 501 1 500.9 501 1 491.5 492 1 500.9 501 1 484.5 485 1194482.94831195454.54551125101855221 A CN 101855223说明书MWt M+H+119/120 页实施例的 实施例 名称 操作法 6-[4- 氟 -3-({3- 氧代 -4-[(1R)-2， 2， 2- 三氟 -1- 甲基乙 200 基 ] 哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄基 ]-4， 5二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 4-((2R)-4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2201 氟苯甲酰基 }-2- 甲基 -6- 氧代哌 嗪 -1- 基 )-3- 氟苄腈 3-((2R)-4-{5-[(4， 5- 二甲基 -6- 氧 代 -1， 6- 二氢哒嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-2202 氟苯甲酰基 }-2- 甲基 -6- 氧代哌 嗪 -1- 基 )-5- 氟苄腈 6-(3-{[(3R)-4-(3， 4- 二氟苯基 )-3甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4203 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[4-(1- 环丙基乙基 )-3- 氧代 哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄基 )-4， 5二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[(3R)-4-(5- 氯 -2- 氟苯 基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 205 基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪 基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[(3R)-4-(3- 氯 -2- 氟苯 基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 206 基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪 基 -3(2H)- 酮 500.9 501 1 500.9 501 1 484.5 485 1 491.5 492 1 491.5 492 1 454.4 455 76204426.542776126101855221 A CN 101855223说明书MWt M+H+120/120 页实施例的 实施例 名称 操作法 6-(3-{[(3R)-4- 环戊基 -3- 异丙基 207 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰基 }-4- 氟苄 基 )-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[(3S)-4-(4- 氯 -3- 氟苯 基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 208 基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪 基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[(3S)-4-(3， 3- 二氟环丁 基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 209 基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪 基 -3(2H)- 酮 6-(3-{[(3R)-4-(3， 3- 二氟环丁 基 )-3- 甲基 -5- 氧代哌嗪 -1- 基 ] 羰 210 基 }-4- 氟苄基 )-4， 5- 二甲基哒嗪 基 -3(2H)- 酮 6-{4- 氟 -3-[(4- 异丙基 -3- 氧代哌 211 嗪 -1- 基 ) 羰基 ] 苄基 }-4， 5- 二甲基 哒嗪基 -3(2H)- 酮 6-[4- 氟 -3-({4-[( 反式 )-3- 氟环戊 基 ]-3- 氧代哌嗪 -1- 基 } 羰基 ) 苄 基 ]-4， 5- 二甲基哒嗪基 -3(2H)- 酮 400.5 401 76 462.5 463 75 462.5 463 75 500.9 501 1 468.6 469 75212444.544580
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