一种合成COUMESTAN类衍生物的方法.pdf

本发明公开了一种合成Coumestan类衍生物(I)的方法，将3-芳基-4-羟基香豆素化合物(II)溶于非质子溶剂中，在无水三卤化铁(III)作用下发生芳环的sp2碳与侧链氧原子的直接键连获得Coumestan类衍生物(I)；其中R1表示甲基、甲氧基或氢原子；R2表示甲基、溴原子、甲氧基或氢原子，本发明具有操作简单，原料价廉易得，收率比较理想，成本较低等优点。

1.  一种合成Coumestan类衍生物(I)的方法，其特征是将3-芳基-4-羟基香豆素化合物(II)溶于非质子溶剂中，在无水三卤化铁(III)作用下发生芳环的sp²碳与侧链氧原子的直接键连获得Coumestan类衍生物(I)；其中R¹表示甲基、甲氧基或氢原子；R²表示甲基、溴原子、甲氧基或氢原子，


2.  根据权利要求1所述的方法，其特征是所述无水三卤化铁为无水三氯化铁或无水三溴化铁。

3.  根据权利要求1所述的方法，其特征是所述三卤化铁与所述3-芳基-4-羟基香豆素化合物(II)的摩尔比为2.5-5∶1。

4.  根据权利要求1所述的方法，其特征是所述非质子溶剂为无水二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。

5.  根据权利要求1所述的方法，其特征是反应温度为室温-回流温度。

一种合成Coumestan类衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种合成Coumestan类衍生物的方法。
背景技术
Coumestan类化合物是一系列具有6H-苯并呋喃[3-2-c][1]苯并吡喃-6-酮基本母核结构的天然化合物，主要存在于豆科(Leguminosae)、蝶形花科(Papilionaceae)和菊科(Compositae)植物中，具有抗菌、植物雌激素、抗肌肉毒素、降血压、治疗肝炎、肝硬化等作用^[1]。1956年从金盏蟛蜞菊(Wedelia Calendulacea)中第一次分离得到的此类化合物-蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)，研究表明其具有保肝作用、抗蛇毒作用、5-脂氧化酶的选择性抑制作用、止血作用和免疫调节作用^[2]。
对于Coumestan类天然化合物的化学合成，已有一系列相关报道，现例举如下：
1.Tricotet，T.；Fleming，P.；Cotter，J.；Hogan，A.L.；Strohmann，C.；Gessner，V.H.；O’Shea，D.F.J.Am.Chem.Soc.2009，131，3142-3143.
2.Sant’Ana，D.P.；Pinho，V.D.；Maior，M.C.L.S.；Costa，P.R.R.Tetrahedron Lett.2009，50，3753-3755.
3.Kamara，B，I.；Brandt，E.V.；Ferreira，D.Tetrahedron 1999，55，861-868.
4.Gong，D.；Li，C.；Yuan，C.Chin.J.Chem.2001，19，522-527.
5.Chang，C.；Yang，L.；Chang，S.；Fang，Y.；Lee，Y.Tetrahedron 2008，64，3661-3666.
6.Kraus，G.A.；Zhang，N.J.Org.Chem.2000，65，5644-5646.
7.Li，C.C.；Xie，Z.X.；Zhang，Y.D.；Chen，J.H.；Yang，Z.J.Org.Chem.2003，68，8500-8504.
此外，还有针对Coumestan类天然化合物的衍生物进行合成并对其生物活性进行研究的报道。
相关报道例举如下：
1.Yao，T.；Yue，D.；Larock，R.C.J.Org.Chem.2005，70，9985-9989.
2.Emerson，O.H.；Bickoff，E.M.J.Am.Chem.Soc.，1958，80，4381-4383.
3.Pocas，E.S.C.；Lopes，D.V.S.；da Silva，A.J.M.；Pimenta，P.H.C.；Leitao，F.B.；Netto，C.D.；Buarque，C.D.；Brito，F.V.；Costa，P.R.C.；Noel；F.Bioorg.Med.Chem.2006，14，7962-7966.
然而，所有这些合成方法中，尚未见以3-芳基-4-羟基香豆素化合物为原料，在单电子转移氧化剂作用下将芳环sp²碳与侧链羟基氧原子直接键连来获得Coumestan类衍生物的报道。类似的一种方法通常需要芳环sp²碳上带有一卤原子，然后再Pd催化下构建C-O键(Jin，Y.；Kim，S.；Kim，Y.S.；Kim，S-A.；Kim H.S.Tetrahedron Lett.2008，49，6835-6837)来获得该类化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种方法更简单，成本较低的在价廉的单电子氧化剂作用下将芳环sp²碳与侧链羟基氧原子直接键连(不需要芳环碳-氢键活化为碳-卤键过程)来合成Coumestan类衍生物的方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种合成Coumestan类衍生物(Ⅰ)的方法，将3-芳基-4-羟基香豆素化合物(Ⅱ)溶于干燥无水的非质子溶剂中，然后一次性或分批次加入无水三卤化铁，在无水三卤化铁(Ⅲ)作用下发生芳环的sp²碳与侧链氧原子的直接键连获得Coumestan类衍生物(Ⅰ)；过滤，滤渣用少量溶剂洗涤，滤液中加入1g硅胶(100-200目)，旋转蒸干溶剂后经柱层析分离得到Coumestan类衍生物(Ⅰ)，其中R¹表示甲基、甲氧基或氢原子；R²表示甲基、溴原子、甲氧基或氢原子，

所述无水三卤化铁为无水三氯化铁或无水三溴化铁。
所述三卤化铁与所述3-芳基-4-羟基香豆素化合物(Ⅱ)的摩尔比优选为2.5-5∶1。
所述非质子溶剂为无水二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
反应温度为室温-回流温度。
本发明具有操作简单，原料价廉易得，收率比较理想，成本较低等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例中所需要的反应原料，即3-芳基-4-羟基香豆素化合物(Ⅱ)，参照文献方法制备([1]Zhu，Q.；Wu，J.；Fathi，R.；Yang，Z.Org.Lett.2002，4，3333-3336.[2]Dittmer，D C.；Li，Q.；Avilov，D V.J.Org.Chem.2005，12，4682-4686.[3]Kalinin，A V.；da Silva，A J.M.；Lopes，C C.；Lopes，R S.C.；Snieckus，V.Tetrahedron Lett.1998，39，4995-4998.[4]Stadlbauer，W.；Kappe，T.Monatsh.Chem.1978，109，1485-1487.[5]吉庆刚，杨春皓，王明伟，谢毓元.一类苯并吡喃[4，3-b]吲哚化合物、其制备方法和用途[P].中国：CN200510110484.6，2007-05-23)。
实施例1
4-甲基-6H-苯并呋喃[3，2-c]苯并吡喃-6-酮(Ⅰ-a)的制备：

将4-羟基-8-甲基-3-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮(Ⅱ-a)(0.26g)溶于干燥的1，2-二氯乙烷(10mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeCl₃(0.5g)，然后加热回流6h至反应完全。停止加热，冷至室温，硅藻土过滤除去滤渣，1，2-二氯乙烷(30mL)洗涤，溶液加过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶39)分离得到白色固体0.18g，收率69％。熔点：195-197℃。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：8.18～8.20(d，1H，J＝4.0Hz)，7.88～7.90(d，1H，J＝8.0Hz)，7.69～7.71(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48～7.52(m，3H)，7.32～7.36(t，1H，J＝8.0Hz)，2.60(s，3H).
实施例2：
9-甲氧基-4-甲基-6H-苯并呋喃[3，2-c]苯并吡喃-6-酮(Ⅰ-b)的制备：

将4-羟基-3-(4-甲氧苯基)-8-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮(Ⅱ-b)(0.6g)溶于干燥二氯甲烷(35mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeCl₃(0.87g)，室温搅拌至反应完全。硅藻土过滤除去滤渣，二氯甲烷(30mL)洗涤，溶液加过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)分离得到白色固体0.5g，收率83％。熔点：196℃.
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：8.04～8.06(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86～7.88(d，1H，J＝8.0Hz)，7.46～7.48(d，1H，J＝8.0Hz)，7.32～7.36(t，1H，J＝8.0Hz)，7.10～7.12(d，1H，J＝8.0Hz)，3.98(s，3H)，2.61(s，3H).
实施例3：
9-甲基-6H-苯并呋喃[3，2-c]苯并吡喃-6-酮(Ⅰ-c)的制备：

将4-羟基-3-对甲苯基-2H-苯并吡喃-2-酮(Ⅱ-c)(0.5g)溶于干燥的1，2-二氯乙烷(25mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeBr₃(1.5g)，然后加热回流2h至反应完全。停止加热，冷至室温，硅藻土过滤除去滤渣，1，2-二氯乙烷(30mL)洗涤，溶液加过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)分离得到白色固体0.43g，收率86％。熔点：198-200℃.
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.96(s，2H)，7.59(s，1H)，7.49(s，1H)，7.42(s，2H)，7.26(s，2H)，2.54(s，3H).
实施例4：
3，8，9-三甲氧基-6H-苯并呋喃[3，2-c]苯并吡喃-6-酮(Ⅰ-d)的制备：

将3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮(Ⅱ-d)(0.3g)溶于干燥的1，2-二氯乙烷(30mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeCl₃(0.37g)，然后加热回流6h至反应完全。停止加热，冷至室温，硅藻土过滤除去滤渣，1，2-二氯乙烷(30mL)洗涤，溶液加过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)分离得到白色固体0.14g，收率45％。熔点：254-256℃.
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.91～7.93(d，1H，J＝8.0Hz)，7.57(s，1H)，7.34(s，1H)，7.03～7.05(d，2H，J＝8.0Hz)，4.08(s，3H)，4.05(s，3H)，3.98(s，3H).
实施例5：
8，9-二甲氧基-6H-苯并呋喃[3，2-c]苯并吡喃-6-酮(Ⅰ-e)的制备：

将3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮(Ⅱ-e)(0.28g)溶于干燥的1，2-二氯乙烷(30mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeCl₃(0.46g)，然后室温反应12h至反应完全。硅藻土过滤除去滤渣，1，2-二氯乙烷(30mL)洗涤，溶液加过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)分离得到白色固体0.15g，收率53％。熔点：217-220℃。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：8.01～8.03(d，1H，J＝8.0Hz)，7.54～7.63(m，3H)，7.44～7.48(m，1H)，7.26(s，1H)，4.07(s，3H)，4.06(s，3H)。
实施例6：
8，9-二甲氧基-4-甲基-6H-苯并呋喃[3，2-c]苯并吡喃-6-酮(Ⅰ-f)的制备：

将3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羟基-8-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮(Ⅱ-f)(0.31g)溶于干燥的1，2-二氯乙烷(30mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeCl₃(0.39g)，然后室温反应12h至反应完全。硅藻土过滤除去滤渣，1，2-二氯乙烷(30mL)洗涤，溶液加过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9)分离得到白色固体0.16g，收率52％。熔点：229-231℃。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.81～7.83(d，1H，J＝8.0Hz)，7.56(s，1H)，7.44～7.46(d，1H，J＝8.0Hz)，7.32～7.34(m，1H，J＝8.0Hz)，7.22(s，1H)，4.04(s，3H)，4.07(s，3H)，2.60(s，3H)。
实施例7：
9-甲氧基-6H-苯并呋喃[3，2-c]苯并吡喃-6-酮(Ⅰ-g)的制备：

将4-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2H-苯并吡喃-2-酮(Ⅱ-g)(0.19g)溶于干燥的1，2-二氯乙烷(30mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeCl₃(0.40g)，然后室温反应12h至反应完全。硅藻土过滤除去滤渣，1，2-二氯乙烷(30mL)洗涤，溶液加过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)分离得到白色固体0.13g，收率71％。熔点：216℃。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：8.04～8.07(m，2H)，7.63～7.67(m，1H)，7.55～7.57(m，1H)，7.45～7.49(t，1H，J＝8.0Hz)，7.25～7.26(d，1H，J＝4.0Hz)，7.12～7.15(dd 1H，J＝2.0，8.4Hz)，4.02(s，3H)。
实施例8：
3-甲氧基-6H-苯并呋喃[3，2-c]苯并吡喃-6-酮(Ⅰ-h)的制备：

将4-羟基-7-甲氧基3-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮(0.23g)(Ⅱ-h)溶于干燥的1，2-二氯乙烷(30mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeCl₃(0.70g)，然后60℃反应12h。硅藻土过滤除去滤渣，1，2-二氯乙烷(30mL)洗涤，溶液加过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)分离得到白色固体0.076g，回收原料0.06g，收率45％。熔点：173-175℃。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.92～8.02(t，1H，J＝9.2Hz，J＝9.6Hz)，7.70～7.72(m，1H)，7.50～7.53(m，2H)，7.34(s，1H)，7.07～7.08(m，2H)，4.00(s，3H)。
实施例9：
9-溴-6H-苯并呋喃[3，2-c]苯并吡喃-6-酮(Ⅰ-i)的制备：

将3-(4-溴苯基)-4-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮(Ⅱ-i)(0.5g)溶于干燥的二氯甲烷(30mL)中，室温搅拌下一次性加入无水FeCl₃(1.28g)，然后回流反应至反应完全。硅藻土过滤除去滤渣，二氯甲烷(30mL)洗涤，溶液加过柱硅胶蒸干，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)分离得到白色固体0.25g，收率50％。熔点：200-202℃。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.00～8.04(t，2H，J＝8.0Hz，J＝8.8Hz)，7.86(s，1H)，7.60～7.67(m，2H)，7.52～7.547(d，1H，J＝8.4Hz)，7.43～7.47(m，1H，J＝7.6Hz)，4.00(s，3H)。
以上所述，仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案范围内。