治疗肥胖、II型糖尿病和CNS- 疾病的新芳基磺酰胺化合物 相关申请
本申请要求2001年5月11日提交的瑞典申请号0101660-9、2001年5月29日提交的美国临时申请号60/294,102和2001年5月29日提交的美国临时申请号60/294,132的优先权，将这些文献的内容引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及取代的二芳基磺酰胺和芳基磺酰胺化合物、包括这些化合物的药物组合物并涉及这些化合物在预防和治疗与肥胖、II型糖尿病和/或中枢神经系统疾病相关的医学疾病中的应用。
背景技术
肥胖是特征在于体脂含量增加而导致体重超重至可接受的基准以上的疾病。肥胖是西方世界中最重要的营养性疾患且代表了所有工业化国家中的主要健康问题。这种疾患因诸如心血管疾病、消化性疾病、呼吸疾病、癌症和II型糖尿病这样疾病的发生率增加而导致死亡率上升。对降低体重化合物的研究已经进行了几十年。一条研究路线在于通过直接激活5-羟色胺受体亚型或通过抑制5-羟色胺重吸收激活5-羟色胺能系统。然而，对所需的确切受体亚型分布并不了解。
外周和中枢神经系统的关键递质5-羟色胺(血清素或5-HT)广泛调节生理和病理功能，包括焦虑、睡眠调节、攻击、进食和抑郁症。已经鉴定并克隆了多种5-羟色胺受体亚型。1993年由几个组克隆了其中之-5-HT6受体(Ruat，M.等(1993)《生物化学与生物物理学研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)193：268-276；Sebben，M.等(1994)《神经报导》(NeuroReport)5：2553-2557)。该受体与腺苷酸环化酶正偶联并显示出对诸如氯氮平这样抗抑郁药的亲和性。近来报导了5-HT6拮抗剂和5-HT6反义寡核苷酸在减少大鼠摄食中的作用(Bentley，J.C.等(1999)《英国药物学》(增刊)(Br JPharmac.Suppl.)126，P66；Bentley，J.C.等(1997)《精神药理学杂志》(增刊)(J.Psychopharmacol.Suppl.)A64，255)。
例如，在WO 00/34242且Isaac，M.等在(2000)“6-二环哌嗪基-1-芳基磺酰基吲哚类和6-二环哌啶基-1-芳基磺酰基吲哚类衍生物作为新型有效和选择性5-HT6受体拮抗剂”-《生物有机化学和药物有机化学通讯》(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)10：1719-1721中鉴定了对5-HT6受体具有亲和性和选择性的化合物。
本发明地公开内容
已经令人意外地发现通式(I)和(II)的化合物作为拮抗剂在低纳摩尔范围内对5-HT6受体表现出亲和性。本发明的化合物及其药物上可接受的盐具有5-HT6受体拮抗剂活性且认为它们在治疗或预防肥胖和II型糖尿病以及在治疗或预防中枢神经系统疾病的应用中具有潜力，所述的中枢神经系统疾病诸如有焦虑、抑郁症、惊恐发作、记忆障碍、睡眠障碍、狂闹症(binge disorders)、偏头痛、食欲缺乏、食欲过盛、强迫性神经失调、精神病、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和/或精神分裂症、药物滥用、注意力不集中的过度反应症(ADHD)。
定义
除非另有说明或指定，在本说明书的上下文和待批权利要求中应使用下列定义：
术语″C1-6烷基″指的是带有1-6个碳原子的直链或支链烷基。所述低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链和支链戊基和己基。
术语”C1-6烷氧基″指的是带有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。所述低级烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直链和支链戊氧基和己氧基。
术语″卤素″应指氟、氯、溴或碘。
术语″C4-6环烷基″和″C3-7环烷基″分别指带有C4-C6或C3-C7大小环的环烷基。所述环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基和环庚基。
通式I的化合物
本发明在第一个方面中提供了一般通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐：
其中：
X是：
R1和R3独立为：
(a)H；
(b)C1-6烷基；
(c)C1-6烷氧基；
(d)直链或支链C1-6羟基烷基；
(e)直链或支链C1-6卤代烷；或
(f)基团Ar；
Ar是：
(a)苯基；
(b)1-萘基；
(c)2-萘基；
(d)苄基；
(e)肉桂酰基；
(f)含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7-元部分或完全饱和的杂环；或
(g)由如(f)中定义的两个杂环组成的双环系或由苯环和如(f)中定义的一个杂环组成的双环系；
另一方面，R1和R3连接成通式(Ib)中的基团(CH2)2O、(CH2)4O或(CH2)3-5；
基团Ar任选被下列部分取代：
(a)Y；或
(b)含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7-元部分或完全饱和的杂环；
Y是：
(a)H；
(b)卤素；
(c)C1-6烷基；
(d)CF3；
(e)羟基；
(f)C1-6烷氧基；
(g)C1-4链烯基；
(h)苯基；
(i)苯氧基；
(j)苄氧基；
(k)苯甲酰基；
(l)OCF3；
(m)CN；
(n)直链或支链C1-6羟基烷基；
(o)直链或支链C1-6卤代烷；
(p)NH2；
(q)NHR6；
(r)NR6R7；
(s)NO2；
(t)-CONR6R7；
(u)NHSO2R6；
(v)NR6COR7；
(x)SO2NR6R7；
(z)-C(＝O)R6；
(aa)-CO2R6；或
(ab)S(O)nR6；其中n是0、1、2或3；
R2和R4独立为：
(a)-SO2R1；
(b)H；
(c)C1-6烷基；
(d)C1-C3链烯基；
(e)C1-C3烷基芳基；
(f)Ar如对R1所定义；
(g)-C(＝O)R6；
(h)-C(O)NR6R7；
(i)-C(S)NR6R7；
(j)-CO2R6；
(k)-C(S)R6；
(l)直链或支链C1-6羟基烷基；或
(m)直链或支链C1-6卤代烷；
或者，R2和R4连接成通式(Ia)中的基团(CH2)2O、(CH2)4O或(CH2)3-5；
R5选自下列化学基团组成的组：
R6和R7独立为：
(a)H；
(b)C1-6烷基；
(c)C3-7环烷基；或
(d)Ar如对R1所定义；
或者，R6和R7连接成基团(CH2)2O、(CH2)4O或(CH2)3-5；
R8是：
(a)H；或
(b)C1-6烷基。
一般通式(I)的优选化合物是这样一些化合物，其中：
X是：
R1是：
(e)基团Ar；或
(f)C1-6烷基；
Ar是：
(a)苯基；
(b)1-萘基；
(c)2-萘基；或
(f)含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7-元部分或完全饱和的杂环；
基团Ar被Y取代，其中Y是：
(a)H；
(b)卤素；
(c)C1-6烷基；
(d)CF3；
(f)C1-6烷氧基；
(g)C1-4链烯基；
(h)苯基；
(i)OCF3；或
(n)直链或支链C1-6羟基烷基；
基团在2-位或3-位上与苯环连接；
R2和R4独立为：
(a)H；
(b)C1-3烷基，特别是甲基或乙基；
(c)-SO2R1；或
(d)连接成基团(CH2)4O；
R5选自下列化学基团组成的组：
其中R8是：
(a)H；或
(b)C1-6烷基，特别是甲基。
R6和R7独立为：
(a)H；
(b)C1-6烷基；
(c)C3-7环烷基；或
(d)Ar。
N-[2-[乙基(苯基磺酰基)氨基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐
3-氟-N-[2-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐
N-{4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[(8-喹啉基磺酰基)氨基]苯基}-8-喹啉磺酰胺盐酸盐
4-甲基-N-{4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐
N-{4-(1-哌嗪基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-1-萘磺酰胺盐酸盐
N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]-8-喹啉磺酰胺盐酸盐
2-甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐
4-丁氧基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐
5-氟-2-甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐
2-甲氧基-4-甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐
N-{4-(1，4-二氮杂庚环(diazepan)-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐
N-{5-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-N-乙基苯磺酰胺盐酸盐
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-2-萘磺酰胺盐酸盐
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[甲基(苯基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1-萘磺酰胺盐酸盐
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-萘磺酰胺盐酸盐
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1-萘磺酰胺盐酸盐
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-8-喹啉磺酰胺盐酸盐
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺盐酸盐
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-5-氟-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐
N-{5-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[甲基(苯基磺酰基)氨基]苯基}-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐
3-氨基-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-N-(2-甲氧基苯基)苯磺酰胺盐酸盐
3-氨基-N-(3-氯苯基)-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)苯磺酰胺盐酸盐
3-氨基-N-(2-氯苯基)-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)苯磺酰胺盐酸盐
3-氨基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-N-苯基苯磺酰胺盐酸盐
3-氨基-N-(2-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)苯磺酰胺盐酸盐
2-[1，4]二氮杂庚环-1-基-5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-苯胺二盐酸盐
3-氨基-2-氯-N-萘-1-基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺盐酸盐
表I
通式I的化合物，其中R2是-SO2-R1’
表II
通式Ia的化合物；
通式II的化合物
本发明在另一个方面中提供了具有一般通式(II)的化合物或其药物上可接受的盐：
其中R9、R12和R14均为H；或
R9、R12和R14中的两个为H；而R9、R12和R14中剩余的为：
(a)-NH2；
(b)-NHR6；
(c)-NR6R7；
(d)-N(CO)R6；
(e)-N(CS)R6；或
(f)-NO2；
R10和R11如通式I对基团R3或R1所定义；
R13是：
(a)高哌嗪；
(b)甲基高哌嗪；或
(c)如对通式I所定义的基团R5，其中R8如对通式I所定义；
Y如对通式I所定义。
一般通式(II)的优选化合物是这样一些化合物，其中：
R13是：
(a)高哌嗪；
(b)甲基高哌嗪；或
(c)选自下列基团的基团R5：
R8是：
(a)H；或
(b)C1-6烷基，特别是甲基；
表III
通式II的化合物，其中R10、R14和Y均为H
表IV
化合物，其中将Y和基团N-R2R4在下列结构中指定为基团R：
且R5是下列基团：
表V
化合物，其中Y、R3、R2和R4均为H
表VI
如果不另有说明，表中的化合均为盐酸盐。
制备方法
按照反应流程1、2和3中所述的方法制备带有两个磺酰基的本发明化合物。
反应流程1
反应流程2
反应流程3
随反应条件的不同，得到中性或盐形式的通式I的终产物。这些终产物的游离碱和盐均属于本发明的范围。
可以使用诸如碱金属这样的碱性试剂按照本身公知的方式或通过离子交换将新化合物的酸加成的盐转化成游离碱。所得到的游离碱还可以与有机酸或无机酸形成盐。
在制备酸加成的盐的过程中，优选使用形成适宜治疗上可接受的盐的这类酸。这类酸的实例是氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂族、脂环族、芳香或杂环羧酸或磺酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯甲酸(p-hydroxybensoic acid)、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、扁桃酸或萘磺酸。
在本说明书和待批权利要求的上下文中，给出的化学通式或化学名包括所有的立体异构体或旋光异构体及其中存在这类异构体的外消旋物。所有可能的非对映体形式(纯光学异构对映体、互变体、外消旋混合物和两种光学异构对映体的不等混合物)属于本发明的范围。这类化合物也可以作为顺式-或反式-、E-或Z-双键异构体形式出现。关注所有异构体形式。
药物制剂
通常通过将活性物质或其药物上可接受的盐与常用药物赋形剂混合来制备药物制剂。可以进一步通过诸如成粒、压制、微囊包封、喷雾包衣等这样的已知方法来制备所述的制剂。
本发明涉及肥胖或II型糖尿病的治疗方法。该方法包括根据哺乳动物受治疗者(例如人)的需要对其给予有效量的上述一种或多种通式(I)或通式(II)的化合物的步骤。调节(例如抑制)5-HT6受体活性的方法也属于本发明的范围。该方法包括根据哺乳动物的需要对其给予有效量的上述通式(I)或通式(II)的化合物的步骤。
″有效量″指的是对所治疗的受治疗者提供治疗作用的化合物的用量。治疗作用可以是客观的(即可通过某些试验或标记物测定的)或主观的(即受治疗者产生了作用的指征或感觉到了作用)。为了进行临床应用，将本发明的化合物配制成用于口服、直肠、非肠道或其它给药方式的药物制剂。就非肠道应用而言，活性化合物的用量通常占制剂重量的0.1-95％，优选占制剂重量的0.2-20％，而对口服给药而言，优选占制剂中的1-50％。
活性物质的一般每日剂量可以在宽范围内改变且取决于诸如例如每一患者的个体需要和给药途径这样的不同因素。一般来说，口服和非肠道剂量在5-1000mg/天活性物质、优选50-150mg/天。
下列具体的实施例仅用作解释目的而决不以任何方式来限定本说明书的其它公开内容。虽然没有进一步进行阐明，但是认为本领域技术人员可以基于本文的描述以最充分的方式应用本发明。将本文引述的所有公开文献的全部内容引入本文作为参考。
实施例
在下列实施例中，通过标准分光镜法和元素元素分析和/或高分辨率MS证实所制备化合物的结构。在JEOL JNM-EX 270、Bruker 400 DPX或Bruker DRX 500分光光度计上得到NMR数据。在Perkin ElmerSPECTRUM 1000 FT-IR分光光度计上得到IR数据。在Micromass LCT分光光度计上得到高分辨率MS。使用Mikro Kemi AB Uppsala Sweden进行元素分析。如果指定，那么在Büchi或Gallenkamp熔点仪上得到熔点且未校准。
按照反应流程1合成，方法2(R＝Boc)
中间体1
N-乙基-5-氟-2-硝基苯胺的合成
将2，4-二氟-1-硝基苯(0.50g，0.003mmol)、乙胺盐酸盐(0.49g，0.006mmol)、K2CO3(1.66g，0.012mmol)溶于乙腈(30mL)所得到的混悬液在室温下搅拌16小时且然后过滤。浓缩滤液并溶于少量CHCl3。通过硅胶柱层析法、使用戊烷/乙醚95∶5作为洗脱剂进行纯化而得到0.45g黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.23-8.18(m，1H)，8.08(br s，1H)，6.49-6.45(m，1H)，6.38-6.32(m，1H)，3.34-3.27(m，2H)，1.38(tr，J＝7.22Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ167.55(d，JCF＝255.6Hz)，147.4(d，JCF＝12.9Hz)，129.91(d，JCF＝12.9Hz)，128.71(br s)，103.73(d，JCF＝24.8Hz)，99.14(d，JCF＝27.6Hz)，37.88，14.05；
MS(posESI)m/z＝测定值184.0653，计算值184.0648。元素
分析(C12H18N4O2)C，H，N。
中间体2
N-乙基-2-硝基-5-(1-哌嗪基)苯胺的合成
将N-乙基-5-氟-2-硝基苯胺(1.5g，8.12mmol)、哌嗪(0.979g，11.37mmol)、K2CO3(3.36g，24.3mmol)溶于DMF(40mL)所得到的混悬液在100W的微波炉中加热1分钟。将该反应混合物冷却且然后再在100w下加热1分钟。将该步骤重复5次。过滤该混悬液且然后浓缩。通过硅胶急骤层析法、使用CHCl3/MeOH/NH3 9∶1∶0.4％作为洗脱剂纯化粗油状物而得到1.53g(75％)的黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(br s，1H)，8.08-8.04(m，1H)，6.25-6.20(m，1H)，5.88-5.86(m，1H)，3.39-3.28(m，6H)，3.03-2.97(m，4H)，1.37(tr，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(CDCl3)δ156.27，147.74，128.96，124.13，104.28，93.34，48.22，45.99，37.73，14.15；
(M+)；
MS(posESI)m/z＝测定值250.1429，计算值250.1430。元素分析(C12H18N4O2)C，H，O。
中间体3
4-[3-(乙氨基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯的合成
向N-乙基-2-硝基-5-(1-哌嗪基)苯胺(1.020g，4.075mmol)和NaOH(0.39g，2.45mmol)溶于THF∶H2O(64mL，1∶1)所得到的溶液中加入二叔丁基-二碳酸酯(2.67g，12.2mmol)溶于5mL THF所得到的溶液。将该溶液在室温下搅拌16小时。用1N HCl中和该混合物。在真空中蒸发挥发性物质。在真空中除去挥发性物质而得到1.4g的粗物质(98％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.28(br s，1H)，8.13-8.09(m，1H)，6.27-6.22(m，1H)，6.05-6.02(m，1H)，3.67-3.61(m，4H)，3.45-3.38(m，4H)，3.35-3.27(m，2H)，1.50(s，9H)；
MS(posESI)m/z＝测定值350.1951，计算值350.1954。
中间体4
4-[4-氨基-3-(乙氨基)苯基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯的合成
向4-[3-(乙氨基)-4-硝基苯基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯(1.028g，2.93mmol)溶于40mL EtOH∶THF(4∶1)溶剂系统所得到的溶液中加入阮内-Ni(1mL的EtOH混悬液)、随后加入肼水合物(0.734g，14.67mmol)。将该混合物剧烈搅拌3小时且然后通过用水预处理的C盐垫过滤。浓缩滤液且然后通过硅胶柱层析法、使用CHCl3/MeOH/NH39∶1∶0.4％作为洗脱剂纯化而得到0.877g(93％)的红色油状物。立却在下一步反应中使用该油状物。HPLC纯度＞90％；MS(posEI)m/z＝320(M)；
方法1，反应流程1：用于磺酰化的通法(R1＝Me)
中间体5
N-乙基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯胺的合成(方法1，反应流程1)
使用对N-乙基-2-硝基-5-(1-哌嗪基)苯胺所述相同的方法由2，4-二氟-1-硝基苯和甲基哌嗪制备N-乙基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯胺并得到黄色油状物(99％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(brs，1H)，8.08-8.04(m，1H)，6.25-6.20(m，1H)，5.89-5.86(m，1H)，3.45-3.39(m，4H)，3.35-3.25(m，2H)，2.56-2.50(m，4H)，2.35(s，3H)，1.37(tr，J＝7.2Hz，3))；13C NMRδ(CDCl3)155.92，147.72，128.99，124.19，104.30，94.37，54.78，47.05，46.25，37.73，14.43；
MS(posESI)m/z＝测定值264.1575，计算值264.1586。元素分析(C13H20N4O2·0.5H2O)C，H，O。
中间体6
N-2-乙基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，2-苯二胺的合成(方法1，反应流程1)
如上述对合成4-[4-氨基-3-(乙氨基)苯基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯所述用阮内-Ni还原N-乙基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯胺而得到N-2-乙基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，2-苯二胺(产率＞90％)、为红色油状物。该产物对氧化极为敏感且由此将其立即用于下一反应步骤。HPLC纯度＞90％；MS(posEI)m/z＝234(M+)。
实施例1
N-[2-{乙基[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氟苯磺酰胺盐酸盐(方法1，反应流程1)
向胺N-2-乙基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，2-苯二胺(0.200g，0.853mmol)溶于吡啶(0.48mL，5.97mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液所得到的溶液中加入3-氟苯磺酰氯(249mg，1.28mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液所得到的溶液。将该混合物在室温下搅拌16小时。加入CH2Cl2(10mL)并用饱和NaHCO3水溶液洗涤该混合物。用Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过柱层析法(Al2O3，EtOAc/MeOH 9.5∶0.5)进行纯化而得到产物。第一种级分含有110mg的N-[2-{乙基[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氟苯磺酰胺盐酸盐。第二种级分含有100mg的N-[2-(乙氨基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氟苯磺酰胺盐酸盐。将两种产物转化成HCl-盐。
N-[2-{乙基[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氟苯磺酰胺盐酸盐：1H NMR(DMSO-d6)δ11.14(br s，1H)，9.27(s，1H)，7.75-7.35(m，8H)，7.18-7.158(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.07-6.04(m，1H)，3.47-3.30(m，4H)，3.05-2.85(m，4H)，2.73 8d，J＝4.7Hz)，0.72(tr，J＝7.2Hz)；13C NMR(CD3OD)δ162.65(d，JCF＝5.5Hz)，160.68(d，JCF＝4.6Hz)，146.61，142.52(d，JCF＝7.4Hz)，139.04(d，JCF＝6.4Hz)，131.58(131.63，131.28，128.67，124.25，123.14，122.89，120.56(d，JCF＝21Hz)，120.05(d，JCF＝21Hz)，116.52，115.64，114.80(d，JCF＝25Hz)，113.97(d，JCF＝25Hz)，51.88，45.82，44.84，41.79，12.31；Ms(posES-FIA)m/z＝551(M+H)
实施例2
N-[2-[乙基(苯基磺酰基)氨基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程1，方法1)
如反应流程1中所述制备N-[2-[乙基(苯基磺酰基)氨基]-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]苯磺酰盐酸盐。如方法1中所述由N-2-乙基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，2-苯二胺和苯基磺酰氯进行磺酰化。通过层析法进行纯化(SiO2，氯仿∶甲醇∶NH39∶1∶0.4％)，随后与MeOH一起研磨而得到68mg(产率15％)的游离碱，将其转化成其HCl-盐。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：514.1700，计算值：514.1708；元素分析(C25H30N4O4S2.2HCl) C，H，N。
实施例3
3-氟-N-[2-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
2-氨基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺的合成。将2-硝基-3-氯苯胺(4.47g，25.9mmol)、甲基哌嗪(3.1g，31mmol)和K2CO3(5.41g，39mmol)溶于乙腈所得到的混合物在70℃下搅拌48小时。将该混合物过滤并通过柱层析法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/庚烷/NH3 4∶1∶5×0.2％)而得到1.6g产物(分离未反应的原料)：
1H-NMRδ7.66-7.45(m，5H)，6.78(d，1H)，6.62(d，1H)，6.50(dd，1H)，3.39-3.35(m，4H)，3.02-2.99(m，4H)；MS(posES-FIA)m/z333.0(M++H).
将产物(1.06g，4.49mmol)溶于EtOH∶THF(4∶1)。加入阮内-Ni和肼(1.12mL，22mmol)。将该反应体系在室温下搅拌3小时，直到黄色消失为止。通过湿C盐垫过滤，随后除去溶剂而得到0.802g的2-氨基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺，不经进一步纯化而将其用于下一步。将3-氟苯磺酰氯(0.133g，0.68mmol)加入到2-氨基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺(0.141g，0.68mmol)和吡啶(514mL，6.39mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液中。1小时后用NaHCO3(10％)水溶液洗涤该混合物、干燥(MgSO4)并除去溶剂。通过层析法纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇/庚烷，4∶1∶5)而得到3-氟-N-[2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基]苯磺酰胺(0.140g，57％)。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：365.2，计算值：364.14；元素分析(C17H22ClFN4O2S·3H2O)C，H，N，S。该反应产生少量双磺酰化的化合物3-氟-N-[2-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基]苯磺酰胺(0.010g，3％)。元素分析前将该产物转化成其HCl-盐；MS(posES-FIA)m/z＝测定值：523.5，计算值：522.12。元素分析(C23H25ClF2N4O4S2) C，H，N，S。
实施例4
N-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[(8-喹啉基磺酰基)氨基]苯基}-8-喹啉磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
将8-喹啉磺酰氯(0.185g，0.81mmol)加入到2-氨基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺(0.168g，0.81mmol)和吡啶(514mL，6.39mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液中。1小时后用NaHCO3(10％)水溶液洗涤该混合物、干燥(MgSO4)并除去溶剂。通过层析法纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇/庚烷，4∶1∶5)而得到N-2-氨基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯基-8-喹啉磺酰胺(0.110g，35％)。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：384.2，计算值383.48；％)；元素分析(C19H22ClN5O2S·3H2O)C，H，N，S和少量双-磺酰化的N-{4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[(8-喹啉基磺酰基)氨基]苯基}-8-喹啉磺酰胺(0.070g，15％)。元素分析前将该产物转化HCl盐；MS(posES-FIA)m/z＝测定值：589.6，计算值：588.16；元素分析(C29H29ClN6O4S2·2H2O)C，H，N。
按照反应流程2合成
反应流程2，方法3：通法R1＝Me
中间体7
N-(5-氟-2-硝基苯基)苯磺酰胺的合成(反应流程2，方法3)
将苯磺酰胺(3.14g，20mmol)溶于DMF(100mL)并加入NaH(60％的油溶液，40mmol，1.60g)。将该反应体系搅拌至气体停止放出为止。加入2，4-二氟硝基苯(18mmol，2.9g，2mL)并在35℃下将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物倾入HCl(1M水溶液，100mL)并用甲苯提取(25mL×5)。干燥(MgSO4)有机相并浓缩且从EtOH中重结晶而得到第一批3.75g黄色固体。从EtOH残余物中回收了第二批0.02g。产率3.95g，13.3mmol(74％)。
MS(posES-FIA)m/z＝测定值：296；计算值：296，0。
中间体8
N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯基]苯磺酰胺的合成(反应流程2，方法3)
用N-甲基-哌嗪(2×4.65g，45.6mmol)处理N-(5-氟-2-硝基苯基)苯磺酰胺(2×0.50g，1.688mmol)并将该体系放入派热克斯玻璃管中且密封。将各管置于50W的LabWell MW-10微波炉中2分钟。合并该反应混合物并倾入0.5M NaOH(水溶液)且用CH2Cl2提取、干燥(MgSO4)并浓缩至得到0.99g，(2.63mmol)，产率为78％、为黄色固体。元素分析(C17H20N4O4S)C，H，N，S；MS(posES-FIA)m/z＝测定值：377.4；计算值：376.12。
实施例5
N-[2-氯-4-({4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯胺基}磺酰基)苯基]乙酰胺盐酸盐(反应流程2，方法3)
将N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯基]苯磺酰胺(0.600g，1.59mmol)溶于THF(20mL)，随后加入阮内-Ni(0.322g，乙醇溶液)和肼水合物(0.100g，2.0mmol)。将该反应混合物搅拌1小时、通过C盐过滤并浓缩。将残余物溶于吡啶(12mL)并分成12个等分部分。向-个部分中加入3-氯-4-N-乙酰氨基-苯磺酰氯(52mg，0.20mmol)。将该反应混合物搅拌过夜、倾入石油醚而形成沉淀，通过离心收集沉淀。通过柱层析法纯化该沉淀(SiO2，CH2Cl2/MeOH 95∶5-9∶1)。将纯产物溶于MeOH并用HCl/乙醚处理而得到9.6mg，(产率12％)。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：578.4；计算值：577.12。
实施例6
3，4-二甲氧基-N-{4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法3)
将N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯基]苯磺酰胺(0.600g，1.59mmol)溶于THF(20mL)，随后加入阮内-Ni(0.322g，溶于乙醇)和肼水合物(0.100g，2.0mmol)。将该反应混合物搅拌1小时、通过C盐过滤并浓缩。将残余物溶于吡啶(12mL)并分成12个等分部分。向一个部分中加入3，4-二甲氧基-苯磺酰氯(47mg，0.20mmol)。将该反应混合物搅拌过夜、倾入石油醚而形成沉淀，通过离心收集沉淀。通过柱层析法纯化该沉淀(SiO2，CH2Cl2/MeOH 95∶5-9∶1)。将纯产物溶于MeOH并用HCl/乙醚处理而得到34.5mg，(产率45％)。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：547.4；计算值：546.16。
实施例7
3-甲氧基-4-甲基-N-{4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[(苯基磺酰基)-氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法3)
将N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯基]苯磺酰胺(0.600g，1.59mmol)溶于THF(20mL)，随后加入阮内-Ni(0.322g，溶于乙醇)和肼水合物(0.100g，2.0mmol)。将该反应混合物搅拌1小时、通过C盐过滤并浓缩。将残余物溶于吡啶(12mL)并分成12个等分部分。向一个部分中加入2-甲氧基-4-甲基-苯磺酰氯(44mg，0.20mmol)。将该反应混合物搅拌过夜、倾入石油醚而形成沉淀，通过离心收集沉淀。通过柱层析法纯化该沉淀(SiO2，CH2Cl2/MeOH 95∶5-9∶1)。将纯产物溶于MeOH并用HCl/乙醚处理而得到21mg，(产率28％)。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：530.1635；计算值：530.1658。
中间体9
N-(5-氟-2-硝基苯基)甲磺酰胺的合成(反应流程2，方法3)
将甲基磺酰胺(2.421g，25.4mmol)溶于DMF(100mL)并加入NaH(60％油溶液，1.00g，25mmol)。将该反应体系搅拌1小时并加入到搅拌的2，4-二氟硝基苯(4.372g，27.5mmol)溶于DMF(20mL)所得到的溶液中。将该反应混合物搅拌2小时、倾入盐水与1M HCl的混合物(1∶1)并用甲苯提取。干燥有机相(MgSO4)并浓缩至得到固体，使其从甲苯/石油醚中结晶：将烧瓶倒置并放出一定物质而得到1.32g，5.64mmol，产率为22％。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：234；计算值：234.01；元素分析(C7H7FN2O4S)，C，H，N，S。
中间体10
N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯基]-甲磺酰胺的合成(反应流程2，方法3)
将N-(5-氟-2-硝基苯基)甲磺酰胺(1.33g，5.68mmol)溶于DMF(10mL)并加入N-甲基哌嗪(2.00g，20mmol)。将该反应混合物在20℃下搅拌1小时且然后使用空气加热枪加热5分钟以达到DMF(150℃)沸腾，然后再保持搅拌1小时。随后将该反应混合物倾入盐水并用甲苯(10mL×2)、EtOAc(20mL×2)和CH2Cl2(20mL×2)提取，接下来向水相中加入NaHCO3且然后用CH2Cl2(20mL×2)提取水相。合并有机相并干燥(MgSO4)并浓缩至得到半固体。加入EtOH并保持过夜且然后过滤而得到1.503g(4.78mmol)，产率为84％。MS(posES-FIA)m/Z＝测定值：315；计算值M＝314.10；
元素分析(C12H18N4O4S)，C，H，N，S。
实施例8
4-甲基-N-{4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]-苯基}苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法3)
将N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯基]-甲磺酰胺(0.45g，1.43mmol)溶于THF(10mL)，随后加入阮内-Ni(0.15g乙醇溶液)和肼水合物(78mg，1.56mmol)。将该反应体系搅拌1小时。再加入等分部分的肼水合物(20μL)且再将该反应体系搅拌1小时、通过C盐过滤并浓缩至得到0.42g，不经进一步纯化而将其用于下一步。将该物质溶于DMF(10mL)并分成3个等分部分。向一个部分中加入对甲苯磺酰氯(0.095g，0.5mmol)并将该反应体系搅拌1小时且倾入石油醚/丙酮的混合物(30mL/10 mL)中而得到沉淀。在该溶液中发现了另一部分产物并将去加入到所述沉淀中。通过层析法分离产物(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)而得到0.063g，(产率28％)。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：38.1393；计算值：438.1395。
实施例9
3，4-二甲氧基-N-{4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法3)
将N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯基]-甲磺酰胺(0.45g，1.43mmol)溶于THF(10mL)并加入阮内-Ni(0.15g溶于乙醇)，随后加入肼水合物(78mg，1.56mmol)并将该反应体系搅拌1小时。再加入肼水合物(20μL)且再将该反应体系搅拌1小时、通过C盐过滤并浓缩至得到0.42g，不经进一步纯化而将其用于下一步。将该物质溶于DMF(10mL)并分成3个等分部分。向一个部分中加入对3，4-二甲氧基苯磺酰氯(0.118g，0.5mmol)并将该反应体系搅拌1小时且倾入石油醚/丙酮的混合物(30mL/10mL)中而得到沉淀。在该溶液中发现了另一部分产物并将去加入到所述沉淀中。通过层析法分离产物(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)而得到0.064g，(产率26％)。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：484.1436；计算值：484.1450。
实施例10
3-氰基-N-{4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法3)
将N-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基苯基]-甲磺酰胺(0.45g，1.43mmol)溶于THF(10mL)并加入阮内-Ni(0.15g溶于乙醇)，随后加入肼水合物(78mg，1.56mmol)并将该反应体系搅拌1小时。再加入肼水合物(20μL)且再将该反应体系搅拌1小时、通过C盐过滤并浓缩至得到0.42g，不经进一步纯化而将其用于下一步。将该物质溶于DMF(10mL)并分成3个等分部分。向一个部分中加入对3-氰基苯磺酰氯(0.101g，0.5mmol)并将该反应体系搅拌1小时且倾入石油醚/丙酮的混合物(30mL/10mL)中而得到沉淀。在该溶液中发现了另一部分产物并将去加入到所述沉淀中。通过层析法分离产物(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)而得到0.0301g，(产率13％)。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：449.1177；计算值：449.1191。
反应流程2，方法4：一般R1＝H
N-(2-氨基-5-(4-boc-1-哌嗪基)-苯基)-苯磺酰胺
将N-(2-硝基-3-氟苯基)-苯磺酰胺(4.68g，15.7mmol)、Boc-哌嗪(3.5g，18.9mmol)和K2CO3(3.5g，27.8mmol)溶于DMF所得到的混合物在70℃下搅拌24小时。将该混合物过滤并通过柱层析法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/庚烷/NH34∶1∶5∶0.2％)而得到2.0g的所需产物。
1H-NMRδ7.98(d，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.63-7.50(m，3H)，7.00(d，1H)，6.68(dd，1H)，3.59-3.45(m，8H)，1.49(s，9H)；
MS(posES-FIA)m/z＝测定值：485.0(M++Na+)。将该产物(1.85g，4.00mmol)溶于EtOH∶THF(4∶1)，随后添加阮内-Ni和肼(1.0mL，20mmol)。将该反应体系在室温下搅拌3小时，直到黄色消失为止。通过湿C盐过滤，随后除去溶剂而得到1.26g的N-(2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-苯基)-苯磺酰胺，不经进一步纯化而使用。
向N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺(79mg，0.184mmol)和吡啶(131μL，1.6mmol)溶于CH2Cl2(7mL)所得到的溶液中加入不同的磺酰氯(0.239mmol)。在室温下2小时后除去溶剂。通过层析法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/庚烷，4∶1∶15)，随后通过将残余物溶于少量MeOH并加入HCl/乙醚进行Boc-脱保护。将该混合物保持在室温下0.5小时，此后除去溶剂，进行重结晶(MeOH/乙醚)而相应得到终产物。
实施例11
N-{4-(1-哌嗪基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-1-萘磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
按照一般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺和1-萘磺酰基氯(54mg，0.239mmol)合成N-{4-(1-哌嗪基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-1-萘磺酰胺而得到40mg紫色固体。
MS(posES-FIA)m/z＝测定值：523.2；计算值523.14；
1H NMR δ8.83-8.59(m，1H)，8.10(d，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.90(d，1H)，7.74-7.38(m，8H)，6.69-6.65(m，1H)，6.39-6.34(m，2H)，3.35-3.14(m，8H).
实施例12
5-(二甲氨基)-N-{4-(1-哌嗪基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-1-萘磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
按照一般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺和丹磺酰氯(64mg，0.239mmol)合成5-(二甲氨基)-N-{4-(1-哌嗪基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-1-萘磺酰胺盐酸盐而得到60mg紫色固体。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：566.3；计算值：566.18；
1H NMR δ8.84(d，1H)，8.60(d，1H)，8.08(d，2H)，7.84-7.47(m，7H)，6.70(d，1H)，6.56-6.53(m，1H)，6.41-6.37(m，1H)，3.46(s，6H)，3.25-3.12(m，8H).
实施例13
N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]-8-喹啉磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
按照一般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺和8-喹啉磺酰氯(54mg，0.239mmol)合成N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]-8-喹啉磺酰胺而得到50mg紫色固体。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：524.2；计算值：524.13；
1H NMRδ9.34(dd，1H)，8.79(dd，1H)，8.37(dd，1H)，8.25(dd，1H)，7.92(dd，1H)，7.73(t，1H)，7.57-7.40(m，5H)，7.17(d，1H)，6.71(dd，1H)，6.14(d，1H)，3.23-3.08(m，8H).
实施例14
2，4，6-三甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
按照一般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺和均三甲苯磺酰氯(52mg，0.239mmol)合成2，4，6-三甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺而得到50mg紫色固体。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：515.3；计算值：515.17；
1H-NMRδ7.74(d，2H)；7.63-7.46(m，3H)，6.92(s，2H)，6.74-6.55(m，3H)，3.27-3.20(m，8H)，2.35(s，6H)，2.25(s，3H).
实施例15
4-甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
按照一般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺和对甲苯磺酰氯(46mg，0.239mmol)合成4-甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺而得到70mg紫色固体。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：487.2；计算值：487.14；
1H-NMRδ7.73-7.45(m，7H)，7.26(d，2H)，6.74(s，1H)，6.62-6.60(m，2H)，3.69(app t，2H)，3.39(app t，2H)，3.29-3.74(m，4H)，2.38(s，3H).
实施例16
N-[2-({[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}氨基)-5-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
在进行Boc-脱保护前按照一般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺和β-苯乙烯磺酰氯(48mg，0.239mmol)合成N-[2-({[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}氨基)-5-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐而得到160mg紫色固体。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：499.2；计算值499.14；
1H-NMRδ8.26(d，1H)，8.04(d，1H)，7.75-7.38(m，8H)，7.22(d，1H，J＝15.4Hz)，7.16(d，1H)，6.97(d，1H)，J＝15.4Hz)，6.78(dd，1H)，6.68(d，1H)，3.68(app t，2H)，3.39(app t，2H)，3.28-3.21(m，4H).
实施例17
2，5-二甲氧基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
按照一般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺和2，5-二甲氧基苯磺酰氯(57mg，0.239mmol)合成2，5-二甲氧基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺而得到60mg紫色固体。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：533.1；计算值533.14； 1H-NMRδ7.68-7.48(m，5H)，7.16-7.05(m，4H)，6.69(dd，1H)，6.42(d，1H)，4.03(s，3H)，3.69(s，3H)，3.26-3.10(m，8H).
实施例18
2-甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
按照-般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺和邻甲苯磺酰氯(46mg，0.239mmol)合成2-甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺而得到160mg紫色固体。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：487.1；计算值487.14；
1H-NMRδ7.74-7.16(m，8H)，6.78-6.52(m，4H)，3.27-3.16(m，8H)，2.58(s，3H).
实施例19
2，4-二氟-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
按照一般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺和2，4-二氟苯磺酰氯(94mg，0.455mmol)合成2，4-二氟-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺而得到160mg紫色固体。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：509.1；计算值509.11；
1H-NMRδ77.71-7.46(m，6H)，7.25-7.17(m，1H)，7.03-6.96(m，2H)，6.72(dd，1H)，6.44(d，1H)，3.20-3.16(m，8H).
实施例20
4-丁氧基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
按照一般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺和4-正丁氧基苯磺酰氯(59mg，0.239mmol)合成4-丁氧基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺而得到70mg紫色固体。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：545.2；计算值545.18；
1H-NMRδ7.73-7.45(m，7H)，6.95-6.91(m，2H)，6.72-6.70(m，1H)，4.00(t，2H)，3.29-3.24(m，8H)，1.79-1.70(m，2H)，1.55-1.43(m，2H)，0.97(t，3H).
实施例21
3，5-二甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]-4-异噁唑磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
按照一般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺和3，5-二甲基异噁唑磺酰氯(47mg，0.239mmol)合成3，5-二甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]-4-异噁唑磺酰胺而得到70mg紫色固体。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：492.1；计算值492.13；1H-NMRδ7.72-7.47(m，5H)，6.98(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.50(d，1H)，3.28-3.22(m，8H)，2.22(s，3H)，2.11(s，3H).
实施例22
5-氟-2-甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺(反应流程2，方法4)
按照一般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺和5-氟-2-甲基苯磺酰氯(50mg，0.239mmol)合成5-氟-2-甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)-苯基]苯磺酰胺而得到60mg紫色固体。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：505.2；计算值505.13；
1H-NMRδ7.73-7.17(m，8H)，6.83(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.50(dd，1H)，3.27-3.17(m，8H)，2.55(s，3H).
实施例23
4-(甲基磺酰基)-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
按照一般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺和4-甲基磺酰基苯磺酰氯(61mg，0.455mmol)合成4-(甲基磺酰基)-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)-苯基]苯磺酰胺而得到70mg紫色固体。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：551.2；计算值551.10。
实施例24
2-(甲基磺酰基)-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
按照一般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺和2-甲基磺酰基苯磺酰氯(61mg，0.239mmol)合成2-(甲基磺酰基)-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺而得到70mg紫色固体。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：551.2；计算值551.10； 1H-NMRδ8.36-7.46(m，9H)，6.95(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.46(d，1H)，3.4/(s，3H)，3.28-3.17(m，8H).
实施例25
2-甲氧基-4-甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
按照一般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺和2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯(53mg，0.239mmol)合成2-甲氧基-4-甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺而得到80mg紫色固体。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：517.2；计算值517.15；
1H NMRδ7.67-7.37(m，6H)，7.10-7.04(m，2H)，6.97-6.74(m，2H)，6.30(d，1H)，4.06(s，3H)，3.26-3.09(m，8H)，2.37(s，3H).
实施例26
4-甲氧基-2-甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
按照一般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-苯基}苯磺酰胺和2-甲基-4-三氟甲氧基苯磺酰氯(53mg，0.455mmol)合成4-甲氧基-2-甲基-N-[2-[(苯基磺酰基)氨基]-4-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺而在脱保护前得到70mg紫色固体。MS(posES-FIA)m/z＝测定值：571.2；计算值571.12；
1H NMRδ773-7.09(m，8H)，6.86(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.48(d，1H)，3.29-3.17(m，8H)，2.62(s，3H).
实施例27
N-{4-(高哌嗪基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐(反应流程1，方法2)
将苯磺酰氯(0.088g，0.50mmol)加入到2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-高哌嗪-1-基)苯胺(0.153g，0.50mmol)和吡啶(514mL，6.39mmol)溶于DCM所的得到的溶液中。在室温下1小时后，用NaHCO3(10％)洗涤该混合物、干燥(MgSO4)并除去溶剂。通过柱层析法纯化(CH2Cl2/MeOH/庚烷，4∶1∶15)得到N-{2-氨基-4-[4-叔丁氧基羰基高哌嗪-1-基]苯基}苯磺酰胺和双磺酰化的N-{4-[4-叔丁氧基羰基]高哌嗪基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺的混合物(0.150g，86％)。通过在MeOH中溶解该混合物并加入HCl/乙醚进行Boc-脱保护。将混合物在室温下保持0.5小时。通过制备型HPLC纯化得到N-{4-(高哌嗪基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐；元素分析(C23H27ClN4O4S2)C，H，N，S；M+487.4；计算值486.14；和N-{4-(高哌嗪基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐；元素分析(C17H23ClN4O2S)C，H，N，S；M+347.5；计算值346.15。
实施例28
N-(4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-3-氟苯磺酰胺盐酸盐(反应流程1，方法2)
由2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1-高哌嗪基)苯胺和3-氟苯磺酰氯制备该化合物。通过柱层析法纯化(CH2Cl2/MeOH/庚烷，4∶1∶15)而得到N-{2-氨基-4-[4-叔丁氧基羰基-高哌嗪-1-基]苯基}-3-氟苯磺酰胺和N-{4-[4-叔丁氧基羰基]高哌嗪基)-2-[(3-氟苯基磺酰基)氨基]苯基}-3-氟苯磺酰胺(0.180g，73％)的混合物。通过将该混合物溶于少量MeOH并加入HCl/乙醚进行Boc-脱保护。将该混合物在室温下保持0.5小时。通过制备型HPLC纯化而得到N-(4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-{[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)-3-氟苯磺酰胺盐酸盐。元素分析(C23H27ClN4O4S2)C，H，N，S.；M+524.4；计算值522.12。
实施例29
N-{4-(4-二氮杂庚环-1-基)-2-[乙基(苯基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐(反应流程1，方法2)
将苯磺酰氯(0.579mL，4.53mmol)溶于DCM(2.0mL)所得到的溶液加入到4-[4-氨基-3-(乙氨基)苯基]-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(0.605g，1.81mmol)和吡啶(1.02mL，12.67mmol)溶于DCM(8.0mL)所得到的溶液中。将该混合物在室温下搅拌16小时且然后浓缩。通过使用CHCl3/10％MeOH+0.4％NH3的硅胶柱层析法纯化粗中间体。使用HCl-乙醚/EtOAc进行脱保护而得到0.365g的粗产物、为HCl-盐。进行反相制备型HPLC纯化而得到94mg的产物、为乙酸盐，将其转化成HCl盐并从MeOH/乙醚中重结晶：产量64mg。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.05(br s，2H)，8.66(s，1H)，7.89-7.85(m，2H)，7.75-7.55(m，8H)，7.07(appd，J＝9.1Hz，1H)，6.71-6.66(m，1H)，5.70(app d，J＝3.2Hz，1H)，3.50-3.32(m，被HDO信号掩盖，4H)，3.18-3.14(m，2H)，3.05-2.90(m，2H)，1.90-1.81(m，2H)，0.67(tr，J＝7.2Hz，3H)；Ms(posES-FLA)m/z 515(M+H)
方法4(反应流程2)
将不同的磺酰基氯加入到N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺和吡啶(135μL，1.7mmol)溶于DCM(7mL)所得到的溶液中。在室温下1小时后除去溶剂。通过柱层析法纯化(CH2Cl2/MeOH/庚烷，4∶1∶15)，随后通过将残余物溶于少量MeOH并加入HCl/乙醚进行Boc-脱保护。将该混合物在室温下保持0.5小时，此后除去溶剂。进行重结晶(MeOH/乙醚)而得到终产物。
实施例30
N-{5-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺(反应流程2，方法4)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)苯基}苯磺酰胺(0.075g，0.16mmol)和甲磺酰氯(0.017mL，0.22mmole)合成N-{5-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺而得到41.6mg的浅紫色固体；元素分析(C24H27ClN4O3S×1.3H2O)C，H，N，S.；M+439.4；计算值425.12。
实施例31
N-{5-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)苯基}苯磺酰胺(0.085g，0.19mmol)和乙磺酰氯(0.032μL，0.25mmole)合成N-{5-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐而得到29.1mg的浅紫色固体；元素分析(C24H27ClN4O3S×0.75H2O)C，H，N，S.；M+439.4；计算值439.14。
实施例32
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺(0.081g，0.18mmol)和1，1-联苯基-4-磺酰氯(0.059g，0.24mmol)合成N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}[1，1’-联苯基]-4-磺酰胺盐酸盐而得到42.9mg的浅紫色固体；元素分析(C24H27Cl4O3S)C，H，N，S.；M+563.5；计算值563.17。
实施例33
N-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯磺酰胺)盐酸盐(反应流程2，方法4)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺(0.072g，0.16mmol)和2，1，3-苯并噁二唑-4-基磺酰氯(0.072g，0.21mmol)合成N-(2，1，3-苯并噁二唑-4-基)-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯磺酰胺盐酸盐而得到38.0mg的浅紫色固体；M+1 537.2；计算值537.15；
1HNMRδ8.21(d，1H)，7.80(d，1H)，7.68-7.46(m，6H)，6.92(d，1H)，6.49(dd，1H)，6.12(d，1H)，3.57(app t，2H)，3.34(app t，2H)，3.17(app t，2H)，3.11(app t，2H)，2.03-1.95(m，2H).
实施例34
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-2-萘磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺(0.084g，0.19mmol)和2-萘基磺酰氯(0.055mL，0.24mmol)合成N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-2-萘磺酰胺盐酸盐而得到67.8mg的浅紫色固体；元素分析(C24H27ClN4O3S)C，H，N，S；M+529.2；计算值529.12。
实施例35
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
将苯磺酰氯(0.233g，1.8mmol)加入到N-{5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-氨基]苯基}甲磺酰胺(0.540g，1.4mmol)和吡啶(0.995mL，12.6mmol)溶于DCM(40mL)所得到的溶液中。在室温下2小时后除去溶剂。通过柱层析法纯化(DCM/MeOH/庚烷4∶1∶5)而得到580mg(79％)浅紫色固体。通过将该化合物溶于少量MeOH并加入HCl/乙醚进行Boc-脱保护。除去溶剂并使产物从MeOH/乙醚中重结晶。M+1 425.2；计算值425.12。
实施例36
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
将MeI(45μL，0.72mmol)加入到N-4-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺(0.189g，0.36mmol)和K2CO3(0.124，0.90mmol)溶于丙酮(25mL)所得到的混合物中。将该混合物在室温下搅拌2小时、过滤并除去溶剂。进行层析(DCM/MeOH/庚烷4∶1∶15)而得到110mg的N-{4-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-苯基}苯磺酰胺和20mg的N-{4-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-N-甲基苯磺酰胺。通过将该化合物溶于少量MeOH并加入HCl/乙醚进行Boc-脱保护。除去溶剂并使产物从MeOH/乙醚中重结晶。N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐。M+1 439.2；计算值439.14。
实施例37
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-N-甲基苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
将MeI(45μL，0.72mmol)加入到 N-4-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺(0.189g，0.36mmol)和K2CO3(0.124，0.90mmol)溶于丙酮(25mL)所得到的混合物中。将该混合物在室温下搅拌2小时、过滤并除去溶剂。通过柱层析法纯化(DCM/MeOH/庚烷4∶1∶15)而得到110mg的N-{4-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-苯基}苯磺酰胺和20mg N-{4-(4-叔丁氧羰基1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-N-甲基苯磺酰胺。通过将该化合物溶于少量MeOH并加入HCl/乙醚进行Boc-脱保护。除去溶剂并使产物从MeOH/乙醚中重结晶。N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-N-甲基苯磺酰胺盐酸盐。M+1 439.2；计算值439.14。
实施例38
N-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[甲基(苯基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)
将MeI(45μL，0.72mmol)加入到N-4-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}苯磺酰胺(0.189g，0.36mmol)和K2CO3(0.124，0.90mmol)溶于丙酮(25mL)所得到的混合物中。将该混合物在室温下搅拌2小时、过滤并除去溶剂。通过柱层析法纯化(DCM/MeOH/庚烷4∶1∶15)而得到N-{4-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[甲基(苯基磺酰基)氨基]-苯基}苯磺酰胺、为无色油状物。通过将该化合物溶于少量MeOH并加入HCl/乙醚进行Boc-脱保护。除去溶剂并使残余物从MeOH/乙醚中重结晶而得到62.7mg的产物。M+1 501.3；计算值501.16。
反应流程3
向{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-苯基}甲磺酰胺(134mg，0.35mmol)和吡啶(250μL，3.14mmole)溶于DCM(7mL)所得到的溶液中加入磺酰氯(0.455mmol)。在室温下2小时后除去溶剂。通过柱层析法进行纯化(CH2Cl2/MeOH/庚烷，4∶1∶15)，随后通过将残余物溶于少量MeOH并加入HCl/乙醚进行Boc-脱保护。将该混合物保持在室温下0.5小时，此后除去溶剂。进行重结晶(MeOH/乙醚)而得到终产物。
实施例39
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1-萘磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-苯基}甲磺酰胺和1-萘磺酰氯(103mg，0.455mmol)合成该化合物而在进行Boc-脱保护前得到150mg的紫色固体。M+1 475.1计算值474.14。
实施例40
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-萘磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-苯基}甲磺酰胺和2-萘磺酰氯(103mg，0.455mmol)合成该化合物而在进行Boc-脱保护前得到120mg的紫色固体。M+1 475.1计算值474.14。
实施例41
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-氟苯磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-苯基}甲磺酰胺和4-氟苯磺酰氯(89mg，0.455mmol)合成该化合物而在进行Boc-脱保护前得到170mg的紫色固体。M+1 443.1计算值443.11。
实施例42
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-硝基苯磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
按照一般方法3由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-苯基}甲磺酰胺和4-硝基苯磺酰氯(101mg，0.455mmol)合成该化合物而在进行Boc-脱保护前得到118mg的紫色固体。M+1470.1计算值470.11。
实施例43
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-3-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-苯基}甲磺酰胺和3-三氟甲基苯磺酰氯(111mg，0.455mmol)合成该化合物而在进行Boc-脱保护前得到145mg的紫色固体。M+1 493.1计算值493.11。
实施例44
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-苯基}甲磺酰胺和邻甲苯磺酰氯(87mg，0.455mmol)合成该化合物而在进行Boc-脱保护前得到175mg的紫色固体。M+1 439.2计算值438.14。
实施例45
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-苯基}甲磺酰胺和4-三氟苯磺酰氯(119mg，0.455mmol)合成该化合物得到140mg的紫色固体。M+1 509.1计算值509.11。
实施例46
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-3，5-二甲基-4-异噁唑磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-苯基}甲磺酰胺和3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯(89mg，0.455mmol)3合成该化合物而得到120mg的紫色固体。M+1 444.2计算值444.13。
实施例47
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-3-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-苯基}甲磺酰胺和3-甲氧基苯磺酰氯(94mg，0.455mmol)合成该化合物而得到160mg的紫色固体。M+1 455.2计算值455.13。
中间体11
4-{4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(反应流程2，方法4)
将4-{4-硝基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(1g，2.4mmol)溶于THF(20mL)和甲醇(2mL)。加入阮内镍(0.2g)，随后加入肼水合物(0.2mL)。有氮气放出并将该混合物搅拌1小时。经tlc(CH2Cl2.MeOH 9∶1)证实该反应不完全，由此再加入0.1mL肼水合物。再经过1小时后，使该反应混合物吸附在硅胶床上并用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(9∶1∶0.01 150mL)洗脱。通过蒸发除去溶剂，加入甲苯(100mL)并蒸发至除去任何水和肼。将粗胺(0.9g)溶于乙腈(20mL)。在氮气环境中向该溶液中加入二甲氨基吡啶(0.32g)和甲苯磺酰氯(0.51g)并将该混合物搅拌3小时。将该溶液倾入(100mL)并用乙酸乙酯(30mL)提取。用水洗涤该有机提取物、用MgSO4干燥并蒸发至得到0.83g的促产物，将其通过急骤层析法纯化(EtOAc∶石油醚(Petrol)1∶1)。产量0.53g(41％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38，1.40(2s，9H)，1.91(m，J＝6.11Hz，2H)，2.44(s，3H)，3.03，3.05(2s，3H)，3.16-3.33(m，2H)，3.46-3.57(m，6H)，6.02(s，1H)，6.21(ab，J＝9.03Hz，1H)，6.30(ab，J＝9.03Hz，1H)，6.97(d，J＝2.69Hz，1H)，7.27(ab，J＝8.55Hz，2H)，7.33，7.36(2s，1H)，7.57(ab，J＝8.06Hz，2H)；
C24H34N4O6S2的MS(ESI+)m/z 561.1800(M+)+(计算值561.1817)。
实施例48
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐(PHA 516123A)
将4-{4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(0.5g)溶于甲醇(15mL)。加入HCl的乙酸乙酯溶液(1N，25mL)并将该混合物搅拌2小时。加入乙醚(200mL)并将该混合物搅拌3小时以使沉淀完全。通过过滤收集产物、用乙醚洗涤并干燥。产率0.43g(98％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.03(m，2H)，2.36(s，3H)，2.9(s，3H)，3.02-3.09(br m，2H)，3.11-3.19(br m，2H)，3.41(br t，J＝7.08Hz，2H)，3.63(br m，2H)，6.46(d ab，J＝2.8Hz，8.8Hz，1H)，6.62(ab，J＝8.8Hz，1H)，6.71(d，J＝2.8Hz，1H)，7.36(ab，J＝8.3Hz，2H)，7.58(ab，J＝8.3Hz，2H)，8.39(s，1H)，9.2(br，2H)，9.8(s，1H)；
对C19H27N4O4S2的MS(ESI+)m/z 439.148(M+H)+(计算值439.1474)。
中间体12
N-乙基-N-(5-氟-2-硝基苯基)甲磺酰胺(反应流程2，方法4)
在氮气环境中将N-乙基-甲磺酰胺(Mijs等《化学协会通讯杂志》(J.Chem.Soc.Chem.Com.)1972 p412)(5g 40.6mmol)加入到氢化钠(1.9g，55％的矿物油溶液)溶于无水DMF(100mL)所得到的混悬液中。将该混合物温至55℃下1小时并逐滴加入2，4-二氟硝基苯(4.4mL)。将该反应体系在60℃下搅拌过夜、倾入水(500mL)并将产物提取入CH2Cl2(5×100mL)。将该有机提取物用水洗涤、用MgSO4干燥并蒸发至得到油状产物。通过与石油一起研磨除去剩余的DMF。通过急骤层析法纯化粗产物(乙酸乙酯∶石油1∶1)而得到所需产物，使其从乙醇中重结晶。产量3.5g(33％)。元素分析：N％10，68，C％41，22，S％12，23，H％4，23；测定值：N％10，68，C％41，39，S％12，22，H％4，17。
中间体13
4-{3-[乙基(甲基磺酰基)氨基]-4-硝基苯基}-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(反应流程2，方法4)
在50℃下将N-乙基-N-(5-氟-2-硝基苯基)甲磺酰胺(3.2g，12.2mmol)、1-高哌嗪甲酸叔丁酯(2.5g)和碳酸钾(2g)共同在DMSO中加热5小时。将该溶液冷却并倾入500mL水。通过过滤收集固体产物、用水洗涤并干燥。通过急骤层析法纯化该产物(乙酸乙酯∶石油1∶1)。产率2.6g(48％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(t，J＝7.33Hz，3H)，1.39(s，9H)，2.0(br，2H)，2.99(s，3H)，3.2(br，2H)，3.54-3.75(br，8H)，6.65(br d，J＝9.3Hz，1H)，6.67(d，J＝2.93Hz，1H)，8.1(d，J＝9.3Hz，1H)；
C19H30N4O6S的MS(ESI+)m/z 442(M+)。
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[乙基(甲基磺酰基)氨基]苯基}-磺酰胺类的制备
将4-{3-[乙基(甲基磺酰基)氨基]-4-硝基苯基}-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(2.5g，5.7mmol)溶于THF(50mL)和甲醇(5mL)。加入阮内镍(0.5g)，随后加入肼水合物(0.5mL)。有氮气放出并将该混合物搅拌1小时。使该反应混合物吸附在硅胶床上并用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(9∶1∶0.01 200mL)洗脱。通过蒸发除去溶剂，加入甲苯(200mL)并蒸发至除去任何水和肼。将粗胺(2.15g)溶于含有二甲基氨基吡啶(0.8g)的乙腈(50mL)。将该溶液分成三部分。向每一部分中加入磺酰氯(2.2mmol)并将该混合物在40℃下搅拌过夜。通过添加水(150mL)使反应停止、提取入乙酸乙酯、用水洗涤、用MgSO4干燥并蒸发。通过闪式层析法纯化每一boc脱保护的粗产物(EtOAc∶石油醚1∶1)。然后通过溶于甲醇(10mL)、加入HCl的乙酸乙酯溶液(1N，50mL)并搅拌2小时而直接使每一纯化的产物脱保护。用乙醚(500mL)沉淀产物、通过过滤收集并在真空中干燥。
得到的产物为：
实施例49
由甲苯磺酰氯得到N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[乙基(甲基磺酰基)-氨基]苯基}-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)：产量0.36g。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.79(t，J＝7.08Hz，3H)，2.04(m，2H)，2.37(s，3H)，3.07(s，3H)，3.02-3.12(br，2H)，3.12-3.20(br，2H)，3.45(t，J＝5.85Hz，2H)，3.50(q，J＝7.08Hz，2H)，3.67(br，2H)，6.65-6.73(m，2H)，6.94(d，J＝9.03Hz，1H)，7.38(ab，J＝8.06Hz，2H)，7.70(ab，J＝8.06Hz，2H)，8.52(s，1H)，9.2(br s，2H)
C21H30N4O4S2的MS(ESI+)m/z 466.1722 M+(计算值466.1708)。
实施例50
由3，4-二甲氧基苯磺酰氯得到N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[乙基-(甲基磺酰基)-氨基]苯基}-3，4-二甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)：产量0.43g。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.81(t，J＝7.08Hz，3H)，2.05(m，2H)，3.08(s，3H)，3.03-3.11(br，2H)，3.11-3.19(br，2H)，3.45(t，J＝6.10Hz，2H)，3.52(q，J＝7.08Hz，2H)，3.68(br t，J＝5.13Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.81(s，3H)，6.66-6.74(m，2H)，6.97(d，J＝8.79Hz，1H)，7.09(d，J＝8.55Hz，1H)，7.33-7.4(m，2H)，8.49(s，1H)，9.3(br s，2H)
C22H32N4O6S2的MS(ESI+)m/z 512.1759 M+(计算值512.1763)。
实施例51
由8-喹啉磺酰氯得到N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[乙基(甲基-磺酰基)氨基]苯基}-8-喹啉磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)：产量0.46g。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.17(t，J＝7.08Hz，3H)，2.06(m，2H)，2.93(s，3H)，3.0-3.2(m，6H)，3.47(t，J＝5.86Hz，2H)，3.70(t，J＝5.12Hz，2H)，6.59(m，1H)，6.77(d m，J＝9Hz，1H)，7.31(d，J＝9Hz，1H)，7.65-7.75(m，2H)，8.24(d，J＝7.32Hz，1H)，8.29(d，J＝9.5Hz，1H)，8.55(dd，J＝8.55，1.71Hz，1H)，9(br，1H)，9.09(dd，J＝4.16，1.71Hz，1H)，9.3(br，2H)；
C23H29N5O4S2的MS(ESI+)m/z 503.1667 M+(计算值503.1667)。
中间体14
N-(5-氟-2-硝基苯基)甲磺酰胺(反应流程2，方法4)
在80℃下将2，4-二-硝基苯(5.5mL，50mmol)、甲磺酰胺(4.75g，50mmol)和碳酸钾(10g)在DMSO(100mL)中共同搅拌过夜。加入水(300mL)，随后加入盐酸(1N，300mL)。通过过滤收集固体产物、用水洗涤并干燥。产率9.57g(82％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.2(s，3H)，6.92(m，1H)，7.64(dd，J＝10.5，2.7Hz，1H)，8.34(dd，J＝9.5，5.6Hz，1H)，10.0(brs，1H)；
C7H7FN2O4S的MS(ESI+)m/z 234 M+。
中间体15
N-(5-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(反应流程2，方法4)
在80℃下将N-(5-氟-2-硝基苯基)甲磺酰胺化合物(5g，21mmol)、甲基碘(3mL)和碳酸钾(10g)在DMSO(100mL)中共同搅拌过夜。该反应不完全且再加入1mL甲基碘。在80℃下再经过24小时后，加入水(1000mL)。从该溶液中滗析出少量粘稠残余物。使产物从水溶液中结晶(48小时)并通过过滤收集、用水洗涤并干燥。产率3.3g(63％)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.04(s，3H)，3.30(s，3H)，7.20(m，1H)，7.31(dd，J＝8.54，2.68Hz，1H)，8.0(dd，J＝9.3，5.6Hz，1H)；
C8H9FN2O4S的MS(ES I+)m/z 248 M+。
中间体16
叔丁基-4-{3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-4-硝基苯基}-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸酯(反应流程2，方法4)
在80℃下将N-(5-氟-2-硝基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(3.1g，12.5mmol)，1-高哌嗪甲酸叔丁酯(2.5g)和碳酸钾(2g)在DMSO(50mL)中共同搅拌过夜。将该溶液冷却并倾入500mL水。通过过滤收集固体产物、用水洗涤并干燥。产率4.6g(86％)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)，2.0(brs，2H)，3.01(s，3H)，3.28(s，3H)，3.3-3.8(br，8H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝4.8Hz，1H)，8.09(d，J＝8.1Hz，1H)；
C18H28N4O6S的MS(ESI+)m/z 428.1709(M+)(计算值428.1730)。
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯基}磺酰胺类的制备
将叔丁基-4-{3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-4-硝基苯基}-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸酯(2.5g，5.7mmol)溶于THF(50mL)和甲醇(5mL)。加入阮内镍(0.5g)，随后加入肼水合物(0.5mL)。有氮气放出并将该混合物搅拌1小时。使该反应混合物吸附在硅胶床上并用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(9∶1∶0.01 200mL)洗脱。通过蒸发除去溶剂，加入甲苯(200mL)并蒸发至除去任何水和肼。将粗胺(2.36g)溶于含有二甲基氨基吡啶(0.8g)的乙腈(50mL)。将该溶液分成六部分。向这些部分中的三个部分中加入磺酰氯(1.1mmol)并将该混合物在40℃下搅拌过夜。通过添加乙酸乙酯(50mL)使反应停止、用盐水和水洗涤、用MgSO4干燥并蒸发。通过急骤层析法纯化每一boc脱保护的产物(乙酸乙酯∶石油醚2∶1)。然后通过溶于甲醇(10mL)、加入HCl的乙酸乙酯溶液(1N，50mL)并搅拌2小时而直接使每一纯化的产物脱保护。用乙醚(500mL)沉淀产物、通过过滤收集并在真空中干燥。
得到的产物为：
实施例52
由甲苯磺酰氯得到N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苯基}-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)：产量0.18g
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.04(br m，2H)，2.36(s，3H)，2.72(s，3H)，3.05(s，3H)，3.1-3.4(m，4H)，3.46(t，J＝6.34Hz，2H)，3.70(t，J＝4.88Hz，2H)，6.69(d，J＝2.7Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.95(d，J＝8.78Hz，1H)，7.36(ab，J＝8.54Hz，2H)，7..57(ab，J＝8.54Hz，2H)，8.39(s，1H)，9.24(brs，2H)；
C20H28N4O4S2的MS(ESI+)m/z 452.1545 M+(计算值452.1552)。
实施例53
由2-萘磺酰氯得到N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[甲基(甲基磺酰基)-氨基]苯基}-萘-2-磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)：产量0.09g
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.0(br m，2H)，2.66(s，3H)，3.05(s，3H)，3.0-3.4(m，4H)，3.43(t，J＝7.08Hz，2H)，3.66(br t，J＝5.1Hz，2H)，6.65(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65(q，J＝8.0Hz，1H)，7.68(q，J＝8.3Hz，1H)，7.8(d，J＝6.8Hz，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(t，J＝8.8Hz，2H)，8.32(s，1H)，8.68(s，1H)，9.2(br，2H)；
C23H28N4O4S2的MS(ESI+)m/z 488.1529 M+(计算值488.1552)。
实施例54
由5-(2-吡啶基)噻吩-2-磺酰氯得到N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苯基}-5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰胺盐酸盐(反应流程2，方法4)：产量0.12g
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.05(br m，2H)，2.90(s，3H)，3.07(s，3H)，3.1-3.4(m，4H)，3.48(t，J＝6.1Hz，2H)，3.71(m，2H)，6.75(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.78(s，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.6，4.2Hz，1H)，7.50(d，J＝4.2Hz，1H)，7.84(d，J＝3.9Hz，1H)，7.91(td，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，8.81(s，1H)，9.3(br，2H)；
C22H27N5O4S3的MS(ESI+)m/z 521.1200 M+(计算值521.1225)。
反应流程3
向N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺(92.5mg，0.207mmol)和吡啶(131μL，1.6mmol)溶于DCM(7mL)所得到的溶液中加入磺酰氯(0.27mmol)。在室温下23小时后除去溶剂。通过柱层析法纯化(CH2Cl2/MeOH/庚烷，4∶1∶15)，随后通过将残余物溶于少量MeOH并加入HCl/乙醚进行Boc-脱保护。将该混合物在室温下保持0.5小时，此后除去溶剂。进行重结晶(MeOH/乙醚)而得到终产物。
实施例55
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-1-萘磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺和1-萘磺酰氯(61mg，0.27mmol)合成该化合物而得到56mg、为紫色固体。M+1 537.2，计算值537.15；
1H NMR δ8.67-8.64(m，1H)，8.10(d，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.89(dd，1H)，7.77-7.38(m，8H)，6.46(d，1H)，6.26(d，1H)，6.14(dd，1H)，3.54(app t，2H)，3.36-3.31(m，2H)，3.17(app t，2H)，2.05-1.96(m，2H).
实施例56
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺和丹磺酰氯(73mg，0.27mmol)合成该化合物而得到51mg AS紫色固体。M+1 580.3，计算值580.20；
1H NMRδ8.86(d，1H)，8.62(d，1H)，8.08-7.46(m，9H)，6.64(d，1H)，6.32(dd，1H)，6.14(d，1H)，3.53(app t，2H)，3.45(s，6H)，3.16-3.06(m，4H)，2.03-1.95(m，2H).
实施例57
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-8-喹啉磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺和8-喹啉磺酰氯(61mg，0.27mmol)合成该化合物而得到34mg、为紫色固体。M+1 538.2，计算值538.15。
实施例58
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺和2-均三甲苯磺酰氯(59mg，0.27mmol)合成该化合物而得到56 mg紫色固体。M+1 529.3，计算值529.70；
1H NMRδ7.80-7.47(m，5H)，6.93(s br，2H)，6.64(d，1H)，6.46-6.39(m，2H)，3.60(app t，2H)，3.39(app t，2H)，3.21(appt，2H)，3.12(app t，2H)，2.36(s，6H)，2.26(s，3H)，2.08-2.00(m，2H).
实施例59
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺和对甲苯磺酰氯(51mg，0.27mmol)合成该化合物而得到22mg紫色固体。M+1 501.3，计算值501.15；
1H NMRδ7.77-7.26(m，9H)，6.54(d，1H)，6.50(d，1H)，6.40(dd，1H)，3.63(app t，2H)，3.42(app t，2H)，3.25(app t，2H)，3.16(app t，2H)，2.38(s，3H)，2.11-2.03(m，2H).
实施例60
N-[5-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-({[(E)-2-苯基乙烯基]磺酰基}氨基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺和β-苯乙烯磺酰氯(55mg，0.27mmol)合成该化合物而在Boc-脱保护前得到12mg紫色固体。M+1 513.6，计算值512.15；
1H NMRδ7.78-7.38(m，10H)，7.20(d，1H)，J＝15.4Hz)，7.10(d，1H)，6.98(d，1H)，J＝15.4Hz)，6.56(dd，1H)，6.44(d，1H)，3.62(app t，2H)，3.41(app t，2H)，3.23(app t，2H)，3.15(app t，2H)，2.09-2.01(m，2H).
实施例61
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-2，5-二甲氧基苯磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺和2，5-二甲氧基苯磺酰氯(64mg，0.27mmol)合成该化合物而得到14mg紫色固体。M+1 547.3，计算值547.16；
1H NMRδ7.71-7.00(m，9H)，6.48(dd，1H)，6.16(d，1H)，4.04(s，3H)，3.68(s，3H)，3.56(app t，2H)，3.33(app t，2H)，3.17(app t，2H)，3.11(app t，2H)，2.03-1.95(m，2H).
实施例62
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺和邻甲苯磺酰氯(51mg，0.269mmol)合成该化合物而得到18mg紫色固体。M+1 501.3，计算值501.15；
1H NMRδ7.78-7.17(m，9H)，6.68-6.35(m，3H)，3.63-3.10(m，8H)，2.59(s，3H)，2.09-2.01(m，2H).
实施例63
4-丁氧基-N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-苯磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺和4-正丁氧基苯磺酰氯(67mg，0.269mmol)合成该化合物而得到27mg紫色固体。M+1 559.4，计算值559.20；
1H NMRδ7.77-7.47(m，7H)，6.96-6.93(m，2H)，6.55(d，1H)，6.52(d，1H)，6.41(d，1H)，4.01(t，2H)，3.63(app t，2H)，3.43(app t，2H)，3.25(app t，2H)，3.17(app t，2H)，2.11-2.03(m，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.53-1.45(m，2H)，0.98(t，3H).
实施例64
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-3，5-二甲基-4-异噁唑磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺和3，5-二甲基异噁唑磺酰氯(53mg，0.269mmol)合成该化合物而得到32mg紫色固体。M+1 506.3，计算值506.15；
1H NMRδ7.75-7.48(m，5H)，6.92(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.28(d，1H)，3.62(app t，2H)，3.41(app t，2H)，3.21(app t，2H)，3.12(app t，2H)，2.23(s，3H)，2.13(s，3H)，2.09-2.01(m，2H).
实施例65
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-5-氟-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺和5-氟-2-甲基苯磺酰氯(56mg，0.269mmole)合成该化合物而得到7mg紫色固体。M+1 519.3，计算值519.15；1H NMRδ7.78-7.18(m，8H)，6.72(d，1H)，6.45(dd，1H)，6.34(d，1H)，3.59(app t，2H)，3.38(app t，2H)，3.21(app t，2H)，3.13(app t，2H)，2.57(s，3H)，2.06-1.98(m，2H).
实施例66
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程3)
由N-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4二氮杂庚环-1-基)-苯基}苯磺酰胺和4-甲基磺酰基苯磺酰氯(69mg，0.269mmole)合成该化合物而得到38mg紫色固体。M+1 565.3，计算值565.12；
1H NMRδ8.08-7.48(m，9H)，6.76(d，1H)，6.48(dd，1H)，6.32(d，1H)，3.61(app t，2H)，3.38(app t，2H),3.21(app t，2H)，3.17(app t，2H)，3.14 (app t，2H)，2.08-2.00(m，2H).
实施例67
N-{4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-N-甲基苯磺酰胺(反应流程3)
将N-甲基-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1基)-苯基}苯磺酰胺(0.196g，0.426mmol)溶于吡啶(1.67ml)，随后添加甲磺酰氯(57mg，0.50mmol)。将该反应体系在室温下搅拌3小时。将该混合物浓缩并用三氟乙酸(50％)的DCM溶液处理30分钟，然后浓缩并留作我们的HPLC分离专家使用。通过柱层析法进行进-步纯化DCM/MeOH(9∶1)而得到32mg、0.058mmol的标题化合物、产率为13％。
1H NMR(CD3OD)δ2,17(m，2H)，3,05(s，3H)，3,14(s，3H)，3,27(m，2H)，3,38(m，2H)，3,57(m,2H)，3,77(m，2H)，6,28(d，1H)，6,41(dd，1H)，7,06(d，1H)，7,65(m，5H)；13C NMR(CD3OD)δ25,0，38,7，39,0，45,1，45,5，45,8，47,0，100，103,9，108,1，121,4，125，126，128，133,4，136，137,5，148,5；
(C19H26N4O4S2)的M/Z：438.14；测定值：M++1＝439.2。
实施例68
N-{5-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-[甲基(苯基磺酰基)氨基]苯基}-4-甲基苯磺酰胺(反应流程3)
将N-甲基-{2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-苯基}-苯磺酰胺(0.196g，0.426mmol)溶于吡啶(1.67ml)，随后添加对甲基苯磺酰氯(88mg，0.50mmol)。将该反应体系在室温下搅拌3小时。将该混合物浓缩并用三氟乙酸(50％)的DCM溶液处理30分钟，然后浓缩并留作我们的HPLC分离专家使用。通过闪式色谱法进行进一步纯化DCM/MeOH(9∶1)而得到0.110g、0.175mmol的标题化合物、产率为40％。
1H NMR(CD3OD)δ2,17(m，2H)，2,52，(s，3H)，3,0-3,4(m，7H)，3,52(m，2H)，3,74(m，2H)，6,15(d，1H)，6,41(d，1H)，6,92(s，1H)，7,5-7.80(m，6H)；(C25H30N4O4S2)的M/Z：514.1708；测定值：M++1＝514.1708。一磺酰胺类的一般制备方法
反应流程4
实施例69
N-[2-氨基-4-(1-哌嗪基)苯基]-3-氟苯磺酰胺(反应流程4)
将4-(3-氨基-4-硝基苯基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯(1.5g，3.5mmol)溶于甲醇∶THF(4∶1)。加入阮内-Ni(900mg)，随后添加肼一水合物(900mg)。将该反应体系在室温下和N2气环境中搅拌过夜。存在原料。加入阮内-Ni(400mg)并将该反应体系搅拌过夜。将该反应体系通过C盐垫过滤，随后用乙醇洗涤。蒸发挥发性物质而得到93％的2-氨基-5-(4-叔丁基羧基(t-buthylcaboxyl)-1-哌嗪基)苯胺。
将2-氨基-5-(4-叔丁基羧基(t-buthylcaboxyl)-1-哌嗪基)苯胺(150mg，0.382mmol)溶于CH2Cl2(2mL)。加入3-氟苯基磺酰氯(74mg，0.382mmol)、吡啶(215uL，2.67mmol)并将该反应体系在室温下搅拌2小时。用NaHCO3(饱和水溶液)使该反应骤停、用CH2Cl2提取。干燥有机相(MgSO4)、过滤并浓缩至得到油状残余物，将其通过闪式色谱法(SiO2，CH3Cl∶MeOH∶NH3 9∶1∶0.4％)纯化而得到N-[2-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-3-氟苯磺酰胺(80％)。
将N-[2-氨基-4-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-3-氟苯磺酰胺(110mg)溶于甲醇(0.5mL)，随后添加乙醚(2mL)。加入乙醚/HCl气体至pH＝1。将该反应体系在室温下搅拌5小时而得到标题化合物、为白色固体。
1H NMR(甲醇-d3)δ3.25-3.50(m，8H)；6.5(d，1H)；6.75(dd，1H)，7.0(bs，1H)；7.3-7.6(m，4H)；MS(posEI-DIP)m/z＝351.2(M+H).
实施例70
N-[2-(乙氨基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氟苯磺酰胺盐酸盐(反应流程4)
向N-2-乙基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，2-苯二胺(0.200g，0.853mmol)和吡啶(0.48mL，5.97mmol)溶于DCM(8mL)所得到的溶液中加入3-氟苯磺酰氯(249mg，1.28mmol)溶于DCM(2mL)所得到的溶液。将该混合物在室温下搅拌16小时。加入DCM(10mL)并用饱和NaHCO3水溶液洗涤该混合物。用Na2SO4干燥有机层、过滤并浓缩。进行Al2O3柱层析，将EtOAc/5％MeOH用作洗脱剂，从而得到两种产物。第一种级分含有110mg的N-[2-{乙基[(3-氟苯基)磺酰基]氨基}-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氟苯磺酰胺盐酸盐。第二种级分含有100mg的N-[2-(乙氨基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氟苯磺酰胺盐酸盐。将两种产物转化成其HCl-盐。N-[2-(乙氨基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-氟苯磺酰胺盐酸盐：
1H NMR(DMSO-d6)δ11.24(br s，1H)，9.76(br s，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.56-7.50(m，3H)，6.62(app d，J＝8.8Hz，1H)，6.55-6.35(m，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.46-3.40(m，2H)，3.15-2.96(m，6H)，2.76(app d，J＝4.4Hz，3H)，1.08(tr，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ161.03(d，JCF＝＝248Hz)，149.32，142.13(d，JCF＝6.4Hz)，140.72，131.43(d，JCF＝7.4Hz)，128.56，123.22，119.93(d，JCF＝20Hz)，115.91，113.86(d，JCF＝24Hz)，107.78，103.12，51.83，45.04，41.80，40.62，12.88；
AccMs(posES-FIA)测定值：392.1672，计算值：392.1782；Ms(posES-FIA)m/z 393(M+H)。
实施例71
4-氯-N-[5-(4-甲基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-硝基苯基]苯磺酰胺(反应流程4)
在氮气环境种将4-氯苯磺酰胺(3.5g，18.3mmol)缓慢加入到氢化钠(1.6g，55％的矿物油混悬液，36.6mmol)溶于无水DMF(50mL)所得到的混悬液中。将该混合物温至40℃下1小时并逐滴加入2，4-二氟硝基苯(2mL)。将该混合物在60℃下搅拌过夜。将冷却的反应混合物倾入盐酸(1N，250mL)并用乙酸乙酯(2×50mL)提取。将该有机提取物用水洗涤、用MgSO4干燥并蒸发至得到黄色固体。使产物从乙醇中重结晶。产率2.4g(40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.85(m，1H)，7.48(AB，J＝8.3Hz，2H)，7.56(dd，J＝10.01，2.68Hz，1H)，7.84(AB，J＝8.3Hz，2H)，8.21(dd，J＝9.28，5.61 Hz，1H)，10(bs，1H).
元素分析：N 8.47％，C 43.58％，S 9.70％，H 2.44％；测定值：N 8.54％，C43.89％，S10.10％，H 2.76％。在130℃下将4-氯-N-[5-氟-2-硝基苯基]苯磺酰胺(1g，3mmol)和N-甲基高哌嗪(0.4mL)在乙醚中共同加热3小时。将产物冷却、溶于CH2Cl2(50mL)并用碳酸氢钠水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相并蒸发至得到1.05g的黄色固体，使将从甲苯中重结晶。产率0.65g(51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98(q，J＝5.62Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.52(t，J＝5.62Hz，2H)，2.67(t，J＝5.12Hz，2H)，3.55(t，J＝6.35Hz，2H)，3.60(t，J＝5.12Hz，2H)，6.34(dd，J＝9.77，2.68Hz，1H)，6.86(d，J＝2.68Hz，1H)，7.43(ab，J＝8.79Hz，2H)，7.79(ab，J＝8.79Hz，2H)，8.01(d，J＝9.77Hz，1H)，11.6(br s，1H).
元素分析：N 13.19％，C 50.88％，H 4.98％；测定值：N 13.27％，C50.99％，H 4.83％。
实施例72
N-[2-氨基-5-(1，4-二氮杂庚环-1-基)苯基]苯磺酰胺(反应流程4)
将N-{5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-硝基-苯基}苯磺酰胺(1.85g，3.88mmol)溶于EtOH/THF(1∶4)。加入肼(0.970mL，19.4mmol)和阮内-Ni(0.180g)。在室温下1小时后，将该反应体系通过湿C盐过滤并除去溶剂而得到1.71g无色油状物。通过将N-5-(4-叔丁氧基羰基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-2-氨基-苯基}苯磺酰胺(0.039g)溶于少量MeOH并加入HCl/乙醚进行Boc-脱保护。将该混合物保持在室温下0.5小时，此后除去溶剂。从MeOH/乙醚中重结晶而得到PHA-509592A(23mg)、为白色固体。
M+1 347.4；计算值347.15；
1H-NMRδ7.73-7.54(m，5H)，7.30(d，1H)，6.84(dd，1H)，5.78(d，1H)，3.55(app t，2H)，3.32-3.26(m，2H)，3.13-3.08(m，4H)，2.03-1.92(m，2H).
实施例73
N-[2-氨基-5-(4-甲基-1，4-二氮杂庚环-1-基)苯基]苯磺酰胺盐酸(反应流程4)
将上述磺酰胺(0.6g，1.8mmol)的甲醇(50mL)溶液与钯(10％/C，0.3g)在大气压下氢化1小时，在此过程中消耗140mL的氢气。将该溶液过滤并蒸发至得到无色油状物。将该油状物溶于甲苯(20mL)并用氯化氢的乙酸乙酯溶液处理。将产物与环己烷一起研磨、通过过滤收集并干燥。产率0.44g(73％)。使一部分产物从甲苯∶乙醇1∶1中重结晶。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.95(br，1H)，2.17(br，1H)，2.72(s，3H)，2.80-3.65(br m，8H)，5.92(br，1H)，6.66(dd，J＝2.69，9.03Hz，1H)，7.20(d，J＝9.03Hz，1H)，7.63(t，J＝7.81Hz，2H)，7.71(t，J＝7.32Hz，1H)，7.81(d，J＝7.32Hz，2H)，9.8(br，3H)，11(br s，1H).
C18H24N4O2S的MS(ESI+)m/z 360.1634(M+)+(计算值360.1620)
实施例74
N-[4-硝基-3-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程4)
将二氟硝基苯(1.31g，8.21mmol)、Boc-哌嗪(1.84g，9.8mmol)和K2CO3溶于DMF所得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤该混合物并除去DMF。将残余物溶于CH2Cl2并用HCl(1M)提取3次。干燥有机层(MgSO4)、过滤并除去溶剂。通过柱层析法纯化(SiO2，CH2Cl2/庚烷，1∶4)而得到1.14g的黄色固体。
1H-NMRδ7.90(dd，1H)，6.77-6.69(m，2H)，3.60-3.57(m，4H)，3.03-3.00(m，4H)，1.46(s，9H)；
MS(posEI-DIP)m/z＝测定值：34S.2(M++Na+)。将NaH(17.2mg，0.43mmol)加入到4-(2-硝基-5-氟苯基)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(0.079g，0.215mmol)和苯磺酰胺(0.044g，0.280mmol)溶于DMF所得到的溶液中。将该混合物在80℃下加热过夜并过滤。通过柱层析法纯化(SiO2，CH2Cl2/庚烷，1∶4)而得到0.075g的N-[2-硝基-4-(叔丁氧基羰基哌嗪基)]苯基]苯磺酰胺，通过将该化合物溶于MeOH并加入HCl/乙醚对其中的0.025mg进行Boc-脱保护。将该混合物搅拌0.5小时，此后除去溶剂。进行MeOH/乙醚重结晶而得到24.6mg的黄色固体。
1H-NMRδ7.88(app d，3H)，7.63-7.52(m，3H)，7.07(d，1H)，6.89(dd，1H)，3.38-3.34(m，4H)，3.25-3.21(m，4H)；
MS(posEI-DIP)m/z＝测定值：363.3(M++H+)。
实施例75
N-[4-氨基-3-(1-哌嗪基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程4)
向N-[2-硝基-4-(叔丁氧基羰基哌嗪基)]苯基]苯磺酰胺(50mg，0.108mmol)溶于THF/EtOH 4∶1所得到的溶液中加入阮内-Ni(5mg)和肼水合物(27μL，0.54mmol)。将该混合物在室温下搅拌6小时，随后将该反应混合物通过湿C盐过滤。除去溶剂并通过柱层析法纯化(SiO2，CH2Cl2/庚烷/MeOH，4∶5∶1)而得到N-[2-氨基-4-(叔丁氧基羰基-哌嗪基)]苯基]-苯磺酰胺。通过将该化合物溶于MeOH并加入HCl/乙醚进行Boc-脱保护。将该混合物搅拌0.5小时，此后除去溶剂。进行MeOH/乙醚重结晶而得到白色固体，必须通过制备型HPLC对其进行纯化而得到10mg终产物。
1H-NMRδ7.66-7.45(m，5H)，6.78(d，1H)，6.62(d，1H)，6.50(dd，1H)，3.39-3.35(m，4H)，3.02-2.99(m，4H)；
MS(posEI-DIP)m/z＝测定值：333.3(M++H+)。
反应流程5
万法5
在有吡啶(11.34mmol，7.0当量)存在的情况下将取自制备的储备溶液的4-氯-3-硝基苯磺酰氯(1.78mmol，1.0当量)溶于CH2Cl2(2mL)所得到的溶液加入到合适的Rn-取代的苯胺类(R1-NH2或R1-NH-R3)(1.62mmol，1.0当量)的溶液中。
将该反应体系在室温下搅拌过夜。用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤每一混合物。分离各有机相、干燥(Na2SO4)并浓缩。向每一反应混合物中加入CH2Cl2(2mL)，随后添加K2CO3(3.24mmol，2.0当量)和高哌嗪和选择的其它胺类即R5)(2.11mmol，1.3当量)。将每一反应混合物在室温下搅拌2天。使用旋转真空蒸发器(speed vac.)除去挥发性物质。将每一反应混合物溶于4∶1 EtOH∶THF(25mL)，随后添加阮内-Ni(0.5mL的EtOH混悬液)和肼一水合物(8.10mmol，5.0当量)。将每一混合物在室温下搅拌2天且然后过滤(用水预处理的C盐垫)。浓缩滤液而得到粗产物(LC-MS)。通过反相制备型HPLC纯化每一反应混合物的等分部分而得到分析样品，将它们转化成其HCl-盐并用于药理学测试。
实施例76
3-氨基-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-N-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺盐酸盐 (反应流程5，方法5)
由对茴香胺制备该化合物；(粗品产量0.238g，分析纯样品产量0.137g)；
1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.39(m，2H)，7.37-7.33(m，1H)，7.00-6.96(m，2H)，6.78-6.74(m，2H)，3.71(s，3H)，3.47-3.38(m，6H)，3.17-3.13(m，2H)，2.19-2.12(m，2H)；MS(posESI)m/z＝377(M+H+).
实施例77
3-氨基-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-N-(3-甲氧基苯基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由间茴香胺制备该化合物；(粗品产量0.546g，分析纯样品产量0.020g)；
1H NMR(CDCl3)δ7.71-7.67(m，2H)，7.51-7.47(m，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.72-6.69(m，1H)，6.68-6.65(m，1H)，6.63-6.59(m，1H)，3.71(s，3H)，3.48-3.40(m，6H)，3.18-3.14(m，2H)，2.21-2.15(m，2H)；MS(posES-FIA)m/z＝377(M+H+).
实施例78
3-氨基-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-N-(2-甲氧基苯基)苯磺酰胺盐酸盐 (反应流程5，方法5)
由邻茴香胺制备该化合物；(粗品产量0.469g，分析纯样品产量0.010g)；
1H NMR(CDCl3)δ7.51-7.47(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.11-7.06(m，1H)，6.89-6.82(m，2H)，3.57(s，3H)，3.47-3.38(m，6H)，3.17-3.12(m，2H)，2.20.2.13(m，2H)；MS(posES-FIA)m/z＝377(M+H+).
实施例79
3-氨基-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-N-(3-氟苯基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由3-氟苯胺制备该化合物；(粗品产量0.580g，分析纯样品产量0.043g)；
1H NMR(CD3OD)δ7.58-7.49(m，2H)，7.41-7.35(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，6.93-6.87(m，2H)，6.79-6.73(m，1H)，3.46-3.37(m，6H)，3.17-3.13(m，2H)，2.20-2.12(m，2H)；MS(posES-FIA)m/z＝365(M+H+).
实施例80
3-氨基-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-N-甲基-N-苯基苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由N-甲基苯胺制备该化合物；(粗品产量0.590g，分析纯样品产量0.010g)；
1H NMR(CD3OD)δ7.41-7.36(m，1H)，7.35-7.22(m，5H)，7.15-7.11(m，2H)，3.50-3.44(m，6H)，3.23-3.17(m，5H)，2.33-2.16(m，2H)；MS(posEI)m/z＝360(M+H+).
实施例81
3-氨基-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-N-(4-异丙基苯基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由4-异丙基苯胺制备该化合物；(粗品产量0.600g，分析纯样品产量0.015g)；
1H NMR(CD3OD)δ7.45-7.41(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.10-7.05(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，3.47-3.35(m，6H)，3.17-3.12(m，2H)，2.80(七重峰]＝6.8Hz，1H)，2.20-2.10(m，2H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(posEI)m/z＝388(M+H+).
实施例82
3-氨基-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-N-(4-甲基苯基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由对-甲苯胺制备该化合物；(粗品产量0.590g，分析纯样品产量0.020g)；
1H NMR(CD3OD)δ7.35-7.33(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.03-6.94(m，4H)，3.47-3.30(m，部分被溶剂信号掩盖，6H)，3.16-3.11(m，2H)，2.23(s，3H)，2.17-2.10(m，2H)；MS(posESI)m/z＝360(M+H+).
实施例83
3-氨基-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-N-(2，5-二甲基苯基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由2，4-二甲基苯胺制备该化合物；(粗品产量0.306g，分析纯样品产量0.015g)；
1H NMR(CD3OD)δ7.33-7.28(m，3H)，6.99-6.95(m，1H)，6.93-6.88(m，2H)，3.50-3.37(m，6H)，3.19-3.14(m，2H)，2.22-2.13(m，5H)，1.96(s，3H)；MS(posES-FIA)m/z＝375(M+H+).
实施例84.
3-氨基-N-(3-氯苯基)-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由3-氯苯胺制备该化合物；(粗品产量0.610g，分析纯样品产量0.015g)；
1H NMR(CD3OD)δ7.25-7.24(m，1H)，7.19-7.14(m，3H)，7.12-7.10(m，1H)，7.04-6.99(m，2H)，3.45-3.30(m，部分被溶剂信号掩盖，6H)，3.15-3.11(m，2H)，2.14-2.08(m，2H)；MS(posES-FIA)m/z＝381(M+H+).
实施例85
3-氨基-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-N-(2-氯苯基)苯磺酰胺盐酸盐 (反应流程5，方法5)
由2-氯苯胺制备该化合物；(粗品产量0.506g，分析纯样品产量0.020g)；
1H NMR(CD3OD)δ7.55-7.50(m，1H)，7.40-7.20(m，5H)，7.15-7.10(m，1H)，3.48-3.34(m，6H)，3.18-3.12(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)；MS(posEI)m/z＝381(M+H+).
实施例86
3-氨基-N-(2，4-二氯苯基)-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由2，4-二氯苯胺制备该化合物；(粗品产量0.446g，分析纯样品0.080g)；
1H NMR(CD3OD)δ7.53-7.50(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.25-7.23(m，2H)，3.48-3.37(m，6H)，3.18-3.12(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)；MS(posEI)m/z＝415(M+H+).
实施例87
3-氨基-N-(2-甲基-5-氯-苯基)-4-(1，4二氮杂庚环-1-基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由2-甲基-5-氯苯胺制备该化合物；(粗品产量0.516g，分析纯样品0.015g)；
1H NMR(CD3OD)δ7.47-7.34(m，3H)，7.16-7.13(m，1H)，7.10(-7.04(m，2H)，3.48-3.39(m，6H)，3.20-3.15(m，2H)，2.21-2.14(m，2H)；MS(posESI)m/z＝395(M+H+).
实施例88
3-氨基-N-(2-甲基-3-氯-苯基)-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由2-甲基-3-氯苯胺制备该化合物；(粗品产量0.537g，分析纯样品0.22g)；
1H NMR(CD3OD)δ7.40-7.34(m，3H)，7.26-7.23(m，1H)，7.08-6.99(m，2H)，3.50-3.38(m，6H)，3.20-3.16(m，2H)，2.21-2.14(m，2H)2.11(s，3H)；MS(posESI)m/z＝395(M+H+).
实施例89
3-氨基-N-(4-三氟-苯基)-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)苯磺酰胺盐酸(反应流程5，方法5)
由4-三氟苯胺制备该化合物；(粗品产量0.319g，分析纯样品0.013g)； 1H NMR(CD3OD)δ7.53-7.45(m，2H)，7.27-7.22(m，3H)，7.13-7.08(m，2H)，3.43-3.30(m，部分被溶剂信号掩盖，6H)，3.14-3.09(m，2H)，2.12-2.06(m，2H)；MS(posESI)m/z＝415(M+H+).
实施例90
3-氨基-N-(4-氟苯基)-4-(1，4二氮杂庚环-1-基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由4-氟苯胺制备该化合物；(粗品产量0.700g，分析纯样品0.021g)；
1H NMR(CD3OD)δ7.13-7.04(m，4H)，7.03-6.98(m，1H)，6.97-6.91(m，2H)，3.45-3.30(m，部分被溶剂信号掩盖.6H)，3.15-3.09(m，2H)；MS(posEI)m/z＝365(M+H+).
实施例91
3-氨基-N-(2-氟苯基)-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由2-氟苯胺制备该化合物；(粗品产量0.646g，分析纯样品0.080g)；
1H NMR(CD3OD)δ7.48-7.43(m，1H)，7.36-7.34(m，1H)，7.36-7.27(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.15-7.05(m，2H)，7.02-6.95(m，1H)，3.46-3.34(m，6H)，3.17-3.12(m，2H)，2.16-2.10(m，2H)；MS(posESI)m/z＝365(M+H+).
实施例93
4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-3-硝基-N-苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
4-氯-3-硝基-N-苯磺酰胺(1.52g，4.87mmol)、K2CO3(1.01g，7.3mmol)和高哌嗪(0.585g，5.8mmol)在CH3CN(100mL)中加热至70℃下2小时。将该混合物过滤除去溶剂。进行柱层析(CH2CL2/MeOH/庚烷4∶1∶5×0.2％NH3)而得到1.34g的4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-3-硝基-N-苯磺酰胺与0.152g的二烷基化产物。将该产物(0.040g)转化成其HCl-盐而得到0.038g终产物。元素分析(C17H21ClN4O4S×0.5H2O)C，H，N.；MS(posESI)m/z＝377.4(M+H)。
实施例94
3-氨基-4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-N-苯基苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
将4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-3-硝基-N-苯基苯磺酰胺(0.599g，1.6mmol)溶于EtOH/THF(1∶4)。加入肼(0.398mL，8.0mmol)和阮内-Ni(0.060g)。在室温下1小时后，将该反应体系通过湿C盐过滤并除去溶剂。将通过将产物溶于MeOH并加入HCl/乙醚而将产物转化成其HCl-盐。除去溶剂并重结晶(MeOH/乙醚)而得到0.537g的白色固体。元素分析(C17H21ClN4O4S×1.5H2O)C，H，N.；MS(posESI)m/z＝347.4(M+H)。
实施例92
3-氨基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-N-苯基苯磺酰胺(反应流程5，方法5)
将4-氯-3-硝基苯磺酰氯(460mg，1.8mmol)加入到苯胺(250mg，2.7mmol)溶于CH2Cl2(10mL)、随后溶于吡啶(0.80mL，10.0mmol)所得到的无色溶液中。将所得的橙色溶液在室温下搅拌30分钟，此后将该混合物在真空中浓缩。用2M HCl水溶液进行酸化，随后使用EtOAc提取并使用Na2SO4干燥，然后通过硅胶塞过滤而得到500mg(62％)的4-氯-3-硝基-N-苯基苯磺酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(d，1H)，7.80(dd，2H)，7.55(d，1H)，7.20(m，5H).MS(negESI)m/z＝311(M-H+).
将1-甲基高哌嗪(258mg，2.3mmol)加入到上述得到的4-氯-3-硝基-N-苯基苯磺酰胺(500mg，1.6mmol)溶于CH2Cl2(20mL)所得到的溶液中，随后添加K2CO3(310mg，2.3mmol)。将该反应混合物加热至回流。2.5小时后，在真空中浓缩该溶液。在调节至pH＝6后，使用EtOAc提取产物而在用Na2SO4干燥并浓缩后得到450mg(72％)的4-(4-甲基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-3-硝基-N-苯基苯磺酰胺、为橙色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ8.15(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.15(m)，6.95(d，1H)，3.45(m，2H)，3.30(m，2H)，2.75(m，2H)，2.60(m，2H)，2.35(s，3H)，1.95(m，2H).MS(posESI)m/z＝391(M+H+).
向4-(4-甲基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-3-硝基-N-苯基苯磺酰胺(225mg，0.58mmol)溶于EtOH/THF(4/1，25mL)所得到的溶液中加入活化的阮内-Ni(EtOH淤浆)和肼-水合物(142μL，2.9mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将该混合物过滤并浓缩黄色溶液而得到黄色油状物。将该油状物溶于乙醚/EtOAc，随后添加过量的HCl/乙醚。将所得沉淀过滤并用乙醚洗涤而在40℃下的真空中干燥后得到88mg(38％)的3-氨基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-N-苯基苯磺酰胺、为米色固体：
Mp 84-85℃.MS(posESI)m/z＝361(M+H+).1H NMR(MeOH-d3)δ7.85(d，2H)，7.60(d，1H)，7.15(m，5H)，3.50(m，7H)，3.15(m，2H)，3.00(s，3H)，2.30(m，1H)，2.20(m，1H).
元素分析(C18H24N4SO2.2HCl) C，H，N，S。
实施例98
3-氨基-N-(3-氯苯基)-4-(4-甲基-1-1-哌嗪基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
在室温下搅拌4-氯-3-硝基苯磺酰氯(1g，3.9mmol)、3-氯苯胺(0.5mL，4.7mmol)和吡啶(1.6mL)溶于CH2Cl2(2mL)所得到的混合物。用NaHCO3(饱和水溶液，30mL×3)使该反应骤停。分离有机相、干燥(MgSO4)并过滤。蒸发挥发性物质并通过柱层析法纯化残余物(SiO2，戊烷：EtOAc，4∶1)而得到4-氯-N-(3-氯苯基)-3-硝基苯磺酰胺。
MS(posESI)m/z＝349.2(M+H+).
1H NMR(CDCl3)δ7.00-7.40(m，3H)，7.60-7.90(m，3H)，8.70(bs，1H).
将4-氯-N-(3-氯苯基)-3-硝基苯磺酰胺(0.45g，1.3mmol)、N-甲基哌嗪(0.191mL，1.73mmol)和K2CO3(359mg，2.6mmol)在CH3CN(2.5mL)中作为滤液浓缩而得到残余物，用柱将其纯化(SiO2，CHCl3∶MeOH∶NH39∶1∶0.4％)而得到420mg的N-(3-氯苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-硝基苯磺酰胺(85％)。按照HPLC分析的纯度＞95％。将该化合物溶于THF(1mL)并加入乙醇(5mL)。用阮内-Ni(50mg)和肼一水合物(0.05mL)将该溶液处理过夜。过滤出阮内-Ni(C盐垫)，蒸发挥发性物质并通过柱层析法纯化残余物(SiO2，CHCl3∶MeOH∶NH39∶1∶0.4％)。通过在乙醚中用HCl气体处理而将产物分离为盐酸盐而得到170mg终产物(32％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.25(appt，1H)，7.15-7.17(m，1H)，7.10-6.12(m，1H)，7.00-7.10(m，4H)；3.43-3.45(m，2H)，3.22-3.24(m，4H)，2.96-3.01(m，2H)，2.77-2.78(s，3H)；MS(posESI)m/z＝380.1(M+H+).
实施例99
3-氨基-N-(2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由4-氯-3-硝基苯磺酰氯(1g，3.9mmol)、2-甲氧基苯胺(0.53mL，4.7mmol)和吡啶(1.6mL)在CH2Cl2(2mL)中制备该化合物。使4-氯-N-(2-甲氧基苯基)-3-硝基苯磺酰胺(0.345mg)与N-甲基哌嗪(0.144mL)反应而得到N-(2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-硝基苯磺酰胺，将其用阮内-Ni和肼一水合物处理。将终产物作为其HCl盐分离。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.185(dd，1H)，7.08(dt，1H)，6.975(d，1H)，6.91-6.94(m，2H)；6.84(dt，1H)，3.56(s，3H)，3.42-3.47(m，2H)，3.22-3.24(m，2H)，2.95(bt，2H)，2.79(bs，3H)；MS(posESI)m/z＝376.2(M+H+).
实施例100
3-氨基-N-(2-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由4-氯-3-硝基苯磺酰氯(1g，3.9mmol)、2-甲氧基苯胺(0.53mL，4.7mmol)和吡啶(1.6mL)在CH2Cl2(2mL)中制备该化合物。使4-氯-N-(2-甲氧基苯基)-3-硝基苯磺酰胺(0.345mg)与哌嗪(0.111g)反应而得到N-(2-甲氧基苯基)-4-(哌嗪基)-3-硝基苯磺酰胺，将其用阮内-Ni和肼一水合物处理。将终产物作为其HCl盐分离。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.18-7.20(m，1H)，7.08-7.10(m，2H)，6.93-6.96(m，1H)，6.91-6.93(m，2H)；6.84(dt，1H)，3.56(s，3H)，3.22-3.27(m，4H)，3.00-3.02(m，4H)；MS(posESI)m/z＝362.1(M+H+).
实施例95
2-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-5-(4-吗啉基磺酰基)苯胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
在65℃下将高哌嗪(0.196g，1.95mmol)、4-[(4-氯-3-硝基苯基)磺酰基]吗啉(0.461g，1.50mmol)和K2CO2(0.415g，3.00mmol)溶于CH3CN(10mL)所得到的混悬液搅拌16小时。加入CH2CL2(10mL)并将该混合物过滤且浓缩。通过使用CHCl3→CHCl3/10％MeOH+0.4％氨水的硅胶柱层析纯化粗产物而得到0.546g产物，为黄色固体(产率98％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.13-8.07(m，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，3.78-3.73(m，4H)，3.55-3.49(m，2H)，3.44-3.36(m，2H)，3.19-3.13(m，2H)，3.06-3.00(m，6H)，2.05-1.95(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ147.88，137.39，131.60，127.81，122.66，118.02，66.23，54.45，51.02，49.30，48.27，46.16，29.46；MS(posES-FIA)m/z＝372(M+H ).
向1-[4-(4-吗啉基磺酰基)-2-硝基苯基]-1，4二氮杂庚环(0.445g，1.20mmol)溶于30mL的4∶1 EtOH∶THF溶剂系统所得到的溶液中加入阮内-Ni(100mg EtOH混悬液)，随后加入肼一水合物(300mg，6.00mmol)。将该混合物剧烈搅拌4小时且然后通过用水预处理的C盐过滤。浓缩滤液且然后再溶于CH3CN，再次浓缩且最后加入甲苯并将该混合物再浓缩一次而得到棕色固体。通过柱层析法纯化该粗产物(SiO2，CHCl3/MeOH/NH3 9∶1∶0.4％)而得到0.365g(产率89％)的纯产物、其为固体。将该游离碱转化成其HCl盐；
1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，2H)，7.23-7.16(m，2H)，7.04-6.98(m，1H)，3.65-3.60(m，4H)，3.35-3.20(m，6H)，3.11-3.04(m，2H)，2.86-2.80(m，4H)，2.09-1.99(m，2)；MS(posESI)m/z＝341(M+H+).
中间体17
4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-3-硝基苯磺酰胺(反应流程5，方法5)
将4-氯-3-硝基苯磺酰胺(1.73g，6.78mmol)溶于CH2Cl2(7.0mL)。在室温下逐滴加入邻茴香胺(1.00g，8.13mmol)，随后缓慢添加吡啶(2.0mL)。在搅拌16小时后，用EtOAc(50mL)稀释该反应混合物并用1M HCl(3×50mL)洗涤。干燥有机相(MgSO4)、过滤并蒸发至得到棕色固体，此时使其从乙醇/水中重结晶而得到2.22g(95％)的产物、为白色晶体。 1HNMR(CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.53(d，1H)，7.13(t，1H)，6.96(t，1H)，6.76(d，1H)，3.66(s，3H).
没有观察到磺酰胺质子。
中间体18
4-氯-3-硝基-N-苯基-苯磺酰胺(反应流程5，方法5)
在反应烧瓶中将两部分4-氯-3-硝基苯磺酰胺(1.73g，6.78mmol)溶于CH2Cl2(7.0mL)。在室温下逐滴加入苯胺(757mg，8.13mmol)，随后缓慢加入吡啶(2.0mL)。在持续搅拌16小时后，用乙酸乙酯(50mL)稀释该反应混合物并用1M HCl(3×50mL)洗涤。干燥有机相(MgSO4)、过滤并蒸发至得到棕色固体，此时使其从乙醇/水中重结晶而得到黄白色固体产物2.04g(96％)：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.24(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.30(t，2H)，7.20(t，1H)，7.09(d，2H)，6.79(bs，1H)；MS(CI)310.8(M-H)-；
纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)＞98％。
4-氯-3-硝基-N-芳基-苯磺酰胺类与胺类(R5)之间反应的一般步骤(反应流程5，方法5)
用K2CO3(276mg，2.00mmol)和胺类(R5)(1.30mmol)处理中间体17(343mg，1.00mmol)和中间体12(313mg，1.00mmol)溶于CH3CN(5mL)所得到的溶液并将该体系加热至80℃下16小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释该反应混合物、用饱和Na2CO3(3×50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发至得到产物，可以不经纯化而将其用于下一步。
中间体19
N-(2-甲氧基苯基)-4-(3-甲基-哌嗪-1-基)-3-硝基苯磺酰胺(反应流程5，方法5)
用2-甲基哌嗪(130mg，1.30mmol)处理中间体17(343mg，1.00mmol)和K2CO3(276mg，2.00mmol)溶于CH3CN(5mL)所得到的溶液。在80℃下搅拌16小时后，用乙酸乙酯(50mL)稀释该反应混合物、用饱和Na2CO3(水溶液)(3×50mL)洗涤。干燥有机相(Na2SO4)并蒸发至得到398mg标题化合物、为黄色泡沫(98％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.16(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.06(t，1H)，6.97(d，1H)，6.91(t，1H)，6.75(d，1H)，3.69(s，3H)，2.92-3.17(m，6H)，2.61(t，1H)，1.05(d，3H).
没有观察到磺酰胺与胺的质子。
中间体20
4-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-N-(2-甲氧基苯基)-3-硝基-苯磺酰胺(反应流程5，方法5)
用八氢吡咯并[1，2-a]哌嗪(164mg，1.30mmol)处理中间体17(343mg，1.00mmol)和K2CO3(276mg，2.00mmol)溶于CH3CN(5mL)所得到的溶液。在80℃下搅拌16小时后，用乙酸乙酯(50mL)稀释该反应混合物、用饱和Na2CO3(水溶液)(3×50mL)洗涤。干燥有机相(Na2SO4)并蒸发至得到407mg标题化合物、为黄色泡沫(94％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.06(t，1H)，7.00(d，1H)，6.91(t，1H)，6.75(d，1H)，3.69(s，3H)，3.02-3.33(m，5H)，2.80(t，1H)，2.39(t，1H)，2.18-2.22(m，2H)，1.76-1.85(m，3H)，1.37-1.40(m，1H).
没有观察到磺酰胺与胺的质子。
中间体21
3-硝基-N-苯基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺(反应流程5，方法5)
由中间体18制备该化合物而得到362mg亮橙色固体(100％)：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.16(d，1H)，7.68(d，1H)，7.27(t，2H)，7.15(t，1H)，7.08(d，2H)，7.01(d，1H)，3.13(t，4H)，2.98(t，4H)；MS(CI)362.8(M+H)+361.2(M-H)-；
纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)91％。
中间体22
4-(3-甲基-哌嗪-1-基)-3-硝基-N-苯基-苯磺酰胺(反应流程5，方法5)
由中间体18和1-甲基哌嗪制备该化合物而得到373mg橙-棕色固体(99％)：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.17(s，1H)，7.68(d，1H)，7.27(t，2H)，7.15(t，1H)，7.08(d，2H)，7.00(d，1H)，3.14-3.22(m，2H)，2.97-3.06(m，4H)，2.64(dd，1H)，1.06(d，3H)；MS(CI)391.0(M+H)+389.4(M-H)-；
纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)＞95％。
中间体23
4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-硝基-N-苯基-苯磺酰胺(反应流程5，方法5)
由中间体18和1-乙基哌嗪制备该化合物而得到386mg橙色泡沫状物(99％)：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.31(t，2H)，7.18(t，1H)，7.11(d，2H)，7.04(d，1H)，3.22(bs，4H)，2.60(bs，4H)，2.50(q，2H)，1.13(t，3H)；MS(CI)377.0(M+H)+375.4(M-H)-；
纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)＞98％。
中间体24
4-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-硝基-N-苯基-苯磺酰胺(反应流程5，方法5)
由中间体18和六氢-吡咯并[1，2-a]2-吡嗪制备该化合物而得到372mg橙色泡沫状物(92％)：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.16(s，1H)，7.67(d，1H)，7.27(t，2H)，7.14(t，1H)，7.08(d，2H)，7.03(d，1H)，3.02-3.35(m，5H)，2.83(dd，1H)，2.41(t，1H)，2.18-2.25(m，2H)，1.72-1.85(m，3H)，1.32-1.43(m，1H)；MS(CI)403.2(M+H)+401.0(M-H)-；
纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)＞95％。
中间体25
4-(5-甲基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-3-硝基-N-苯基-苯磺酰胺(反应流程5，方法5)
由中间体18和5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]2-庚烷制备该化合物而得到374 mg黄色固体(96％)：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.12(d，1H)，7.58(d，1H)，7.26(t，2H)，7.13(t，1H)，7.07(d，2H)，6.76(d，1H)，4.24(bs，1H)，3.46-3.49(m，2H)，2.88(d，1H)，2.80(t，2H)；2.33(s，3H)，1.89(d，1H)，1.53(bs，1H)；MS(CI)389.0(M+H)+387.0(M-H)-；
纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)＞95％。
中间体26
4-(反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基苯基)-3-硝基-苯磺酰胺(反应流程5，方法5)
由中间体17和4-(反式-2，5-二甲基哌嗪制备该化合物而得到409mg黄色固体(97％)：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.94(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.10(t，1H)，6.93(t，1H)，6.73(d，1H)，2.93-3.08(m，4H)，2.60(dd，1H)，2.31(dd，1H)，1.01(d，3H)，0.73(d，3H)；MS(CI)420.8(M+H)+418.8(M-H)-；
纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)＞95％。
氨基还原的一般步骤(反应流程5，方法5)
用阮内-Ni(100mg)和肼一水合物(120μl，2.5mmol)处理硝基化合物(0.25mmol)溶于THF(10mL)和甲醇(2mL)所得到的溶液。在室温下搅拌7小时后，将该混悬液通过C盐过滤并用乙酸乙酯和乙醇洗涤。与HCl的乙醚溶液一起蒸发而得到产物。某些产物不含杂质，而其它产物必须用HPLC((YMC combiprep ODS-AQ，50×20mm I.D.)纯化。
实施例101
3-氨基-N-(2-甲氧基苯基)-4-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺(反应流程5，方法5)
由N-(2-甲氧基苯基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基-苯磺酰胺制备该化合物而得到90mg标题化合物(96％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44(d，1H)，7.11(d，1H)，7.10(d，1H)，6.97(t，1H)，6.85(d，1H)，6.84(t，1H)，6.72(d，1H)，3.97(bs，2H)，3.62(s，3H)，2.91-3.06(m，5H)，2.56(t，1H)，2.23(t，1H)，1.41(s，1H)，1.05(d，3H).
没有观察到磺酰胺质子。 13C NMR(CDCl3)δ149.4，143.1，141.4，134.6，125.4，124.4，121.0，120.4，119.2，117.7，113.2，110.5，55.6，51.1，50.8，46.3，30.3，19.6.MS(Clneg)375(M-H+)，(CIpos)377(M+H+).
实施例102
3-氨基-4-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-N-(2-甲氧基苯基)苯磺酰胺(反应流程5，方法5)
由4-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-N-(2-甲氧基苯基)-3-硝基苯磺酰胺制备该化合物而得到97mg标题化合物(96％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.44(d，1H)，7.12(d，1H)，7.11(d，1H)，6.97(t，1H)，6.90(d，1H)，6.84(t，1H)，6.72(d，1H)，3.96(bs，2H)，3.62(s，3H)，3.19(d，1H)，3.09(app t，3H)，2.76(t，1H)，2.45(t，1H)，2.31-2.38(m，1H)，2.10-2.21(m，2H)，1.72-1.87(m，3H)，1.21(t，1H).The没有观察到磺酰胺质子。13C NMR(CDCl3)δ149.4，143.1，141.4，134.4，125.4，124.7，121.0，120.5，119.5，117.7，113.2，110.5，55.6，55.0，53.3，52.0，49.7，30.3，27.3，21.2.MS(Clneg)401(M-H+).
实施例103
3-氨基-N-苯基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由N-苯基-4-哌嗪-1-基-3-硝基苯磺酰胺制备该化合物而得到15mg黄色固体(18％)。
1H NMR(MeOD，400MHz)δ7.57-7.61(m，2H)，7.40(d，1H)，7.23(t，2H)，7.13(d，2H)，7.07(t，1H)，3.45(t，4H)，3.20(t，4H)；MS(CI)333.0(M+H)+331.4(M-H)-；
纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)96％。
实施例104
3-氨基-4-(3-甲基-哌嗪-1-基)-N-苯基-苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由4-(3-甲基-哌嗪-1-基)-N-3-硝基苯基-苯磺酰胺制备该化合物而得到33mg白色固体(35％)。
1H NMR(MeOD，400MHz)δ7.57-7.62(m，2H)，7.35-7.41(m，1H)，7.12(t，2H)，7.02(d，2H)，6.97(t，1H)，3.53-3.58(m，1H)，3.31-3.40(m，2H)，3.16(t，2H)，2.99-3.05(m，1H)，2.79(t，1H)，1.27(d，3H)；MS(CI)346.8(M+H)+345.4(M-H)-；
纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)100％。
实施例105
3-氨基-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-苯基-苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由3-氨基-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-苯基-苯磺酰胺制备该化合物而得到32mg白色固体(33％)。
1H NMR(MeOD，400MHz)δ7.52-7.57(m，2H)，7.36(d，1H)，7.12(t，2H)，7.01(d，2H)，6.96(t，1H)，3.56(d，2H)，3.26(t，2H)，3.17-3.23(m，4H)，3.09(t，2H)，1.31(t，3H)；MS(CI)361.0(M+H)+359.4(M-H)-；
纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)96％。
实施例106
3-氨基-4-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-N-苯基-苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由4-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-N-苯基-3-硝基-苯磺酰胺制备该化合物而得到50mg白色固体(49％)。
1H NMR(MeOD，400MHz)δ7.63-7.69(m，2H)，7.47-7.52(m，1H)，7.23(t，2H)，7.13(d，2H)，7.08(t，1H)，3.08-3.78(m，8H)，2.12-2-35(m，4H)，1.79-1.88(m，1H)；MS(CI)372.8(M+H)+371.4(M-H)-
纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)100％。
实施例107
3-氨基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-N-苯基-苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由4-(5-甲基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-N-苯基-3-硝基苯磺酰胺制备该化合物而得到40mg红色固体(40％)。
1H NMR(MeOD，400MHz，major conformer at 300 K)δ7.49-7.56(m，2H)，7.09-7.15(m，3H)，6.99-7.05(m，2H)，6.95(t，1H)，4.39(bs，1H)，4.30(bs，1H)，3.89(d，1H)，3.56(bs，2H)，3.09(d，1H)，2.88(s，3H)，2.34(d，1H)，2.20(d，1H)；MS(CI)359.0(M+H)+357.4(M-H)-；
纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)93％。
实施例108
3-氨基-4-(反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基-苯基)苯磺酰胺盐酸盐(反应流程5，方法5)
由4-(反式-2，5-二甲基-哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-3-硝基苯磺酰胺制备该化合物而得到60mg白色固体(61％)。1H NMR(MeOD，400MHz)δ7.54-7.58(m，2H)，7.45(d，1H)，7.32(d，1H)，7.02(t，1H)，6.81(d，1H)，6.76(t，1H)，3.54-3.57(m，1H)，3.47(s，3H)，3.37(d，1H)，3.30-3.34(m，1H)，3.01(t，2H)，2.71(t，1H)，1.23(d，3H)，0.77(d，3H)；MS(CI)390.8(M+H)+389.4(M-H)-；
纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)96％。
实施例112
4-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-磺酰基)-2-氨基-苯基]-[1，4]二氮杂庚环二三氟乙酸(反应流程5，方法5)
由1，2，3，4-四氢-喹啉-4-氯-3-硝基-苯磺酰氯和[1，4]二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(430μl，2.2mmol)制备该化合物而得到固体(63％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.69-7.62(m，1H)，7.16-6.98(m，5H)，6.94-6.89(m，1H)，3.78-3.71(m，2H)，3.46-3.27(m，6H)，3.13-3.06(m，2H)，2.48-2.40(m，2H)，2.16-2.05(m，2H)，1.69-1.58(m，2H)；MS m/z(M+1)387.
实施例109
2-(3-氨基-4-[1，4]二氮杂庚环-1-基-苯磺酰基)-苯甲酰胺二乙酸(反应流程5，方法5)
由2-氨基-苯甲酰胺、4-氯-3-硝基-苯磺酰氯和[1，4]二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯制备该化合物而得到油状物(1％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.68-7.57(m，2H)，7.43-7.36(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，7.10-7.02(m，3H)，3.44-3.25(m，6H)，3.12-3.05(m，2H)，2.14-2.02(m，2H)；MS m/z(M+1)390.
实施例111
2-[1，4]二氮杂庚环-1-基-5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-磺酰基)-苯胺二盐酸盐(反应流程5，方法5)
由1，2，3，4-四氢-异喹啉，4-氯-3-硝基-苯磺酰氯和[1，4]二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯制备该化合物而得到白色固体(93％)。
1H NMR(DMSO)δ9.28(s，2H)，7.12(m，7H)，4.12(s，2H)，3.20(m，8H)，3.02(t，J＝5.81Hz，2H)，2.86(t，J＝6.07Hz，2H)，2.00(m，2H)；MS m/z 387(M+1).
实施例110
4-[4-(3-氟-2-甲氧基-苯基氨磺酰)-2-氨基-苯基]-[1，4]二氮杂庚环二三氟乙酸(反应流程5，方法5)
由3-氟-2-甲氧基苯胺、4-氯-3-硝基苯磺酰氯和[1，4]二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯制备该化合物而得到固体(43％)。
1H NMR(DMSO)δ9.70(s，1H)，8.79(br s，2H)，7.17-6.87(m，6H)，3.53(s，3H)，3.32-3.13(m，6H)，2.99-2.91(m，2H)，2.01-1.89(m，2H)；MS m/z(M+1)395.
反应流程6，方法6
反应流程2的图解：
i：Py，CH2CL2；ii：K2CO3，CH3CN，二胺(即高哌嗪)；iii：(BOC)2O，THF，NaOH；iv：阮内-Ni，肼一水合物，THF/EtOH；v：磺酰氯(Y-SO2-Cl)，
Py，Et3N，CH2CL2；vi：HCl乙醚/MeOH
中间体27
叔丁基-4-[4-(苯胺基磺酰基)-2-硝基苯基]-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸酯(反应流程6，方法6)
将二碳酸二叔丁酯(0.921g，4.22mmol)的THF(20.0mL)溶液加入到4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-3-硝基-N-苯基苯磺酰胺(0.530g，1.40mmol)和NaOH(0.140g，3.50mmol)溶于THF∶水(30mL，1∶1)所得到的溶液中。将该溶液在室温下搅拌3小时。用5N HCl中和该混合物且然后在真空中除去THF。用CHCl3(2×50mL)提取水相并用Na2SO4干燥合并的有机层、过滤并浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化(SiO2，使用CHCl3/MeOH/9.75∶0.25)而得到固体，将其与EtOAc/戊烷一起研磨而得到0.605g(90％)的纯产物。 1HNMR(DMSO-d6)δ9.84(br s，1H)，8.01-7.98(m，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，7.07-7.02(m，1H)，3.61-3.48(m，4H)，3.39-3.33(m，2H)，3.23-3.15(m，2H)，1.85-1.76(m，2H)，1.18(s，9H)；MS(posESI-FIA)m/z＝477(M+H+).
使用方法C、通过用阮内-Ni和肼一水合物处理而将叔丁基-4-[2-硝基-4-(苯胺基磺酰基)苯基]-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸酯还原成终产物而得到0.477g(91％)游离碱；
1H NMR(DMSO-d6)δ9.81(s，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.13-7.08(m，3H)，7.02-6.92(m，3H)，4.99(m，2H)，3.53-3.45(m，4H)，3.02-2.94(m，4H)，1.86-1.79(m，2H)，1.42(9H)；MS(posESI-FIA)m/z＝447(M+H+).
实施例97
4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-N-苯基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程6，方法6)
在室温下将4-[2-氨基-4-(苯胺基磺酰基)苯基]-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(176mg，0.39mmol)、甲基磺酰氯(0.040mL，0.47mmol)和吡啶(0.285mL，3.51mmol)溶于CH2CL2(5mL)所得到的混合物搅拌过夜。用NaHCO3水溶液(3×30mL)使该反应混合物骤冷。分离有机相、干燥(MgSO4)并过滤。蒸发挥发性物质，随后通过层析法纯化(SiO2，己烷/EtOAc 4∶1)油状残余物而得到110mg的4-{4-(苯胺基磺酰基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(产率58％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.90-7.85(m，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.20-7.08(m，4H)，6.84-6.79(m，1H)，3.65-3.51(m，4H)，3.12-3.06(m，1H)，3.04-2.96(m，6H)，2.04-1.91(m，2H)，1.49(s，3H)；MS(posEI-DIP)m/z＝524(M+H+).
将4-{4-(苯胺基磺酰基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(0.077g，0.147mmol)溶于MeOH并加入用HCl气体饱和的乙醚。将该混合物在室温下搅拌4小时且然后浓缩。将粗固体溶于少量MeOH并加入乙醚。收集沉淀并干燥至得到30mg纯产物、为HCl盐(产率48％)：
1HNMR(DMSO-d6)δ7.72-7.70(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.25-7.20(m，3H)，7.14-7.09(m，2H)，7.03-6.99(m，1H)，3.45-3.15(m，部分被溶剂信号掩盖.HDO，6H)，2.96(s，3H)，2.02-1.95(m，2H)；MS(PosES-FIA)m/z＝425(M+H+).
实施例96
4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-N-苯基-3-[(苯基磺酰基)氨基]苯磺酰胺盐酸盐(反应流程6，方法6)
向4-[2-氨基-4-(苯胺基磺酰基)苯基]-1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(0.268g，0.599mmol)、吡啶(338μL 4.19mmol)和Et3N(337μL，2.40mmol)溶于CH2Cl2(8.0mL)所得到的溶液中加入苯磺酰氯(153μL，1.20mmol)溶于CH2Cl2(2mL)所得到的溶液。将该混合物在室温下搅拌16小时。用NaHCO3水溶液洗涤该反应混合物、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将粗物质溶于EtOH(5mL)并加入KOH(0.134g，4.0当量)。将该反应体系在室温下搅拌2天。向该反应混合物中加入水(5mL)并在真空中蒸发出大部分EtOH。用CH2Cl2(3×20mL)提取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相、过滤并浓缩。将boc-保护物质粗品溶于MeOH并加入用HCl气体饱和的乙醚。将该混合物搅拌16小时且然后浓缩至得到0.543g的粗产物，将其通过反相制备型HPLC纯化而得到0.153g的纯产物、为乙酸盐，将其转化成HCl-盐：
1H NMR(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，9.09(br s，2H)，7.68-7.58(m，4H)，7.54-7.48(m，2H)，7.46-7.42(m，1H)，7.23-7.16(m，3H)，7.05-6.28(m，3H)，3.35-3.15(m，部分被溶剂信号掩盖 HDO，6H)，2.81-2.75(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)；
MS(posES-FIA)m/z＝487(M+H+).
中间体28
N-萘-1-基-3-硝基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺盐酸盐
将4-氯-3-硝基苯磺酰氯(0.992g，3.87mmol)加入到溶于DCM(5mL)的萘-1-基胺(0.665g，4.64mmol)和吡啶(3.1mL，38.7mmol)中。将该溶液在室温下搅拌2天并蒸发挥发性物质。将该混合物粗品溶于EtOAc并用1N HCl提取有机相、用MgSO4干燥、过滤并浓缩至得到1.1g萘-1-基-3-硝基-4-氯-苯磺酰胺。将萘-1-基-3-硝基-4-氯-苯磺酰胺溶于CH3CN(10mL)并加入哌嗪(0.683g，7.93mmol)。将该混合物在65℃下搅拌16小时。浓缩该混合物并通过使用DCM→DCM/MeOH(10％)+NH3水(0.4)作为洗脱剂的硅胶闪式层析法纯化粗产物而得到0.531g游离碱，将该游离碱转化成其HCl-盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.36(brs，1H)，9.33(brs，2H)，8.12(D，J＝2.1Hz，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.85-7.72(m，2H)，7.55-7.38(m，4H)，7.22-7.16(m，1H)，3.40-3.30(m，部分被溶剂信号掩盖，4H)，3.24-3.12(m，4H)；MS(posES-FIA) m/z＝413(M+H).
实施例113
3-氨基-2-氯-N-萘-1-基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺盐酸盐
向N-萘-1-基-3-硝基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺(0.4602g，11.2mmol)溶于40mL的4∶1 EtOH∶THF溶剂系统所得到的溶液中加入阮内-Ni(1.0mL的EtOH混悬液)，随后加入肼一水合物(2.80g，56.0mmol)。将该混合物剧烈搅拌3小时且然后通过C盐过滤。浓缩滤液并将粗产物与MeOH/乙醚一起研磨。将该产物转化成其HCl-盐。产率(90％)、为游离碱。通过制备型LC/MS纯化等分部分。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.20-8.90(bts 2H)，8.25-8.21(m，1H)，7.90-7.86(m，1H)，7.74(d，J＝8.48Hz，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.10(d，J＝8.48Hz，1H)，6.91(m，d，J＝8.48Hz，1H)，3.32-3.25(m，被溶剂信号掩盖，4H)，3.03-2.98(m，4H)；MS(posES-FIA)m/z＝383.
生物试验
可以使用本领域中公知的体内和体外试验测定本发明化合物与5-HT6受体的结合能力。
(a)5-HT6固有活性试验
通过测定5-HT在表达人5-HT6受体的HEK 293细胞中诱导cAMP增加的抑制情况对5-HT6受体拮抗剂进行表征(参见Boess等(1997)《神经药理学》(Neuropharmacology)36：713-720)。简单地说，将HEK293/5-HT6细胞以25,000/孔的密度接种在聚赖氨酸包被的96-孔平板上并使其在置于37℃和5％CO2培养箱中的含有5％透析的胎牛血清的DMEM(Dulbecco改进Eagle培养基)(不含酚红)中生长48小时。然后抽吸培养基并用0.1ml分析培养基(含有20mM HEPES、1.5mM异丁基甲基黄嘌呤和1mg/ml牛血清清蛋白的Hanks平衡盐溶液)替换。在添加50μl溶于分析培养基的测试物质后，将细胞在37℃下和5％CO2培养箱中保温10分钟。再次抽吸培养基并使用放射性cAMP试剂盒(Amersham Pharmacia Biotech，BIOTRAK RPA559)测定cAMP含量。通过测定使引起的cAMP增加的5-HT受到50％抑制(在[5-HT]＝8倍EC50时)的浓度来对拮抗剂的效力进行定量，使用公式Ki，eff＝IC50/(1+[5HT]/EC50)。
本发明的化合物对5-HT6受体具有选择性亲和性，Ki值为1nM-5μM；且这些化合物拮抗5-HT诱导的cAMP增加。在Ki结合与Kj，功效之间存在相关性。此外，这些化合物表现出对5-HT2a、5-HT2b、5-HT2c、5-HTIa、5HTIb良好的选择性(＞100倍)。
(b)减少食物摄取的体内试验
就有关5-羟色胺和食物摄取的综述而言，参见Blundell，J.E.和Halford，J.C.G.(1998)：“5-羟色胺与食欲调节。肥胖的药物治疗的含义”(Serotonin and Appetite Regulation.Implications forthe Pharmacological Treatment of Obesity.)-《CNS药物》(CNSDrugs)9：473-495。
将肥胖型(ob/ob)小鼠选作筛选用初级动物模型，原因是这种突变小鼠消耗大量食物而产生了高信噪比。为了进一步证实和比较功效数据，还在野生型(C57BL/6J)小鼠中研究了所述化合物对食物消耗的作用。记录输注15小时化合物过程中消耗的食物量。
将平均体重为50g(肥胖型)和25g(瘦型)的8-9周雄性小鼠(肥胖型C57BL/6JBom-Lepob和瘦野生型C5781/6JBom；Bomholtsgaard，Denmark)用于所有研究。使动物单个寄居在23±1℃、40-60％湿度的笼中并可随意饮水和标准实验室食物。设定12/12-小时光照/黑暗至下午5点时取消光照。使动物保持该条件至少1周，此后开始研究。
将测试化合物溶于适合于各特定化合物的溶剂，诸如环糊精、环糊精/甲磺酸、聚乙二醇/甲磺酸、盐水。对每次研究而言制备新鲜溶液。使用30、50和100mgkg-1天-1的剂量。测试化合物的纯度为分析纯级。
在研究开始时给动物称重并基于体重随机分组。使用Alzet微型渗透泵(Model 2001 D；输注速率8μl/小时)且基本上按照Alzet技术信息手册推荐的条件上样(Alza Scientific Products，1997；Teeuwes和Yam，1976)。采用连续皮下输注24小时。给该微型渗透泵装入不同浓度的溶于载体的测试化合物和仅装入载体溶液并维持在预温至37℃的载体中(约1小时)。在短期麻醉剂(甲氧氟氯乙烷/氨氟醚)作用下经皮下植入该微渗透泵。这种手术步骤持续约5分钟。大约需要3小时才能达到化合物的稳态输送。
在植入所述微型渗透泵前2天(基线)和植入后1天的下午5点和8点测定食物丸粒的重量。使用计算机辅助的Mettler Toledo PR 5002天平进行称量。对偶然产生的溢出物进行校准。在本研究结束时，通过颈椎脱位处死动物并取躯干血样用于随后的血浆分析。
用甲醇沉淀血浆样品中的蛋白、离心并将上清夜转入HPLC瓶且注入液相色谱/质谱测定系统。将质谱仪设定为电雾化阳离子模式和多反应监测(带有转换的MRM m/z 316＝＞221)。
将强制通过原点的标准品的线性回归分析用于计算未知样品的浓度。
测定连续3天15小时食物消耗值且基线水平值的百分比对每一只动物而言均来源于治疗前和治疗后的当天。将该值表示为来自8只动物/剂量组的平均值±SD和±SEM。通过Kruskal-Wallis单道ANOVA、使用基线百分比值进统计学评价。如果统计学显著性达到p＜0.05的水平，则对对照组与治疗组之间的统计学比较进行Mann Whitney U-检验。
本发明的化合物在50-150mg/kg范围内均表现出作用。
表VII 实施例 剂量(mg/Kg)口服给药减少的食 物摄取(％) 27 50 28 29 100 60