卡麦角林晶型I的制备方法 【发明背景】
卡麦角林(Cabergoline)是麦角林(ergoline)与D2多巴胺受体相互反应的衍生物，并具有不同的有用的药物活性，其用于医治血催乳素过多、中枢神经系统疾病(CNS)及其他相关疾病。
卡麦角林的通称是1((6-烯丙基麦角林-8β-基)-羰基)-1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基脲，在美国专利US 4526892中作了描述并要求保护。卡麦角林分子的合成也报导在Eur.J.Med.Chem.，24，421，(1989)及英国专利2103603-B中。
I型卡麦角林，与卡麦角林一样，在催乳素方面显示明显的抑制作用，这使得它能够医治与具有催乳素水平不正常相关的病理情况的病人，因而它用于人用和/或兽用药。卡麦角林在单独或结合在治疗可逆阻塞性气道疾病中和用于控制眼内压和治疗青光眼方面是有效的。它亦被用于兽药领域，例如作为抗催乳素剂及剧烈降低脊椎动物的增生。卡麦角林的若干用途例如在WO99/48484，WO99/36095，US5705510，WO95/05176，EP040,325中作了描述。I型卡麦角林特别适用于医治帕金森病(PD)、下肢不宁综合征(RLS)，医治进行性的上核麻痹症(PSP)及多系统萎缩症(MSA)。
结晶I型卡麦角林，一种无水的非溶剂化的卡麦角林形态，首先如ILFarmaco，50(3)，175-178(1995)所述，通过从乙醚中结晶而制得。
通过甲苯溶剂化物V型而制备卡麦角林晶型I的另一方法描述于WO01/70740中。这一制法的产率典型地为约60％。为了降低大批生产的成本，人们很期望改进卡麦角林晶型I工业生产的产率和更容易控制大规模制造时V型的去溶剂化分布。因此，本发明的一个目的是采用此前从未用过地有机溶剂体系获得高纯的卡麦角林I型结晶。以超过90％的产率而有效制备高纯卡麦角林I型结晶对于工业成本和环境方面的考虑是有益的。此外，发现了一种用于分离I型的将得到的V型有区别地、独特地和期望地去溶剂化的作用。
本发明的概述
本发明涉及制备卡麦角林晶型I的新方法。
本发明的方法包括用庚烷作为沉淀溶剂来制备V型，并包括将它全部转化为卡麦角林晶型I。V型所采用的甲苯-庚烷溶剂体系的结晶法，包括将甲苯-卡麦角林浓溶液(concentrate)“反向加入(reverse addition)”至冷庚烷的方法。
第二方面，本发明提供一种在动力学控制下通过将开始的无定形沉淀相转变为V型而制备溶剂化的纯卡麦角林晶型I的新方法。在第三方面，本发明提供一种从卡麦角林的溶剂化V型结晶制备纯的卡麦角林晶型I的方法，此方法基于用庚烷作为在炉中去溶剂化之前洗涤V型的合适溶剂。
附图的简要描述
图1是表示根据实施例1制备的结晶状卡麦角林V型溶剂化物的X-射线粉末衍射图(XRD)峰特征的图。
图2是表示根据实施例2制备的结晶状卡麦角林I型溶剂化物的X-射线粉末衍射图(XRD)的峰特征的图。
图3是V型的差示扫描量热计(DSC)使用情况，它表示与含甲苯的卡麦角林低共熔熔化相关的热情况。
图4是在任意选择的条件下，根据实施例1制备的V型去溶剂作用的时间决定的X-射线粉末衍射分析。
图5是实施例3制得的I型与实施例2制备的I型的X-射线衍射图比较。
本发明的详细描述
根据本发明，可以容易地用“反向加入”法由原料制备I型。其机理包括无定形卡麦角林的沉淀和随后在结晶过程中无定形卡麦角林相转变为V型。这一途径的结果是，通过反向加入法制成的V型比现有技术中描述的由甲苯-乙醚而制得的V型，具有更高自由能。结果该新方法制备的V型具有不同的去溶剂化作用，发现这更有助于可控地转化为I型。过滤后用庚烷作洗涤溶剂，也对湿滤饼中甲苯含量的降低有帮助，这本身又促进V型可控地去溶剂化，在去溶剂化和干燥过程中形成I型。
因此也提供了将V型转变为晶形卡麦角林I型的方法。
“反向加入”结晶法能导致V型与无定形卡麦角林的混合，因为它包括无定形固体的沉淀，而此无定形固体随后在动力学控制下相转变为V型。在去溶剂化和干燥过程中，无定形物的含量可能不会降低。因此，也提供了一种降低中间体V型或I型中的无定形物含量的方法，而这类混合物应会生成。
本发明的生产晶状卡麦角林I型的方法的特征在于从甲苯/庚烷混合物中结晶。己烷可用于代替庚烷。但是庚烷因其毒理性能而优选，因为这些毒理性能更适于药物应用。
此方法包括将用Eur.J.Med.Chem.，24，421，(1989)中描述的合成法制得的油状物-未处理的最终的卡麦角林，或将含晶形卡麦角林包括由前面参考文献所述方法制得的I型结晶的任何混合物，在室温下溶解于合适数量的甲苯，优选为2.5-4.0g甲苯/g卡麦角林，更优选为约3.5g甲苯/g卡麦角林之中。
将所得浓溶液加至低于-10℃温度的冷庚烷中，优选的是每克卡麦角林约10-20g庚烷。在加入卡麦角林浓溶液的过程中，将装有庚烷的容器在搅拌下维持在低于-10℃的温度，而且如此控制卡麦角林浓溶液间歇加入到冷庚烷中的速度，使得全部浓溶液在不小于2小时内加入。随着加入每一滴卡麦角林浓溶液即生成固体卡麦角林。
但是，这些固体的起始状态在实质上是无定形的，就本发明而言，把此状态定义为在类似结晶体的三维方向缺乏长程有序的固体形态。这种缺乏长程有序可以用X-射线粉末衍射分析最好地记录。尽管X-射线粉末衍射分析会最适于表征结晶相和检测混合在晶状物质中的少量无定形固体，但是偏振光显微镜也能供本领域技术熟练人员用于快速测定此样品是无定形或是结晶形。
在低于-10℃的温度下将无定形卡麦角林的淤浆搅拌不多于3天，优选最少48小时，以便将此所述固体相转变为晶形V。
在这些条件下得到V型，它可以用通常方法例如减压下过滤或离心过滤回收，随后用纯庚烷，优选每克卡麦角林用5ml，将固体进行洗涤，以除去包含超过V型甲苯溶剂化物摩尔组成的大量过量甲苯的残留母液。这促进随后的去溶剂化和干燥过程，以生成I型。
I型结晶通过将V型结晶进行去溶剂化和干燥过程以便相转变，以及将残留甲苯除去至药物使用中可接受的水平而获得。这可采用任何合适方法例如(但不限于)将固体加热、降低固体周围的环境压力，或二者结合在一起而做到。干燥压力和干燥时间不是很严格的。干燥压力优选为101KPa或更小。但是，当干燥压力降低时，进行干燥的温度和/或干燥时间相似地也降低。
具体对含有高沸点溶剂例如甲苯的湿固体来说，真空下的干燥将允许使用较低的干燥温度。温度和压力的优化组合通常取决于甲苯的蒸气压～温度图以及与干燥器设计相关的操作因素。干燥时间仅需要能足够将V型相转变为I型以及能减少甲苯的数量至药物上可接受的水平即可。当固体被加热以除去溶剂时，例如在炉子中，则其温度优选选择不超过约150℃。
如上已指出的，通过反向加入法获得的V型结晶以及随后在干燥过程之后获得的I型结晶，可能含有一些无定形卡麦角林。其数量可降低至低于X-射线粉末衍射法的典型检出限，方法是在适当搅拌下将V型或I型结晶悬浮于纯庚烷之中，庚烷数量优选为20g庚烷/g卡麦角林，温度为45℃～60℃，时间为约4～20小时，优选在45℃下约24小时。也可以将少量甲苯加到此淤浆中，以再加速从无定形卡麦角林到晶状卡麦角林的转变。
无定形物含量的降低也可以用本技术领域公知的其他“基于蒸汽”的方法而做到。
根据本发明方法而制得的I型卡麦角林结晶的多晶型物，在产率大于90％重量/重量时，优选纯度＞95％，更优选＞98％，与之相比，在WO 01/70740中描述的方法仅为60％。
表征
用X-射线粉末衍射法(XRD)来表征卡麦角林V型溶剂化物和卡麦角林I型。
X-射线衍射分析
X-射线粉末衍射或者用Siemens D5000粉末衍射仪进行，或者用Inel多用途衍射仪进行。对Siemens D5000粉末衍射仪来说，测定了原始数据，对2θ(2theta)值来说是从2至50，各步是0.020，而步周期是2秒。对Inel多用途衍射仪来说，将样品置于一个铝的样品架上，同时地收集1000秒内在全部2θ值处的原始数据。
值得提到的是，虽然X-射线粉末衍射中的峰位置反映位于用其晶格参数定义的晶型内的三维长序列，而且对于给定的固体形状必须相同，但是相对峰强度不仅仅反映内序或结构。相对强度能被属性例如同一晶型结晶的外部形状影响，它本身又被加工条件改变，而此加工条件是与给定晶型的结晶有关的。此外，对于相同固体晶型来说，于X-射线衍射分析之前的样品准备也能导致相对强度的差别。
用Inel多用途衍射仪获得的根据实施例1制备的I型卡麦角林的X-射线粉末衍射图(图1)，表示的是具有下表I描述的各鉴别峰的晶体结构。在校正了图1所示的I型X-射线粉末衍射图基线中的凸出部(它反映混合在I型中的一些无定形卡麦角林)之后，计算出表I中的百分峰强度。
表I.X-射线衍射数据，I型 角2θ 强度Cps×1000 强度％ 9.870 2394 87.86 10.497 577 21.17 12.193 537 19.70 14.707 849 31.17 16.658 756 27.74 16.721 788 28.91 18.707 2725 100.00 20.822 1137 41.72 22.688 543 19.92 24.652 1407 51.63
在实施例2制备的及也在WO 01/70740中描述过的已知卡麦角林V型甲苯溶剂化物的X-射线粉末衍射图(图2)，具有下列表II描述的各鉴别峰的晶体结构。在校正了图2所示的V型X-射线粉末衍射图基线中的凸出部(它反映混合在V型中的一些无定形卡麦角林)之后，计算出表II中的百分峰强度。
表II.X-射线衍射数据，V型 角2θ 强度Cps×1000 强度％ 8.866 2222 100.00 12.287 120 5.40 16.375 1242 55.90 18.171 887 39.89 18.991 700 31.50 21.043 1255 56.50 24.938 243 10.93
研究了根据实施例1制备的V型的去溶剂化及相转变为I型的作用，方法是把1.50gV型样品放入在温度为43℃及94.8KPa真空下操作的真空炉结晶盘中48小时。此干燥相随后在57℃和94.8KPa真空下24小时。每24小时取出样品进行X-射线粉末衍射分析。图4表示在这些任意选择条件下的时间～去溶剂作用。数据表明，根据实施例1制造的V型在24小时内开始转变为I型(以角度2θ峰值在9.870和18.707表征)，而且此转变在72小时内完成。
X-射线粉末衍射分析亦用于评估实施例3中所描述降低I型中无定形物含量的方法的有效性，而无定形物能用实施例1和2描述的方法而获得。图5描述了在用实施例3中所述的方法对I型进行处理之前和之后所作的X-射线衍射分析的结果。
差示扫描量热分析(DSC)
用Metter-Toledo 822e差示扫描量热计获得了差示扫描量热计的分析结果。在10℃/分钟的直线上升加热下收集25至150℃之间的数据。使用了在盖子中有针扎小孔的40微升密封铝盘。
V型的差示扫描量热分析结果(图3)显示了一个集中在62℃左右的单一吸热现象。这一热现象相应于在甲苯中的V型的低共熔。就本发明而言，把低共熔定义为含固体的溶剂转变为均匀液态溶液而没有发生与固体相关的溶剂的明显损失。使用Parr 1455溶液量热计进行溶液量热分析以获得溶液的热焓的数据，获得对于通过这里报导的反向加入法制得的V型与通过WO 01/70740中描述的制造V型方法制得的V型之间的差别的了解。此测定在约21℃进行两次，方法是将约0.3g由两种制法制得的V型样品溶于约100ml纯甲苯中。
由这里报导的反向加入法而制得的V型，其溶液的热焓平均值为23.93千焦耳/摩尔，而由WO 01/70740报导的方法制得的V型，其平均值为25.56千焦耳/摩尔。由反向加入法制得的V型的较低值，表明它会放热地转变为由WO 01/70740所述方法获得的V型结晶。由“反向加入”法制得的V型溶液的热焓较低的理由包括“降低了的分子序列”，这可能是由于与V型混合在一起的少量无定形卡麦角林。人们建议，“反向加入”法通过使无定形卡麦角林相转变而结晶出V型这一事实，会导致甚至在淤浆中在V型转变看上去结束后，少量无定形卡麦角林仍存在。通过不同方法制备的V型溶液的热焓的不同，对导致生成I型的去溶剂化法也具有好的结果。
实施例
下面的实施例含有这里描述的结晶型卡麦角林制备方法的详细描述。这些详细描述落在本发明的范围内，而且它们是解释本发明而决不限制其范围。全部百分数除非另有说明则均指重量百分数。
实施例1
制备卡麦角林的V型结晶
在磁珠搅拌下将2.0g卡麦角林溶解在25ml闪烁管内的7.01g甲苯中。在装有过热搅拌体系的125ml夹套反应器中，将30g庚烷冷至-18℃的设定点，以便在反应器内达到-15℃的温度。然后将卡麦角林在甲苯中的浓溶液在2小时内间歇地加至冷庚烷中，反应器内的搅拌设定在每分钟203转。浓溶液加完后搅拌减慢为每分钟175转。固体随着加入每一滴浓溶液而形成。这些起初固体经偏振光显微镜证实为无定形。在卡麦角林浓溶液加完后，将此淤浆在-15℃下搅拌48小时，以便将无定形卡麦角林相转变为卡麦角林V型结晶。48小时后把淤浆放出到在减压下操作的吸滤瓶中。用10ml庚烷洗涤滤饼以便从固体洗去母液和过量的甲苯。让此固体在压力下放在滤器上25分钟。
它们被XRD鉴定为V型，数据示于图1和表1。以纯的“无甲苯”卡麦角林含量计，产率为约100％(重量/重量)。
实施例2
制备卡麦角林的晶型I
把实施例1制得的V型甲苯溶剂化物放在43℃及94.8KPa真空度的真空炉中48小时，随后在55℃下放置6小时。干燥后，以纯卡麦角林起始含量计总产率为93％，所得固体用XRD鉴定为I型。此图具有表2所列的全部特征峰，但是，在X-射线粉末衍射图的基线上有一个小“凸起”，这表明存在一些与I型混合在一起的无定形物质(图2及在图5中标有“原料”的图)。
实施例3
卡麦角林的晶型I的无定形物含量的减少
往一个装有搅拌用磁珠的12ml小瓶中，加入实施例2中所得的含有无定形物的I型100mg。随后加入2.0g庚烷。在45℃磁板上把所得淤浆搅拌24小时。然后把淤浆放出到在减压下操作的吸滤瓶中。用1.0ml庚烷洗涤滤饼，风干30分钟。用X-射线粉末衍射法分析此固体。它们被鉴定为I型固体，其所含无定形卡麦角林的数量低于X-射线粉末衍射法的检出限(见图5中的“已提纯材料”图)。