用于制备3-(2-(4-(6-氟苯并(D)异噁唑-3-基)- 哌啶-1-基)-乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢 -4H-吡啶并-(1，2-A)嘧啶-4-酮的方法 【技术领域】
本发明涉及一种制备式I的3-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法。
被称为利培酮的式I的化合物就其抗精神病性而言是一种药学活性的化合物。
本发明的另一个实施方案是式II的化合物，(2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛，和式III的化合物，3-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙烯基}-2-甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。这些化合物在式I化合物制备过程中是合成中间体。
以前一直没有对化合物II和III进行过描述。
背景技术
EP 0196132公开了制备3-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)的不同方法，其包括通过不同官能团间进行的分子间缩合所进行的不同中间体的环化，其给出了2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮系统。这些过程中的大多数通常保留了使用十分复杂的中间体并在最后的合成步骤中使用必然影响最后过程的总费用的成问题的反应。
在EP 0196132中，还可以通过另一种方法来制备3-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)，该方法包括通过6-氟-3-(4-哌啶基)-苯并[d]异噁唑(IV)与3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮或带有其它离去基团的类似衍生物(V)的分子间N-烷基化反应形成C-N键(流程图1)。
流程图1
ES2006888、ES2006889和ES2050069公开了用于制备3-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并(pyirido)-[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)的不同方法，其通常保留了用来提供存在于所需产品中的异噁唑环的密切相关中间体的不同类型的最后的分子内环化阶段。
ES2074966公开了通过3-(2-氨基乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VII)与包含苯并[d]异噁唑系统和在通式VIII的1和5位上的两个离去基团的戊烷-样衍生物的双分子间N-烷基化反应进行地以哌啶环的最后环化为基础的用于制备3-(2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并(pyirido)-[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)的方法(流程图2)。
流程图2
在中间体VIII的制备中所用起始材料中的一种是不可以通过商业途径获得的4-四氢吡喃羰基氯(IX)。
此外，从IX得到VIII的制备包含五个步骤(ES2074966)。
本发明提供了一种用于制备3-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)的供选择的方法，在流程图3中对其进行了说明：
流程图3
本发明式II的化合物，(2甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛是由3-(2-羟基乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(X)制备的(H.Fujita等人，Ann.Rep.Sankyo Res.Lab.1977，29，75-78对这种化合物的制备进行了描述)。
式III的烯胺，3-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙烯基}-2-甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，是由醛II和通过与式IV的6-氟-3-(4-哌啶基)-苯并[d]异噁唑的缩合来获得的(在ES 8405791中对化合物IV的制备进行了描述)。
申请人发现式III的烯胺易于通过还原剂的作用被还原成3-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)。
或者，终产物，3-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)的形成可以直接进行，并且可以有利地由(2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛(II)和6-氟-3-(4-哌啶基)-苯并[d]异噁唑(IV)在还原性胺化条件下以单步合成方法来获得。
本发明所描述的方法在合成中以单一方法优雅地联合并且可以与活性物质利培酮(I)的制备中的成本、安全性和生态学需求相容。通过可以产生高质量终产物的简单和高收率的合成步骤，该化合物步骤在大规模时易于再现。
以前一直没有对式II和III的化合物进行过描述，其也形成了本发明的一部分。
本发明的详细描述
对于用于提供2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛(II)的3-(2-羟基乙基)-2-甲基-6，7，8，9四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(X)的氧化而言，优选在存在亲电性物质，如二环己基碳二亚胺、醋酸酐、三氟醋酸酐、三氧化硫、或优选草酰氯的情况下以使用二甲基亚砜为基础的方法。该反应是在惰性溶剂中在存在碱的情况下子-78℃至室温的温度下进行的，所说的惰性溶剂优选地是二氯甲烷，所说的碱优选地是三乙胺。
用以提供中间体烯胺III的(2-甲基-4-氧代-6，7，8，9四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛(II)和6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑(IV)或其任何一种盐间的缩合反应是在惰性溶剂中在20℃至150℃下进行的，所说的惰性溶剂优选地是甲苯，并且该反应优选地是在回流温度下进行的。可以通过加入酸或碱来对该反应进行催化。通过吸收反应中所释放出来的水而使化学平衡移位有利地支持该反应，例如可以通过使用分子筛或其它干燥剂来吸收水。优选地可以通过共沸蒸馏将水从反应介质中置换出来。
用于提供最终化合物I的中间体烯胺III的还原可以在存在或不存在盐、碱或无机酸的情况用不同的氢化物来进行，其中所说的氢化物如氢化钠、氢化钾、氢化镁、氢化钙、氢硼化钠、氰基氢硼化钠、三乙酰氧基氢硼化钠、氢化锂、氢化锂和铝(alluminium)、氢化钠和铝、氢化铝、氢化钠和二(2-甲氧基乙氧基)铝、氢化铝单(C1-4alcoxy)铝、氢化锂二(C1-4alcoxy)铝、氢化钠和二乙基铝或其混合物。还可以在存在或不存在胺的情况下用硼烷或乙硼烷来进行该还原。优选地在存在醋酸的情况下使用氰基硼氢化钠或硼氢化钠。该反应可以在不同的弱极性溶剂如四氢呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚、甲苯和THF的混合物等等或极性溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、或其它高沸点醇类，如水、乙醇和水的混合物等等中进行来进行，乙醇是最方便的。反应温度可以为-20℃至80℃，优选地为约25℃。
用下面的实施例来对本发明进行说明，而不是要用其来对本发明的范围进行限制。
实施例1：(2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛(II)
在低温下(-70℃至-50℃)和惰性气氛下，向2.2mL(25.22mmoles)草酰氯在70mL无水二氯甲烷中的搅拌的混合物中加入4.1mL(57.78mmoles)二甲基亚砜。然后，向其中加入5g(24.02mmoles)3-(2-羟基乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(X)在30mL二氯甲烷中的溶液。在30分钟后，向其中加入14.6mL(104.75mmoles)三乙胺并将该混合物在室温下加温45分钟。浇注75mL的水并将有机相倾析出来。用二氯甲烷除去水相。将所有的有机相都用无水硫酸钠进行干燥，过滤，并将溶剂蒸发掉，得到4.90g(99％)油状残余物形式的(2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛(II)。由此而获得的该化合物足够纯，从而使其可以不需要进行预先纯化地被用于随后的反应步骤中。
1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)：9.71t，J＝1.2Hz，1H，醛；3.93t，J＝6.0Hz，2H，CH2-N)；3.66d，J＝1.2Hz，2H，CH2CHO；2.90t，J＝6.8Hz，2H，CH2CH2C(N)＝N；2.22s，3H，CH3；2.00-1.85m，4H，CH2CH2CH2CH2。
13CNMR(CDCl3)，δ(ppm)：198.59 CHO；162.65 NCO；160.69 N-C＝N；157.49 N-C＝C；113.25 C＝C-N；43.22，41.31，31.72 3×CH2；22.06，19.36CH2CH2CH2CH2；21.80 CH3。
Rf(SiO2/乙基∶甲醇乙酸酯，9∶1)＝0.2
实施例2：3-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙烯基}-2-甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(III)
将2.96g(14.33mmoles)(2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛(II)、3.16g(14.33mmoles)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑(IV)和50mL甲苯的混合物转移到Dean Stark装置中。将该混合物升至沸点，回流3小时，然后在减压下蒸发掉溶剂，得到5.70g(97.3％)深橙色固体形式的3-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙烯基}-2-甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(III)。由此而获得的该化合物足够纯，从而使其可以不需要进行预先纯化地用于随后的反应步骤中或者可以在任选地用有机溶剂，优选地用乙醇对其进行结晶后用于随后的反应步骤中。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.85d，J＝14Hz，1H，＝CHN；7.67dd，J1＝8.8Hz，J2＝4.8Hz，1H，芳族CH；7.25dd，J1＝8.4Hz，J2＝2，0Hz，1H，芳族CH；7.07m，1H，芳族CH；5.16d，J＝14Hz，1H，CH＝CHN；3.97t，J＝6.4Hz，2H，CH2-NCO；3.65d，J＝12.8Hz，2H；3.23m，1H；2.95m，2H；2.88t，J＝6.6Hz，2H，CH2C＝N(N)；2.34s，3H，CH3；2.11m，4H；1.97m，2H；1.88m，2H。
13C-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：165.32-162.83，d，JC-F＝249Hz，芳族C；163.92-163.79，dJC-F＝13Hz，芳族C；162.83芳族C；160.98芳族C；160.64芳族C；152.60芳族C；143.59CH烯胺；122.40-122.29dJCF＝11Hz，芳族CH；118.42芳族C；117.13-117.1dJC-F＝2Hz，芳族C；112.53-112.28d，JC-F＝25Hz，芳族CH；97.58-97.31d，JC-F＝27Hz，芳族CH；91.87CH烯胺；48.16CH2；42.55CH2；34.43CH；31.29CH2；29.69CH2；22.19CH2；22.07CH3；19.38CH2；
Rf(SiO2/乙基∶甲醇乙酸酯，9∶1)＝0.21
Rf(SiO2/氯仿∶甲醇，9∶1)＝0.50
实施例3：3-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)
在搅拌下，在室温下和在保护性气氛下，在1小时内向1.39g(3.42mmoles)3-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙烯基}-2-甲基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(III)在22mL无水乙醇和1mL冰醋酸中的混悬液中以小份的形式加入0.254g(4.04mmoles)氰基硼氢化钠。在1.5小时后，将溶解蒸发掉，将所得的粗品溶解于250mL乙酸乙酯中。将有机相连续用50mL 1M碳酸氢钠水溶液、50mL水和50mL饱和氯化钠溶液连续进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。将所得溶液过滤，将溶剂蒸发，得到1.17g残余固体(83％)，将其用二氯甲烷进行稀释，并用柱色谱法(硅胶)进行纯化。柱的洗脱是用二氯甲烷、甲醇和三乙胺(95∶5∶1)进行的。收集纯级分，并在减压下蒸发掉溶剂，得到0.83g(70.9％)3-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)。任选地，通过用适宜有机溶剂进行结晶将该反应的粗产物进行纯化，所说适宜有机溶剂优选地是乙醇或4-甲基-2-戊酮。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：7.71dd，J1＝8.8Hz，J2＝5.2Hz，1H，芳族CH；7.23dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.2Hz，1H，芳族CH；7，05ddd，J1＝8.8Hz，J2＝8.6Hz，J3＝2.2Hz，1H，芳族CH；3.93t，J＝6.2Hz，2H，CH2；3.18d，J＝11.6Hz，2H，CH2；3.08m，1H，CH；2.87t，J＝6.6Hz，2H，CH2；2.77m，2H，CH2；2.55m，2H，CH2；2.31s，3H，CH3；2.27m，2H，CH2；2.09m，4H，2×CH2；1.96m，2H，CH2；1.89m，2H，CH2。
13C-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：165.26-166.77，d，JC-F＝249Hz，芳族C；163.88-163.75，d，JC-F＝14Hz，芳族C；162.56；161.09芳族C；158.39芳族C；155.87芳族C；122.67-122.55d，JC-F＝11Hz，芳族CH；119.27芳族C；117.28芳族C；112.35-112.10d，JC-F＝25Hz，芳族CH；97.48-97.21d，JC-F＝27Hz，芳族CH；56.68CH2；53.35CH2；42.66CH2；34.59CH；31.41CH2；30.53CH2；23.74CH2；21.95CH2；21.24CH3；19.20CH2。