奥美拉唑的晶形 【技术领域】
(C07D401/12，A61K31/00)
本发明属于化学工艺学领域，并且涉及已知化学名为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑，通用名为奥美拉唑的物质的新晶形。本文公开的奥美拉唑的新晶形在下文中称作奥美拉唑C型。此外，本发明涉及以高收率和低杂质和残留溶剂含量制备奥美拉唑C型的方法，涉及奥美拉唑C型用于治疗与胃酸分泌过多相关的疾病的用途，以及含有活性物质奥美拉唑C型的药物组合物。
技术问题
一直存在这样的需求，即以工业上简单且易行的方式，以高收率，并且在残留溶剂和杂质的比例，即相关的物质和降解产物的比例低或最少的温度下，制备活性物质奥美拉唑的药学稳定的晶形。
现有技术
已知化学名为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰]-1H-苯并咪唑，通用名为奥美拉唑地物质为抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂。奥美拉唑用于治疗哺乳动物，尤其是人的与胃酸相关的疾病。
物质奥美拉唑及其药学可接受的盐在欧洲专利公布EP 5129(1979年10月31日)中描述。从该文献中已知奥美拉唑的两种晶形，即奥美拉唑A型和奥美拉唑B型。B型在Ohishi等，Acta Cryst.(1989)，C45，1921-1923中描述；A型和两种奥美拉唑晶形的制备在PCT专利公布WO 99/08500(1999年2月25日)中描述。
在PCT专利申请WO 99/08500中，所描述的制备奥美拉唑A的方法耗时，例如45小时。所描述的合成基于在室温下的缓慢结晶，该缓慢结晶的基础是用烷基醇，例如用含有氨水的甲醇来浸泡(浸泡被理解成意指以下述方式洗涤：将产物悬浮在其不溶或溶解性差的溶剂中，并将所得悬浮液搅拌一定的时间)。一般公知基于浸泡的纯化方法不十分有效，并已开始需要更纯的物质，因为洗涤是一种表面程序，所以难以实现溶剂渗透入晶体的核心，例如晶核。在PCT专利公布WO 99/08500中，声称与与以前已知的奥美拉唑B型相比，奥美拉唑A型显示更好的热力学稳定性、光稳定性和吸湿性。
相反，通过在高温下快速结晶获得奥美拉唑B型。对于物质的纯化而言，热重结晶是一种优于浸泡方法的方法；但是，它并不能用于奥美拉唑的情况，因为奥美拉唑，尤其是在高温下在溶液中，快速分解成深色降解产物。也就是说，已知奥美拉唑是一种对高温高度敏感的活性物质。在热重结晶的纯化方法期间，形成降解产物，它们与溶剂一起掺入晶体中，二者均可能强烈影响终产品的稳定性。除此之外，奥美拉唑B型晶体在尺寸上大于A型晶体，因此，它们可能比A型晶体包含更多的杂质和更多的残留溶剂。
【附图说明】
图1：奥美拉唑A型、B型和C型的X射线粉末衍射图。
图2～4：奥美拉唑A型(虚线)和奥美拉唑C型(实线)的FT IR谱。
图5～7：奥美拉唑B型(虚线)和奥美拉唑C型(实线)的FT IR谱。
图8：奥美拉唑A型(虚线)、奥美拉唑B型(点线)和奥美拉唑C型(实线)在1120cm-1至1112cm-1波长范围内的FT IR谱，其中吸收带的强度比可以区分奥美拉唑A型、B型和C型。
包括实施例的发明描述
本文公开了以工业上简单且易行的方式，如在室温下制备活性物质奥美拉唑的药学稳定的晶形的方法。本文中的术语药学稳定性包括药学活性物质在药物组合物测试标准条件下的稳定性，而稳定性通过吸光度来评价，这是确定杂质，即相关物质和降解产物的最灵敏的方法。
药学稳定性取决于许多因素的同时影响，最重要的因素是晶体的大小、晶体的形状、水含量测定、残留溶剂含量测定和杂质含量测定。这些因素中的一个或多个可以通过根据本发明纯化粗品奥美拉唑和制备并分离奥美拉唑的新晶形而单独表征。
本文中公开的奥美拉唑的新形式在下文中称作奥美拉唑C型。我们惊奇地发现，除了目前已知的奥美拉唑的两种形式，A型和B型之外，还存在下文中称作奥美拉唑C型的新形式，该形式的一些优点包括简单的制备方法，以及比制备奥美拉唑A型和B型更高的收率。
本文还公开了用于粗品奥美拉唑的纯化和基本上不含其它已知的奥美拉唑晶形，即奥美拉唑A型和B型的奥美拉唑C型的制备及分离的方法。
奥美拉唑C型的晶形已经由X射线粉末分析和晶胞参数表征，X射线粉末分析包括X射线粉末衍射图中峰位置的数据。晶胞参数通过Rietveld方法确定。使用X射线粉末分析的测量表明，奥美拉唑C型明显不同于目前已知的奥美拉唑晶形。
根据本发明的一个实施方案，奥美拉唑C型的特征在于提供基本上具有以下d值的X射线粉末衍射图。
d值(_)相对强度9.5-9.6非常强7.9-8.0强7.4-7.5弱7.2非常强5.9-6.0中等强度5.6中等强度5.1-5.2非常强4.88-4.90弱4.81-4.84弱4.65-4.67中等强度4.57-4.60中等强度4.48-4.51强4.34-4.36中等强度4.16-4.19弱3.94-3.97弱3.72-3.73强3.58-3.59中等强度3.46-3.47强3.29-3.30中等强度3.23-3.25强3.19-3.20中等强度3.11-3.12弱3.03-3.04弱
d值的相对强度通过以下标准鉴定：
25～100％强度 非常强
10～25％强度 强
3～10％强度 中等强度
1～3％强度 弱
根据本发明的另一个实施方案，奥美拉唑C型由以下范围内的晶胞参数单独或另外地表征：
a(_) b(_) c(_) α(°) β(°) γ(°)9.705～9.740 10.335～ 10.37510.525～10.590 90.95～ 91.15 111.70～ 111.90 116.25～ 116.50
根据本发明的另一个实施方案，奥美拉唑C型由傅立叶变换红外光谱(FT IR)单独或另外地表征。奥美拉唑C型基本上在以下波长处具有特征吸收带：
1204cm-1，1076cm-1，1024cm-1，1014cm-1，822cm-1
根据本发明的另一个实施方案，奥美拉唑的新晶形由FT IR分析在1120cm-1和1112cm-1处吸收带的强度比来独立或另外地表征，该强度比不同于目前已知的奥美拉唑晶形，A型和B型。
奥美拉唑 的形式1120cm-1对1112cm-1 处吸收带的强度比 A 从1∶4.5至1∶5.5 B 从1∶1.0至1∶1.9 C 从1∶2.1至1∶3.0
本文还公开了用于粗品奥美拉唑的纯化和基本上不含其它已知的奥美拉唑晶形，即奥美拉唑A型和B型的稳定的C型的制备及分离的方法。不考虑晶体的形状，一般已知含有大量溶剂和不同杂质的活性奥美拉唑物质的晶体纯奥美拉唑晶体更不稳定。因此，本文还公开了制备这种奥美拉唑C型晶体的方法，该晶体的特征在于以下一个或多个：
—少量或最少量的残留溶剂，
—少量或最少量的相关物质，
—少量或最少量的降解产物，及
—高收率或最大收率的目的化合物。
根据本发明的一个实施方案，奥美拉唑C型的制备方法包括以下两个步骤：
a)通过沉淀进行重结晶(如在室温下快速结晶)，
b)将晶体在水中浸泡。
奥美拉唑C型可以如下制备：首先将通过在室温下的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑和3-氯过氧苯甲酸的反应获得的粗品奥美拉唑溶解在奥美拉唑在其中自由溶解的一种溶剂或几种溶剂的混合物中，然后，于室温下用奥美拉唑在其中溶解性差的溶剂沉淀奥美拉唑C型。通过这种方法，纯的奥美拉唑晶体沉淀出，而杂质保留在溶液中。过滤出沉淀的晶体被进行洗涤。可以通过在过滤前将晶体悬浮液冷却至-10～-20℃的温度来增加收率。为了溶解奥美拉唑，适当的溶剂包括：40％甲胺水溶液、40％甲胺水溶液与二氯甲烷、氯仿或丙酮的混合物、25％氨水与二氯甲烷、氯仿或丙酮的混合物，以及三乙胺与二氯甲烷、氯仿或丙酮的混合物。优选使用40％甲胺水溶液与丙酮的混合物。沉淀溶剂优选包含丙酮。
上述方法—通过沉淀进行的重结晶的一个优点是含有一种或多种杂质，尤其是降解产物的物质可以用作起始物质。此外，通过沉淀进行的重结晶也是有利的，因为它能在室温下进行，在室温下奥美拉唑降解产物的随后形成的可能性降低。此外，其优点是以下两个问题可以在一步中解决：根据该方法以高收率或最大可能收率制备稳定的物质，同时有效纯化包含大量杂质，尤其是降解产物的物质(来自于起始材料副产物和降解产物)。
在完成通过沉淀进行的重结晶程序后，残留溶剂含量降低。然后，例如在室温下将所得的产物悬浮于水中，接着例如在室温下用产生强烈湍流的混合器，例如ULTRA-TURRAX_混合器(18/10型，Janke &Kunkel)搅拌30分钟至1小时。然后过滤所形成的产物，用水洗涤并在室温下真空干燥至恒重。
由本文公开的方法获得的奥美拉唑C型可能含有低于200μg/g，优选低于100μg/g的作为残留溶剂的丙酮，残留溶剂的量例如由气相色谱法测定。通过实践本文公开的方法，得到根据药学活性物质稳定性表征的标准规约是稳定的活性物质。
由本文公开的方法获得的奥美拉唑C型可以基本上不含其它已知的奥美拉唑晶形，即奥美拉唑A型或B型。
已知活性物质的稳定性取决于残留溶剂和存在的杂质—相关物质及降解产物。奥美拉唑样品的稳定性通过制药工业中用于测试物质的标准程序(CPMP/ICH/2736/99)来测定。包装的奥美拉唑样品在老化的应力条件下(温度40℃，相对湿度75％，这是药物配方稳定性试验的标准加速条件)和/或老化的加速条件下(温度25℃，相对湿度60％，这是药物活性物质稳定性试验的标准加速条件)老化一定时间(1个月、3个月、6个月)。根据欧洲药典(Ph Eur)的方法(PhEur 3 Suppl 2000)测量吸光度，用吸光度作为稳定性试验期间样品质量的评价标准。前面已经表明，与例如使用色谱方法(PhEur 3 Suppl 2000)检测存在的杂质相比，测量吸光度是一种更灵敏的监测奥美拉唑降解过程的方法。
根据本发明，奥美拉唑C型是一种质子泵抑制剂，并且可以用于控制哺乳动物，尤其是人的胃酸分泌。它抑制壁细胞内的H+/K+-ATP酶，因此，它还抑制酸分泌的终相。所以，不管有无刺激，基础和刺激引起的胃酸分泌都可以得以减少。奥美拉唑C型可以用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎和佐林格-埃利森综合征。
本文还公开了含有奥美拉唑C型和药学可接受的赋形剂的药物组合物的制备。该药物组合物适于不同的给药途径，例如口服、肠胃外、经皮等。举例来说，适当的药物形式可以是胶囊剂、片剂、分散体、溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、散剂等。药物的适宜量为每日10mg至80mg的范围内，优选在每日总剂量20mg至40mg之间。
本发明由下面的实施例示例性地说明，但它们决没有限制本发明。
实施例1
通过用丙酮从甲胺水溶液的混合物中沉淀来从粗品奥美拉唑制备奥美拉唑C型的方法
在室温下，边搅拌边将125g粗品奥美拉唑溶解在100ml 40％甲胺水溶液和125ml丙酮的混合物中，所述粗品奥美拉唑是用3-氯过氧苯甲酸氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑获得的。然后，向该澄清溶液中加入2000ml丙酮，将混合的溶液在室温下搅拌1小时，之后冷却至-10～-15℃的温度。过滤所形成的产物并用丙酮洗涤。在室温下将所形成的仍然潮湿的晶体悬浮于400ml水中，之后用ULTRA-TURRAX_混合器(18/10型，Janke & Kunkel)剧烈搅拌1小时，同时冷却至不超过20℃的温度。过滤得到的产物—奥美拉唑C型，用水洗涤，并在室温下真空干燥至恒重。收率：98.7g(79％)
实施例2
通过用丙酮从甲胺水溶液和二氯甲烷的混合物中沉淀来从粗品奥美拉唑制备奥美拉唑C型的方法
在室温下，边搅拌边将125g奥美拉唑溶解在62.5ml 40％甲胺和125ml二氯甲烷的混合物中，所述奥美拉唑是用3-氯过氧苯甲酸氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑获得的。向该澄清溶液中加入2000ml丙酮，将混合的溶液在室温下搅拌1小时，之后冷却至-10～-15℃的温度。过滤所形成的产物，用丙酮洗涤，并在室温下真空干燥至恒重。收率：103.7g(83％)。
在室温下将所形成的晶体悬浮于400ml水中，之后用ULTRA-TURRAX_混合器(18/10型，Janke & Kunkel)剧烈搅拌1小时，同时冷却至不超过20℃的温度。过滤得到的产物—奥美拉唑C型，用水洗涤，并在室温下真空干燥至恒重。收率：102.7g(99％)
实施例3
用X射线粉末分析表征奥美拉唑C型
图1是下列样品的X射线粉末衍射图：
—根据PCT专利公布WO 99/08500公开的实施例1合成的奥美拉唑A型；
—根据PCT专利公布WO 99/08500中公开的实施例2合成的奥美拉唑B型；
—根据上文中公开的实施例1合成的奥美拉唑C型；
在Siemens D-500型X射线衍射仪(Bragg-Brentano reflectancegeometry)上记录X射线粉末衍射图，CuKα辐射的角度范围：5～30°2θ，步长0.02°，积分时间10秒。将可调狭缝调节到6mm样品照度，将入射狭缝调节到0.2mm。
表1列出了X射线粉末分析表征的奥美拉唑新晶形—根据上文公开的实施例1合成的奥美拉唑C型的d值，以及用于比较的PCT专利公布WO 99/08500中公开的A型和B型的d值。奥美拉唑C型的峰位置(d值)根据标准程序(Kug & Aleksander，L.E.(1974))确定。
表1：奥美拉唑C型、A型和B型的d值 C型d值 (_)相对强度 A型d值 (_)相对强度 B型d值 (_)相对强度 9.5-9.6 7.9-8.0 7.4-7.5 7.2 5.9-6.0 5.6 5.1-5.2 4.88-4.90 4.81-4.84 4.65-4.67 4.57-4.60 4.48-4.51 4.34-4.36 4.16-4.19 3.94-3.97 3.72-3.73 3.58-3.59 3.46-3.47 3.29-3.30 3.23-3.25 3.19-3.20 3.11-3.12 3.03-3.04非常强强弱非常强中等强度中等强度非常强弱弱中等强度中等强度强中等强度弱弱强中等强度强中等强度强中等强度弱弱 9.5 7.9 7.4 7.2 6.0 5.6 5.2 5.1 4.89 4.64 4.60 4.53 4.49 4.31 4.19 4.15 3.95 3.71 3.59 3.48 3.45 3.31 3.22 3.17 3.11 3.04 3.00非常强强弱非常强中等强度强强强弱中等强度中等强度弱中等强度中等强度弱弱弱强中等强度中等强度强弱强中等强度弱弱弱 9.6 8.0 7.9 7.5 7.1 5.9 5.6 5.3 5.1 4.54 4.48 4.41 4.14 3.75 3.57 3.47 3.40 3.28 3.22 3.02非常强中等强度中等强度弱非常强中等强度中等强度强强中等强度强中等强度弱强中等强度强弱强中等强度弱
d值的相对强度通过以下标准鉴定：
25～100％强度 非常强
10～25％强度 强
3～10％强度 中等强度
1～3％强度 弱
从以上数据来看，显然奥美拉唑C型是奥美拉唑的新晶形。
表2列出了奥美拉唑的新晶形—根据上文公开的实施例1合成的奥美拉唑C型的晶胞参数，以及用于比较的PCT专利公布WO99/08500中公开的奥美拉唑A型和B型的晶胞参数。使用Rietveld比较计算奥美拉唑C型的晶胞参数。
表2：奥美拉唑A、B和C型的晶胞参数形式 晶胞参数 a(_) b(_) c(_) α(°) β(°) γ(°)A 9.729(4) 10.410(4) 10.468(3) 90.77(3) 111.51(3) 116.78(3)B 9.694(10) 10.257(10) 10.717(6) 91.76(7) 112.14(7) 115.56(5)C 9.705～ 9.740 10.335～ 10.375 10.525～ 10.590 90.95～ 91.15 111.70～ 111.90 116.25～ 116.50
从以上数据可见，显然奥美拉唑C型是奥美拉唑的新晶形。
实施例4
使用傅立叶变换红外光谱(FT IR)表征奥美拉唑C型
使用傅立叶变换红外光谱(FT IR)表征根据上文公开的实施例1合成的奥美拉唑C型的晶体结构。为了比较，也记录了根据PCT专利公布WO 99/08500中公开的实施例1和2合成的奥美拉唑A型和B型的FT IR谱。
样品的分析在Nicolet Nexus，DTGS KBr检测器上进行。分析中使用漫反射测量技术(DRIFTS＝漫反射红外傅立叶变换光谱)和Nexus Smart Collector测量的插件。将未经过事先处理的样品与KBr混合(IR纯度水平—奥美拉唑对KBr(IR级)浓度为50％(重量))。所有谱图均用64次扫描，即在一次测量中的平行测量次数，在分辨率为2cm-1下测量。
图2至4：奥美拉唑A型(虚线)和奥美拉唑C型(实线)的FT IR谱。
图5至7：奥美拉唑B型(虚线)和奥美拉唑C型(实线)的FT IR谱。
从图2至4可以明显看出，奥美拉唑A型的样品在下列波长处显示特征吸收带：
1210cm-1，1201cm-1，1079cm-1，1075cm-1，1029cm-1，1025cm-1，1013cm-1，1008cm-1。
从图5至7可以明显看出，奥美拉唑B型的样品在下列波长处显示特征吸收带：
1202cm-1，1025cm-1，1020cm-1，1011cm-1，1008cm-1，821cm-1。
从图2至7可以明显看出，奥美拉唑C型的样品基本上在下列波长处表现出特征吸收带：
1204cm-1，1076cm-1，1024cm-1，1014cm-1，822cm-1。
奥美拉唑C型的特征吸收带没有迭盖奥美拉唑A型和B型的特征吸收带。
奥美拉唑的晶形：A型、B型和C型可以通过1120cm-1和1112cm-1处的吸收带的强度比来单独或另外地区别，最高的是奥美拉唑A型，而最低的是奥美拉唑B型。
表3：取决于奥美拉唑晶形的1120cm-1和1112cm-1处的吸收带的强度比形式1120cm-1对1112cm-1处的吸收带的强度比A从1∶4.5至1∶5.5B从1∶1.0至1∶1.9C从1∶2.1至1∶3.0
图8：奥美拉唑A型(虚线)、奥美拉唑B型(点线)和奥美拉唑C型(实线)的包括1120cm-1至1112cm-1波长范围内的FT IR谱，其中奥美拉唑A型、B型和C型的吸收带的强度比不同。
实施例5
药物配方
a)小丸核
1000g小丸核的成分奥美拉唑C型100g低取代的羟丙基纤维素(13～16％羟丙基)150g微晶形纤维素150g甘露糖醇478gCroscarmellose钠50g聚乙烯吡咯烷酮K 2570g聚氧乙烯氢化蓖麻油2g
使用前，干燥所使用的药学可接受的赋形剂，使干燥失重小于每种药学可接受的赋形剂总重量的1.0％，优选地小于0.5％。
根据以下程序制备一批1000g的小丸核：
在室温下将2g聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor_ RH40)溶解在300g无水乙醇中。将所形成的溶液(302g)在室温下喷到在流化床颗粒机中事先制备的以下粉末成分的混合物上：100g根据实施例1描述的程序获得的奥美拉唑C型、150g干燥的低取代羟丙基纤维素(L-HPC LH-20)、150g干燥的微晶纤维素、478g干燥的甘露糖醇、50g干燥的croscarmellose钠和70g干燥的聚乙烯吡咯烷酮K 25。将所得的湿物质压出并球形化。在35～45℃的入口空气温度下，在流化床或室式干燥器中将所形成的小丸核干燥至干燥失重不小于小丸核总重的0.5％。
得到1000g小丸核。
b)肠溶包衣的小丸小丸核1000g羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯150g癸二酸二丁酯15g
在室温下，将150g羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和15g癸二酸二丁酯溶解在1754g无水乙醇和438g丙酮的混合物中。将所得的溶液喷到流化床中的小丸核上。
c)封装胶囊
在胶囊填充机中将所生产的肠溶包衣的小丸填充入明胶或纤维素胶囊中，从而得到每个胶囊20mg奥美拉唑的含量。