制备1-苄基-4-((5，6-二甲氧基-1-二氢化茚酮)-2-基)甲基哌啶 的方法和中间体 背景技术
本发明涉及1-苄基-4-((5，6-二甲氧基-1-二氢化茚酮)-2-基)甲基哌啶(E2020)、即如下式Ⅶ化合物的新制备方法以及该方法中所用的新中间体。
美国专利4895841(1990年1月23日授权)涉及1-苄基-4-((5，6-二甲氧基-1-二氢化茚酮)-2-基)甲基哌啶、其制备方法、有用的中间体、治疗因乙酰胆碱酯酶活性造成的疾病如老年性痴呆的方法和药物组合物。美国专利4895841(1990年1月23日授权)以其全文引入本文作为参考。
发明概述
本发明涉及式Ⅲ化合物：其中R1是R2O(C=O)-或R3(C=O)-，R2是(C1-C4)烷基，R3是(C1-C4)烷基或任选地带有1-3个取代基的苯基，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或三氟甲基。
本发明还涉及式Ⅱ化合物：其中R1是R2O(C=O)-或R3(C=O)-，R2是(C1-C4)烷基，R3是(C1-C4)烷基或任选地带有1-3个取代基的苯基，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或三氟甲基。
本发明还涉及式Ⅰ化合物：其中R1是R2O(C=O)-或R3(C=O)-，R2是(C1-C4)烷基，R3是(C1-C4)烷基或任选地带有1-3个取代基的苯基，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或三氟甲基。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的制备方法：其中R1是R2O(C=O)-或R3(C=O)-，R2是(C1-C4)烷基，R3是(C1-C4)烷基或任选地带有1-3个取代基的苯基，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或三氟甲基，所述方法包括：
a)将式Ⅲ化合物与次甲基化试剂反应其中R1是R2O(C=O)-或R3(C=O)-，R2是(C1-C4)烷基，R3是(C1-C4)烷基或任选地带有1-3个取代基的苯基，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或三氟甲基，形成式Ⅱ化合物其中R1是R2O(C=O)-或R3(C=O)-，R2是(C1-C4)烷基，R3是(C1-C4)烷基或任选地带有1-3个取代基的苯基，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或三氟甲基；然后
b)将形成的式Ⅱ化合物与强酸反应。
所述次甲基化试剂优选为四甲基二氨基甲烷的乙酸酐溶液。更优选加入过量的所述四甲基二氨基甲烷和乙酸酐。首选所述四甲基二氨基甲烷为2摩尔当量(相对于式Ⅲ化合物的量而言)，所述乙酸酐为4摩尔当量(相对于式Ⅲ化合物的量而言)。
所述强酸优选为硫酸。更优选所述硫酸为浓硫酸。首选所述浓硫酸为9摩尔当量(相对于式Ⅱ化合物的量而言)。
在本发明的优选实施方案中，上述方法还另外包括将式Ⅰ化合物与氢氧化物(优选氢氧化钾)反应的步骤，式Ⅰ中，R1是R2O(C=O)-或R3(C=O)-，R2是(C1-C4)烷基，R3是(C1-C4)烷基或任选地带有1-3个取代基的苯基，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或三氟甲基，反应生成式Ⅵ化合物：然后将形成的式Ⅵ化合物与苄基卤化物和碱反应，生成式Ⅶ化合物
所述苄基卤化物优选为苄基溴。所述碱优选为三乙醇胺。
在本发明地首选实施方案中，所述式Ⅰ化合物在转变成式Ⅵ化合物之前进行分离。可通过将含有式Ⅰ化合物的强酸溶液加入到冰／水中并随后用有机溶剂萃取，然后除去有机溶剂来分离式Ⅰ化合物。
本发明还涉及式Ⅲ化合物的制备方法所述方法包括，在Lewis酸如三氯化铝的存在下、在反应惰性溶剂如二氯甲烷中，将式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应
发明详述
可以按照如下反应方案和讨论所述制备式Ⅰ化合物和E2020。除非另有说明，如下反应方案和讨论中的式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ、Ⅵ和Ⅶ以及基团R1、R2和R3均如上所定义。
反应方案1
反应方案2
反应方案1是式Ⅰ化合物的制备方法，可通过反应方案2的方法将所述式Ⅰ化合物转变成式Ⅶ化合物、即E2020。
反应方案1中，式Ⅳ化合物是可购买到的化合物。式Ⅴ化合物也是可购买到的化合物，或可以通过本领域技术人员熟知的方法制得。美国专利申请08／329352(1994年10月26日申请)也涉及式Ⅴ化合物的制备。
可通过将式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物在Lewis酸的存在下于反应惰性溶剂中反应，从式Ⅳ化合物制备式Ⅲ化合物，式Ⅴ化合物中，R1是R2O(C=O)-或R3(C=O)-，R2是(C1-C4)烷基，R3是(C1-C4)烷基或任选地带有1-3个取代基的苯基，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或三氟甲基。优选R1是R2O(C=O)-并且R2是甲基。适宜的Lewis酸包括三氯化铝、四氯化钛或三氯化硼，优选三氯化铝。适宜的反应惰性溶剂包括二氯甲烷或二氯乙烷，优选二氯甲烷。反应通常在约0℃至约85℃的温度下进行，优选约30℃。
可通过将式Ⅲ化合物与次甲基化试剂反应从所述式Ⅲ化合物制备式Ⅱ化合物。优选R1是R2O(C=O)-并且R2是甲基。适宜的次甲基化试剂包括四甲基二氨基甲烷的乙酸酐溶液、甲醛(约37％重的水溶液)的二乙胺溶液、甲醛(约37％重的水溶液)的哌啶溶液或N-甲硫基甲基哌啶溶液。优选的次甲基化试剂是四甲基二氨基甲烷的乙酸酐溶液。当使用四甲基二氨基甲烷的乙酸酐溶液作为次甲基化试剂时，优选使用过量的四甲基二氨基甲烷和乙酸酐进行反应。首选用4当量(相对于式Ⅲ化合物的量而言)的乙酸酐和2当量(相对于式Ⅲ化合物的量而言)的四甲基二氨基甲烷进行反应。当次甲基化试剂不是四甲基二氨基甲烷的乙酸酐溶液时，可使用溶剂来促进反应。适宜的溶剂包括乙酸酐、醚(例如乙醚和四氢呋喃)、甲醇、乙酸或二噁烷，优选乙酸酐。反应在约0℃至约90℃的温度下进行，优选在约90℃下进行。反应时间可以从约6小时至约30小时。优选反应时间为约12小时。
可以通过将式Ⅱ化合物与强酸在反应惰性溶剂中反应，从所述式Ⅱ化合物制备式Ⅰ化合物。适宜的强酸包括浓硫酸、三氯化铝或浓盐酸，优选浓硫酸。当使用三氯化铝作为酸时，必需使用溶剂。适宜的溶剂包括二硫化碳、二氯甲烷或二氯乙烷，优选二硫化碳。反应在约0℃至约100℃的温度下进行，优选在约25℃下进行。
反应方案2涉及将式Ⅰ化合物转变成E2020、即式Ⅶ的化合物。
根据反应方案2，可以通过将式Ⅰ化合物与强碱在溶剂中反应而将其转变成式Ⅵ化合物。优选反应试剂为其中R1是R2O(C=O)-并且R2是甲基的式Ⅰ化合物。适宜的碱包括氢氧化钾和氢氧化钠，优选氢氧化钾。适宜的溶剂包括低级醇、水或其混合物，优选2∶1的水／甲醇混合物。反应在约25℃至约100℃的温度下进行，优选在约100℃下进行。反应时间可以从约6小时至约24小时。优选反应时间为约18小时。
首选先对式Ⅰ化合物进行分离，然后再将其转变成式Ⅵ化合物。可通过将含有式Ⅰ化合物的酸性溶液倒入到冰／水混合物中并用有机溶剂萃取该水溶液来分离式Ⅰ化合物。适宜的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯或二氯乙烷，优选二氯甲烷。可将有机层浓缩，浓缩后的有机层适于用强碱处理。
可通过将式Ⅵ化合物与苄基卤化物在反应惰性溶剂中反应，从所述式Ⅵ化合物制备式Ⅶ化合物。适宜的卤化物包括氯化物、溴化物和碘化物，优选溴化物。适宜的反应惰性溶剂包括乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃，优选二异丙基醚。反应在约0℃至约70℃的温度下进行，优选约70℃。
可将式Ⅶ化合物转变成式Ⅶ化合物的可药用酸加成盐。用于制备式Ⅶ化合物可药用酸加成盐的酸是可形成无毒酸加成盐的酸，所述无毒酸加成盐是例如含有可药用阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸性磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸性柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和扑姆酸盐[即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
式Ⅶ化合物是碱性的，因此能够与多种无机和有机酸形成各种不同的盐。尽管这些盐必需是可药用的以便对动物进行给药，但在实践中优选首先以不可药用盐的形式将式Ⅶ化合物从反应混合物中分离出来，随后用碱性试剂处理将其转变成游离碱，然后再将游离碱转变成可药用酸加成盐。通过将碱形式的化合物用基本等当量的所选无机或有机酸在含水溶剂或适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理，很容易制得本发明碱形式化合物的酸加成盐。小心蒸除溶剂后即可得到所需的固体盐。
根据美国专利4895841(1990年1月23日授权)中记载的方法，可将式Ⅶ化合物、E2020及其可药用盐用于治疗因乙酰胆碱酯酶的活性造成的疾病，例如阿耳茨海默氏症。
具体地讲，美国专利4895841讲述了可根据Ellman等，生化药理学(Biochem．Pharmacol．)，7，88-95(1961)的方法测定1-苄基-4-((5，6-二乙氧基-1-二氢化茚酮)-2-基)甲基哌啶、E2020或其可药用盐的体外乙酰胆碱酯酶活性。
用50％抑制浓度(IC50)表示，根据Ellman等的方法测得的1-苄基-4-((5，6-二乙氧基-1-二氢化茚酮)-2-基)甲基哌啶的乙酰胆碱酯酶抑制活性为0．0053μM。
美国专利4895841(1990年1月23日授权)还记载了测定1-苄基-4-((5，6-二乙氧基-1-二氢化茚酮)-2-基)甲基哌啶活性的其它方法。
1-苄基-4-((5，6-二甲氧基-1-二氢化茚酮)-2-基)甲基哌啶可有效地治疗、预防、缓和、改善各种类型的老年性痴呆，特别是阿耳茨海默氏型痴呆；伴有大脑出血的脑血管疾病如脑出血或脑梗塞、脑动脉粥样硬化、头部损伤等；伴有脑炎、脑麻痹等的注意力减退、语言障碍、意志薄弱、情绪变化、近期记忆紊乱、幻觉-妄想综合征、行为改变等。
此外，1-苄基-4-((5，6-二甲氧基-1-二氢化茚酮)-2-基)甲基哌啶还具有强的、高任选地的抗胆碱酯酶活性，因此，该化合物还可作为基于该作用方式的药物。
具体地讲，除阿耳茨海默氏老年性痴呆外，1-苄基-4-((5，6-二甲氧基-1-二氢化茚酮)-2-基)甲基哌啶还对亨廷顿氏舞蹈病、皮克氏病和迟发性共济失调或迟发性运动障碍有效。
当将1-苄基-4-((5，6-二甲氧基-1-二氢化茚酮)-2-基)甲基哌啶用作治疗这些疾病的药物时，可将其进行口服或胃肠外给药。通常以注射液如静脉内、皮下和肌肉内注射、栓剂或舌下含片的形式进行胃肠外给药。剂量将随症状；年龄、性别、体重、患者的敏感性；给药方法；给药次数和间隔、药物制剂的性质、配方和类型而改变，因此对剂量没有具体的限制。对于成人，化合物的给药剂量一般为约0．1-300mg／天，优选1至100mg／天，通常分1-4次给药。
注射液、栓剂、舌下含片、片剂和胶囊等剂型的药物制剂可根据本领域公知的方法制备。
制备注射液时，将有效成分随需要与pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂等混合，随后根据常规方法制备静脉内、皮下或肌肉内注射液。在这种情况下，可随需要将这些制剂用常规方法进行冷冻干燥。
悬浮剂的例子包括甲基纤维素、Polysorbate 80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶(acacis)、粉化黄蓍胶、羧甲基纤维素钠和聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。
增溶剂的例子包括聚氧乙烯氢化蓖麻油、Polysorbate 80、烟酰胺、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、Macrogol和蓖麻油脂肪酸乙酯。
稳定剂的例子包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和醚，防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
以下实施例说明本发明化合物和E2020的制备。购买到的试剂不经纯化直接使用。熔点未校正。NMR数据用Bruker 300 MHz仪测得，以百万分之一(δ)表示，所表示的是在样品溶剂中的氘锁峰信号。D2O指氧化氘。CDCl3指氘代氯仿。除非另有说明，色谱指柱色谱，用32-63μm的硅胶在氮气压力(闪式色谱)条件下进行。薄层色谱(TLC)指在硅胶板(E．Merck，Kiesel Gel 60 F254)上进行的色谱，用具体指定的溶剂展开。高压液相色谱(HPLC)在LDC Analytical constaMetric 3200 HPLC(ThermoSeparation Products Co．)上进行。用ZorbaxC8，60埃，3．9×150mm柱(Mac-Mod Analytical，Inc．，Chadds Ford，PA 19317)进行HPLC分析并用指定的溶剂洗脱。快原子轰击质谱(FABMS)指在Hewlett-Packard 5989质谱仪(粒子束化学电离)上进行质谱分析。室温指20-25℃。
制备1
3-吡啶-4-基丙烯-2-酸
向吡啶-4-基甲醛(100gm，0．93mol)的吡啶(100毫升)溶液中于90℃下加入丙二酸(100gm，0．96mol)。当二氧化碳(CO2)溢出停止后，将反应浆液用甲醇稀释。经过滤分离得到白色固体状标题化合物(97gm，70％收率)。
1H NMR(HOAc-d4)δ11．70(s，1H)，8．85(d，2H)，7．95(d，2H)，7．80(d，1H)，6．90(d，1H)。
制备2
3-吡啶-4-基丙酸
将制备1的产物(32gm，0．22mol)溶于2N盐酸(150毫升)，然后用10％(重量)5％的铑炭在氢气氛围(45磅／平方英寸)下处理，直至停止摄取氢气。滤出催化剂并将得到的标题化合物的溶液直接用于下一步反应。
1H NMR(D2O)δ3．25(m，2H)，2．80(m，2H)，2．25(t，2H)，1．75(m，2H)，1．50-1．10(m，5H)，FABMS(M+1)+=157。
制备3
3-[N-(甲氧羰基)-哌啶-4-基]丙酸
将制备2产物的溶液用氢氧化钾水溶液调至pH12。向该溶液中加入氯甲酸甲酯(21ml，0．27mol)。1小时后，用6N盐酸将溶液调至pH1并用二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸钠干燥，用二异丙基醚替代二氯甲烷。经过滤分离得到固体状标题化合物(39gm，84％)。
Mp 89-90℃ 1H NMR(CDCl3)δ4．10(m，2H)，3．65(s，3H)，2．70(m，2H)，2．35(t，2H)，1．80-1．10(m，7H)，FABMS(M+1)+=216。
实施例1
4-(2-氯羰基-乙基)-哌啶-1-甲酸甲酯
将制备3的产物(54．0gm，0．251mol)溶于二氯甲烷(500毫升)，然后向其中加入二甲基甲酰胺(0．39ml，0．02当量)和草酰氯(22ml，0．26mol)。当气体溢出停止后，标题化合物的形成结束。将标题化合物的溶液直接用于下一步反应。
实施例2
4-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-氧代-丙基]-哌啶-1-甲酸甲酯
室温下，向实施例1产物的溶液中加入1，2-二甲氧基苯(25．5ml，0．20mol)，随后分批加入三氯化铝(100gm，0．75mol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。高压液相色谱分析表明反应结束。小心加入水终止反应，然后用二氯甲烷(2×500毫升)萃取。将合并的有机萃取液依次用1N氢氧化钠(200毫升)和盐水(200毫升)洗涤。最后，将有机层用硫酸钠干燥。将溶液过滤并真空蒸除溶剂得到油状物(67gm，定量粗品重量)。薄层色谱(TLC)和高压液相色谱(HPLC)分析表明产物具有足够的纯度，可直接用于下一步反应。
这些反应的进程和纯度通过TLC和高压液相色谱用指定的系统监测(反应产物的Rf和tr)：
TLC(硅胶)：Rf=0．50(40∶60己烷／乙酸乙酯)。高压液相色谱保留时间(tr)为12．6分钟(Zorbax C8，254nm，1ml／分钟，600∶400∶2∶1水／乙腈／三乙胺／乙酸)。
1H NMR(CDCl3)δ7．55(dd，1H，J=8．4，2．0Hz)，7．50(d，1H，J=2．0Hz)，6．86(d，1H，J=8．4Hz)，4．02-4．20(m，2H)，3．92(s，3H)，3．91(s，3H)，3．65(s，3H)，2．93(t，2H，J=7．3Hz)，2．64-2．78(m，2H)，1．61-1．76(m，4H)，1．40-1．55(m，1H)，1．06-1．21(m，2H)，FABMS C18H25NO5(M+1)+=336。
实施例3
4-[2-(3，4-二甲氧基-苯甲酰基)-烯丙基]-哌啶-1-甲酸甲酯
向实施例2产物(66．0gm，0．20mol)的溶液中依次加入乙酸酐(76．0ml，0．80mol)和四甲基二氨基甲烷(54ml，0．40mol)。反应放热升温至90℃。放热停止后，将反应液于90℃加热3小时，然后在室温下搅拌过夜。
从反应容器中取样(1毫升)并用冷盐酸处理。将溶液用二氯甲烷萃取并随后用碳酸氢盐水溶液处理。然后将有机层干燥并通过高压液相色谱进行分析，分析表明原料已消耗掉。
基于反应混合物粗品的纯度，将反应原料粗品直接用于下一步反应。
TLC(硅胶)：Rf=0．60(40∶60己烷／乙酸乙酯)。高压液相色谱保留时间(tr)为15．9分钟(Zorbax C8，254nm，1ml／分钟，600∶400∶2∶1水／乙腈／三乙胺／乙酸)。
1H NMR(CDCl3)δ7．35-7．40(m，2H)，6．83(d，1H，J=8．8Hz)，5．68(s，1H)，5．54(s，1H)，3．94-4．14(m，2H)，3．89(s，3H)，3．88(s，3H)，3．62(s，3H)，2．59-2．75(m，2H)，2．32-2．41(m，2H)，1．55-1．74(m，3H)，1．00-1．21(m，2H)。FABMS C19H25NO5(M+1)+=348。
实施例4
4-(5，6-二甲氧基-1-氧代-二氢化茚-2-基甲基)-哌啶-1-甲酸甲酯
将实施例3的反应混合物粗品(0．20mol)用浓硫酸(100ml)于0℃下处理。然后将反应液于室温下搅拌过夜，此刻的高压液相色谱分析表明反应结束。将反应液倒在1kg冰上终止反应，然后将水相用二氯甲烷(2×500毫升)萃取。将合并的有机萃取液依次用500毫升水、500毫升1N氢氧化钠和500毫升盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸除挥发性溶剂。然后将油状固体与500毫升异丙醚一起研制，过滤产物得到46．5gm(从二甲氧基苯计算为68％，每一步为88％)黄色固体状标题化合物。
TLC(硅胶)：Rf=0．40(40∶60己烷／乙酸乙酯)。高压液相色谱保留时间(tr)为10．1分钟(Zorbax C8，254nm，1ml／分钟，600∶400∶2∶1水／乙腈／三乙胺／乙酸)。
1H NMR(CDCl3)δ7．15(s，1H)，6．85(s，1H)，4．08-4．23(m，2H)，3．95(s，3H)，3．89(s，3H)，3．67(s，3H)，3．24(dd，1H，J=17．8，8．3Hz)，2．62-2．82(m，4H)，1．84-1．95(m，1H)，1．62-1．80(m，3H)，1．25-1．39(m，1H)，1．08-1．33(m，2H)，FABMS C19H25NO5(M+1)+=348。
实施例5
5，6-二甲氧基-2-哌啶-4-基甲基-二氢化茚-1-酮
将实施例4的产物(5．0gm，14．4mmol)溶于甲醇(40毫升)并向该溶液中加入氢氧化钾(4．9gm，87mmol)的80毫升水溶液。然后将该混合物在氮气氛围下加热过夜，此刻的高压液相色谱分析表明原料已消耗掉。将水相用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空蒸除挥发性溶剂得到3．30gm(79％)固体状标题化合物。该原料未经纯化直接使用。
高压液相色谱保留时间(tr)为2．45分钟(Zorbax C8，254nm，1ml／分钟，600∶400∶2∶1水／乙腈／三乙胺／乙酸)。
1H NMR(CDCl3)δ7．12(s，1H)，6．82(s，1H)，3．91(s，3H)，3．86(s，3H)，3．20(dd，1H，J=17．7，8．2Hz)，3．00-3．13(m，2H)，2．52-2．77(m，4H)，1．70-1．94(m，1H)，1．51-1．80(m，3H)，1．02-1．35(m，3H)，FABMS C17H23NO3(M+1)+=290。
实施例6
2-(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-5，6-二甲氧基-二氢化茚-1-酮
向实施例5的标题化合物(1．82gm，6．3mmol)的二异丙基醚(60毫升)浆液中加入苄基溴(0．75ml，6．3mmol)和三乙醇胺(940mg，6．3mmol)。将该浆液于70℃搅拌过夜，此刻的高压液相色谱分析表明原料已大部分被消耗掉。然后将反应混合物过滤除去沉淀出的三乙醇胺氢溴酸盐。向剩余的溶液中加入饱和的氯化氢醚溶液(1．0ml，12mmol)，然后真空蒸除溶剂。将残余物溶于20毫升热的异丙醇，然后冷却至室温。将沉淀出的固体过滤得到1．60gm(61％)白色固体状标题化合物。
TLC(硅胶)：Rf=0．60(90∶10二氯甲烷／甲醇)；高压液相色谱保留时间=6．01分钟(Zorbax C8，254nm，1ml／分钟，600∶400∶2∶1水／乙腈／三乙胺／乙酸洗脱)。1H NMR(游离碱，DMSO-d6)δ7．06(s，1H)，7．03(s，1H)，3．84(s，3H)，3．77(s，3H)，3．41(s，2H)，3．19(dd，1H，J=17．8，8．2Hz)，2．71-2．86(m，2H)，2．58-2．71(m，2H)，1．82-1．96(m，2H)，1．52-1．78(m，3H)，1．31-1．50(m，1H)，1．08-1．30(m，3H)，FABMSC24H29NO3(M+1)+=380。