吡咯并吖庚因化合物 【技术领域】
本发明涉及新的吡咯并吖庚因化合物。更具体地，本发明涉及吡咯并[3,2-c]吖庚因化合物、吡咯并[3,4-c]吖庚因化合物以及它们的盐，所述化合物和盐具有强烈的α1-阻断作用和血清素-2受体拮抗作用，并适于用作用于预防或治疗下述疾病的药物：循环疾病如高血压，心力衰竭，局部缺血性心脏病如心绞痛，心肌梗塞和PTCA后再狭窄，脑血管障碍如脑梗塞和蛛网膜下出血后脑后遗症，以及外周循环障碍如闭塞性动脉硬化，血栓闭塞性脉管炎，Raynaud病和Buerger病；本发明还涉及这些化合物的制备方法；以及包含它们作为有效成分的药物。
背景技术
迄今为止，已知有多种作用于循环系统的药物产品，其中包括各种可用作血管扩张药的产品。
在这些血管扩张药中，以哌唑嗪为代表的α1-阻断剂是研制活性化合物的研制目标，这是由于它们具有下列优点：(1)它们具有强烈且安全的抗高血压作用，(2)它们不对脂肪代谢或糖代谢产生不利影响，和(3)对于患有并发症的高血压患者来讲，它们的使用非常便利。除哌唑嗪外，目前临床使用的α1-阻断剂可提及的还有布那唑嗪，特拉唑嗪，哌胺甲尿啶，多沙唑嗪等。而且，预期具有α1-阻断作用和抗血清素作用结合性质的药物将是更好的高血压治疗剂，这是由于它们可能会减少基于α1-阻断作用的抗高血压作用所诱发的副作用，如直立性低血压和反射性心动过速。
而且，由于高血压患者的血小板聚集能力一般较强，往往具有较高的血栓形成倾向，因此他们易发生部缺血性心脏病或外周循环障碍疾病。作为参与血栓形成的因素之一，已知的有血清素(5-羟色胺)。血清素是一种富积在血液组分血小板和中枢神经系统中的化合物，另一方面，这种化合物起着神经递质作用。在血小板中，当受到血栓烷(thromboxane)A2,ADP，胶原等刺激时，便释出血清素，它们通过激活血小板和血管平滑肌细胞中地血清素-2受体，对各种血小板聚集因子的释放起协同作用，并且通过α1-受体对去甲肾上腺素引起的血管收缩也起协同作用，从而诱发强烈的血小板聚集和血管收缩作用[P.M.Vanhoutte，“心血管药理杂志”(Journal of CardiovascularPharmacology),Vol.17(Suppl.5),S6-S12(1991)]。
同样，血清素增强血管平滑肌细胞增殖的作用也是公知的[S.Araki等，“动脉粥样硬化”(Atherosclerosis),Vol.83,pp.29-34(1990)]。人们已经认识到，特别是当内皮细胞象在动脉硬化或心肌梗塞中那样受到损伤时，血清素的血管收缩作用和血栓形成作用急剧增强，从而减少或甚至可能完全终止对心肌、大脑和外周器官的供血[P.Golino等，“新英格兰医学杂志”(The New England Journal of Medicine),Vol.324,No.10,pp.641-648(1991),Y.Takiguchi等，“血栓形成和止血”(Thrombosis andHaemostasis),Vol.68(4),pp.460-463(1992),A.S.Weyrich等，“美国生理学杂志”(American Journal of Physiology),Vol.263,H349-H358(1992)]。受血清素或血清素-2受体的这种作用引导，目前正进行着各种尝试以使用血清素-2受体拮抗剂作为心脏、大脑和外周组织的局部缺血性疾病的治疗药物。
由上所述，预期具有α1-阻断作用和血清素-2受体拮抗作用结合特性的药物将具有血管扩张作用、抗血小板作用和抑制血管平滑肌细胞增殖作用，并被认为不仅是预防或治疗高血压的有效药物，而且还是预防或治疗下述全身性循环疾病非常有效的药物：如心力衰竭，局部缺血性心脏病如心绞痛，心肌梗塞和PTCA后再狭窄，脑血管障碍如脑梗塞和蛛网膜下出血后脑后遗症，以及外周循环障碍如闭塞性动脉硬化，血栓闭塞性脉管炎，Raynaud病和Buerger病。
迄今，已报道了数种具有α1-阻断作用和血清素-2受体拮抗作用结合特性的药物。但这些药物在其效力、对其它受体的选择性、毒性、副作用等方面还存在许多有待改进的难题。因此，迫切需要提供更优越的化合物。
发明公开
鉴于上文所述情况，本发明人进行了广泛研究，结果发现吡咯并[3,2-c]吖庚因化合物和吡咯并[3,4-c]吖庚因化合物具有强烈的α1-阻断作用和血清素-2受体拮抗作用结合特性，且其毒性和副作用都较低，因而可用于预防和治疗全身性循环疾病如高血压，心力衰竭，局部缺血性心脏病，脑血管障碍以及外周循环障碍。
基于上述发现，进而完成了本发明。本发明的第一个目的是提供吡咯并吖庚因化合物或其盐，所述吡咯并吖庚因化合物由下述式(Ⅰ)表示：其中：所示的环P表示具有下述结构的吡咯环：其中A代表亚烷基，亚烯基或亚炔基，Y代表基团：其中W代表CH,C=或氮原子；并且，当W代表CH时，m代表0或1，B代表氧原子，硫原子，羰基，亚磺酰基，磺酰基，亚烷基，亚烯基，基团-C(OH)R1-(其中R1代表取代或未取代芳基)，基团-CHR2-(其中R2代表取代或未取代芳基)，或取代或未取代的环状或无环缩醛基团；当W代表C=时，m代表1，B代表基团：其中双键与W偶联，且R3代表取代或未取代芳基或取代或未取代芳烷基；当W代表氮原子时，m代表0或1，且B代表羰基，磺酰基，亚烷基，亚烯基，或基团-CHR4-(其中R4代表取代或未取代芳基)；E1和E2各自独立地代表氢原子或低级烷基；以及D代表取代或未取代芳烃基团或取代或未取代芳族杂环基；
虚线表示有键存在或不存在，并且，当虚线所示的键存在时，Z2不存在，且Z1代表氢原子，但当虚线所示的键不存在时，Z1与Z2均代表氢原子；Z1代表氢原子和Z2代表羟基；Z1与Z2均代表基团SR5，其中R5代表取代或未取代烷基，取代或未取代芳烷基或取代或未取代芳基；或者Z1与Z2一起结合代表氧原子，基团NOR6(其中R6代表氢原子，取代或未取代烷基，取代或未取代芳烷基或取代或未取代芳基)，或基团：其中G代表取代或未取代的1,2-亚乙基或取代或未取代的三亚甲基；和
R代表氢原子，直链或支链烷基，环烷基，环烷基烷基或取代或未取代的芳烷基。
本发明的第二个目的是提供吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)或其盐的制备方法。
再进一步地，本发明的第三个目的是提供一种药物，该药物包括吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)或其可药用盐作为有效成分，且适用于治疗循环疾病等病症。实施发明的最佳方式
在本发明的吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，基团R的优选实例可包括氢原子；优选含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基和正戊基；含有3-8个碳原子的环烷基，例如环丙基，环戊基和环己基；含有4-8个碳原子的环烷基-烷基，例如环丙基甲基，环己基甲基和环己基乙基；以及含有7-22个碳原子的芳烷基，例如二苯甲基，苄基和苯乙基。这些基团中的一个或多个氢原子可以被同样数量的卤原子(例如氟，氯和/或溴原子)、优选含有1-4个碳原子的烷基(如甲基和/或乙基)、和/或优选含有1-4个碳原子的烷氧基(如甲氧基和/或乙氧基)取代。特别优选的基团R的实例可以是甲基和乙基。
而且，本发明化合物(Ⅰ)中的基团Z1和Z2的优选实例可包括下列组合：当虚线所示的键存在时，Z2不存在，且Z1则代表氢原子；当虚线所示的键不存在时，Z1和Z2均代表氢原子，Z1和Z2均代表基团SR5，Z1代表氢原子和Z2代表羟基，以及Z1与Z2一起结合表示氧原子，基团NOR6或基团：其中G的定义同上。
基团NOR6中R6的优选实例可包括氢原子；优选含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基和乙基；含有6-14个碳原子的芳基，例如苯基和萘基；以及含有7-22个碳原子的芳烷基，例如苄基和苯乙基。这些基团中，每一个基团上的一个或多个氢原子都可以被同样数量的卤原子(例如氟、氯和/或溴原子)，优选含有1-4个碳原子的烷基(如甲基和/或乙基)，和/或优选含有1-4个碳原子的烷氧基(如甲氧基和/或乙氧基)取代。其中，特别优选氢原子和甲基。
而且，基团：中G的优选实例可包括1,2-亚乙基和三亚甲基。这些基团中，每一个基团上的一个或多个氢原子可被同样数量卤原子(例如氟、氯和/或溴原子)、优选含有1-4个碳原子的烷基(例如甲基和/或乙基)、含有6-14个碳原子的芳基(例如苯基和萘基)、含有7-22个碳原子的芳烷基(例如苄基和苯乙基)、和/或优选含有1-4个碳原子的亚烷基(例如亚甲基和/或1,1-亚乙基)取代。
基团SR5中R5的优选实例可包括优选含有1-4个碳原子的直链或支链烷基(例如甲基和乙基)；含有6-14个碳原子的芳基(例如苯基和萘基)；以及含有7-22个碳原子的芳烷基，例如苄基和苯乙基。这些基团中，每个基团上的一个或多个氢原子可被同样数量的卤原子(例如氟、氯和/或溴原子)、优选含有1-4个碳原子的烷基(例如甲基和/或乙基)、和/或优选含有1-4个碳原子的烷氧基(例如甲氧基和/或乙氧基)取代。
在本发明吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，环P代表下列吡咯环中的任一个：其中A和Y的定义同上。
基团A的优选实例可包括含有2-10个碳原子的直链或支链亚烷基，如1,2-亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基和八亚甲基；含有4-10个碳原子的直链或支链亚烯基，例如亚丁-2-烯基和亚戊-3-烯基；以及含有4-10个碳原子的直链或支链亚炔基，例如亚丁-2-炔基和亚戊-3-炔基。这些基团中每个基团上的一个或多个氢原子可被同样数量的卤原子例如氟、氯和/或溴原子取代。上述基团中，特别优选三亚甲基，四亚甲基和五亚甲基。
环P中，Y代表基团：其中B,D,E1,E2,W和m的定义同上。包括在上述基团之内且可用下述结构表示的基团：其中E1,E2和W的定义同上，为衍生自哌啶或哌嗪的杂环基，且环上的两个或小于两个的氢原子可被同样数量的优选含有1-4个碳原子的烷基(例如甲基和/或乙基)取代。
当上述基团为衍生自哌啶的杂环基时，m代表0或1(其条件是当Y代表C=时，m代表1)，且B代表氧原子，硫原子，羰基，亚磺酰基，磺酰基，亚烷基(优选含有1-4个碳原子的亚烷基，其中特别优选亚甲基)，亚烯基(优选含有2-5个碳原子的亚烯基，其中特别优选1,3-亚丙-2-烯基)，基团-C(OH)R1-(其中R1代表含有6-14个碳原子的芳基，如苯基或萘基，并且一个或多个氢原子可被取代)，基团-CHR2-(其中R2代表含有6-14个碳原子的芳基，如苯基或萘基，并且一个或多个氢原子可被取代)，基团：(其中双键与W偶联，R3代表含有6-14个碳原子的芳基(如苯基或萘基)，或含有7-22个碳原子的芳烷基(如苄基或苯乙基)，并且这些芳基和芳烷基可以为取代形式)，或其中一个或多个氢原子可被取代的环状或无环缩醛基团。
环状或无环缩醛基团的实例可包括：
在上述B的定义中，基团R1,R2的取代基优选实例可包括优选含有1-4个碳原子的烷基，如甲基和乙基；和含有6-14个碳原子的芳基，如苯基和萘基。这些基团可以被一个或多个卤原子(例如氟，氯和/或溴)，优选含有1-4个碳原子的烷氧基(如甲氧基和/或乙氧基)，羟基，氰基，硝基等基团取代。
R3的典型取代基可包括一个或多个卤原子(如氟，氯和/或溴)，优选含有1-4个碳原子的烷基(如甲基和/或乙基)，优选含有1-4个碳原子的烷氧基(如甲氧基和/或乙氧基)，和羟基。环状或无环缩醛上取代基的说明性实例可以为卤原子如氟，氯和溴，优选含有1-4个碳原子的烷基，如甲基和乙基，含有6-14个碳原子的芳基，如苯基和萘基，含有7-22个碳原子的芳烷基，如苄基和苯乙基，以及优选含有1-4个碳原子的亚烷基，如亚甲基和1,1-亚乙基。
在B的这些实例中，特别优选羰基。
当杂环基为衍生自哌嗪的基团时，m代表0或1(优选0)，且B代表羰基，磺酰基，亚烷基(优选含有1-4个碳原子的亚烷基，其中特别优选亚甲基)，亚烯基(优选含有3-6个碳原子的亚烯基，其中特别优选亚丙-2-烯基)，基团-CHR4-(其中R4代表含有6-14个碳原子的芳基，如苯基或萘基)。
上述R4可以进一步被一个或多个卤原子(如氟，氯和/或溴)，优选含有1-4个碳原子的烷基(例如甲基和/或乙基)，和/或优选含有1-4个碳原子的烷氧基(例如甲氧基和/或乙氧基)取代。
在B的上述实例中，优选取代或未取代的苯基亚甲基。
D的优选实例可包括优选含有6-28个碳原子的芳烃基团，例如其中的一个或多个氢原子可被取代的苯基，以及其中的一个或多个氢原子可被取代的萘基。
D的其它优选实例可包括芳族杂环基，优选其中包含三个或少于三个杂原子的单环或二环杂环基，如吡啶基，嘧啶基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，吲唑基和吲哚基，其中这些基团上的一个或多个氢原子可被取代。杂原子的说明性实例可以为氧，硫和/或氮原子。
上述芳烃基或芳族杂环基的取代基可包括卤原子，如氟，氯和溴；优选含有1-4个碳原子的烷基，如甲基和乙基；优选含有1-4个碳原子的烷氧基，如甲氧基和乙氧基；含有6-14个碳原子的芳基，如苯基和萘基；含有7-22个碳原子的芳烷基，例如苄基和苯乙基；优选含有7-22个碳原子的芳烷氧基，如苄氧基；氰基；硝基；羧基；烷氧羰基(其中醇部分优选含有1-6个碳原子)；低级烷磺酰基氨基(其中烷基部分优选含有1-4个碳原子)；氨基甲酰基；以及羟基。
在基团D的这些实例中，优选的基团可包括苯基，该苯基可以是未取代的或被一个或多个卤原子、烷氧基和/或羟基取代；苯并异噻唑基，该基团可以是未取代的或被一个或多个卤原子取代；未取代的或可被一个或多个卤原子取代的苯并异噁唑基；以及未取代的或可被一个或多个卤原子取代的吲唑基。特别优选未取代的苯基；以及被一个或多个氟原子、甲氧基和/或羟基取代的苯基。
本发明化合物(Ⅰ)中的许多具有异构体。应当注意，这些异构体及其混合物全都包括在本发明之内。
可采用各种方法来制备本发明的吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)，不过优选通过例如方法2中所述的任一方法采用吡咯并吖庚因化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)为起始物质来制备，其中用作起始物质的吡咯并吖庚因化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)按照下文所述的方法1制得。方法1：
例如，用作起始物质的吡咯并吖庚因化合物(Ⅱ)和(Ⅱ′)可按照下述方法合成：
各式(Ⅱ)或式(Ⅱ′)化合物可按照下述反应流程制得，换言之，就是使式(ⅩⅤ)所示的吡咯-3-羧酸或其衍生物与式(ⅩⅥ′)所示的β-氨基丙酸或其衍生物或它们的有机或无机盐反应，必要时，进行脱保护反应，以得到式(ⅩⅦ′)所示的化合物，然后将如此得到的化合物进其中Q代表羟基，烷氧基或易被氨基置换的离去基团，且R和R7的定义同上。
化合物(ⅩⅤ)中用Q表示的易被氨基置换的离去基团实例可包括卤原子，酰氧基和对-硝基苯氧基。另一方面，作为化合物(ⅩⅥ′)中基团R7所示的羧基保护基，除低级烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基以及含有7-20个碳原子的芳烷基(如苄基和9-蒽基甲基)外，还可以使用如T.W.Greene：“有机合成中的保护基”(John Wiley & Sons,Inc.)等文献中所述的常规保护基。
关于化合物(ⅩⅦ′)的合成，可以使用“有机合成方法概述”(Compendium of Organic Synthetic Methods)(WILEY-INTERSCIENCE；A Division of John Wiley & Sons,Inc.)等文献中所公开的各种方法中的任一种。
化合物(ⅩⅦ′)的说明性合成方法可包括：其中如果必要的话在有机或无机碱存在下，用有机化合物或无机化合物如四氯化硅或四氯化锡处理吡咯-3-羧酸[其中Q=OH的化合物(ⅩⅤ)]和式(ⅩⅥ′)所示的β-氨基丙酸或其衍生物或它们的有机或无机盐的方法，其中所述的有机化合物如氰基磷酸二乙酯(diethyl phosphorocyanidate)(DEPC)，二苯基磷酰叠氮(DPPA)，二环己基碳化二亚胺(DCC),1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐或碘化2-碘-1-甲基吡啶翁；以及其中通过本领域中公知的方法使吡咯-3-羧酸转化成其酰卤，对称酸酐，混合酸酐，其活性酯如对-硝基苯基酯等，然后如果必要的话在有机或无机碱存在下与化合物(ⅩⅥ′)反应的方法。
将如此得到的每种化合物(ⅩⅦ′)任选地在采用适当方法(如酸或碱作用，或催化还原)脱除保护基后进行环化反应。这一环化反应通过用有机酸如甲磺酸，无机酸如硫酸或多磷酸或这种有机酸或无机酸与五氧化二磷的混合物一起在室温-170℃，优选80-120℃下处理化合物(ⅩⅦ′)来进行。在这种情形下，如果需要可加入不参与反应的溶剂。
另一方面，环化反应还可以通过任选地在加入催化剂后用草酰氯、亚硫酰氯、亚硫酰溴、草酰溴、光气、三氯化磷、三溴化磷、磷酰氯、磷酰溴等处理化合物(ⅩⅦ′)以将其转化成相应的酰基卤，然后在路易斯酸(如氯化铝，溴化铝，三氟化硼-乙醚配合物或四氯化锡)存在下在诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或硝基甲烷之类溶剂中于-20℃至回流温度下处理酰基卤来进行。在上述反应中，化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅱ′)可通过改变反应条件而以各种比例形成。方法2：
在吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，例如，其中Z1与Z2一起结合代表氧原子的化合物(Ⅰa)和(Ⅰa′)可按照下列方法中的任一种合成。
方法(a)
化合物(Ⅰa)或化合物(Ⅰa′)可按照下述反应流程制得，也就是说，通过反应式(Ⅱ)或(Ⅱ′)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物，将式(Ⅱ)或(Ⅱ′)化合物转化成式(Ⅳ)或(Ⅳ′)所示的化合物，然后将式(Ⅴ)所示的含氮化合物或其盐与化合物(Ⅳ)或(Ⅳ′)反应来制备。其中A,R,X,X′和Y的定义同上。
在上述反应中，化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)转化成化合物(Ⅳ)或(Ⅳ′)的过程可通过用有机或无机碱处理化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)，然后与化合物(Ⅲ)反应进行，或者通过在这样一种碱存在下使化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)反应进行。
化合物(Ⅲ)中的基团X和X′为离去基团，其说明性实例可以为卤原子如氯和溴，烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基，以及芳基磺酰氧基如对-甲苯磺酰氧基。
典型的有机或无机碱可包括碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，三乙胺，乙醇钠，和叔丁醇钾。而且，适于上述反应的溶剂实例可包括丙酮，2-丁酮，乙腈，二甲亚砜，二噁烷和甲苯。反应可以-20℃至回流温度下进行。
为了将如此得到的化合物(Ⅳ)或(Ⅳ′)制备成化合物(Ⅰa)或(Ⅰa′)，仅需使化合物(Ⅳ)或(Ⅳ′)与含氮化合物(Ⅴ)或其有机酸盐或无机酸盐以无溶剂方式或在溶剂如上述溶剂、甲醇或乙醇中于室温至150℃的温度下反应。在这一反应中，如果需要的话，可使用诸如三乙胺、吡啶、可力丁或叔丁醇钾之类有机碱，或诸如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾之类无机碱。另外，如果需要，可加入碱金属碘化物如碘化钾或碘化钠。
含氮化合物(Ⅴ)的实例可包括1-苯基哌嗪，1-(2-氟苯基)哌嗪，1-(3-氟苯基)哌嗪，1-(4-氟苯基)哌嗪，1-(4-羟基苯基)哌嗪，1-(2-氯苯基)哌嗪，1-(3-氯苯基)哌嗪，1-(4-氯苯基)哌嗪，1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，1-(3-甲氧基苯基)哌嗪，1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，1-(4-甲磺酰氨基苯基)哌嗪，1-(4-氰基苯基)哌嗪，1-(4-氨基甲酰基苯基)哌嗪，1-(4-甲氧羰基苯基)哌嗪，1-(2-吡啶基)哌嗪，1-(2-嘧啶基)哌嗪，1-苄基哌嗪，1-二苯甲基哌嗪，1-肉桂基哌嗪，1-苯甲酰基哌嗪，1-(4-苄氧基苯甲酰基)哌嗪，1-(4-羟基苯甲酰基)哌嗪，1-(2-呋喃甲酰基)哌嗪，1-(1,2-苯并异噁唑-3-基)哌嗪，1-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪，4-苯基哌啶，4-苄基哌啶，α,α-双(4-氟苯基)-4-哌啶甲醇，4-(4-氟苯甲酰基)哌啶，4-苯甲酰基哌啶，4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶，4-(4-氯苯甲酰基)哌啶，3-(4-氟苯甲酰基)哌啶，4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶，4-(6-氟-1,2-苯并异噻唑-3-基)哌啶，4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶，4-(4-氟苯氧基)哌啶，4-[(4-氟苯基)硫基]哌啶，4-[(4-氟苯基)亚硫酰基]哌啶，4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌啶，4-[双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶，以及4-(4-氟苯甲酰基)哌啶醛缩乙二醇。这些化合物或为已知的，或者可以很容易地通过已知方法或与这些已知方法的类似方法制备。
方法(b)
另外，化合物(Ⅰa)或(Ⅰa′)还可以按照下列反应式通过使式(Ⅵ)所示的化合物与式(Ⅱ)或(Ⅱ′)所示的化合物反应制得：其中A,R,X和Y的定义同上。
化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)转化为化合物(Ⅰa)或(Ⅰa′)的反应可按下所述进行：化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)在用无机碱或有机碱处理之后，与化合物(Ⅵ)反应，或者在无机碱或有机碱存在下使化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)反应。反应条件与转化化合物(Ⅱ)成化合物(Ⅳ)的反应中所采用的条件类似，并见方法2的方法(a)中所述。此外，化合物(Ⅵ)可通过使化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅴ)以本领域中公知的方式反应合成。方法3：
在吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，其中Z1和Z2均代表基团SR5(其中R5的定义同上)或Z1与Z2一起结合表示基团：其中G的定义同上的化合物(Ⅰc),(Ⅰc′),(Ⅰf)和(Ⅰf′)各自可按照下列方法中的任一种合成。
方法(a)
化合物(Ⅰf)或化合物(Ⅰf′)可按照下述反应流程制得，也就是说，通过使式(Ⅶa)或(Ⅶb)所示的硫醇化合物[化合物(Ⅶa)和化合物(Ⅶb)在下文中共同称作“硫醇化合物(Ⅶ)”]与化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)反应，然后再与化合物(Ⅵ)反应制备。其中A,G,R,R5,X,Y,Z1′和Z2′的定义同上。
关于化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)向化合物(Ⅸ)或(Ⅸ′)的转化，适宜的方法可选自例如T.W.Greene：“有机合成中的保护基”(John Wiley &Sons,Inc.)等文献中所公开的方法。作为一个实例，可提及的方法包括使硫醇化合物(Ⅶ)和三氟化硼-乙醚复合物在氯仿中与化合物(Ⅱ)或(Ⅱ′)反应。而且，化合物(Ⅸ)或(Ⅸ′)转化为化合物(Ⅰf)或(Ⅰf′)的反应可以在与上文方法2的方法(b)中所述的化合物(Ⅱ)转化成化合物(Ⅰa)的相同反应条件下进行。
方法(b)
式(Ⅰc)或(Ⅰc′)所示的化合物各自可按照下述反应流程通过使硫醇化合物(Ⅶ)与化合物(Ⅰb)或(Ⅰb′)反应制得。其中A,G,R,R5,Y′,Z1′和Z2′的定义同上。
化合物(Ⅰb)或(Ⅰb′)转化成化合物(Ⅰc)或(Ⅰc′)的反应可在与上文方法3的方法(a)中所述的转化化合物(Ⅱ)成化合物(Ⅰx)的类似反应条件下进行。方法4：
在吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，其中Z1与Z2一起结合表示基团NOR6的化合物(Ⅰd)和(Ⅰd′)以及化合物(Ⅰg)和(Ⅰg′)可各自采用下列方法中的任一种制备。
方法(a)
化合物(Ⅰg)或(Ⅰg′)各自可按照下述反应流程制备，亦即通过使羟胺或其衍生物(Ⅷ)或它们的盐与式(Ⅳ)或(Ⅳ′)所示的化合物反应，然后进一步与含氮化合物(Ⅴ)反应制备。其中A,R,R6,X和Y的定义同上。
化合物(Ⅳ)或(Ⅳ′)与羟胺或其衍生物(Ⅷ)之间的反应必要的话是在有机碱(如吡啶，三乙胺，可力丁或乙酸钠)或无机碱(如碳酸钾或氢氧化钠)存在下进行。其中的羟胺或其衍生物(Ⅷ)还可以以有机酸盐或无机酸盐形式使用。
反应在0℃至回流温度下，优选0℃-100℃下进行，如果需要的话，可以加入适当溶剂，例如甲醇，乙醇，丙醇，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
进一步地，转化如此得到的化合物(Ⅹ)或(Ⅹ′)为化合物(Ⅰg)或(Ⅰg′)的反应可以在与上文方法2的方法(a)中所述的转化化合物(Ⅳ)成化合物(Ⅰa)的类似反应条件下进行。方法(b)
化合物(Ⅰd)或(Ⅰd′)各自通过使羟胺或其衍生物(Ⅷ)或它们的盐与化合物(Ⅰb)或(Ⅰb′)按照下述反应流程反应制得。其中A,R,R6和Y的定义同上。
化合物(Ⅰb)或(Ⅰb′)转化为化合物(Ⅰd)或(Ⅰd′)的反应可以在与上文方法4的方法(a)中所述的转化化合物(Ⅳ)成化合物(Ⅹ)的类似反应条件下进行。方法5
在吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，其中Z1代表氢原子且Z2代表羟基的化合物(Ⅰe)和(Ⅰe′)以及化合物(Ⅰh)和(Ⅰh′)各自可采用下列方法中的任一种合成得到。方法(a)
化合物(Ⅰh)或(Ⅰh′)各自可按照下述反应流程，即通过还原(Ⅳ)或(Ⅳ′)所示的化合物，进而与含氮化合物(Ⅴ)反应制得。其中A,R,X和Y的定义同上。
化合物(Ⅳ)或(Ⅳ′)转化为化合物(Ⅺ)或(Ⅺ′)的反应可通过用诸如硼氢化钠，硼氢化钾，氰基硼氢化钠或三(正丁基)锡氢化物的还原剂于-78℃至回流温度，优选-20℃至室温下在常规使用的溶剂中处理化合物(Ⅳ)或(Ⅳ′)来进行。
化合物(Ⅺ)或(Ⅺ′)转化为化合物(Ⅰh)或(Ⅰh′)的反应可以在与上文方法2的方法(a)中所述的转化化合物(Ⅳ)成化合物(Ⅰa)的类似反应条件下进行。方法(b)
化合物(Ⅰe)或(Ⅰe′)各自通过按照下述反应式还原式(Ⅰb)或(Ⅰb′)所示化其中A,R和Y′的定义同上。
化合物(Ⅰb)或(Ⅰb′)转化为化合物(Ⅰe)或(Ⅰe′)的反应可以在与上文方法5的方法(a)中所述的转化化合物(Ⅳ)成化合物(Ⅺ)的类似反应条件下进行。方法6：
在吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，其中存在虚线所示的键，且Z1代表氢原子的化合物(Ⅰi)或(Ⅰi′)各自可采用下列方法中的任一种合成。方法(a)
化合物(Ⅰi)或(Ⅰi′)各自可按照下述反应流程，即通过使式(Ⅺ)或(Ⅺ′)所示的化合物进行脱水反应，以得到式(Ⅻ)或(Ⅻ′)所示的化合物，然后使含氮化合物(Ⅴ)与化合物(Ⅻ)或(Ⅻ′)反应其中A,R,X和Y的定义同上。
在上述反应中，化合物(Ⅺ)或(Ⅺ′)转化成化合物(Ⅻ)或(Ⅻ′)的反应可以通过在诸如水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿或甲苯之类的溶剂中，于-20℃至100℃，优选-20℃至室温的温度下用酸如氯化氢，溴化氢，硫酸，甲磺酸或对-甲苯磺酸处理化合物(Ⅺ)或(Ⅺ′)来进行。
另一方面，转化成化合物(Ⅻ)或(Ⅻ′)的反应也可以通过在诸如二氯甲烷、氯仿或甲苯之类溶剂中，使甲磺酰氯，对-甲苯磺酰氯，三氯化磷，磷酰氯，亚硫酰氯等和诸如三乙胺、吡啶或可力丁之类碱与化合物(Ⅺ)或(Ⅺ′)反应来进行。
化合物(Ⅻ)或(Ⅻ′)转化为化合物(Ⅰi)或(Ⅰi′)的反应可以在与上文方法2的方法(a)中所述的转化化合物(Ⅳ)成化合物(Ⅰa)的类似反应条件下进行。方法(b)
化合物(Ⅰi)或(Ⅰi′)各自还可以按照下述反应式通过脱水反应式(Ⅰh)或(Ⅰh′)所示的化合物制得：其中A，R和Y的定义同上。
在上述反应中，化合物(Ⅰh)或(Ⅰh′)转化为化合物(Ⅰi)或(Ⅰi′)的反应可以在与上文方法6的方法(a)中所述的转化化合物(Ⅺ)成化合物(Ⅻ)的类似反应条件下进行。方法7：
在吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)中，其中Z1和Z2均代表氢原子的化合物(Ⅰj)或(Ⅰj′)各自可按照下述反应流程，即通过还原式(Ⅻ)或(Ⅻ′)所示化合物以得到式(ⅩⅢ)或(ⅩⅢ′)所示化合物，然后将化合物(ⅩⅢ)或(ⅩⅢ′)与含氮化合物(Ⅴ)反应来制备。其中A,R,X和Y的定义同上。
在上述反应中，化合物(Ⅻ)或(Ⅻ′)转化为化合物(ⅩⅢ)或(ⅩⅢ′)的反应可以通过在催化剂如钯-碳或铂存在下，在常规使用的溶剂中，于-78℃至回流温度(优选室温)下用氢气处理化合物(Ⅻ)或(Ⅻ′)来进行。进一步地，化合物(ⅩⅢ)或(ⅩⅢ′)转化成化合物(Ⅰj)或(Ⅰj′)的反应可以在与上文方法2的方法(a)中所述的转化化合物(Ⅳ)成化合物(Ⅰa)的类似反应条件下进行。
必要时，可以将按照上述方法制得的本发明化合物(Ⅰ)与任一种酸反应，以转化化合物为其盐形式。然后，可通过诸如重结晶或柱层析之类方法纯化所得盐。
适于转化吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)成其盐的代表性酸可包括无机酸，如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸和氢溴酸；以及有机酸，如马来酸，富马酸，酒石酸，乳酸，柠檬酸，乙酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸，己二酸，棕榈酸和单宁酸。
而且，本发明化合物(Ⅰ)包括多种包含不对称中心的化合物。每种外消旋混合物可通过一种或多种不同方法进行拆分，从而可以得到单一对映体。
适用的方法包括，例如：
(1)采用旋光拆分柱拆分。
(2)在利用手性酸转化成盐之后重结晶拆分。
(3)通过酶反应拆分。
(4)通过组合上述方法(1)-(3)进行拆分。
如上所述制得的吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)及其盐具有极强的血清素-2阻断作用以及α1阻断作用，这可以通过下文所述的试验证实。根据其毒性试验结果，还发现它们具有高安全性。因此，本发明化合物可用作治疗循环疾病如局部缺血性心脏病、脑血管障碍、外周循环障碍和高血压的药物。
当本发明的吡咯并吖庚因化合物(Ⅰ)用作药物时，它们可以以有效剂量以其本身形式施用。另一方面，还可以采用公知方法将它们配制成各种剂型，然后施用。
药物的典型剂型包括口服用剂型如片剂、胶囊剂和糖浆以及非肠道途径施用剂型如注射剂和栓剂。无论使用那种剂型，都可以采用适于配制所述剂型的已知液体或固体增容剂或载体。
这类增容剂或载体的实例包括聚乙烯吡咯烷酮，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，环糊精，黄耆胶，硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，聚乙烯醇，硅胶，乳糖，微晶纤维素，蔗糖，淀粉，磷酸钙，植物油，羧甲基纤维素，十二烷基硫酸钠，水，乙醇，甘油，甘露糖醇，糖浆等。
当本发明化合物(Ⅰ)用作药物时，它们的剂量依据给药目的，受治疗患者的年龄、体重，病症等因素而变化。就口服给药而言，日剂量通常为大约0.01-1,000mg。
本发明接着用下列实施例和试验给予更详尽的说明。然而，应当注意的是，本发明并不局限于下列实施例和试验。实施例1
合成3-(3-吡咯甲酰氨基)丙酸苄酯(化合物1)
在冰冷却和搅拌下，往1.67g(15mmol)3-吡咯甲酸和6.33g(18mmol)β-丙氨酸苄酯对-甲苯磺酸盐在20ml二甲基甲酰胺的溶液内逐滴加入2.94g(18mmol)氰基磷酸二乙酯(diethyl phosphorocyanidate)的10ml二甲基甲酰胺溶液。然后滴加入3.64g(36mmol)三乙胺的20ml二甲基甲酰胺溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，随后室温下搅拌24小时。
减压浓缩反应混合物，继之向残留物中加入3∶1乙酸乙酯与苯的混合溶剂。所得溶液依次用半饱和碳酸钾水溶液、水、10％柠檬酸水溶液、水及氯化钠饱和水溶液洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(所用硅胶为“MerckNo.9385”硅胶，除非另有说明，后续实施例中都采用与此相同的硅胶)纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷=2∶1)，从而得到3.62g标题化合物(收率：89％)。实施例2
合成N-甲基-3-(3-吡咯甲酰氨基)丙酸乙酯(化合物2)
在3.30g(30mmol)3-吡咯甲酸的10ml二氯甲烷悬浮液内顺序加入5.90g(45mmol)N-甲基-3-氨基丙酸乙酯的50ml二氯甲烷溶液、4.55g(45mmol)三乙胺的50ml二氯甲烷溶液、以及8.63g(45mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，接着在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入二氯甲烷，并将所得到的有机层依次用10％柠檬酸水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，从而得到5.31g标题化合物(收率：79％)。实施例3
合成3-(3-吡咯甲酰氨基)丙酸(化合物3)
在8.29g(30.4mmol)化合物1的200ml四氢呋喃溶液内加入829mg5％钯-碳，接着在氢气流中搅拌63小时。过滤反应混合物，并将如此得到的固体物用甲醇洗涤。合并滤液和洗涤液，并减压浓缩。残留物用甲醇-二异丙醚重结晶，从而得到3.89g标题化合物(收率：70％)。实施例4
合成N-甲基-3-(3-吡咯甲酰氨基)丙酸(化合物4)
将2N氢氧化钠水溶液(58ml,116mmol)加到5.16g(23mmol)化合物2中，接着在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用乙醚洗涤两次，然后在冰冷却下加6N盐酸调节混合物的pH至2。混合物用氯化钠饱和。用乙酸乙酯提取所得混合物四次，合并提取液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。随后将如此得到的粗制结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，由此得到4.10g标题化合物(收率：91％)。实施例5：
合成1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物5)和2,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,4-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物6)
将310mg(1.7mmol)化合物3与15.5g多磷酸(80％)的混合物在100℃油浴中搅拌1小时。然后将反应混合物倾入到100g冰水内，向其中加入4N氢氧化钠水溶液以调节其pH至6。尔后将混合物用氯化钠饱和，再用四氢呋喃提取(4次)。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过硅胶色谱分级纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿=1/19→1/9)，从而分别得到166mg化合物5和73mg化合物6(收率：59％和26％)。实施例6
合成5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物7)和5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,4-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物8)
将981mg(5mmol)化合物4和50g多磷酸(80％)在100℃油浴中一起搅拌30分钟。然后将反应混合物倾入到200g冰水内，加4N氢氧化钠水溶液调节混合物的pH至5。将混合物用氯化钠饱和，继之用四氢呋喃提取(三次)。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过硅胶色谱分级纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿=3/97)，由此分别得到653mg化合物7和178mg化合物8(收率：73％和20％)。实施例7
合成1-(4-氯丁基)-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物9)
将3.03g(17mmol)化合物7,9.40g(68mmol)碳酸钾以及11.66g(68mmol)1-溴-4-氯丁烷在100ml 2-丁酮的悬浮液回流11小时。过滤反应混合物，并将如此得到固体物用2-丁酮洗涤。合并滤液和洗涤液，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿=1/99)，从而得到4.46g标题化合物(收率：98％)。实施例8
合成1-(4-溴丁基)-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物10)
将178mg(1mmol)化合物7,691mg(5mmol)碳酸钾和0.6ml(5mmol)1,4-二溴丁烷在20ml二甲基甲酰胺中的悬浮液在80℃油浴中搅拌1小时。然后减压浓缩反应混合物，往残留物中加入冰水，接着用6N盐酸中和。随后将如此得到的混合物用氯仿提取(三次)。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，从而得到254mg标题化合物(收率：81％)。实施例9
合成2-(4-氯丁基)-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,4-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物11)
将891mg(5mmol)化合物8,2.76g(20mmol)碳酸钾和3.43g(20mmol)1-溴-4-氯丁烷在40ml 2-丁酮中的悬浮液回流11小时。然后采用与实施例7所述类似的方式后处理反应混合物，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿=1/49)，从而得到1.29g标题化合物(收率：96％)。实施例10
合成1-(4-氯丁基)-8-羟基亚氨基-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮(化合物12)
将134mg(0.5mmol)化合物9和42mg(0.6mmol)盐酸胲在10ml甲醇中的溶液回流190小时。然后减压浓缩反应混合物，向残留物内加入半饱和碳酸钾水溶液，接着用氯仿提取(两次)。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿=1/99→1/49)，从而得到70mg标题化合物(收率：49％)。实施例11
合成2-(4-氯丁基)-8-羟基亚氨基-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,4-c]吖庚因-4-酮(化合物13)
将537mg(2mmol)化合物11、278mg(4mmol)盐酸胲和328mg(4mmol)乙酸钠在20ml甲醇中的溶液回流4小时。然后采用和实施例10类似的方式后处理反应混合物，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，从而得到273mg标题化合物(收率：48％)。实施例12
合成1-(4-氯丁基)-8-羟基-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮(化合物14)
在冰冷却及搅拌下，在269mg(1mmol)化合物9的15ml乙醇溶液中加入378mg(10mmol)硼氢化钠，接着在室温下搅拌18小时。然后向反应混合物中加入水(15ml)。室温下搅拌所得混合物2小时，然后减压浓缩。在残留物中加入水，继之用乙酸乙酯提取(两次)。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿=1/49)，从而得到246mg标题化合物(收率：91％)。实施例13
合成1-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物15)
将100mg(0.32mmol)化合物10、364mg(0.96mmol)4-(4-氟苯甲酰基)哌啶对-甲苯磺酸盐、265mg(1.92mmol)碳酸钾和54mg(0.38mmol)碘化钠在20ml二甲基甲酰胺中的溶液在80℃油浴中搅拌15小时。然后向反应混合物中加入水，接着用3∶1乙酸乙酯与苯的混合溶剂提取。有机层用水(两次)和氯化钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿=1/19)，从而得到123mg标题化合物(收率：88％)。实施例14
合成5-甲基-1-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)丁基]-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物16)
将269mg(1mmol)化合物9、162mg(1mmol)N-苯基哌嗪、168mg(2mmol)碳酸氢钠和300mg(2mmol)碘化钠在15ml乙腈中的悬浮液回流11小时。然后按与实施例10所述类似的方式后处理反应混合物，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿=1/49)，从而得到360mg标题化合物(收率：91％)。实施例15
合成1-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物17)
将269mg(1mmol)化合物9、220mg(1mmol)4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶、168mg(2mmol)碳酸氢钠和300mg(2mmol)碘化钠在15ml乙腈中的悬浮液回流20小时。然后采用与实施例10类似的方式后处理反应混合物。残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿=3/97)，从而得到406mg标题化合物(收率：90％)。实施例16
合成2-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,4-c]吖庚因-4,8-二酮(化合物18)
将134mg(0.5mmol)化合物11、122mg(0.5mmol)4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐、168mg(2mmol)碳酸氢钠和150mg(1mmol)碘化钠在10ml乙腈中的悬浮液回流25小时。然后采用和实施例10类似的方式后处理反应混合物，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿=3/97)，从而得到186mg标题化合物(收率：85％)。实施例17
合成1-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-8-羟基亚氨基-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮(化合物19)
将57mg(0.2mmol)化合物12、54mg(0.22mmol)4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐、74mg(0.88mmol)碳酸氢钠和66mg(0.44mmol)碘化钠在10ml乙腈中的悬浮液回流40小时。然后采用和实施例10类似的方式后处理反应混合物，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿=3/97→1/19)，从而得到72mg标题化合物(收率：79％)。实施例18
合成8-羟基亚氨基-5-甲基-1-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)丁基]-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮(化合物20)
将70.4mg(0.18mmol)化合物16和29mg(0.4mmol)盐酸胲在5ml吡啶中的溶液在70℃的油浴内搅拌77小时。然后采用和实施例10类似的方式后处理反应混合物，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿=3/97)，从而得到47mg标题化合物(收率：64％)。实施例19
合成2-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-8-羟基亚氨基-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,4-c]吖庚因-4-酮(化合物21)
将142mg(0.5mmol)化合物13、122mg(0.5mmol)4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐、168mg(2mmol)碳酸氢钠和150mg(1mmol)碘化钠在10ml乙腈中的悬浮液回流22小时。然后采用和实施例10类似的方式后处理反应混合物，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿=1/9)，从而得到202mg标题化合物(收率：89％)。实施例20
合成1-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-8-羟基-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮(化合物22)
将217mg(0.8mmol)化合物14、214mg(0.88mmol)4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐、296mg(3.52mmol)碳酸氢钠和264mg(1.76mmol)碘化钠在15ml乙腈中的悬浮液回流24小时。然后采用和实施例10类似的方式后处理反应混合物，并将残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：甲醇/氯仿=1/19→2/23)，从而得到295mg标题化合物(收率：84％)。
按照和上述任一实施例相同或类似的方式，制得下列化合物。
(1)1-[3-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丙基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(2)1-[5-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]戊基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(3)2-[3-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丙基]-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,4-c]吖庚因-4,8-二酮
(4)2-[5-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]戊基]-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,4-c]吖庚因-4,8-二酮
(5)1-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(6)5-乙基-1-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(7)1-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-5-丙基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(8)1-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-5-异丙基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(9)5-丁基-1-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(10)5-苄基-1-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(11)1-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮
(12)1-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮
(13)8,8-双(乙硫基)-1-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮
(14)1-[4-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4-酮-8-螺-2′-(1′,3′二硫戊环)
(15)1-[4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪-1-基]丁基-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(16)1-[4-[4-[双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(17)1-[4-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(18)1-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并异噻唑-3-基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(19)1-[4-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(20)1-[4-[4-(4-氟苯氧基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(21)1-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶子基]丁基]-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(22)5-乙基-1-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶子基]丁基]-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(23)1-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并异噻唑-3-基)哌啶子基]丁基]-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(24)5-乙基-1-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并异噻唑-3-基)哌啶子基]丁基]-1,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,2-c]吖庚因-4,8-二酮
(25)2-[4-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)哌啶子基]丁基]-5-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢吡咯并[3,4-c]吖庚因-4,8-二酮
上面实施例1-20中所得化合物的物理数据示于表1-6内。
表1*在CDCl3中测量，使用TMS作为内标，但另有说明除外。
表2*在CDCl3中测量，使用TMS作为内标，但另的说明除外。
表3*在CDCl3中测量，采用TMS作为内标，但另有说明除外。
表4*在CDCl3中测量，采用TMS作内标，但另有说明除外。
表5*在CDCl3中测量，采用TMS作内标，但另有说明除外。
表6*在CDCl3中测量，采用TMS作内标，但另有说明除外。试验
就本发明化合物而言，它们的抗-α1作用和抗血清素(5-HT)作用采用下文所述方法研究。一些代表性化合物的结果示于表7中。(1)抗-α1作用
切取每只雄性Hartley系豚鼠(体重：300-500g)的胸主动脉。将标本剪切成螺旋形条，在1g负荷下悬浮到填充有秦洛溶液的Magnus圆柱体管中，其中的秦洛溶液预先充以95％O2和5％CO2混合气体，并维持在37℃。采用等长换能器(“TB-612J”,Nihon Kohden公司制造)和压力预放大器(“AP-620G”,Nihon Kohden公司制造)，测量张力的变化。用热笔式记录器(“WT-647G”,Nihon Kohden公司制造)记录等长张力。将10-5M去甲肾上腺素(NE)诱发的强直性收缩记作100％，测定加入10-8M和10-7M浓度每种试验药物时的百分收缩率，作为抗α1作用。(2)抗血清素(5-HT)作用
切取每只雄性Hartley系豚鼠(体重：300-500g)的肠系膜上动脉(superior mesenteric artery)。将标本剪切成螺旋形条，在0.3g静止张力下悬浮到填充有泰洛溶液的Magnus圆柱体管内，其中的泰洛溶液预先充以95％O2和5％CO2混合气体，并维持在37℃。采用等长换能器(“UL-10”,SHINKOH K.K.制造)和压力预放大器(“DSA-605A”,SHINKOH K.K.制造)，测量张力的变化。用笔式记录器(“VP-6537A”,NATIONAL K.K.制造)记录等长张力。将10-5M血清素(5-HT)诱发的收缩记作100％，测定在10-8M,10-7M和10-6M浓度各种试验药物存在下由10-5M5-HT诱发的百分收缩率，作为抗5-HT作用。(3)结果
表7化合物序号抗α1作用(对照组的 ％)抗5-HT作用(对照组的％)10-8M 10-7M 10-8M 10-7M 10-6M 15 17 18 21 59.9 27.8 76.0 69.7 35.4 14.0 37.3 36.9 NT 80.7 NT NT 75.3 55.2 81.7 85.5 26.6 8.9 25.3 24.9NT…未测试。
工业实用性
本发明的吡咯并吖庚因衍生物(Ⅰ)及其盐具有强烈的α1-阻断作用和血清素-2阻断作用。并且还具有高安全性。因此，本发明能够提供预防或治疗下述疾病的药剂：全身性循环疾病如高血压，心力衰竭，局部缺血性心脏病、脑血管障碍和外周循环障碍。