作为P2XSUB7/SUB受体拮抗剂的金刚烷基衍生物.pdf

本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，式中R1、Ar1、m和A如说明书中所定义的；它们的制备方法；包含它们的药物组合物；及其在治疗中的用途。

1.  式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

式中
m表示1、2或3；
R¹各自独立地表示氢原子或卤素；
A表示C(O)NH或NHC(O)；
Ar¹表示下列基团：

R²和R³之一表示卤素、硝基、NR⁴R⁵、羟基，或者选自下列的基团：(i)任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷基和(ii)任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷氧基，以及R²和R³中的另一个表示氢原子、卤素或任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷基；
R⁴和R⁵各自独立地表示氢原子或者选自C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基的基团，所述C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基任选地被选自卤素和羟基中的至少一个取代基所取代；
Ar²表示苯基或者含有1～2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述苯基或芳族杂环被选自CO₂R⁶、MC_1-6烷基CO₂R⁷、C_1-6烷基磺酰基氨基羰基、NHR⁸、R⁹、XR¹⁰、C(O)NHOH和NR²⁸R²⁹中的至少一个取代基取代；
以及所述苯基或芳族杂环还可以任选被选自下列取代基中的至少一个取代基所取代：卤素，硝基，NR¹¹R¹²，羟基，S(O)_pR¹³，任选被至少一个卤素取代的的C₁-C₆烷氧基，以及任选被至少一个选自卤素、羟基、NR¹⁴R¹⁵、SO₂NR¹⁶R¹⁷、NR¹⁸SO₂R¹⁹、NHCOR²⁰和CONR²¹R²²的取代基取代的C₁-C₆烷基；
R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子或C₁-C₆烷基；
R⁸表示CN，C₁-C₆烷基磺酰基，C₁-C₆烷基羰基，C₁-C₆烷氧基羰基，C₁-C₆烷基氨基磺酰基，或(二)-C₁-C₆烷基氨基磺酰基；
R⁹和R¹⁰各自独立地表示四唑基或者含有1～4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-元杂环，所述杂环被选自羟基、＝O和＝S中的至少一个取代基所取代；
M表示键、氧、S(O)q或NR²³；
X表示氧、S(O)_s、NR²⁴、C₁-C₆亚烷基、O(CH₂)_1-6、NR²⁵(CH₂)_1-6或S(O)_t(CH₂)_1-6；
p、q、s和t各自独立地表示0、1或2；
R²⁸和R²⁹与其相连的氮原子一起形成3-至8-元的饱和杂环，所述杂环被独立选自下列取代基中的至少一个取代基取代：CO₂R⁶，MC₁-C₆烷基CO₂R⁷，C_1-6烷基磺酰基氨基羰基，C(O)NHOH，NHR⁸，R⁹，及XR¹⁰，以及所述3-至8-元的饱和杂环还任选被选自下列取代基中的至少一个取代基所取代：羟基，卤素，任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷氧基，及任选被至少一个独立选自卤素和羟基的取代基取代的C₁-C₆烷基；以及
R¹¹，R¹²，R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰，R²¹，R²²，R²³，R²⁴和R²⁵各自独立地表示氢原子或者选自C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基的基团，所述C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基任选地被选自卤素和羟基中的至少一个取代基所取代；
条件是：
·当m为1，Ar¹为基团(II)，Ar²是在相对于Ar¹的对位被XR¹⁰取代的苯基，及X为CH₂时，则R¹⁰不为2，4-二氧代噻唑基，以及
·当m为1，Ar¹为基团(II)，Ar²是在相对于Ar¹的对位被MC₁-C₆烷基CO₂R⁷取代的苯基时，则M不表示键。

2.  根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A表示NHC(O)。

3.  根据权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ar²表示苯基，噻吩基或者包含1～2个氮原子的5-或6-元芳族杂环。

4.  根据权利要求1～3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ar²被选自下列取代基中的至少一个取代基所取代：羧基，-C₁-C₆烷基CO₂H，-OC₁-C₆烷基CO₂H，-N(C_1-4烷基)C₁-C₆烷基CO₂H，-NHCN，-NHSO₂C₁-C₆烷基，四唑基和-OC₁-C₆烷基四唑基，以及Ar²还任选被选自卤素和C₁-C₆烷基中的至少一个取代基所取代。

5.  根据权利要求1～4中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ar¹表示下列基团：

式中R²表示卤素，硝基，NH₂，羟基，或者任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷基。

6.  根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物其选自：
4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-4-羧酸，
4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-3-羧酸，
4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
2-氯-5-[6-(氰基氨基)吡嗪基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[3-(氰基氨基)吡嗪基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺，
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡嗪羧酸，
3-[5-氯-4-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-2-吡啶基]-苯甲酸，
2-氯-5-[3-[(甲磺酰基)氨基)吡嗪基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[3-(1-H-四唑-5-基)吡嗪基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸，
5-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸，
2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-吡啶甲酸，
2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-6-甲基-3-吡啶甲酸，
(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸，
[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸，
3-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸，
5-氯-2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸，
4′-氯-6-甲基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-噻吩羧酸，
6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸，
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸，
2-氯-5-[2-(1H-四唑-5-基)-3-吡啶基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-唑羧酸，
4′-氯-4-甲基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-N-(甲磺酰基)-2-吡啶甲酰胺，
N-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-甘氨酸，
2-氯-5-[6-[(甲磺酰基)氨基]-2-吡啶基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺，
[[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]氧基]-乙酸，
2-氯-5-[3-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-吡啶基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺，
4′-氯-4-甲氧基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
4-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸，
4-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，
N-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]吡嗪基]-N-甲基-甘氨酸，
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]吡嗪基]-4-哌啶甲酸，
4′-氯-6-氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
4′-氯-5-氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-乙酸，
[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-3-基]氧基]-乙酸，
(2R)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸，
[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-4-基]氧基]-乙酸，
(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-3-基]氧基]-丙酸，

4，  4′-二氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-4-基]氧基]-丙酸，
3-氯-6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸，
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-吡啶甲酸，
[[2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶基]氧基]-乙酸，
N-[2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶基]-甘氨酸，
4′-氯-4，5-二氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
4′-氯-3′-[[(2-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基乙基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
3-[4-氯-3-[[(2-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸，
4′-氯-4-氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
2-[5-氯-4-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-2-吡啶基]-苯甲酸，
2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-甲基-3-吡啶甲酸，
6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-[(2-羟乙基)甲基氨基]-3-吡啶甲酸，
3-[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸，
4-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸，
2-[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸，
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶乙酸，
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸，
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-L-脯氨酸，
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-3-哌啶甲酸，
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-3-氮杂环丁烷羧酸，
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-6-甲基-2-吡啶甲酸，
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-5-甲基-2-吡啶甲酸，
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶甲酸，
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-5-氟-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸，
4′-甲基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
1-[3-[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸，
6-[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸，
4-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸，
6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-甲基-2-吡啶甲酸，
6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶甲酸，或者
5-[6-(乙酰基氨基)-2-甲基-3-吡啶基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

7.  一种制备如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，该方法包括：
(a)使式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物与式(X)的化合物反应，

式(X)的化合物
                      Z-Ar²    (X)
式中Y和Z之一表示可置换的基团如金属、有机金属或有机硅基团，Y和Z中的另一个表示离去基团如卤素或磺酰氧基，及R¹、m、A、Ar²、R²和R³如式(I)那样定义；或者
(b)当Ar²被羧基取代时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与式(XI)的化合物反应
式(XI)的化合物为
                      Z-Ar^2a-CN    (XI)
式中Z如式(X)中所定义的，Ar^2a表示苯基或者含有1～2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，接着与碱反应，然后任选与酸反应；或者
(c)当R⁹表示四唑基时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与如上述中(b)所定义的式(XI)的化合物反应，接着与适宜来源的叠氮化物反应；或者
(d)当R⁸表示CN、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基氨基磺酰基或(二)-C_1-6烷基氨基磺酰基时，使如上述(a)中所定义的式(VI)～(IX)的化合物与式(XII)的化合物反应，接着与式(XIII)的化合物反应，
式(XII)的化合物为
                      L¹-Ar^2b-Z    (XII)
式中L¹表示离去基团如卤素或磺酰氧基，Ar^2b表示苯基或者含有1～2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，及Z如式(X)中所定义的，
式(XIII)的化合物为

式中V表示氢或金属基团；或者
(e)当Ar²被羧基取代时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与如上述(d)中所定义的式(XII)的化合物反应，接着与适宜来源的氰化物反应，接着与碱反应，然后任选与酸反应；或者
(f)当R⁹表示四唑基时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与如上述(d)中所定义的式(XII)的化合物反应，接着与适宜来源的氰化物反应，接着与适宜来源的叠氮化物反应；或者
(g)当Ar²被羧基取代时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与如上述(d)中所定义的式(XII)的化合物反应，接着在适宜催化剂存在下与一氧化碳和醇反应，接着与碱反应；或者
(h)当Ar²表示式(XIX)的基团时

使式(XX)的化合物与适宜的环化脱水试剂反应，接着与适宜的氧化剂反应，接着与碱反应，
式(XX)的化合物为
或者
(i)当M表示氧或NR²³时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与如上述(d)中所定义的式(XII)的化合物反应，接着与式(XXI)的化合物反应，
式(XXI)的化合物为
                 H-M-C_1-6烷基-CO₂R⁷    (XXI)
式中M表示氧或NR²³，及R²³和R⁷如式(I)中所定义的，任选接着与适宜的碱或酸反应；或者
(j)当M表示氧或NR²³时，使如上述(i)中所定义的式(XXI)的化合物与如上述(d)中所定义的式(XII)的化合物反应，接着与如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物反应，任选接着与适宜的碱或酸反应；或者
(k)当M表示氧或NR²³时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与式(XXII)的化合物反应，
式(XXII)的化合物为
                     H-M-Ar^2c-Z    (XXII)
式中Ar^2c表示苯基或者含有1～2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，Z如式(X)中所定义的，及M表示氧或NR²³，其中R²³如式(I)中所定义的，接着与β-丙内酯或者与式(XXIII)的化合物反应，任选接着与适宜的碱或酸反应，
式(XXIII)的化合物为
                 L¹-C_1-6烷基-CO₂R⁷    (XXIII)
式中R⁷如式(I)中所定义的，L¹如式(XII)中所定义的；或者
(l)当X表示O(CH₂)_1-6或NR²⁵(CH₂)_1-6且R¹⁰表示四唑基时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与式(XXIV)的化合物反应，接着与式(XXV)的化合物反应，接着与适宜来源的叠氮化物反应
式(XXIV)的化合物为
                  H-M¹-Ar^2d-Z    (XXIV)
式中M¹表示氧或NR²⁵，R²⁵如式(I)中所定义的，Ar^2d表示苯基或者含有1～2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，Z如式(X)中所定义的，
式(XXV)化合物为
                   L¹-C_1-6烷基-CN  (XXV)
式中L¹如式(XII)中所定义的；或者
(m)当Ar²被羧基取代时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与式(XXVIII)的化合物反应，接着与适宜的氧化剂反应，
式(XXVIII)的化合物为
                   Z-Ar^2e-C(O)H    (XXVIII)
式中Z如式(X)中所定义的，Ar^2e表示苯基或者含有1～2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环；或者
(n)使式(XXIX)、(XXX)、(XXXI)或(XXXII)的化合物与式(XXXIII)的化合物反应，

式(XXXIII)的化合物为

式中R³⁰和R³¹之一表示NH₂，R³⁰和R³¹中的另一个表示CO₂H、COBr或COCl，及Ar²、R¹、R²、R³、R⁶和m如式(I)中所定义的；或者
(o)当R²⁸和R²⁹与其相连的氮一起形成3-至8-元的饱和杂环，且该杂环被CO₂R⁶取代时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与如上述(d)中所定义的式(XII)的化合物反应，接着与式(XXXIV)的化合物反应，任选接着与适宜的碱或适宜的酸反应，
式(XXXIV)的化合物为

式中R⁶、R²⁸和R²⁹如式(I)中所定义的；或者
(p)当R²⁸和R²⁹与其相连的氮一起形成3-至8-元的饱和杂环，且该杂环被CO₂R⁶取代时，使如上述(d)中所定义的式(XII)的化合物与如上述(o)中所定义的式(XXXIV)的化合物反应，接着与如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物反应，任选接着与适宜的碱或酸反应；
并且任选在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)或(p)之后，实施下列中的一种或多种：
·将所述化合物转化成本发明的其它化合物，
·形成所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。

8.  一种药物组合物，其包含根据权利要求1～6中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及结合有药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。

9.  一种制备根据权利要求8的药物组合物的方法，该方法包括混合根据权利要求1～6中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。

10.  根据权利要求1～6中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗。

11.  式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途，

式中
m表示1、2或3；
R¹各自独立地表示氢原子或卤素；
A表示C(O)NH或NHC(O)；
Ar¹表示下列基团

R²和R³之一表示卤素、硝基、NR⁴R⁵、羟基，或者选自下列的基团：(i)任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷基和(ii)任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷氧基，以及R²和R³中的另一个表示氢原子、卤素或任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷基；
R⁴和R⁵各自独立地表示氢原子或者选自C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基的基团，所述C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基任选地被选自卤素和羟基中的至少一个取代基所取代；
Ar²表示苯基或者含有1～2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述苯基或芳族杂环被选自下列取代基中的至少一个取代基所取代：CO₂R⁶，MC₁-C₆烷基CO₂R⁷，C_1-6烷基磺酰基氨基羰基，NHR⁸，R⁹，XR¹⁰，C(O)NHOH，及NR²⁸R²⁹；
以及所述苯基或芳族杂环还可以任选被选自下列取代基中的至少一个取代基所取代：卤素，硝基，NR¹¹R¹²，羟基，S(O)_pR¹³，任选被卤素取代的C₁-C₆烷氧基，及任选被至少一个选自卤素、羟基、NR¹⁴R¹⁵、SO₂NR¹⁶R¹⁷、NR¹⁸SO₂R¹⁹、NHCOR²⁰和CONR²¹R²²的取代基取代的C₁-C₆烷基；
R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子或C₁-C₆烷基；
R⁸表示CN，C₁-C₆烷基磺酰基，C₁-C₆烷基羰基，C₁-C₆烷氧基羰基，C₁-C₆烷基氨基磺酰基，或(二)-C₁-C₆烷基氨基磺酰基；
R⁹和R¹⁰各自独立地表示四唑基或者含有1～4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-元杂环，所述杂环被选自羟基、＝O和＝S中的至少一个取代基所取代；
M表示键，氧，S(O)_q，或者NR²³；
X表示氧，S(O)_s，NR²⁴，C₁-C₆亚烷基，O(CH₂)_1-6，NR²⁵(CH₂)_1-6，或者S(O)_t(CH₂)_1-6；
p、q、s和t各自独立地表示0、1或2；
R²⁸和R²⁹与其相连的氮原子一起形成3-至8-元的饱和杂环，所述杂环被独立选自下列取代基中的至少一个取代基取代：CO₂R⁶，MC₁-C₆烷基CO₂R⁷，C₁-C₆烷基磺酰基氨基羰基，C(O)NHOH，NHR⁸，R⁹，及XR¹⁰，以及所述3-至8-元的饱和杂环还任选被选自下列取代基中的至少一个取代基所取代：羟基，卤素，任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷氧基，及任选被至少一个独立选自卤素和羟基的取代基取代的C₁-C₆烷基；以及
R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴和R²⁵各自独立地表示氢原子或者选自C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基的基团，所述C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基任选地被选自卤素和羟基中的至少一个取代基所取代。

12.  根据权利要求11的应用，其中所述炎性疾病为类风湿性关节炎。

13.  根据权利要求11的应用，其中所述炎性疾病为骨性关节炎。

14.  根据权利要求11的应用，其中所述炎性疾病为哮喘或肺慢性阻塞性疾病。

15.  式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。

作为P2X₇受体拮抗剂的金刚烷基衍生物
本发明涉及金刚烷基衍生物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物，制备该药物组合物的方法，以及它们在治疗中的用途。
P2X₇受体(以前称为P2Z受体)，是一种配体门控离子通道，存在于各种细胞类型中，主要是那些已知参与到炎症/免疫过程的细胞，具体地说，是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。P2X₇受体被细胞外核苷酸，特别是三磷酸腺苷活化时，会导致释放出白介素-1β(IL-1β)并形成巨细胞(巨噬细胞/小神经胶质细胞)，脱粒(肥大细胞)和增殖(T细胞)，细胞程序死亡以及L-选择蛋白脱落(淋巴细胞)。P2X₇受体也位于抗原呈递细胞(APC)、角质形成细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞和肾小球膜细胞上。
希望制备出可有效作为P2X₇受体拮抗剂，用于治疗炎症、免疫或心血管疾病的化合物，在这些疾病的病因中P2X₇受体可以起作用。
本发明提供新类的含金刚烷基的P2X₇拮抗剂，其包含取代的联二芳基(biaromatic group)。这些新化合物表现出在治疗炎性、免疫或心血管疾病中作为P2X₇受体拮抗剂的优异性能。虽然以前已经描述过含金刚烷基的P2X₇拮抗剂，例如WO 00/61569、WO 03/080579和WO 03/042190，但是在本发明之前，没有暗示本发明的包含取代的联二芳基的化合物会制得良好的P2X₇拮抗剂。美国专利申请US 2003/0134885A1涉及到PPARγ受体的取代的联二苯配体活化剂。但是该申请没有提及P2X₇受体，也没有描述任何金刚烷基衍生物。
因此，根据本发明，提供通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

式中
m表示1、2或3；
R¹各自独立地表示氢原子或卤素；
A表示C(O)NH或NHC(O)；
Ar¹表示下列基团：

R²和R³之一表示卤素、硝基、NR⁴R⁵、羟基或者选自下列的基团：(i)任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷基和(ii)任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷氧基，以及R²和R³中的另一个表示氢原子、卤素或任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷基；
R⁴和R⁵各自独立地表示氢原子或者选自C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基的基团，所述C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基可任选地被选自卤素和羟基中的至少一个取代基所取代；
Ar²表示苯基或者含有1～2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环(heteroaromatic ring)，所述苯基或芳族杂环被选自CO₂R⁶、MC_1-6烷基CO₂R⁷、C_1-6烷基磺酰基氨基羰基、NHR⁸、R⁹、XR¹⁰、C(O)NHOH和NR²⁸R²⁹中的至少一个取代基取代；
以及所述苯基或芳族杂环还可以任选被选自下列取代基中的至少一个取代基所取代：卤素，硝基，NR¹¹R¹²，羟基，S(O)_pR¹³，可任选被至少一个卤素取代的的C₁-C₆烷氧基，及可任选被至少一个选自卤素、羟基、NR¹⁴R¹⁵、SO₂NR¹⁶R¹⁷、NR¹⁸SO₂R¹⁹、NHCOR²⁰和CONR²¹R²²的取代基取代的C₁-C₆烷基；
R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子或C₁-C₆烷基；
R⁸表示CN，C₁-C₆烷基磺酰基，C₁-C₆烷基羰基，C₁-C₆烷氧基羰基，C₁-C₆烷基氨基磺酰基，或(二)-C₁-C₆烷基氨基磺酰基；
R⁹和R¹⁰各自独立地表示四唑基或者含有1～4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-元杂环，所述杂环被选自羟基、＝O和＝S中的至少一个取代基所取代；
M表示键，氧，S(O)_q，或者NR²³；
X表示氧，S(O)_s，NR²⁴，C₁-C₆亚烷基，O(CH₂)_1-6，NR²⁵(CH₂)_1-6，或者S(O)_t(CH₂)_1-6；
p、q、s和t各自独立地表示0、1或2；
R²⁸和R²⁹与其相连的氮原子一起形成3-至8-元的饱和杂环，所述杂环被独立选自下列取代基中的至少一个取代基取代：CO₂R⁶，MC_1-6烷基CO₂R⁷，C_1-6烷基磺酰基氨基羰基，C(O)NHOH，NHR⁸，R⁹，及XR¹⁰，以及所述3-至8-元的饱和杂环还可以任选被选自下列取代基中的至少一个取代基所取代：羟基，卤素，任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷氧基，及可任选被至少一个独立选自卤素和羟基的取代基取代的C₁-C₆烷基；以及
R¹¹，R¹²，R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰，R²¹，R²²，R²³，R²⁴和R²⁵各自独立地表示氢原子或者选自C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基的基团，所述C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基可任选地被选自卤素和羟基中的至少一个取代基所取代；
条件是：
·当m为1，Ar¹为基团(II)，Ar²是在相对于Ar¹的对位被XR¹⁰取代的苯基，及X为CH₂时，则R¹⁰不为2，4-二氧代噻唑基，以及
·当m为1，Ar¹为基团(II)，Ar²是在相对于Ar¹的对位被MC₁-C₆烷基CO₂R⁷取代的苯基时，则M不表示键。
式(I)的某些化合物可以以立体异构体的形式存在。应当理解，本发明包括式(I)化合物的所有几何和光学异构体及其混合物，包括外消旋体。其互变异构体和混合物同样构成本发明的方面。
在本说明书的上下文中，除非另外说明，“杂环”为不饱和的、饱和的或部分饱和的环，其至少一个原子为选自氧、硫或氮的杂原子，并且可以具有脂肪族或芳香族特性。“芳族杂环”表示芳环，其至少一个原子为选自氧、硫或氮的杂原子。“碳环”为不饱和的、饱和的或部分饱和的环，其仅包含碳环原子，并且可以具有脂肪族或芳香族特性。术语“环烷基”表示饱和的烷基环。除非另外指出，烷基可以是直链或支链的。如果环或基团被描述成任选被至少一个取代基所取代，则该环或基团可以是未取代的，或者作为选择，该环或基团也可以被例如一个、两个或三个取代基所取代。
在本发明的实施方案中，m表示1。在本发明的另一实施方案中，m表示2。
在本发明的实施方案中，R¹各自独立地表示氢原子。
在本发明的实施方案中，A表示NHC(O)。
在本发明的实施方案中，Ar¹表示基团(II)或(III)。
R²和R³之一表示卤素(如氟、氯、溴或碘)，硝基，NR⁴R⁵，羟基，或者选自下列的基团：(i)C₁-C₆烷基，优选C₁-C₄烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选被至少一个(如0、1、2或3个)卤素(如氟、氯、溴或碘)所取代，以及(ii)C₁-C₆烷氧基，优选C₁-C₄烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)，其任选被至少一个(如0、1、2或3个)卤素(如氟、氯、溴或碘)所取代，以及R²和R³中的另一个表示氢原子、卤素(如氟、氯、溴或碘)或者C₁-C₆烷基，优选C₁-C₄烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选被至少一个(如0、1、2或3个)卤素(如氟、氯、溴或碘)所取代。
在本发明的实施方案中，R²表示卤素，硝基，NH₂，羟基，或者任选被1～3个卤素取代基取代的C₁-C₆烷基；及R³表示氢原子。
在本发明的实施方案中，Ar¹表示下列基团：

式中R²表示卤素(如氟、氯、溴或碘)，硝基，NH₂，羟基，或者C₁-C₆烷基，优选C₁-C₄烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选被至少一个(如0、1、2或3个)卤素(如氟、氯、溴或碘)所取代。
R⁴和R⁵各自独立地表示氢原子或者选下列的基团：C₁-C₆烷基，优选C₁-C₄烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，以及C₁-C₆烷氧基，优选C₁-C₄烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)，所述C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基可任选被至少一个(如0、1、2或3个)选自卤素(如氟、氯、溴或碘)和羟基的取代基所取代。
Ar²表示苯基或者含有1～2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述苯基或芳族杂环被至少一个(如一个或两个)选自下列的取代基所取代：CO₂R⁶，MC₁-C₆烷基CO₂R⁷，C₁-C₆烷基磺酰基氨基羰基(如MeSO₂NHCO-或EtSO₂NHCO-)，NHR⁸，R⁹，XR¹⁰，C(O)NHOH，及NR²⁸R²⁹；在本发明中Me表示甲基，Et表示乙基。
而且该苯基或芳族杂环可任选进一步被至少一个(如0、1或2个)选自下列的取代基所取代：卤素(如氟、氯、溴或碘)，硝基，NR¹¹R¹²，羟基，S(O)_pR¹³，任选被至少一个卤素(如氟、氯、溴或碘)取代的C₁-C₆烷氧基，优选C₁-C₄烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)，以及C₁-C₆烷基，优选C₁-C₄烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，该C₁-C₆烷基可任选被至少一个(如0、1或2个)选自下列的取代基所取代：卤素(如氟、氯、溴或碘)，羟基，NR¹⁴R¹⁵，SO₂NR¹⁶R¹⁷，NR¹⁸SO₂R¹⁹，NHCOR²⁰，及CONR²¹R²²。
当Ar²表示苯基或者6-元芳族杂环时，所述的至少一个选自CO₂R⁶，MC₁-C₆烷基CO₂R⁷，C_1-6烷基磺酰基氨基羰基，NHR⁸，R⁹，XR¹⁰，C(O)NHOH，及NR²⁸R²⁹的取代基可以位于Ar¹和Ar²之间的键的邻位、间位或对位。在本发明的实施方案中，当Ar²表示苯基或者6-元芳族杂环时，所述的至少一个取代基位于Ar¹和Ar²之间的键的邻位。在本发明的另一实施方案中，至少一个取代基位于Ar¹和Ar²之间的键的间位。
Ar²可表示的5-或6-元芳族杂环的实例包括吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，唑基，吡唑基，异噻唑基，异唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，及吡嗪基。
在本发明的实施方案中，Ar²表示苯基，噻吩基或包含1～2个氮原子的5-或6-元芳族杂环。在本发明的另一实施方案中，Ar²表示苯基，噻吩基或包含1～2个氮原子的6-元芳族杂环，例如，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基或吡嗪基。在本发明的另一实施方案中，Ar²表示苯基，噻吩基，吡啶基，吡唑基或吡嗪基。在本发明的另一实施方案中，Ar²表示苯基或吡啶基。
在本发明的实施方案中，Ar²被至少一个(如1或2个)选自下列的取代基所取代：羧基，-C₁-C₆烷基CO₂H，-OC₁-C₆烷基CO₂H，-NHC₁-C₆烷基CO₂H，-N(C₁-C₄烷基)C₁-C₆烷基CO₂H，-NHCN，-NHCOC₁-C₆烷基，-NHSO₂C₁-C₆烷基，-CONHSO₂C₁-C₆烷基，四唑基和-OC₁-C₆烷基四唑基。在该实施方案的进一步方式中，Ar²可任选进一步被至少一个(如0、1或2个)选自下列的取代基所取代：卤素，三氟甲基，C₁-C₆烷氧基，及C₁-C₆烷基。
在本发明的另一实施方案中，Ar²被基团NR²⁸R²⁹所取代，其中R²⁸和R²⁹与其相连的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基的饱和杂环基，该杂环基被羧基取代，并且可以任选进一步被羟基取代。
在本发明的另一实施方案中，Ar²被选自羧基、MC₁-C₆烷基CO₂R⁷和C_1-6烷基磺酰基氨基羰基的取代基取代，并且可以任选进一步被至少一个选自卤素和C_1-6烷基的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，Ar²被羧基取代，并任选被至少一个(如0、1或2个)选自卤素和C₁-C₆烷基的取代基所取代。
R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子或者C₁-C₆烷基，优选C₁-C₄烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。在本发明的实施方案中，R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子。
R⁸表示CN，C₁-C₆烷基磺酰基，优选C₁-C₄烷基磺酰基(如MeSO₂-或EtSO₂-)，C₁-C₆烷基羰基，优选C₁-C₄烷基羰基(如甲基-、乙基-、正丙基-、正丁基-、正戊基-或正己基羰基)，C₁-C₆烷氧基羰基，优选C₁-C₄烷氧基羰基(如甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、正丁氧基-、正戊氧基-或正己氧基羰基)，C₁-C₆烷基氨基磺酰基，优选C₁-C₄烷基氨基磺酰基(如MeNHSO₂或EtNHSO₂-)，或者(二)-C₁-C₆优选C₁-C₄烷基氨基磺酰基(如Me₂NSO₂、Et₂NSO₂-或EtMeNSO₂-)。
R⁹和R¹⁰各自独立地表示四唑基或者含有1～4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-元杂环，该杂环被至少一个(如1、2或3个)选自羟基、＝O和＝S的取代基所取代。
在本发明的实施方案中，R⁹和R¹⁰各自独立地表示四唑基。
当R⁹和R¹⁰各自独立地表示5-至6-元杂环时，该杂环中的氮杂原子可携带羟基取代基，而且环中的硫原子可以呈S、SO(即带有一个＝O取代基)或者SO₂(即带有两个＝O取代基)的形式。
其中R⁹或R¹⁰表示5-至6-元包含1～4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的杂环，所述杂环被选自羟基、＝O和＝S中的至少一个取代基所取代，其实例包括：

在本发明的实施方案中，M表示键或者氧。在本发明的另一实施方案中，M表示键。
在本发明的实施方案中，X表示氧，或者C_1-6亚烷基，优选C_1-4亚烷基。
在本发明的实施方案中，p、q、s和t各自独立地表示2。在本发明的另一实施方案中，p、q、s和t各自独立地表示0。
在本发明的实施方案中，其中Ar¹为基团(V)，Ar²为被NH₂和NHR⁸取代的噻唑基，R⁸不为C₁-C₆烷基羰基或C₁-C₆烷氧基羰基。
R²⁸和R²⁹与其相连的氮原子一起形成3-至8-元的饱和杂环，所述杂环被至少一个(如1、2或3个)独立选自下列的取代基所取代：CO₂R⁶，MC_1-6烷基CO₂R⁷，C_1-6烷基磺酰基氨基羰基，C(O)NHOH，NHR⁸，R⁹，及XR¹⁰，该3-至8-元的饱和杂环可任选进一步被至少一个(如0、1、2或3个)独立选自下列的取代基所取代：羟基，卤素(如氟、氯、溴或碘)，任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)，及C₁-C₆烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，该C₁-C₆烷基可任选被至少一个(如0、1、2或3个)独立选自卤素和羟基的取代基所取代。R²⁸和R²⁹与其相连的氮原子可一起形成的饱和的杂环的实例是含1或2个氮原子的环，例如，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基(homopiperazinyl)，高哌啶基(homopiperidinyl)，及氮杂环丁烷基。
R¹¹，R¹²，R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰，R²¹，R²²，R²³，R²⁴和R²⁵各自独立地表示氢原子，或者选自C₁-C₆烷基，优选C₁-C₄烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)和C₁-C₆烷氧基，优选C₁-C₄烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)的基团，所述C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基可任选被至少一个(如0、1、2或3个)选自卤素(如氟、氯、溴或碘)和羟基的取代基所取代。
在本发明的进一步方式中，提供通式(IB)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

式中m表示1、2或3；
R¹各自独立地表示氢原子或卤素；
A表示C(O)NH或NHC(O)；
Ar¹表示下列基团

R²和R³之一表示卤素、硝基、NR⁴R⁵、羟基，或者选自下列的基团：(i)任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷基，及(ii)任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷氧基，而且R²和R³中的另一个表示氢原子，卤素或任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷基；
R⁴和R⁵各自独立地表示氢原子或者选自C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基的基团，所述C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基可任选地被选自卤素和羟基中的至少一个取代基所取代；
Ar²表示苯基或者含有1～2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述苯基或芳族杂环被选自下列取代基中的至少一个取代基所取代：CO₂R⁶，MC_1-6烷基CO₂R⁷，C_1-6烷基磺酰基氨基羰基，NHR⁸，R⁹，及XR¹⁰，以及所述苯基或芳族杂环还可以任选被选自下列取代基中的至少一个取代基所取代：卤素，硝基，NR¹¹R¹²，羟基，S(O)_pR¹³，可任选被至少一个卤素取代的的C₁-C₆烷氧基，及可任选被至少一个选自卤素、羟基、NR¹⁴R¹⁵、SO₂NR¹⁶R¹⁷、NR¹⁸SO₂R¹⁹、NHCOR²⁰和CONR²¹R²²的取代基取代的C₁-C₆烷基；
R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子或C₁-C₆烷基；
R⁸表示CN，C₁-C₆烷基磺酰基，C₁-C₆烷基羰基，C₁-C₆烷氧基羰基，C₁-C₆烷基氨基磺酰基，或(二)-C₁-C₆烷基氨基磺酰基；
R⁹和R¹⁰各自独立地表示四唑基或者含有1～4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-元杂环，所述杂环被选自羟基、＝O和＝S中的至少一个取代基所取代；
M表示键，氧，S(O)_q或者NR²³；
X表示氧，S(O)_s，NR²⁴，C₁-C₆亚烷基，O(CH₂)_1-6，NR²⁵(CH₂)_1-6，或者S(O)_t(CH₂)_1-6；
p、q、s和t各自独立地表示0、1或2；以及
R¹¹，R¹²，R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰，R²¹，R²²，R²³，R²⁴和R²⁵各自独立地表示氢原子或者选自C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基的基团，所述C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基可任选地被选自卤素和羟基中的至少一个取代基所取代；
条件是：当m为1，Ar¹为基团(II)，Ar²是在相对于Ar¹的对位被XR¹⁰取代的苯基，及X为CH₂时，则R¹⁰不为2，4-二氧代噻唑基；以及当m为1，Ar¹为基团(II)，Ar²是在相对于Ar¹的对位被MC₁-C₆烷基CO₂R⁷取代的苯基时，则M不表示键。
在本发明的又一方面，提供式(IC)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

式中m表示1、2或3；
各R¹独立表示氢原子；
A表示C(O)NH或NHC(O)；
Ar¹表示下列基团：

式中R²表示卤素，硝基，NH₂，羟基，或者任选被1～3个卤原子取代的C₁-C₆烷基；
Ar²表示苯基，噻吩基或包含1～2个氮原子的5-或6-元芳族杂环，其中Ar²被选自下列取代基中的至少一个取代基所取代：羧基，-C₁-C₆烷基CO₂H，-OC₁-C₆烷基CO₂H，-NHC₁-C₆烷基CO₂H，-N(C₁-C₄烷基)C₁-C₆烷基CO₂H，-NHCN，-NHCOC₁-C₆烷基，-NHSO₂C₁-C₆烷基，-CONHSO₂C₁-C₆烷基，四唑基，-OC₁-C₆烷基四唑基，及NR²⁸R²⁹，及其中Ar²可任选进一步被选自下列取代基中的至少一个取代基所取代：卤素，三氟甲基，C_1-6烷氧基，及C_1-6烷基；以及
R²⁸和R²⁹与其相连的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基的饱和的杂环基，该杂环基被羧基取代，并且可以任选进一步被羟基取代；条件是：当Ar¹为基团(IIC)，Ar²为Ar¹的对位被C₁-C₆烷基CO₂H取代的苯基时，则m不为1。
在本发明的实施方案中，式(I)的化合物选自：
4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-4-羧酸，
4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-3-羧酸，
4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
2-氯-5-[6-(氰基氨基)吡嗪基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[3-(氰基氨基)吡嗪基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺，
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡嗪羧酸，
3-[5-氯-4-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-2-吡啶基]-苯甲酸，
2-氯-5-[3-[(甲磺酰基)氨基)吡嗪基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-氯-5-[3-(1-H-四唑-5-基)吡嗪基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸，
5-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸，
2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-吡啶甲酸，
2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-6-甲基-3-吡啶甲酸，
(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸，
[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸，
3-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸，
5-氯-2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸，
4′-氯-6-甲基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-噻吩羧酸，
6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸，
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸，
2-氯-5-[2-(1H-四唑-5-基)-3-吡啶基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺，
2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-唑羧酸，
4′-氯-4-甲基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-N-(甲磺酰基)-2-吡啶甲酰胺，
N-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-甘氨酸，
2-氯-5-[6-[(甲磺酰基)氨基]-2-吡啶基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺，
[[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]氧基]-乙酸，
2-氯-5-[3-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-吡啶基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺，
4′-氯-4-甲氧基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
4-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸，
4-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，
N-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]吡嗪基]-N-甲基-甘氨酸，
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]吡嗪基]-4-哌啶甲酸，
4′-氯-6-氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
4′-氯-5-氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-乙酸，
[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-3-基]氧基]-乙酸，
(2R)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸，
[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-4-基]氧基]-乙酸，
(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-3-基]氧基]-丙酸，
4，4′-二氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-4-基]氧基]-丙酸，
3-氯-6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸，
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-吡啶甲酸，
[[2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶基]氧基]-乙酸，
N-[2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶基]-甘氨酸，
4′-氯-4，5-二氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
4′-氯-3′-[[(2-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基乙基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
3-[4-氯-3-[[(2-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸，
4′-氯-4-氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
2-[5-氯-4-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-2-吡啶基]-苯甲酸，
2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-甲基-3-吡啶甲酸，
6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-[(2-羟乙基)甲基氨基]-3-吡啶甲酸，
3-[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸，
4-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸，
2-[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸，
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶乙酸，
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸，
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-L-脯氨酸，
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-3-哌啶甲酸，
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-3-氮杂环丁烷羧酸，
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-6-甲基-2-吡啶甲酸，
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-5-甲基-2-吡啶甲酸，
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶甲酸，
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-5-氟-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸，
4′-甲基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，
1-[3-[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸，
6-[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸，
4-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸，
6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-甲基-2-吡啶甲酸，
6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶甲酸，或者
5-[6-(乙酰基氨基)-2-甲基-3-吡啶基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺，
或者它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供制备如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，该方法包括：
(a)使式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物与式(X)的化合物反应，

式(X)的化合物
                     Z-Ar²      (X)
式中Y和Z之一表示可置换的基团，如金属、有机金属或有机硅基团(例如，铜，锂，有机硼基团如B(OH)₂、B(OⁱPr)₂、BEt₂或硼酸频哪醇环酯(brornicacid pinacol cyclic ester)，有机锡基团如SnMe₃或SnBu₃，有机硅基团如Si(Me)F₂，有机铝基团如AlEt₂，有机镁基团如MgCl、MgBr或MgI，或者有机锌基团如ZnCl、ZnBr或ZnI)，而Y和Z中的另一个表示离去基团，例如卤素或磺酰氧基(如氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)，以及R¹、m、A、Ar²、R²和R³如式(I)中所定义的；或者
(b)当Ar²被羧基取代时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与式(XI)的化合物反应，
式(XI)的化合物为
                  Z-Ar^2a-CN    (XI)
式中Z如式(X)中所定义的，及Ar^2a表示苯基或含有1～2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环；接着与碱如氢氧化钠或氢氧化锂于溶剂如水、乙腈或甲醇中在0～150℃温度反应，任选接着与酸如氢氯酸于溶剂如水中在0～150℃温度反应；或者
(c)当R⁹表示四唑基时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与如上述中(b)所定义的式(XI)的化合物反应，接着与适宜来源的叠氮化物(如叠氮化钠、叠氮化铵、叠氮基三甲基硅烷或叠氮基三丁基锡)反应；或者
(d)当R⁸表示CN、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基氨基磺酰基或(二)-C_1-6烷基氨基磺酰基时，使如上述(a)中所定义的式(VI)～(IX)的化合物与式(XII)的化合物反应，接着与式(XIII)的化合物反应，
式(XII)的化合物为
                   L¹-Ar^2b-Z    (XII)
式中L¹表示离去基团例如卤素或磺酰氧基(如氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)，Ar^2b表示苯基或者含有1～2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，及Z如式(X)中所定义的，
式(XIII)的化合物为

式中V表示氢或金属基团，例如钠，或者
(e)当Ar²被羧基取代时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与如上述(d)中所定义的式(XII)的化合物反应，接着与适宜来源的氰化物(如氰化钠、氰化钾、氰化铜或氰化锌)反应，接着与碱如氢氧化钠或氢氧化锂于溶剂如水、乙腈或甲醇中在0～150℃温度反应，任选接着与酸如氢氯酸于溶剂如水中在0～150℃温度反应；或者
(f)当R⁹表示四唑基时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与如上述(d)中所定义的式(XII)的化合物反应，接着与适宜来源的氰化物(如氰化钠、氰化钾、氰化铜或氰化锌)反应，接着与适宜来源的叠氮化物(如叠氮化钠、叠氮化铵、叠氮基三甲基硅烷或叠氮基三丁基锡)反应；或者
(g)当Ar²被羧基取代时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与如上述(d)中所定义的式(XII)的化合物反应，接着在适宜催化剂如钯催化剂存在下与一氧化碳和醇反应，接着与碱如氢氧化钠或氢氧化锂于溶剂如水或甲醇中在0～150℃温度反应；或者
(h)当Ar²表示下式所示的基团时，

使式(XX)的化合物与适宜的环化脱水试剂(如二乙氨基三氟化硫)反应，接着与适宜的氧化剂(如溴三氯甲烷和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)反应，接着与碱如氢氧化钠或氢氧化锂于溶剂如水或甲醇中在0～150℃温度反应。
式(XX)的化合物

(i)当M表示氧或NR²³时，使如上面(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与如上述(d)中所定义的式(XII)的化合物反应，接着与式(XXI)的化合物反应，任选接着与碱如氢氧化钠或氢氧化锂于溶剂如水或甲醇中在0～150℃温度反应，或者任选接着与酸如氢氯酸、氢溴酸或三氟乙酸于溶剂如水、1，4-二烷、四氢呋喃、乙酸或二氯甲烷中在0～150℃温度反应，
式(XXI)的化合物为
              H-M-C_1-6烷基-CO₂R⁷    (XXI)
式中M表示氧或NR²³，而R²³和R⁷则如式(I)中所定义的；或者
(j)当M表示氧或NR²³时，使如上面(i)中所定义的式(XXI)的化合物与如上述(d)中所定义的式(XII)的化合物反应，接着与如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物反应，任选接着与碱如氢氧化钠或氢氧化锂于溶剂如水或甲醇中在0～150℃温度反应，或者任选接着与酸如氢氯酸、氢溴酸或三氟乙酸于溶剂如水、1，4-二烷、四氢呋喃、乙酸或二氯甲烷在0～150℃温度反应；或者
(k)当M表示氧或NR²³时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与式(XXII)的化合物反应，接着或者与β-丙内酯或者与式(XXIII)的化合物反应，任选接着与碱如氢氧化钠或氢氧化锂于溶剂如水或甲醇中在0～150℃温度反应，或者任选接着与酸如氢氯酸、氢溴酸或三氟乙酸于溶剂如水、1，4-二烷、四氢呋喃、乙酸或二氯甲烷中在0～150℃温度反应，
式(XXII)的化合物为
                  H-M-Ar^2c-Z    (XXII)
式中Ar^2c表示苯基或者含有1～2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，Z如式(X)中所定义的，及M表示氧或NR²³，其中R²³如式(I)中所定义的，
式(XXIII)的化合物为
                  L¹-C_1-6烷基-CO₂R⁷  (XXIII)
式中R⁷如式(I)中所定义的，及L¹如式(XII)中所定义的；或者
(l)当X表示O(CH₂)_1-6或者NR²⁵(CH₂)_1-6，且R¹⁰表示四唑基时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与式(XXIV)的化合物反应，接着与式(XXV)的化合物反应，接着与适宜来源的叠氮化物(如叠氮化钠、叠氮化铵、叠氮基三甲基硅烷或叠氮基三丁基锡)反应
式(XXIV)的化合物为
                  H-M¹-Ar^2d-Z(XXIV)，
式中M¹表示氧或NR²⁵，R²⁵如式(I)中所述定义的，Ar^2d表示苯基，含有1～2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，及Z如式(X)中所定义的，
式(XXV)的化合物为
                  L¹-C_1-6烷基-CN(XXV)
式中L¹如式(XII)中所定义的；或者
(m)当Ar²被羧基取代时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与式(XXVIII)的化合物反应，接着与氧化剂如过一硫酸钾或亚氯酸钠于溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在0～100℃温度反应
式(XXVIII)的化合物为
                  Z-Ar^2e-C(O)H  (XXVIII)
式中Z如式(X)中所定义的，Ar^2e表示苯基或含有1～2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环；或者
(n)使式(XXIX)、(XXX)、(XXXI)或(XXXII)的化合物与式(XXXIII)的化合物反应，


式(XXXIII)的化合物为

式中R³⁰和R³¹之一表示NH₂，及R³⁰和R³¹中的另一个表示CO₂H、COBr或COCl，且Ar²，R¹，R²，R³，R⁶和m如式(I)中所定义的；或者
(o)当R²⁸和R²⁹与其相连的氮一起形成3-至8-元的饱和杂环，且该杂环被CO₂R⁶取代时，使如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物与如上述(d)中所定义的式(XII)的化合物反应，接着与式(XXXIV)的化合物反应，任选接着与碱如氢氧化钠或氢氧化锂于溶剂如水或甲醇中在0～150℃温度反应，或者任选接着与酸如氢氯酸、氢溴酸或三氟乙酸在溶剂如水、1，4-二烷、四氢呋喃、乙酸或二氯甲烷中在0～150℃温度反应，
式(XXXIV)的化合物为

式中R⁶、R²⁸和R²⁹如式(I)中所定义的；或者
(p)当R²⁸和R²⁹与其相连的氮一起形成3-至8-元的饱和杂环，且该杂环被CO₂R⁶取代时，使如上述(d)中所定义的式(XII)的化合物与如上述(o)中所定义的式(XXXIV)的化合物反应，接着与如上述(a)中所定义的式(VI)-(IX)的化合物反应，任选接着与碱如氢氧化钠或氢氧化锂于溶剂如水或甲醇在0～150℃温度系反应，或者任选接着与酸如氢氯酸、氢溴酸或三氟乙酸于溶剂如水、1，4-二烷、四氢呋喃、乙酸或二氯甲烷中在0～150℃温度反应；
并且任选在(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)，(i)，(j)，(k)，(l)，(m)，(n)，(o)，或者(p)之后，进行下面中的一项或多项：
·将该化合物转化成本发明的另一化合物；
·形成该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在上述式(XI)、(XII)、(XXII)、(XXIV)及(XXVIII)中，Ar^2a、Ar^2b、Ar^2c、Ar^2d和Ar^2e，它们独立地表示苯基或5-或6-元芳族杂环，可任选进一步地被至少一个取代基所取代，该至少一个取代基的定义见式(I)中关于Ar²上进一步任选的取代基的定义。
在Ar²被CO₂R⁶、MC₁-C₆烷基CO₂R⁷或NR²⁷R²⁸取代(这里R²⁷和R²⁸与其相连的氮原子一起形成3-至8-元的饱和杂环，所述杂环被CO₂R⁶或MC₁-C₆烷基CO₂R⁷取代)时，本发明的其中R⁶或R⁷表示C₁-C₆烷基的化合物可以转化成本发明的其中R⁶或R⁷表示氢的化合物，方式是通过与碱如氢氧化钠或氢氧化锂于溶剂如水或甲醇中在0～150℃温度进行反应，或者是通过与酸如氢氯酸、氢溴酸或三氟乙酸于溶剂如水、1，4-二烷、四氢呋喃、乙酸或二氯甲烷中在0～150℃温度进行反应。
在Ar²被羧基取代的化合物时，本发明的化合物可以转化成本发明的其中Ar²被C₁-C₆烷基磺酰基氨基羰基取代的化合物，办法是例如通过与甲磺酰胺在试剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶存在下进行反应。
其中Y表示有机硼基团如B(OH)₂或B(OⁱPr)₂的式(VI)～(IX)的化合物，可以通过使其中Y表示可置换的基团如溴或碘的式(VI)～(IX)的化合物，与适宜的有机金属试剂如甲基锂和叔丁基锂，在硼酸三烷基酯如硼酸三异丙酯和适宜溶剂如四氢呋喃存在下，于-100℃～30℃温度反应而制备，任选接着进行有机硼酸酯的水解，即通过与酸如氯化铵于溶剂如水或四氢呋喃中在0～150℃温度反应进行水解。
作为选择，其中Y表示有机硼基团如B(OH)₂或有机硼酸频哪醇环酯的式(VI)～(IX)的化合物，可以通过使其中Y表示可置换的基团例如卤素或磺酰氧基(如氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)的式(VI)～(IX)的化合物，与适宜的二硼烷烷试剂例如二(频哪醇根合)二硼烷(bis(pinacolato)diboron)，在催化剂如乙酸钯或[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物存在下，在碱例如乙酸钾或磷酸三钾存在下，在适宜溶剂例如二甲亚砜、1，4-二烷或四氢呋喃存在下，于25～250℃温度进行反应而制备，并且任选接着进行有机硼酸酯的水解，即通过与酸如氯化铵于溶剂如水或四氢呋喃中在0～150℃温度反应进行水解。
其中Y表示离去基团如卤素或磺酰氧基的式(VI)～(IX)的化合物可以方便地制备如下：任选存在适宜的偶联剂(如1，1′-羰基二咪唑或二环己基碳化二亚胺)及1-羟基苯并三唑，使通式(XIV)化合物与下面通式(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物反应，
通式(XIV)化合物为

通式(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物

式中R²⁶和R²⁷之一表示NH₂及R²⁶和R²⁷中的另一个表示CO₂H、COBr或COCl，R¹和m如式(I)中所定义的，Y表示离去基团如卤素或磺酰氧基，见式(VI)～(IX)中的定义，以及R²和R³如式(I)中所定义的。
式(XX)的化合物可以制备如下，即使下式的化合物

与L-丝氨酸甲基酯在适宜偶联剂(如1，1′-羰基二咪唑或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)和1-羟基苯并三唑存在下进行反应。
式(XXVI)的化合物制备如下，即使下式的化合物

与适宜的氧化剂如过氧一硫酸钾或亚氯酸钠反应。
其中R³⁰为羧基的式(XXIX)～(XXXII)的化合物可制备如下，即使下面通式的化合物

式中Ar²、R²和R³如式(I)中所定义的，与酸如氢氯酸、氢溴酸或三氟乙酸于溶剂如水、1，4-二烷、四氢呋喃、乙酸或二氯甲烷中在0～150℃温度反应。
式(XXXV)～(XXXVIII)的化合物可制备如下，即使下式的化合物


与如上述(a)中所定义的式(X)的化合物(式中Y如式(VI)～(IX)中所定义的，且R²和R³如式(I)中所定义的)，在催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、氯化镍(II)、溴化镍(II)或二(三苯基膦)氯化镍(II)存在下，在适宜溶剂如四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或水存在下进行反应。该反应可以在适宜碱如碳酸钠、碳酸钾、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或吗啉存在下，于10～250℃的温度范围如60～120℃的温度进行。
其中Y表示有机硼基团如B(OH)₂或B(OⁱPr)₂的式(XXXIX)～(XXXXII)的化合物，可以通过使其中Y表示可置换的基团如溴或碘的式(XXXIX)～(XXXXII)的化合物，与适宜的有机金属试剂如甲基锂和叔丁基锂，在硼酸三烷基酯如硼酸三异丙酯存在下，在适宜溶剂如四氢呋喃存在下，及-100～30℃温度进行反应而制备，并且任选接着对有机硼酸酯进行水解，即通过与酸如氯化铵于溶剂如水或四氢呋喃中在0～150℃温度反应而进行水解。
作为选择，其中Y表示有机硼基团如B(OH)₂或有机硼酸频哪醇环酯的式(XXXIX)～(XXXXII)的化合物，可以通过使其中Y表示可置换的基团例如卤素或磺酰氧基(如氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)的式(XXXIX)～(XXXXII)的化合物，与适宜的二硼烷试剂例如二(频哪醇根合)二硼烷，在催化剂例如乙酸钯或[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物存在下，在碱例如乙酸钾或磷酸三钾存在下，在适宜溶剂例如二甲亚砜、1，4-二烷或四氢呋喃存在下，以及在25～250℃温度反应而制备，并且任选接着进行有机硼酸酯的水解，即通过与酸如氯化铵于溶剂如水或四氢呋喃中在0～150℃温度反应而进行水解。
其中Y表示离去基团如卤素或磺酰氧基的式(XXXIX)～(XXXXII)的化合物可方便地制备如下，使下式的化合物

式中R³²表示CO₂H、COBr或COCl，Y为如式(VI)～(IX)中所定义的离去基团，及R²和R³如式(I)中所定义的，与叔丁醇或叔丁醇钾反应，任选在适宜的试剂如二环己基碳化二亚胺和4-二甲基氨基吡啶存在下。
式(X)，(XI)，(XII)，(XIII)，(XIV)，(XV)，(XVI)，(XVII)，(XVIII)，(XXI)，(XXII)，(XXIII)，(XXIV)，(XXV)，(XXVII)，(XXVIII)，(XXXIII)，(XXXIV)，(XXXXIII)，(XXXXIV)，(XXXXV)，及(XXXXVI)的化合物或者可以从商业上得到，或者是文献中公知的，或者可以通过已知的技术容易地制备。
在方法(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(i)，(j)，(k)，(l)，(m)，(o)，及(p)中，偶联反应可以方便地在催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、氯化镍(II)、溴化镍(II)或二(三苯基膦)氯化镍(II)存在下，在适宜溶剂如四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或水存在下而进行。该反应优选在适宜的碱如碳酸钠、碳酸钾、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或吗啉存在下，以及在10～250℃、优选60～120℃的温度进行。
在方法(c)，(f)，及(l)中，四唑形成反应是在适宜的叠氮化物源如叠氮化钠、叠氮化铵、叠氮基三甲基硅烷或叠氮基三丁基锡存在下，任选在适宜催化剂如氧化二丁基锡存在下，在适宜溶剂如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮存在下，以及在10～250℃、优选50～120℃的温度进行。
在方法(d)中，置换反应可以在适宜碱如叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钾或碳酸铯存在下，任选在适宜催化剂例如钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、乙酸钯(II)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)或三(二亚苄基丙酮)钯(0)或者铜催化剂如碘化亚铜(I)存在下，任选在适宜的配体如1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)夹氧杂蒽或2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯存在下，在适宜溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或乙腈存在下，以及在10～250℃、优选在60～150℃温度进行。
在方法(e)和(f)中，置换反应可以在适宜氰化物源如氰化钠、氰化钾、氰化铜或氰化锌存在下，任选在适宜催化剂例如钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯(II)存在下，在适宜溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮或二甲亚砜存在下，以及在10～250℃、优选60～150℃的温度进行。
在方法(g)中，羰基化反应可以在醇如丁醇、丙醇、乙醇或甲醇存在下，在催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、乙酸钯(II)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)或[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物存在下，任选在配体如三苯基膦或1，3-二(二苯基膦基)丙烷存在下，在适宜碱如三乙胺存在下，任选在助溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺存在下，在10～150℃的温度，以及在压力为100～1000kPa(1～10bar)的一氧化碳下进行。
在方法(h)中，脱水环化反应可以在环化脱水试剂如二乙氨基三氟化硫或者Burgess试剂((甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵，内盐)存在下，在适宜溶剂如二氯甲烷存在下，及于-78～30℃的温度进行。氧化反应可以在氧化剂如溴三氯甲烷和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或者二氧化锰存在下，在适宜溶剂如二氯甲烷存在下，于0～150℃温度进行。
在方法(i)和(j)中，置换反应可任选在适宜催化剂如乙酸钯(II)存在下，任选在适宜的配体如9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)夹氧杂蒽或2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯存在下，在适宜碱如叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺或碳酸钾存在下，在适宜溶剂如四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或丙酮存在下，及于0～150℃的温度进行。
在方法(k)和(l)中，置换反应可以在适宜碱如叔丁醇钾、三乙胺或碳酸钾存在下，在适宜溶剂如四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮或丙酮存在下，及于0～150℃的温度进行。
在方法(m)中，氧化反应可以在氧化剂如过一硫酸钾或亚氯酸钠存在下于溶剂如N，N-二甲基甲酰胺在0～100℃的温度进行。
在方法(n)中，酰胺偶联反应可以在适宜偶联剂如1，1′-羰基二咪唑或二环己基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑存在下，在碱如三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺或碳酸钾存在下，于溶剂如二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在0～150℃的温度进行。
在方法(o)和(p)中，置换反应可任选在适宜碱如三乙胺存在下，于溶剂如乙腈或吡啶中，在0～150℃的温度进行。
本领域的技术人员应当理解，在本发明的方法中，初始试剂或中间化合物中的某些官能团如羟基、羧基或氨基可能需要用保护基进行保护。因而，式(I)的化合物的制备在某些阶段可能包括一个或多个保护基的去除。
官能团的保护和去保护，参见′Protective Groups in Organic Synthesis′，2nd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)以及‘Protecting Groups’，P.J.Kocienski，Georg Thieme Verlag(1994)。
上述式(I)的化合物可以转化成其药学上可接受的盐或溶剂化物。如果化合物有足够的酸性，则适宜的盐包括与碱的盐，例如碱金属(如钠或钾)盐，碱土金属(如钙或镁)盐，有机胺(如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺)或者氨基酸(如赖氨酸)盐。如果化合物具有足够的碱性，适宜的盐包括酸加成盐如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。依据荷电官能团的数目以及阳离子和阴离子的价数，可以具有一个以上的阳离子或阴离子。其它的药学上可接受的盐和前药如药学上可接受的酯和药学上可接受的酰胺，可以利用常规方法制备。应当理解，本发明的某些化合物可以溶剂化(如水合)的形式存在，也可以非溶剂化的形式存在。应当理解，本发明包括所有这些溶剂化形式。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可用于治疗：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鸽者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节：与骨性关节炎/骨关节病相关或包括它们的关节炎，既包括原发性的又包括继发性的，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎和腰背痛部和颈痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病(undifferentiated spondarthropathy)；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病(arthopathies)和骨疾病，诸如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；急性和慢性晶体诱发的滑膜炎，包括尿酸盐贮积病、焦磷酸钙沉积病与钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑液炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合型结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌病；幼年型关节炎(juvenile arthritis)，包括无论何种关节分布的原发性炎性关节炎和相关综合征以及风湿热及其全身并发症；血管炎(vasculitide)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(hurg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、微观多动脉炎，和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(kikuchi)；药物诱发的关节痛、腱炎(tendonititides)和肌病；
3.由于损伤[例如运动创伤]或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌骨胳病症：关节炎(例如类风湿性关节炎，骨性关节炎，痛风或晶体关节病)，其它关节病(例如椎间盘退化或颞下颌的关节退化)，骨再造疾病(例如骨质疏松症，变形性骨炎或骨坏死)，多软骨炎，硬皮病，混合结缔组织病症，脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病和迟发型超敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、表皮嗜曙红细胞增多、斑秃、男性型秃发症、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性的和非传染性的；脂膜炎；皮肤淋巴瘤；非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损害；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括多年性和春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫性疾病；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、结肠炎，包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠易激综合征和可以具有远离肠作用的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner′s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩罗尼病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：急性和慢性同种异体移植物排斥，例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿尔茨海默病和其它痴呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎(vasculitis)；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性的，无论是来源于中枢的还是外周的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、因癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征，包括糖尿病、疱疹后和与HIV-相关的神经病变；神经类肉瘤病；恶性、感染性和自身免疫过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性疾病和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高-IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、恶性皮肤网状细胞增多综合征(ezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管；动脉粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；局部缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近静脉和外周静脉疾病，包括静脉炎和血栓形成，包括深部静脉血栓形成和静脉曲张并发症；
14.肿瘤：治疗常见癌症，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，诸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及瘤外综合征；和
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病(irritable bowel disorder)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome)、非炎性腹泻或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症，例如，偏头痛、鼻炎以及湿疹。
因此，本发明提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，如上文中所定义的那样用于治疗。
另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，如上文中所定义的那样用于制备治疗中所使用的药物。
在本说明书的上下文中，术语″治疗″还包括″预防″，除非存在相反的具体的说明。术语″治疗的″和″治疗地″也应当作此解释。
本发明还提供影响免疫抑制的方法(例如在类风湿性关节炎、骨性关节炎、过敏性肠疾病、动脉粥样硬化或牛皮癣的治疗中)，其包括将治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，如上文所定义那样给药于患者。
本发明还提供治疗阻塞性气道疾病(例如哮喘或COPD)的方法，该方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，如上文所定义那样给药于患者。
本发明的化合物特别有利地用作治疗炎性疾病如类风湿性关节炎、骨性关节炎、哮喘和肺慢性阻塞性疾病(COPD)的药物。因此，本发明提供下面的式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，在制备治疗炎性疾病的药物中的用途。

式中m表示1、2或3；
R¹各自独立地表示氢原子或卤素；
A表示C(O)NH或NHC(O)；
Ar¹表示下列基团：

R²和R³之一表示卤素、硝基、NR⁴R⁵、羟基，或者选自下列的基团：(i)任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷基，及(ii)任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷氧基，以及R²和R³中的另一个表示氢原子，卤素或任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷基；
R⁴和R⁵各自独立地表示氢原子或者选自C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基的基团，所述C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基可任选地被选自卤素和羟基中的至少一个取代基所取代；
Ar²表示苯基或者含有1～2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述苯基或芳族杂环被选自CO₂R⁶、MC_1-6烷基CO₂R⁷、C_1-6烷基磺酰基氨基羰基、NHR⁸、R⁹、XR¹⁰、C(O)NHOH和NR²⁸R²⁹中的至少一个取代基取代；
以及所述苯基或芳族杂环还可以任选被选自下列取代基中的至少一个取代基所取代：卤素，硝基，NR¹¹R¹²，羟基，S(O)_pR¹³，可任选被卤素取代的C₁-C₆烷氧基，及可任选被至少一个选自卤素、羟基、NR¹⁴R¹⁵、SO₂NR¹⁶R¹⁷、NR¹⁸SO₂R¹⁹、NHCOR²⁰和CONR²¹R²²的取代基取代的C₁-C₆烷基；
R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子或者C₁-C₆烷基；
R⁸表示CN，C₁-C₆烷基磺酰基，C₁-C₆烷基羰基，C₁-C₆烷氧基羰基，C₁-C₆烷基氨基磺酰基，或(二)-C₁-C₆烷基氨基磺酰基；
R⁹和R¹⁰各自独立地表示四唑基或者含有1～4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-元杂环，所述杂环被选自羟基、＝O和＝S中的至少一个取代基所取代；
M表示键，氧，S(O)_q或者NR²³；
X表示氧，S(O)_s，NR²⁴，C₁-C₆亚烷基，O(CH₂)_1-6，NR²⁵(CH₂)_1-6，或者S(O)_t(CH₂)_1-6；
p、q、s和t各自独立地表示0、1或2；
R²⁸和R²⁹与其相连的氮原子一起形成3-至8-元的饱和杂环，所述杂环被独立选自下列取代基中的至少一个取代基取代：CO₂R⁶，MC₁-C₆烷基CO₂R⁷，C₁-C₆烷基磺酰基氨基羰基，C(O)NHOH，NHR⁸，R⁹，及XR¹⁰，以及所述3-至8-元的饱和杂环还可以任选被选自下列取代基中的至少一个取代基所取代：羟基，卤素，任选被至少一个卤素取代的C₁-C₆烷氧基，及可任选被至少一个独立选自卤素和羟基的取代基取代的C₁-C₆烷基；以及
R¹¹，R¹²，R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸，R¹⁹，R²⁰，R²¹，R²²，R²³，R²⁴和R²⁵各自独立地表示氢原子或者选自C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基的基团，所述C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基可任选地被选自卤素和羟基中的至少一个取代基所取代。
本发明还提供式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
本发明还提供治疗炎性疾病(如类风湿性关节炎、骨性关节炎、哮喘或肺慢性阻塞性疾病)或者动脉粥样硬化的方法，该方法包括将治疗有效量的式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，，如上文所定义那样给药于患者。
对于所有上述治疗应用，给药的剂量当然随着所采用的化合物、给药方式、所需要的治疗及所预示的疾病而变化。式(I)的化合物/盐/溶剂化物(“活性成分”)的日剂量可以为0.001mg/kg至30mg/kg。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物可以独立地使用，但是通常以药物组合物的形式给药，在该药物组合物中，式(I)的化合物/盐/溶剂化物(“活性成分”)与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体联合。根据给药方式，药物组合物包含优选0.05～99％w(重量百分数)，更优选0.10～70％w的活性成分，以及优选1～99.95％w，更优选30～99.90％w的药学上可接受的辅料、稀释剂或载体，所有重量百分数均基于整个组合物。
因而，本发明还提供药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及前面所定义的相关的药用辅料、稀释剂或载体。
本发明的药物组合物可以溶液、悬浮液、七氟烷烃气溶胶及干粉制剂的形式局部给药(例如给药于肺部和/或气道或者皮肤)；或者全身给药，例如，以片剂、胶囊、糖浆、粉剂或颗粒的形式经口给药，或者以溶液或悬浮液的形式胃肠外给药，或者皮下给药，或者以栓剂的形式直肠给药或经皮给药。
本发明进一步涉及联合治疗，其中将本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或者包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或依序地或者作为组合制剂给药，以用于治疗一种或多种所列举的病症。
特别地，就炎性疾病的治疗而言，例如(但不限于)类风湿性关节炎、骨性关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癣和炎症性肠病，本发明化合物可以与下列成分组合：
非甾族抗炎剂(以下称为NSAID)，包括非选择性的环氧合酶COX-1/COX-2抑制剂，不论局部或全身应用(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，鲁马考昔(lumarocoxib)，帕来考昔和依托考昔)；环氧合酶抑制一氧化氮供体(CINOD)；糖皮质类固醇(无论通过局部、口服、肌内、静脉内或关节内的路径给药)；甲氨蝶呤，来氟米特；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或其它肠胃外的或口服的黄金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内疗法例如透明质酸衍生物；和营养增补剂例如葡糖胺。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列细胞因子或细胞因子功能激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导途径例如SOCS系统调节剂的药物)的组合包括α-、β-和γ-干扰素；胰岛素类生长因子I型(IGF-1)；白介素(IL)包括IL1至17，和白介素拮抗剂或抑制剂例如阿那白滞素；肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂例如抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)；阿达木单抗(adalimumab)，和CDP-870)和TNF受体拮抗剂包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物例如己酮可可碱(pentoxyfylline)。
另外，本发明涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与靶向B-淋巴细胞(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和T-淋巴细胞(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)的单克隆抗体的组合。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与下列趋化因子受体功能调节剂的组合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与下列抑制剂的组合：基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括多西环素等。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物组合：白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂例如：弃留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和B AY x 1005。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学可接受的盐与选自下列的白细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受体拮抗剂的组合：吩噻嗪-3-酮例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与下列药物的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如甲基黄嘌呤(methylxanthanines)包括茶碱和氨茶碱；和选择性的PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，和PDE5的抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与下列药物的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，扑尔敏，普鲁米近，赛克利嗪(cyclizine)，和咪唑斯汀；口服、局部或胃肠外施用。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护组胺II型受体拮抗剂的组合。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与组胺4型受体拮抗剂的组合。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与下列药物的组合：α-1/α-2肾上腺素受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，麻黄碱，假麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，盐酸羟甲唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸木甲唑啉，盐酸曲马唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与下列药物的组合：抗胆碱能药物，包括毒蕈碱性受体(M1，M2和M3)拮抗剂，例如阿托品，东莨菪碱(hyoscine)，格隆铵(glycopyrrrolate)，异丙托溴胺，噻托溴铵，氧托溴铵，哌仑西平和替仑西平。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与下列药物的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)例如异丙肾上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特罗，沙美特罗，特布他林(terbutaline)，间羟异丙肾上腺素，甲磺酸比托特罗，和吡布特罗，包括其手性对映体。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与色酮包括色甘酸二钠和奈多罗米钠的组合。
本发明更进一步涉及该本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，环索奈德，和糠酸莫美松。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与调节核激素受体例如PPAR的药物的组合。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或拮抗剂或抗体调节Ig功能例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与其它系统的或局部施用的抗炎剂包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、类视黄醇、蒽三酚(dithranol)和卡泊三醇(calcipotriol)的组合。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与下列药物的组合：氨基水杨酸盐和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，巴柳氮，和奥沙拉秦；和免疫调节药物例如硫代嘌呤(thiopurines)，和皮质甾类例如布地奈德。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与下列药物的组合：抗菌剂，包括青霉素衍生物，四环素，大环内酯，β-内酰胺，氟喹诺酮，甲硝唑，和吸入用氨基糖苷类；和抗病毒药，包括阿昔洛韦，泛昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛韦，西多福韦；金刚烷胺，金刚乙胺；病毒唑；扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他滨，齐多夫定；非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与下列药物的组合：心血管药物，例如钙通道阻断剂，β-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；脂类降低药物，例如抑制素或贝特类(fibrates)；血细胞形态调节剂，例如配妥西菲林；溶栓剂，和抗凝血剂，包括血小板聚集抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与下列药物的组合：CNS药物，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，罗匹尼罗，普拉克索，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comP抑制剂例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitors of neuronal nitric oxidesynthase))，和抗阿尔茨海默药物例如多奈哌齐(donepezil)，利凡斯的明，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯。
本发明更进一步涉及与治疗急性和慢性疼痛的药物的组合，包括中枢和外周作用止痛剂，例如阿片样物质类似物或衍生物，卡马西平，苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑郁药，扑热息痛和非甾族抗炎剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与胃肠外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉剂例如利诺卡因(lignocaine)或类似物的组合。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以与抗骨质疏松症药物包括激素药物例如雷诺昔芬，或双膦酸盐(biphosphonate)例如阿伦膦酸盐(alendronate)的组合中使用。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与下列药物的组合：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂(例如Btk，Itk，Jak3 MAP，抑制剂的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，甲磺酸伊马替尼)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制剂)，和涉及细胞周期调节的激酶(例如，细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGF)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1或NK3受体拮抗剂，例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll类受体(TLR)功能的药物，和(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；或(xxvii)转录因子活化的抑制剂，例如NFkB、API和STATS。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以在与治疗癌症的现有治疗剂的组合中使用。在组合中使用的合适药物包括：
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷基化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓扑替康和喜树碱类)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂：生长因子抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公开的那些化合物)或者以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；
(viii)基因治疗方法中使用的药剂，例如以下方法中使用的药剂：代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；或者
(ix)用在免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
现将参照下面的说明性实施例进一步地说明本发明。在实施例中，NMR光谱是以300或400MHz的质子频率于Varian Unity光谱仪上测量的。MS光谱是在Agilent 1100 MSD G1946D光谱仪或Hewlett Packard HP1100 MSDG1946A光谱仪上测量的。制备型HPLC分离是利用Waters Symmetry^或者Xterra^色谱柱进行的，其采用0.1％三氟乙酸水溶液∶乙腈，0.1％氨水∶乙腈，或者0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈作为洗脱液。微波反应是在CEM Discover单模微波中进行的。在下面的实施例中，所有化合物均是采用ACD/命名软件包中的化学文摘服务索引命名功能(Chemical Abstracts Service Index Namefunction)命名的。
实施例1
4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-4-羧酸

将2-氯-5-碘-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(按WO200144170中所述制备)(200mg)，4-羧基苯基硼酸(83mg)，碳酸钾(140mg)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(35mg)于1，4-二烷(2mL)/水(1mL)中的混合物在80℃和氮气氛下加热3小时。产物用硅藻土进行过滤，用甲醇(2×10mL)洗涤。在真空中除去溶剂，残余物通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇97∶3作为洗脱液)，然后重结晶(乙腈)得到标题化合物，其为无色固体(150mg)。
MS：APCI(-ve)422/424(M-H⁺)。
m.p.267-270℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ13.03(1H，s)，8.42(1H，t)，8.04(2H，d)，7.84(2H，d)，7.80(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.61(1H，d)，2.98(2H，d)，1.95(3H，s)，1.74-1.57(6H，m)，1.55(6H，s)。
实施例2
4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-3-羧酸

a)[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸
在-78℃和氮气氛下，将甲基锂(1.6M乙醚溶液，9.5mL)加至搅拌着的5-溴-2-氯-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(按WO200144170中所述制备)(4.8g)于四氢呋喃(120mL)中的溶液中。10分钟之后，加入硼酸三异丙酯(15mL)，接着加入叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，17mL)。待于-78℃搅拌2小时之后，小心地加入饱和的氯化铵水溶液(125mL)，并使混合物在16小时内升温至室温。加入乙酸乙酯(500mL)，有机馏分用水(3×250mL)洗涤然后干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到副标题化合物，其为无色固体(4.2g)。
MS：APCI(+ve)348/350(M+H⁺)。
b)4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-3-羧酸
根据实施例1的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(300mg)，3-碘苯甲酸(210mg)，碳酸钾(240mg)，及二(三苯基膦)二氯化钯(II)(60mg)，得到标题化合物，其为固体(40mg)。
MS：APCI(-ve)422/424(M-H⁺)。
m.p.255-257℃
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ13.15(1H，s)，8.42(1H，t)，8.2(1H，t)，7.99-7.95(2H，m)，7.77(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.63(1H，t)，7.60(1H，d)，2.97(2H，d)，1.95(3H，s)，1.69-1.59(6H，m)，1.54(6H，s)。
实施例3
4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸

a)4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸乙酯
根据实施例1的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(500mg)，2-碘代苯甲酸乙酯(600mg)，碳酸钾(600mg)，及二(三苯基膦)二氯化钯(II)(50mg)，得到固体状的副标题化合物(350mg)。
MS：APCI(+ve)452/454(M+H⁺)。
b)4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸
将4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸乙基酯(实施例3(a))(350mg)，甲醇(2mL)和氢氧化钠水溶液(2.5M，2.0mL)以微波于70℃加热2小时。在真空中除去挥发性组分，残余物分配于氢氧化钠水溶液(2M，20mL)与二氯甲烷(20mL)之间。含水馏分用盐酸(2M)酸化至pH 3，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。重结晶(乙腈)得到标题化合物，其为无色固体(15mg)。
MS：APCI(-ve)422/424(M-H⁺)。
m.p.228-230℃
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ12.94(1H，s)，8.38(1H，t)，7.78(1H，dd)，7.61(1H，ddd)，7.51(1H，d)，7.50(1H，ddd)，7.41(1H，dd)，7.38(1H，dd)，7.34(1H，d)，2.94(2H，d)，1.94(3H，s)，1.70-1.56(6H，m)，1.53-1.51(6H，m)。
实施例4
2-氯-5-[6-(氰基氨基)吡嗪基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺

在80℃和氮气氛下，将[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(500mg)，2，6-二氯吡嗪(900mg)，碳酸钾(350mg)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(90mg)于1，4-二烷(5mL)/水(2mL)中的混合物加热1小时。产物用硅藻土过滤，用甲醇(2×10mL)洗涤。在真空中除去溶剂，将残余物纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液)，得到固体，将该固体吸收于乙腈(1.5mL)中并加入氰氨基氢钠(sodium hydrogencyanamide)(270mg)。将该混合物利用微波在100℃加热3小时，然后纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇95∶5作为洗脱液)。进一步纯化(RP-HPLC，乙腈∶三氟乙酸水溶液，Symmetry)得到标题化合物，其为无色固体(26mg)。
MS：APCI(+ve)422/424(M+H⁺)，439/441(M+NH₃+H⁺)
m.p.215-220℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.41(1H，t)，8.08(1H，s)，8.04(1H，d)，8.00(1H，s)，7.62(1H，s)，7.54(1H，d)，2.97(2H，d)，1.95(3H，s)，1.69-1.61(6H，m)，1.55(6H，s)。
实施例5
2-氯-5-[3-(氰基氨基)吡嗪基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺

a)2-氯-5-(3-氯吡嗪基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
根据实施例1的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(1.0g)，2，3-二氯吡嗪(1.8g)，碳酸钾(700mg)，及二(三苯基膦)二氯化钯(II)(180mg)。加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，有机馏分用盐酸(2M，50mL)和饱和的氯化纳(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO₄)并蒸发。通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(750mg)。
MS：APCI(+ve)416/418(M+H⁺)
b)2-氯-5-[3-(氰基氨基)吡嗪基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
将2-氯-5-(3-氯吡嗪基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例5(a))(340mg)，氰氨基氢钠(280mg)，四丁基溴化铵(50mg)及乙腈(2mL)的混合物用微波在100℃加热3小时。纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶三氟乙酸96∶3∶1作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(76mg)。
MS：APCI(+ve)422/424(M+H⁺)
m.p.110-115℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO，363K)δ8.24-8.14(1H，m)，8.11-8.02(2H，m)，7.92-7.83(2H，m)，7.58(1H，d)，2.98(2H，d)，1.95(3H，br s)，1.73-1.58(6H，m)，1.55(6H，s)。
实施例6
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡嗪羧酸，单钠盐

a)2-氯-5-(3-氰基吡嗪基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
根据实施例1的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(0.5g)，3-氯-2-吡嗪甲腈(0.6g)，碳酸钾(350mg)，及二(三苯基膦)二氯化钯(II)(500mg)。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机馏分用水(10mL)和饱和的氯化纳(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO₄)并蒸发。通过色谱进行纯化SiO₂，二氯甲烷作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(390mg)。
MS：APCI(+ve)407/409(M+H⁺)
b)3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡嗪羧酸，单钠盐
在80℃，将2-氯-5-(3-氰基吡嗪基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例6(a))(200mg)，甲醇(1mL)，及氢氧化钠水溶液(6M，1.0mL)的混合物用微波加热2小时。通过色谱进行纯化SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶三氟乙酸96∶4∶1作为洗脱液)，再溶解于乙腈(2mL)中，并通过加入氢氧化钠(1M，0.47mL)形成钠盐，过滤所得沉淀物，得到固体状的标题化合物(90mg)。
MS：APCI(+ve)426/428(M+H⁺)。
m.p.194-195℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.87(1H，d)，8.71(1H，d)，8.46(1H，t)，7.74-7.69(2H，m)，7.64(1H，d)，2.95(2H，d)，1.94(3H，s)，1.72-1.57(6H，m)，1.55-1.51(6H，m)。
实施例7
3-[5-氯-4-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-2-吡啶基]-苯甲酸

根据实施例1的方法进行制备，采用2，5-二氯-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺(按WO200144170中所述制备)(0.5g)，3-羧基苯基硼酸(0.5g)，碳酸钾(350mg)，及二(三苯基膦)二氯化钯(II)(50mg)。纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇97∶3作为洗脱液)，然后重结晶(乙腈∶乙醚)，得到固体状的标题化合物(24mg)。
MS：APCI(+ve)425/427(M+H⁺)。
m.p.200-202℃
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.80(1H，s)，8.69(1H，s)，8.60(1H，t)，8.36(1H，d)，8.06(1H，s)，8.03(1H，d)，7.65(1H，dd)，2.99(2H，d)，1.96(3H，s)，1.72-1.58(6H，m)，1.58-1.53(6H，m)。
实施例8
2-氯-5-[3-[(甲磺酰基)氨基)吡嗪基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺

将2-氯-5-(3-氯吡嗪基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例5(a))(340mg)，甲磺酰胺(70mg)，叔丁醇钾(28mg)和乙腈(1mL)的混合物在微波中于140℃加热4小时。纯化(Varian NH₂树脂筒(cartridge)，采用甲醇(100mL)及随后的1％三氟乙酸/甲醇溶液(100mL)作为洗脱液，然后进行RP-HPLC，乙腈∶乙酸铵水溶液，Symmetry)，得到固体状的标题化合物(9mg)。
MS：APCI(+ve)475/477(M+H⁺)
m.p.245℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.52-8.39(2H，m)，8.36(1H，t)，7.84-7.76(2H，m)，7.66-7.60(1H，m)，3.34(s，3H)，2.96(2H，d)，1.93(3H，s)，1.70-1.57(6H，m)，1.52(6H，s)。
实施例9
2-氯-5-[3-(1-H-四唑-5-基)吡嗪基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺

将2-氯-5-(3-氰基吡嗪基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例6(a))(180mg)，叠氮基三甲基硅烷(azidotrimethylsilane)(0.15mL)和二丁基氧化锡(20mg)于甲苯(1mL)中的混合物在95℃加热16小时。进一步加入叠氮基三甲基硅烷(0.15mL)，并将该混合物在95℃加热8小时。纯化(Varian NH₂树脂筒采用甲醇(100mL)及随后的1％三氟乙酸/甲醇溶液(100mL)作为洗脱液)，接着进行重结晶(甲醇)，并将所得固体用异己烷洗涤，得到固体状的标题化合物(55mg)。
MS：APCI(+ve)450/452(M+H⁺)
m.p.254℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.96(1H，d)，8.90(1H，d)，8.41(1H，t)，7.57-7.46(3H，m)，2.93(2H，d)，1.95(3H，s)，1.71-1.56(6H，m)，1.54-1.47(6H，m)。
实施例10
2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸

a)2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸，甲基酯
将[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(如实施例2(a)中所制备的)(200mg)，2-氯烟酸甲基酯(118mg)，碳酸钾(166mg)和四(三苯基膦)钯(0)(69mg)于四氢呋喃(2mL)/水(1mL)中的混合物在65℃和氮气氛下加热1小时。产物用硅藻土进行过滤，用甲醇(2×10mL)洗涤。在真空中除去溶剂，残余物进行纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(200mg)。
MS：APCI(+ve)439/441(M+H⁺)。
b)2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸
将氢氧化钾(100mg)于甲醇(2mL)溶液加至搅拌着的2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸甲基酯(实施例10(a))(200mg)于甲醇(1mL)中的溶液中。即将反应物在室温搅拌24小时，然后蒸发。将残余物溶解于水(5mL)并将该溶液用2M盐酸水溶液酸化至pH 5。过滤收集所得到的固体并纯化(Varian NH₂树脂筒，采用甲醇(100mL)及随后的5％乙酸/甲醇溶液(100mL)作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(25mg)。
MS：APCI(-ve)423/425(M-H⁺)。
m.p.169-172℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.76(1H，dd)，8.43(1H，t)，8.13(1H，dd)，7.62-7.47(4H，m)，2.95(2H，d)，1.94(3H，s)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)。
实施例11
5-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸

a)5-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸甲基酯
按照实施例10(a)的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(如实施例2(a)中所制备的)(200mg)和5-溴-3-吡啶甲酸甲基酯(150mg)。纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(100mg)。
MS：APCI(+ve)439/441(M+H⁺)。
b)5-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸
按照实施例10(b)的方法进行制备，采用5-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸甲基酯(实施例11(a))(100mg)。纯化(Varian NH₂树脂筒，采用甲醇∶二氯甲烷1∶1(100mL)及随后的乙酸∶甲醇∶二氯甲烷1∶10∶10(100mL)作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(33mg)。
MS：APCI(+ve)425/427(M+H⁺)。
m.p.178-182℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.14(1H，d)，9.08(1H，d)，8.50(1H，t)，8.42(1H，t)，7.88(1H，d)，7.85(1H，d)，7.81(1H，d)，2.98(2H，d)，1.95(3H，s)，1.68(3H，d)，1.61(3H，d)，1.55(6H，s)。
实施例12
2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-吡啶甲酸

a)2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-吡啶甲酸1，1-二甲基乙基酯
按照实施例10(a)的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(如实施例2(a)中所制备的)(200mg)和2-氯-4-吡啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(150mg)。纯化(SiO₂，99∶1二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(150mg)。
MS：APCI(+ve)481/483(M+H⁺)。
b)2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-吡啶甲酸
将三氟乙酸(1mL)加至2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-吡啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(实施例12(a))(150mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌过夜然后蒸发。纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(17mg)。
MS：APCI(-ve)423/425(M-H⁺)。
m.p.284-287℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.82(1H，d)，8.45(1H，t)，8.34(1H，s)，8.16(1H，dd)，8.11(1H，d)，7.80(1H，d)，7.62(1H，d)，2.98(2H，d)，1.95(3H，s)，1.68(3H，d)，1.61(3H，d)，1.55(6H，s)。
实施例13
2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-6-甲基-3-吡啶甲酸

a)2-氯-6-甲基-3-吡啶甲酸甲基酯
0℃和氮气氛下，向搅拌着的2-氯-6-甲基-3-吡啶甲酸(200mg)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.3mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后蒸发至干，并再次溶解于二氯甲烷(2mL)中。滴加甲醇(2mL)并将该混合物在室温搅拌10分钟，然后蒸发，得到固体状的副标题化合物(210mg)。
MS：APCI(+ve)186/188(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.16(1H，d)，7.42(1H，d)，3.87(3H，s)，2.52(3H，s)。
b)2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-6-甲基-3-吡啶甲酸甲基酯
按照实施例10(a)的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(如实施例2(a)中所制备的)(200mg)和2-氯-6-甲基-3-吡啶甲酸甲基酯(实施例13(a))(133mg)。纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(130mg)。
MS：APCI(+ve)453/455(M+H⁺)。
c)2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-6-甲基-3-吡啶甲酸
按照实施例10(b)的方法进行制备，采用2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-6-甲基-3-吡啶甲酸甲基酯(实施例13(b))(130mg)。纯化(Varian NH₂树脂筒，采用甲醇∶二氯甲烷1∶1(100mL)和随后的乙酸∶甲醇∶二氯甲烷1∶10∶10(100mL)作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(27mg)。
MS：APCI(-ve)437/439(M-H⁺)。
m.p.209-211℃。
¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.98(1H，d)，7.66-7.61(2H，m)，7.51(1H，d)，7.31(1H，d)，3.07(2H，s)，2.59(3H，s)，1.98(3H，s)，1.77(3H，d)，1.70(3H，d)，1.63(6H，s)。
实施例14
(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸

a)4-氯-2′-羟基-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
将2-氯-5-碘-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(按WO200144170中所述制备)(1g)，(2-羟基苯基)-硼酸(450mg)，碳酸钾(700mg)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(175mg)于四氢呋喃(10mL)/水(10mL)中的混合物在50℃和氮气氛下加热1小时。将该混合物浓缩，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取液通过硅藻土进行过滤并蒸发。纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(900mg)。
MS：APCI(+ve)396/398(M+H⁺)。
b)(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸甲基酯
将(R)-2-氯丙酸甲酯(311mg)加至搅拌着的4-氯-2′-羟基-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺(实施例14(a))(250mg)和碳酸钾(174mg)于丙酮(4mL)中的溶液中。将反应混合物在55℃和氮气氛下加热10小时，然后使之冷却并浓缩。将残余物分配于水(20mL)和二氯甲烷(20mL)之间。分离各层，水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机相干燥、过滤并蒸发。纯化(SiO₂，二氯甲烷作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(110mg)。
MS：APCI(+ve)482/484(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.39(1H，t)，7.67-7.60(2H，m)，7.52(1H，d)，7.39-7.29(2H，m)，7.07(1H，t)，6.96(1H，d)，5.10(1H，q)，3.67(3H，s)，3.00-2.89(2H，m)，1.93(3H，s)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.53(6H，s)，1.45(3H，d)。
c)(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸
按照实施例10(b)的方法进行制备，采用(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸，甲基酯(实施例14(b))(110mg)。将残余物溶解于去离子水(5mL)并将该溶液用2M盐酸水溶液酸化至pH 5。过滤收集所得固体并用水洗涤，得到固体状的标题化合物(75mg)。
MS：APCI(+ve)468/470(M+H⁺)。
m.p.107-110℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.39(1H，t)，7.70-7.63(2H，m)，7.51(1H，d)，7.38-7.29(2H，m)，7.05(1H，t)，6.93(1H，d)，4.93(1H，q)，2.94(2H，d)，1.93(3H，s)，1.66(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)，1.45(3H，d)。
实施例15
[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸

a)[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸，乙基酯
将氯乙酸乙酯(300mg)加至搅拌着的4-氯-2′-羟基-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺(实施例14(a))(250mg)和碳酸钾(174mg)于丙酮(4mL)中的溶液中。将反应混合物在55℃和氮气氛下加热1小时，然后使之冷却并浓缩。将残余物分配在去离子水(20mL)和二氯甲烷(20mL)之间。分离各层，并将含水馏分用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机相干燥、过滤并蒸发。用乙腈重结晶，得到副标题化合物(140mg)。
MS：APCI(+ve)482/484(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.35(1H，t)，7.63(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.51(1H，d)，7.39-7.30(2H，m)，7.12-7.01(2H，m)，4.83(2H，s)，4.15(2H，q)，2.94(2H，d)，1.93(3H，s)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)，1.20(3H，t)。
b)[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸
在10mL微波瓶中，将氢氧化钾(100mg)于水(2mL)中溶液加至[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-乙酸乙基酯(实施例15(a))(140mg)于甲醇(2mL)中的溶液中，并将其在微波中于70℃加热5分钟。将反应混合物浓缩，然后利用2M盐酸水溶液酸化至pH 5。过滤收集固体并纯化(Varian NH₂树脂筒，采用甲醇∶二氯甲烷1∶1(100mL)及随后的乙酸∶甲醇∶二氯甲烷1∶10∶10(100mL)作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(55mg)。
MS：APCI(+ve)454/456(M+H⁺)。
m.p.208-210℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.36(1H，t)，7.64(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.51(1H，d)，7.38-7.30(2H，m)，7.06(1H，t)，7.00(1H，d)，4.70(2H，s)，2.94(2H，d)，1.93(3H，s)，1.66(3H，d)，1.59(3H，d)，1.53(6H，s)。
实施例16
3-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸

向4-氯-2′-羟基-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺(按实施例14(a)中所述制备)(200mg)和叔丁醇钾(120mg)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中，加入β-丙内酯(0.06mL)。将反应物在室温和氮气氛下搅拌16小时然后蒸发。将残余物悬浮于去离子水(5mL)中并用2M盐酸水溶液酸化至pH 5。过滤收集固体并纯化(Varian NH₂树脂筒，采用甲醇(100mL)及随后的5％乙酸/甲醇溶液(100mL)作为洗脱液)。进一步纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(10mg)。
MS：APCI(+ve)468/470(M+H⁺)。
m.p.163-164℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.36(1H，t)，7.57(1H，dd)，7.47-7.42(2H，m)，7.40-7.33(2H，m)，7.15(1H，d)，7.06(1H，t)，4.21(2H，t)，2.95(2H，d)，2.64(2H，t)，1.94(3H，s)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.53(6H，s)。
实施例17
5-氯-2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸

a)2，5-二氯-3-吡啶甲酸甲基酯
在搅拌和氮气氛下，将2，5-二氯-3-吡啶甲酰氯(1.0g)在10分钟内滴加至甲醇(10m1)中。将所得溶液在室温搅拌16小时并真空浓缩，得到副标题化合物，其为无色固体(0.95g)。
MS：APCI(+ve)206(M+H⁺)。
b)5-氯-2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸甲基酯
根据实施例1的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(300mg)，2，5-二氯-3-吡啶甲酸甲基酯(实施例17(a))(180mg)，碳酸钾(240mg)，及二(三苯基膦)二氯化钯(II)(50mg)，得到副标题化合物，其为无色固体(350mg)。
MS：APCI(+ve)475(M+H⁺)。
c)5-氯-2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸
按照实施例10(b)的方法进行制备，采用5-氯-2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸甲基酯(实施例17(b))(350mg)。纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇99∶1，然后二氯甲烷∶甲醇∶三氟乙酸98∶1∶1作为洗脱液)得到标题化合物，其为无色固体(32mg)。
MS：APCI(+ve)459(M+H⁺)。
m.p.165-168℃。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.85(1H，t)，8.44(1H，t)，8.28(1H，d)，7.61-7.55(3H，m)，2.95(2H，d)，1.94(3H，s)，1.72-1.55(6H，m)，1.52(6H，s)。
实施例18
4′-氯-6-甲基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸

a)2-碘-3-甲基-苯甲酸甲基酯
按照实施例13(a)的方法进行制备，采用2-碘-3-甲基-苯甲酸(1.0g)，得到副标题化合物，其为油状物(0.94g)。
MS：APCI(+ve)276(M+H⁺)。
b)4′-氯-6-甲基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，甲基酯
根据实施例1的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(300mg)，2-碘-3-甲基-苯甲酸甲基酯(实施例18(a))(250mg)，碳酸钾(240mg)，及二(三苯基膦)二氯化钯(II)(50mg)，得到固体状的副标题化合物(250mg)。
MS：APCI(+ve)452(M+H⁺)。
c)4′-氯-6-甲基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸
按照实施例10(b)的方法进行制备，采用4′-氯-6-甲基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲基酯(实施例18(b))(250mg)。纯化(SiO₂，二氯甲烷，然后二氯甲烷∶甲醇∶三氟乙酸98∶2∶1作为洗脱液)，得到标题化合物，其为无色固体(42mg)。
MS：APCI(+ve)438(M+H⁺)。
m.p.151-154℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ12.60(1H，s)，8.31(1H，t)，7.61(1H，d)，7.49(1H，d)，7.48(1H，d)，7.38(1H，dd)，7.22(1H，dd)，7.13(1H，d)，2.93(2H，d)，2.08(3H，s)，1.93(3H，s)，1.70-1.55(6H，m)，1.52(6H，s)。
实施例19
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-噻吩羧酸

a)3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-噻吩羧酸甲基酯
根据实施例1的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(0.3g)，3-溴-2-噻吩羧酸甲基酯(0.19g)，碳酸钾(240mg)，及二(三苯基膦)二氯化钯(II)(25mg)。将该混合物用硅藻土进行过滤，用甲醇(2×30ml)洗涤并真空浓缩。将残余物分配在二氯甲烷(30ml)和去离子水(10ml)之间，分离各层，并将含水馏分用二氯甲烷(2×30ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，蒸发并纯化(SiO₂，85∶15异己烷∶乙酸乙酯)，得到副标题化合物，其为无色固体(160mg)。
MS：APCI(+ve)444(M+H⁺)。
b)3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-噻吩羧酸
按照实施例10(b)的方法进行制备，采用3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-噻吩羧酸甲基酯(实施例19(a))(160mg)。纯化(SiO₂，二氯甲烷，然后二氯甲烷∶甲醇∶三氟乙酸98∶2∶1作为洗脱液，然后进行RP-HPLC，乙腈∶乙酸铵水溶液，Symmetry)，得到标题化合物，其为无色固体(47mg)。
MS：APCI(+ve)430(M+H⁺)。
m.p.140-143℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.34(1H，t)，7.71(1H，d)，7.59-7.54(1H，m)，7.49-7.43(2H，m)，7.15(1H，d)，2.94(2H，d)，1.93(3H，s)，1.70-1.56(6H，m)，1.52(6H，s)。
实施例20
6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸

a)6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸甲基酯
按照实施例10(a)的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(250mg)和6-氯-2-吡啶甲酸甲基酯(150mg)。纯化(SiO₂，乙酸乙酯∶异己烷25∶75作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(120mg)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.46(1H，t)，8.32(1H，dd)，8.22-8.16(2H，m)，8.12(1H，t)，8.05(1H，dd)，7.65(1H，d)，3.92(3H，s)，2.98(2H，d)，1.96(3H，s)，1.69(3H，d)，1.62(3H，d)，1.56(6H，s)。
MS：APCI(+ve)439/441(M+H⁺)。
b)6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸
按照实施例10(b)的方法进行制备，采用6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸甲基酯(实施例20(a))(120mg)。纯化(Varian NH₂树脂筒，采用甲醇(100mL)及随后的乙酸∶甲醇1∶20(100mL)作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(65mg)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.45(1H，s)，8.26-8.14(3H，m)，8.03(1H，t)，7.96(1H，d)，7.62(1H，d)，2.99(2H，d)，1.95(3H，s)，1.75-1.48(12H，m)。
MS：APCI(+ve)425/427(M+H⁺)。
m.p.170-173℃。
实施例21
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸

a)2-氯-5-(2-氯-3-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
将[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(3.1g)加至3-溴-2-氯吡啶(1.7g)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中。加入碳酸钾(2.4g)于水(30mL)中的溶液，接着加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.25g)，并将该混合物在室温和氮气氛下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并将残余物分配在二氯甲烷和水之间。分离各层，并将有机馏分干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。通过色谱进行纯化(SiO₂，70∶30异己烷∶乙酸乙酯，然后60∶40异己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液)，得到副标题化合物，其为无色固体(1.85g)
MS：APCI(+ve)415/417(M+H⁺)。
b)2-氯-5-(2-氰基-3-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
将2-氯-5-(2-氯-3-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例21(a))(0.25g)，二(二亚苄基丙酮)钯(0.12g)，1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(0.29g)和氰化亚铜(I)(0.34g)于1，4-二烷(3mL)中的混合物在130℃于微波中加热2小时。将反应物浓缩至干并分配在二氯甲烷和水之间。将有机馏分干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩至干，然后通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶1乙酸乙酯∶异己烷作为洗脱液)，得到泡沫状的副标题化合物(0.20g)。
MS：APCI(+ve)406/408(M+H⁺)。
c)3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸
将2-氯-5-(2-氰基-3-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(0.20g)(实施例21(b))和氢氧化钾(0.17g)于水(1mL)和乙醇(10mL)中的混合物加热回流16小时。然后将反应混合物浓缩至干并将残余物再次溶解于水(2mL)和浓盐酸(2mL)中。然后将该混合物加热回流5小时，使之冷却至室温并通过RP-HPLC进行纯化(乙腈∶乙酸铵水溶液，Symmetry)，得到固体状的标题化合物(99mg)。
MS：APCI(+ve)425/427(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)8.38-8.33(2H，m)，7.72-7.65(2H，m)，7.57(1H，d)，7.46(1H，d)，7.24(1H，dd)，2.95(2H，d)，1.94(3H，s)，1.66(3H，d)，1.60(3H，d)，1.53(6H，s)。
实施例22
2-氯-5-[2-(1H-四唑-5-基)-3-吡啶基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺

按照实施例9的方法进行制备，采用2-氯-5-(2-氰基-3-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例21(b))(0.13g)。纯化(Varian NH₂树脂筒，采用甲醇及随后的1％三氟乙酸/甲醇溶液作为洗脱液)，接着进行RP-HPLC(乙腈∶三氟乙酸水溶液，Symmetry)，得到固体状的标题化合物(36mg)。
MS：APCI(+ve)449(M+H⁺)。
¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.84-8.82(1H，d)，8.36-8.32(1H，t)，8.02-7.99(1H，d)，7.76-7.72(1H，m)，7.49-7.46(1H，d)，7.36-7.29(2H，m)，2.93-2.91(2H，d)，1.93(3H，s)，1.68-1.57(6H，q)，1.50(6H，s)。
实施例23
2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-唑羧酸

a)4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-苯甲酸
将过氧一硫酸钾(1.9g)加至2-氯-5-甲酰基-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(按WO200144170中所述制备)(1.0g)于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中，并将该混合物在室温搅拌5小时。加入乙酸乙酯(50mL)和盐酸水溶液(20mL，1M)，分离各层，并将含水馏分用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并的有机相用水(30mL)和饱和的氯化纳水溶液(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩，得到副标题化合物，其为无色固体(1.0g)。
MS：APCI(+ve)348/350(M+H⁺)。
b)N-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丝氨酸甲基酯
在氮气氛和0℃，将1-羟基苯并三唑(0.88g)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.1g)加至搅拌着的4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-苯甲酸(实施例23(a))(1.0g)和三乙胺(1.6mL)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中。加入L-丝氨酸甲基酯盐酸盐(0.90g)，并将该混合物在16小时内升温至室温。加水(20mL)，分离各层，并将含水馏分用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐酸水溶液(20mL，2M)和饱和的氯化纳水溶液(20mL)洗涤，然后干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩，得到副标题化合物，其为无色固体(1.1g)。
MS：APCI(+ve)449/451(M+H⁺)。
c)2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-唑羧酸甲基酯
在-78℃和氮气氛下，于10分钟内将二乙氨基三氟化硫(0.41mL)滴加至搅拌着的N-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丝氨酸甲基酯(实施例23(b))(1.0g)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中。将该混合物在-78℃搅拌1小时，然后将其升温至-30℃。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)，将该混合物升温至室温并分层。含水馏分用二氯甲烷(2×10mL)萃取，将有机层合并，然后干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩，接着通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷作为洗脱液)。将该物质溶解于二氯甲烷(15mL)，冷却至0℃并滴加溴三氯甲烷(0.44mL)。将该混合物在氮气氛下搅拌15分钟，滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.67mL)，并将该混合物在16小时内升温至室温。加水(10mL)，分离各层，并将含水馏分用二氯甲烷(2×15mL)萃取。合并的有机层用盐酸水溶液(10mL，2M)和饱和的氯化纳水溶液(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩，得到副标题产物(0.91g)。
MS：APCI(+ve)429(M+H⁺)。
d)2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-唑羧酸
将氢氧化钠(75mg)于水(2mL)中的溶液加至搅拌着的2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-唑羧酸甲基酯(实施例23(c))(400mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中。将反应物在室温搅拌24小时。将该混合物浓缩，用盐酸水溶液(2M)酸化，过滤收集所得到的沉淀物，用水(2×10mL)和甲醇(10mL)洗涤，得到固体状的标题化合物(86mg)。
MS：APCI(+ve)415/417(M+H⁺)。
m.p.254-257℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.62(1H，s)，8.48(1H，s)，8.02(1H，dd)，7.99(1H，d)，7.67(1H，d)2.99(2H，d)，1.91(3H，m)，1.73-1.57(6H，m)，1.57-1.51(6H，m)。
实施例24
4′-氯-4-甲基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸

a)2-碘-5-甲基-苯甲酸甲基酯
按照实施例13(a)的方法进行制备，采用2-碘-5-甲基-苯甲酸(1.0g)，得到副标题化合物，其为无色的油状物(1.0g)
MS：APCI(+ve)276(M+H⁺)。
b)4′-氯-5-甲基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-3-羧酸，甲基酯
按照实施例14(a)的方法进行制备，于室温下采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(300mg)和2-碘-5-甲基-苯甲酸甲基酯(实施例24(a))(240mg)。纯化(SiO₂，乙酸乙酯∶异己烷15∶85作为洗脱液)，得到副标题化合物，其为无色固体(160mg)。
MS：APCI(+ve)452(M+H⁺)。
c)4′-氯-4-甲基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸
按照实施例23(d)的方法进行制备，采用4′-氯-5-甲基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-3-羧酸甲基酯(实施例24(b))(160mg)。将该混合物浓缩并用盐酸水溶液(2M)酸化，残余物首先通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷，然后99∶1二氯甲烷∶甲醇作为洗脱液)，接着用乙腈∶水进行重结晶，得到固体状的标题化合物(24mg)。
MS：APCI(+ve)438/440(M+H⁺)。
m.p.214-216℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ12.88(1H，s)，8.37(1H，t)，7.59(1H，d)，7.49(1H，d)，7.42(1H，dd)，7.34(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.30(1H，d)，2.94(2H，d)，2.38(3H，s)，1.94(3H，s)，1.70-1.56(6H，m)，1.52(6H，d)。
实施例25
6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-N-(甲磺酰基)-2-吡啶甲酰胺

向搅拌着的6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸(实施例20)(250mg)和甲磺酰胺(57mg)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中，加入4-(二甲基氨基)吡啶(73mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(115mg)。将反应物在室温和氮气氛下搅拌16小时。然后加入二氯甲烷(100mL)，并将该溶液用水(50ml)和盐酸水溶液(2×50mL，2M)洗涤，然后干燥(MgSO₄)、过滤并蒸发。通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇98∶2作为洗脱液)，然后进一步纯化(Varian NH₂树脂筒，采用1∶1二氯甲烷∶甲醇(100mL)及随后的1∶10∶10乙酸∶二氯甲烷∶甲醇(100mL)作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(190mg)。
MS：APCI(+ve)502/504(M+H⁺)。
m.p.160-162℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.46(1H，t)，8.42-8.36(2H，m)，8.32(1H，d)，8.14(1H，t)，8.05(1H，d)，7.64(1H，d)，3.38(3H，s)，2.99(2H，d)，1.96(3H，s)，1.68(3H，d)，1.61(3H，d)，1.56(6H，s)。
实施例26
N-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-甘氨酸

a)5-(2-氨基-3-吡啶基)-2-氯-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
向搅拌着的[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(1.0g)和2-氨基-3-溴吡啶(640mg)于甲苯(10mL)和乙醇(10mL)中的混合物中，加入碳酸钠(610mg)于水(10mL)中溶液，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(140mg)。将该混合物在50℃加热2小时，然后使之冷却并浓缩。将残余物分配在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)之间，分离各层，水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。蒸发合并的有机相。通过色谱进行纯化(SiO₂，3∶1异己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到固体状的副标题化合物(500mg)。
MS：APCI(+ve)396/398(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.31(1H，t)，7.98(1H，dd)，7.66-7.52(1H，m)，7.48-7.44(2H，m)，7.37(1H，dd)，6.67(1H，dd)，5.77(2H，s)，2.96(2H，d)，1.94(3H，s)，1.67(3H，d)，1.60(3H，d)，1.52(6H，s)。
b)N-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-甘氨酸1，1-二甲基乙基酯
将5-(2-氨基-3-吡啶基)-2-氯-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例26(a))(300mg)，溴乙酸叔丁酯(0.5mL)和乙腈(2mL)置于10mL的微波瓶中，并于微波中在70℃加热2小时。然后将该混合物浓缩，接着通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇95∶5作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(200mg)。
MS：APCI(+ve)510/512(M+H⁺)。
c)N-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-甘氨酸
向N-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-甘氨酸1，1-二甲基乙基酯(实施例26(b))(200mg)于二氯甲烷(3mL)中溶液中，加入三氟乙酸(1mL)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)中。将其用二氯甲烷(3×50mL)洗涤，并过滤含水馏分，得到固体物，该固体物经过色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇90∶10作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(40mg)。
MS：APCI(+ve)454/456(M+H⁺)。
m.p.160-164℃。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.25(1H，t)，8.03(1H，dd)，7.76(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.52-7.41(2H，m)，6.98(1H，t)，4.69(2H，s)，2.97(2H，d)，1.94(3H，s)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)。
实施例27
2-氯-5-[6-[(甲磺酰基)氨基]-2-吡啶基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺

a)2-氯-5-(6-氯-2-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照实施例14(a)的方法进行制备，在室温采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(2.5g)和2，6-二氯吡啶(4.3g)。纯化(SiO₂，9∶1异己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(1.1g)。
MS：APCI(+ve)415/417(M+H⁺)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.29(1H，d)，8.07(1H，dd)，7.78-7.65(2H，m)，7.51(1H，d)，7.30(1H，dd)，6.31(1H，s)，3.21(2H，d)，2.02(3H，s)，1.80-1.59(12H，m)。
b)2-氯-5-[6-[(甲磺酰基)氨基]-2-吡啶基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
将2-氯-5-(6-氯-2-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例27(a))(400mg)，甲磺酰胺(92mg)和碳酸钾(130mg)溶解于甲基亚砜(3mL)。将该混合物在190℃和氮气氛下加热5小时，然后使之冷却。通过色谱进行纯化(SiO₂，3∶1异己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液)，接着通过RP-HPLC进行纯化(乙腈∶乙酸铵水溶液，Symmetry)，得到固体状的标题化合物(19mg)。
MS：APCI(+ve)474/476(M+H⁺)。
m.p.115-120℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.43(1H，t)，8.11-8.03(2H，m)，7.80(1H，t)，7.67-7.58(2H，m)，6.88(1H，d)，3.34(3H，s)，2.97(2H，d)，1.95(3H，s)，1.68(3H，d)，1.62(3H，d)，1.55(6H，s)。
实施例28
[[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]氧基]-乙酸

a)[[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]氧基]-乙酸甲基酯
将2-氯-5-(2-氯-3-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例21(a))(100mg)，乙醇酸甲酯(110mg)和叔丁醇钾(1mL，1M四氢呋喃溶液)置于10mL微波瓶中，并于微波中在70℃加热30分钟。将反应混合物冷却并浓缩。通过色谱进行纯化(SiO₂，3∶1异己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(70mg)。
MS：APCI(+ve)469/471(M+H⁺)。
b)[[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]氧基]-乙酸
将[[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]氧基]-乙酸甲基酯(实施例28(a))(70mg)和甲醇(1mL)置于10ml小瓶中。加入氢氧化钾(100mg)于水(1mL)中的溶液，并将该混合物在微波中于50℃加热5分钟。将该混合物浓缩，加水(10mL)至残余物中，然后将其用2M盐酸水溶液酸化至pH 2。过滤收集所得到的沉淀物。纯化(Varian NH₂树脂筒，采用二氯甲烷(100mL)及随后的5％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(100mL)作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(17mg)。
MS：APCI(-ve)453/455(M-H⁺)。
m.p.226-229℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.40(1H，t)，8.15(1H，dd)，7.85(1H，dd)，7.71(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.57(1H，d)，7.15(1H，dd)，4.87(2H，s)，2.95(2H，d)，1.92(3H，d)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.53(6H，s)。
实施例29
2-氯-5-[3-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-吡啶基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺

a)2-氯-5-(3-羟基-2-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照实施例14(a)的方法进行制备，室温下采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(2.0g)和2-溴-3-羟基吡啶(1.0g)，得到固体状的副标题化合物(900mg)。
MS：APCI(+ve)397/399(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.38(1H，s)，8.38(1H，t)，8.17(1H，dd)，8.14-8.09(2H，m)，7.53(1H，d)，7.36(1H，dd)，7.24(1H，dd)，2.96(2H，d)，1.95(3H，s)，1.68(3H，d)，1.60(3H，d)，1.54(6H，s)。
b)2-氯-5-[3-(氰基甲氧基)-2-吡啶基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
向2-氯-5-(3-羟基-2-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例29(a))(350mg)和碳酸钾(240mg)于丙酮(4mL)中的溶液中，加入氯乙腈(0.1mL)。将该混合物在55℃加热6小时，然后使之冷却并浓缩。通过色谱进行纯化(SiO₂，3∶1异己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液)得到固体状的副标题化合物(200mg)。
MS：APCI(+ve)436/438(M+H⁺)。
c)2-氯-5-[3-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-吡啶基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照实施例9的方法进行制备，采用2-氯-5-[3-(氰基甲氧基)-2-吡啶基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例29(b))(200mg)。纯化(Varian NH₂树脂筒，采用1∶1二氯甲烷∶甲醇(100mL)及随后的1∶5∶5乙酸∶二氯甲烷∶甲醇(100mL)作为洗脱液)，通过RP-HPLC进一步纯化(乙腈∶三氟乙酸水溶液，Symmetry)，得到固体状的标题化合物(69mg)。
MS：APCI(+ve)479/481(M+H⁺)。
m.p.122-126℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.38-8.30(2H，m)，7.97(1H，dd)，7.92(1H，d)，7.74(1H，d)，7.52(1H，d)，7.44(1H，dd)，5.63(2H，s)，2.94(2H，d)，1.93(3H，s)，1.66(3H，d)，1.58(3H，d)，1.51(6H，s)。
实施例30
4′-氯-4-甲氧基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸

a)2-溴-5-甲氧基-苯甲酸乙基酯
按照实施例13(a)的方法进行制备，采用2-溴-5-甲氧基苯甲酸(250mg)和乙醇(2mL)，得到固体状的副标题化合物(280mg)。
MS：APCI(-ve)258/260(M-H⁺)。
b)4′-氯-4-甲氧基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸乙基酯
按照实施例14(a)的方法进行制备，于室温下采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(250mg)和2-溴-5-甲氧基-苯甲酸乙基酯(实施例30(a))(280mg)，得到固体状的副标题化合物(165mg)。
MS：APCI(+ve)482/484(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.35(1H，t)，7.50(1H，d)，7.39(1H，d)，7.32(1H，dd)，7.27(1H，d)，7.26-7.19(2H，m)，4.09(2H，q)，3.84(3H，s)，2.94(2H，d)，1.94(3H，s)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)，1.05(3H，t)。
c)4′-氯-4-甲氧基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸
按照实施例28(b)的方法进行制备，采用4′-氯-4-甲氧基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸乙基酯(实施例30(b))(165mg)，得到固体状的标题化合物(75mg)。
MS：APCI(+ve)454/456(M+H⁺)。
m.p.219-221℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.35(1H，t)，7.46(1H，d)，7.38-7.27(3H，m)，7.22(1H，d)，7.12(1H，dd)，3.82(3H，s)，2.94(2H，d)，1.93(3H，s)，1.66(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)。
实施例31
4-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸

a)2-氯-5-(3-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
在搅拌和氮气氛下，将[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(300mg)，4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(160mg)，碳酸钾(240mg)和四(三苯基膦)钯(0)(100mg)于1，2-二甲氧基乙烷(5mL)/水(5mL)中的混合物在80℃加热3小时。产物用硅藻土进行过滤，用甲醇(3×10mL)洗涤，并于真空中除去挥发性组分。将残余物分配在二氯甲烷(50mL)和水(20mL)之间，分离各层，并将含水馏分用二氯甲烷(2×25mL)萃取。合并的有机层通2M盐酸水溶液(25mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(25mL)和饱和的氯化纳水溶液(25mL)洗涤，接着干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩，得到固体状的副标题化合物(310mg)。
MS：APCI(+ve)412/414(M+H⁺)。
b)4-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
向2-氯-5-(3-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例31(a))(300mg)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，加入过一硫酸钾(670mg)，并将该混合物在室温搅拌6小时。将该混合物通过Varian NH₂树脂筒进行纯化，以甲醇及随后的5％三氟乙酸/甲醇溶液进行洗脱。通过RP-HPLC进一步纯化(乙腈∶三氟乙酸水溶液，Symmetry)，得到标题化合物，其为无色固体(50mg)。
MS：APCI(+ve)428/430(M+H⁺)。
m.p.166-175℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.32(1H，t)，7.63(1H，s)，7.57(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.43(1H，d)，3.99(3H，s)，2.93(2H，d)，1.94(3H，s)，1.70-1.57(6H，m)，1.54-1.50(6H，m)。
实施例32
4-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸

在搅拌和氮气氛下，将[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(350mg)，4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(190mg)，碳酸钾(300mg)和四(三苯基膦)钯(0)(50mg)于四氢呋喃(3mL)/水(3mL)中的混合物在65℃加热6小时。产物用硅藻土进行过滤，用甲醇(3×10mL)洗涤，并在真空中除去挥发性组分。残余物通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱液)，然后再次溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。加入过一硫酸钾(620mg)，将该混合物在室温搅拌18小时，并通过Varian NH₂树脂筒纯化产物，以甲醇及随后的5％三氟乙酸/甲醇溶液进行洗脱。通过用乙腈进一步纯化，得到标题化合物，其为无色固体(20mg)。
MS：APCI(+ve)428(M+H⁺)。
m.p.187-190℃。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.35(1H，t)，7.63(1H，s)，7.51-7.41(3H，m)，4.07(3H，s)，2.93(2H，d)，1.94(3H，s)，1.72-1.55(6H，m)，1.52(6H，s)。
实施例33
N-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]吡嗪基]-N-甲基-甘氨酸

a)N-(3-氯吡嗪基)-N-甲基-甘氨酸1，1-二甲基乙基酯
将2，3-二氯吡嗪(500mg)，N-甲基-甘氨酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(610mg)和三乙胺(0.94mL)于乙腈(1mL)中的混合物在微波中于130℃加热3小时。然后浓缩该混合物并通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷)，得到油状的副标题化合物(400mg)。
MS：APCI(+ve)202(M-C₄H₈+H⁺)
b)N-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]吡嗪基]-N-甲基-甘氨酸
在室温和氮气氛下，将[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(380mg)，N-(3-氯吡嗪基)-N-甲基-甘氨酸1，1-二甲基乙基酯(实施例33(a))(400mg)，碳酸钾(300mg)和四(三苯基膦)钯(0)(60mg)于四氢呋喃(3mL)/水(3mL)中的混合物搅拌16小时。产物用硅藻土进行过滤，用甲醇(3×10mL)洗涤，并在真空中除去挥发性组分。将残余物分配在二氯甲烷(25mL)和水(10mL)之间，分离各层，将有机层干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩。通过色谱进行纯化(SiO₂，异己烷∶乙酸乙酯3∶1，然后异己烷∶乙酸乙酯1∶1)，得到油状物，将该油状物溶解于二氯甲烷(5mL)。加入三氟乙酸(2mL)，将该混合物在室温搅拌24小时，然后浓缩。通过Varian NH₂树脂(筒)进行纯化，以甲醇和随后的5％三氟乙酸/甲醇溶液洗脱，接着用乙醚研磨，得到固体状的标题化合物(13mg)。
MS：APCI(+ve)469(M+H⁺)。
m.p.151-153℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.38(1H，t)，8.12(1H，d)，8.09(1H，d)，7.77(1H，dd)，7.71(1H，d)，7.57(1H，d)，4.08(2H，s)，2.95(2H，d)，2.70(s，3H)，1.94(3H，s)，1.71-1.56(6H，m)，1.55-1.50(6H，m)。
实施例34
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]吡嗪基]-4-哌啶甲酸

a)1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]吡嗪基]-4-哌啶甲酸乙酯
将2-氯-5-(-3-氯吡嗪基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例5(a))(200mg)，4-哌啶甲酸乙酯(ethyl isonipecotate)(230mg)和乙腈(1mL)的混合物在微波中于140℃加热6小时。将产物分配于二氯甲烷(25mL)和2M盐酸水溶液(10mL)之间，分离各层，并将水层用二氯甲烷(25mL)萃取。合并的有机相用饱和的氯化纳水溶液(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇99.5∶0.5作为洗脱液)，得到副标题化合物，其为膜状物(140mg)。
MS：APCI(+ve)537(M+H⁺)
b)1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]吡嗪基]-4-哌啶甲酸
按照实施例23(d)的方法进行制备，采用1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]吡嗪基]-4-哌啶甲酸乙酯(实施例34(a))(140mg)。通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇98∶2作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(86mg)。
MS：APCI(+ve)509(M+H⁺)。
m.p.136-140℃。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ12.22(1H，s)，8.39(1H，t)，8.22(1H，d)，8.20(1H，d)，8.00(1H，dd)，7.95(1H，d)，7.60(1H，d)，3.56-3.45(2H，m)，2.95(2H，d)，2.83-2.71(2H，m)，2.44-2.31(1H，m)，1.99-1.90(3H，m)，1.85-1.75(2H，m)，1.72-1.47(14H，m)。
实施例35
4′-氯-6-氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸

a)2-溴-3-氟-苯甲酸甲基酯
按照实施例13(a)的方法进行制备，采用2-溴-3-氟-苯甲酸(500mg)。通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷作为洗脱液)，得到副标题化合物，其为无色的油状物(480mg)。
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.58(1H，ddd)，7.34(1H，ddd)，7.26(1H，ddd)，3.95(3H，s)。
b)4′-氯-6-氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲基酯
将[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(500mg)，2-溴-3-氟-苯甲酸甲基酯(实施例35(a))(340mg)，碳酸钾(400mg)和四(三苯基膦)钯(0)(80mg)于四氢呋喃(3mL)/水(3mL)中的混合物在65℃和氮气氛下搅拌16小时。产物用硅藻土进行过滤，用甲醇(3×10mL)洗涤，并在真空中除去挥发性组分。将残余物分配在二氯甲烷(20mL)和2M盐酸水溶液(10mL)之间，分离各层，含水馏分用二氯甲烷(2×20mL)萃取，并将合并的有机层用饱和的氯化纳水溶液(10mL)洗涤，接着干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩。通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷)，得到副标题化合物，其为无色固体(250mg)。
MS：APCI(+ve)456(M+H⁺)。
c)4′-氨-6-氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸
在10mL小瓶中，将氢氧化钠(66mg)于水(0.5mL)中的溶液加至4′-氯-6-氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲基酯(实施例35(b))(250mg)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中，并将其于微波中在70℃加热3小时。将反应混合物浓缩，然后用2M盐酸水溶液酸化至pH 5。通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷，然后二氯甲烷∶甲醇98∶2作为洗脱液)，得到标题化合物，其为无色固体(55mg)。
MS：APCI(-ve)440(M-H⁺)。
m.p.108-113℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.39(1H，t)，7.68-7.62(1H，m)，7.59-7.46(3H，m)，7.37(1H，d)，7.29(1H，d)，2.93(2H，d)，1.93(3H，s)，1.70-1.55(6H，m)，1.52(6H，s)。
实施例36
4′-氯-5-氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸

在0℃和氮气氛下，向搅拌着的2-溴-4-氟-苯甲酸(500mg)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.4mL)。将反应混合物在2小时内升温至室温，在真空中浓缩，然后重新溶解于二氯甲烷(5mL)。滴加甲醇(1mL)，并将该混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩，得到无色的油状物，将该无色油状物溶解于四氢呋喃(3mL)/水(3mL)。加入[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(500mg)，碳酸钾(400mg)和四(三苯基膦)钯(0)(80mg)，并将该混合物在65℃和氮气氛下搅拌8小时。产物用硅藻土进行过滤，用甲醇(3×10mL)洗涤，然后真空浓缩。加入二氯甲烷(20mL)和2M盐酸水溶液(10mL)，分离各层，并将含水馏分用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并的有机层用饱和的氯化纳水溶液(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(3mL)，并加入氢氧化钠(250mg)于水(3mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌24小时，用2M盐酸水溶液调节至pH 5并真空浓缩。通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇98∶2作为洗脱液)，得到标题化合物，其为无色固体(90mg)。
MS：APCI(-ve)440(M-H⁺)。
m.p.120-124℃。
¹HNMR(400MHz，d₆-DMSO)δ13.01(1H，s)，8.36(1H，t)，7.87(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.42-7.37(2H，m)，7.34(1H，ddd)，7.27(1H，dd)，2.95(2H，d)，1.94(3H，s)，1.71-1.56(6H，m)，1.55-1.50(6H，m)。
实施例37
4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-乙酸

a)2-溴-苯乙酸甲基酯
按照实施例13(a)的方法进行制备，采用2-溴-苯乙酸(300mg)，草酰氯(0.4mL)，N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)，得到固体状的副标题化合物(315mg)。
MS：APCI(+ve)230(M+H⁺)。
b)4′-氨-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-乙酸甲基酯
将[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(250mg)，2-溴-苯乙酸甲基酯(实施例37(a))(198mg)，碳酸钾(199mg)和二(三苯基膦)钯(II)氯化物(50mg)于四氢呋喃(2mL)/水(1mL)中的混合物在40℃和氮气氛下加热1小时。在真空中除去溶剂，残余物通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(100mg)。
MS：APCI(+ve)452/454(M+H⁺)。
c)4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-乙酸
按照实施例10(b)的方法进行制备，采用4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-乙酸甲基酯(实施例37(b))(100mg)，氢氧化钾(100mg)，甲醇(1mL)，及水(1mL)。纯化(Varian NH₂树脂筒，采用甲醇(100mL)及随后的5％乙酸/甲醇溶液(100mL)作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(19mg)。
MS：APCI(+ve)438/440(M+H⁺)。
m.p.200-202℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.36(1H，t)，7.55(1H，d)，7.39-7.32(4H，m)，7.31(1H，d)，7.27-7.23(1H，m)，3.52(2H，s)，2.94(2H，d)，1.93(3H，s)，1.66(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)。
实施例38
[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-3-基]氧基]-乙酸

a)4-氯-3′-羟基-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
按照实施例37(b)的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(1g)，3-溴-苯酚(600mg)，碳酸钾(800mg)，二(三苯基膦)钯(II)氯化物(200mg)，四氢呋喃(10mL)，及水(10mL)。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶3乙酸乙酯∶异己烷作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(650mg)。
MS：APCI(+ve)396/398(M+H⁺)。
m.p.182-184℃。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ9.59(1H，s)，8.40(1H，t)，7.64(1H，dd)，7.58-7.49(2H，m)，7.30(1H，t)，7.09(1H，d)，7.03(1H，s)，6.80(1H，dd)，2.96(2H，d)，1.95(3H，s)，1.76-1.46(12H，m)。
b)[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-3-基]氧基]-乙酸，乙基酯
按照实施例15(a)的方法进行制备，采用4-氯-3′-羟基-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺(实施例38(a))(250mg)，氯乙酸乙酯(300mg)，碳酸钾(174mg)，及丙酮(4mL)。通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(180mg)。
MS：APCI(+ve)482/484(M+H⁺)。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.39(1H，t)，7.72(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.56(1H，d)，7.40(1H，t)，7.29(1H，d)，7.23(1H，t)，6.97(1H，dd)，4.88(2H，s)，4.18(2H，q)，2.97(2H，d)，1.95(3H，s)，1.68(3H，d)，1.60(3H，d)，1.54(6H，s)，1.21(3H，t)。
c)[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-3-基]氧基]-乙酸
按照实施例15(b)的方法进行制备，采用[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-3-基]氧基]-乙酸乙基酯(实施例38(b))(180mg)，氢氧化钾(100mg)，甲醇(1mL)，及水(1mL)。通过RP-HPLC进行纯化(乙腈∶三氟乙酸水溶液，Symmetry)，得到固体状的标题化合物(22mg)。
MS：APCI(+ve)454/456(M+H⁺)。
m.p.99-101℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.40(1H，t)，7.72(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.56(1H，d)，7.40(1H，t)，7.27(1H，d)，7.21(1H，t)，6.95(1H，dd)，4.78(2H，s)，2.97(2H，d)，1.95(3H，s)，1.68(3H，d)，1.60(3H，d)，1.54(6H，s)。
实施例39
(2R)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸

a)(2R)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸，甲基酯
按照实施例15(a)的方法进行制备，采用4-氯-2′-羟基-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺(实施例14(a))(170mg)，(2S)-2-氯丙酸甲基酯(212mg)，碳酸钾(120mg)，及丙酮(4mL)。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶4乙酸乙酯∶异己烷)，得到固体状的副标题化合物(140mg)。
MS：APCI(+ve)482/484(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.39(1H，t)，7.67-7.61(2H，m)，7.52(1H，d)，7.40-7.28(2H，m)，7.07(1H，t)，6.96(1H，d)，5.10(1H，q)，3.67(3H，s)，2.99-2.90(2H，m)，1.93(3H，s)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.53(6H，s)，1.45(3H，d)。
b)(2R)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸
按照实施例10(b)的方法进行制备，采用(2R)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-2-基]氧基]-丙酸甲基酯(实施例39(a))(140mg)，氢氧化钾(100mg)，甲醇(2mL)，及水(1mL)。纯化(VarianNH₂树脂筒，采用甲醇(100mL)及随后的5％乙酸/甲醇溶液(100mL)作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(100mg)。
MS：APCI(+ve)468/470(M+H⁺)。
m.p.133-137℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.43(1H，t)，7.75(1H，dd)，7.67(1H，d)，7.48(1H，d)，7.31(1H，d)，7.25(1H，t)，6.97(1H，t)，6.90(1H，d)，4.64(1H，d)，2.94(2H，d)，1.92(3H，s)，1.66(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)，1.35(3H，d)。
实施例40
[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-4-基]氧基]-乙酸

a)4-氯-4′-羟基-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺
将[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(1.0g)，4-溴-苯酚(600mg)，碳酸钾(800mg)和二(三苯基膦)钯(II)氯化物(200mg)于四氢呋喃(10mL)/水(10mL)中的混合物在室温和氮气氛下搅拌16小时。在真空中除去溶剂，残余物通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶3乙酸乙酯∶异己烷)，得到固体状的副标题化合物(470mg)。
MS：APCI(+ve)396/398(M+H⁺)。
b)[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-4-基]氧基]-乙酸乙基酯
按照实施例15(a)的方法进行制备，采用4-氯-4′-羟基-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺(实施例40(a))(250mg)，氯乙酸乙酯(300mg)，碳酸钾(174mg)，及丙酮(4mL)。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶4乙酸乙酯∶异己烷作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(190mg)。
MS：APCI(+ve)482/484(M+H⁺)。
c)[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-4-基]氧基]-乙酸
按照实施例10(b)的方法进行制备，采用[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-4-基]氧基]-乙酸乙基酯(实施例40(b))(190mg)，氢氧化钾(100mg)，甲醇(2mL)，及水(1mL)。通过RP-HPLC进行纯化(乙腈∶乙酸铵水溶液，Symmetry)，得到固体状的标题化合物(74mg)。
MS：APCI(+ve)454/456(M+H⁺)。
m.p.136-140℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.38(1H，t)，7.64(1H，dd)，7.60-7.55(3H，m)，7.50(1H，d)，6.92(2H，d)，4.34(2H，s)，2.96(2H，d)，1.95(3H，s)，1.67(3H，d)，1.60(3H，d)，1.54(6H，s)。
实施例41
(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-3-基]氧基]-丙酸

a)(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-3-基]氧基]-丙酸甲基酯
按照实施例15(a)的方法进行制备，采用4-氯-3′-羟基-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺(实施例38(a))(250mg)，(2R)-2-氯丙酸甲基酯(311mg)，碳酸钾(174mg)，及丙酮(4mL)。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶4乙酸乙酯∶异己烷)，得到固体状的副标题化合物(200mg)。
MS：APCI(+ve)482/484(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.39(1H，t)，7.70(1H，dd)，7.63(1H，d)，7.56(1H，d)，7.39(1H，t)，7.28(1H，d)，7.20(1H，s)，6.92(1H，dd)，5.16(1H，q)，3.68(3H，s)，2.97(2H，d)，1.95(3H，s)，1.73-1.48(15H，m)。
b)(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-3-基]氧基]-丙酸
按照实施例10(b)的方法进行制备，采用(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-3-基]氧基]-丙酸甲基酯(实施例41(a))(200mg)，氢氧化钾(100mg)，甲醇(2mL)，及水(1mL)，得到固体状的标题化合物(175mg)。
MS：APCI(+ve)468/470(M+H⁺)。
m.p.115-120℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.39(1H，t)，7.69(1H，dd)，7.62(1H，d)，7.54(1H，d)，7.37(1H，t)，7.24(1H，d)，7.16(1H，s)，6.89(1H，dd)，4.93(1H，q)，2.96(2H，d)，1.93(3H，d)，1.73-1.43(15H，m)。
实施例42
4，4′-二氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸

a)4，4′-二氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲基酯
按照实施例40(a)的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(250mg)，2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(215mg)，碳酸钾(200mg)，二(三苯基膦)钯(II)氯化物(50mg)，四氢呋喃(2mL)，及水(2mL)。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶4乙酸乙酯∶异己烷)，得到固体状的副标题化合物(200mg)。
MS：APCI(+ve)472/474(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.40(1H，t)，7.83(1H，d)，7.74(1H，dd)，7.58-7.47(2H，m)，7.36(1H，dd)，7.30(1H，d)，3.65(3H，d)，2.95(2H，d)，1.94(3H，s)，1.67(3H，d)，1.60(3H，d)，1.52(6H，s)。
b)4，4′-二氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸
按照实施例10(b)的方法进行制备，采用4，4′-二氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲基酯(实施例42(a))(200mg)，氢氧化钾(100mg)，甲醇(2mL)，及水(1mL)。纯化(Varian NH₂树脂筒，采用甲醇(100mL)及随后的5％乙酸/甲醇溶液(100mL)作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(125mg)。
MS：APCI(-ve)456(M-H⁺)。
m.p.207-210℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.38(1H，t)，7.78(1H，d)，7.68(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.44(1H，d)，7.40-7.33(2H，m)，2.94(2H，d)，1.94(3H，s)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)。
实施例43
(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-4-基]氧基]-丙酸

a)(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-4-基]氧基]-丙酸，甲基酯
按照实施例15(a)的方法进行制备，采用4-氯-4′-羟基-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-[1，1′-联苯]-3-甲酰胺(实施例40(a))(210mg)，(2R)-2-氯丙酸甲基酯(262mg)，碳酸钾(150mg)，及丙酮(4mL)。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶2乙酸乙酯∶异己烷)，得到固体状的副标题化合物(140mg)。
MS：APCI(+ve)482/484(M+H⁺)。
b)(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-4-基]氧基]-丙酸
按照实施例10(b)的方法进行制备，采用(2S)-2-[[4′-氯-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基][1，1′-联苯]-4-基]氧基]-丙酸甲基酯(实施例43(a))(140mg)，氢氧化钾(100mg)，甲醇(2mL)，及水(1mL)。通过RP-HPLC进行纯化(乙腈∶乙酸铵水溶液，Symmetry)，得到固体状的标题化合物(50mg)。
MS：APCI(+ve)468/470(M+H⁺)。
m.p.145-150℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.38(1H，t)，7.63(1H，dd)，7.60-7.53(3H，m)，7.50(1H，d)，6.91(2H，d)，4.59(1H，q)，2.96(2H，d)，1.94(3H，s)，1.67(3H，d)，1.60(3H，d)，1.54(6H，s)，1.43(3H，d)。
实施例44
3-氯-6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸

a)3-氯-6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸甲基酯
按照实施例40(a)的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(200mg)，3，6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(123mg)，碳酸钾(166mg)，二(三苯基膦)钯(II)氯化物(42mg)，四氢呋喃(2mL)，及水(2mL)。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶4乙酸乙酯∶异己烷)，得到固体状的副标题化合物(130mg)。
MS：APCI(+ve)473/475(M+H⁺)。
b)3-氯-6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸
按照实施例10(b)的方法进行制备，采用3-氯-6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸甲基酯(实施例44(a))(130mg)，氢氧化钾(100mg)，甲醇(2mL)，及水(1mL)。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶9甲醇∶二氯甲烷)，得到固体状的标题化合物(100mg)。
MS：APCI(+ve)459/461(M+H⁺)。
m.p.154-159℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.45(1H，t)，8.24-8.09(4H，m)，7.64(1H，d)，2.98(2H，d)，1.95(3H，s)，1.68(3H，d)，1.61(3H，d)，1.55(6H，s)。
实施例45
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-吡啶甲酸

a)3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-吡啶甲酸甲基酯
按照实施例37(b)的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3.7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(250mg)，3-碘-4-吡啶甲酸甲基酯(190mg)，碳酸钾(200mg)，二(三苯基膦)钯(II)氯化物(51mg)，四氢呋喃(2mL)，及水(2mL)。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶3乙酸乙酯∶异己烷作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(80mg)。
MS：APCI(+ve)439/441(M+H⁺)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.75(1H，d)，8.67(1H，d)，7.72-7.66(2H，m)，7.48(1H，d)，7.33(1H，dd)，6.38-6.27(1H，m)，3.76(3H，s)，3.19(2H，d)，2.02(3H，s)，1.79-1.54(12H，m)。
b)3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-吡啶甲酸
按照实施例10(b)的方法进行制备，采用3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-吡啶甲酸甲基酯(实施例45(a))(80mg)，氢氧化钾(100mg)，甲醇(2mL)，及水(1mL)。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶9甲醇∶二氯甲烷作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(30mg)。
MS：APCI(-ve)423/425(M-H⁺)。
m.p.170-240℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.64-8.55(2H，m)，8.38(1H，t)，7.56-7.44(4H，m)，2.94(2H，d)，1.93(3H，s)，1.66(3H，d)，1.59(3H，d)，1.53(6H，s)。
实施例46
[[2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶基]氧基]-乙酸

a)2-氯-5-(3-羟基-2-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照实施例26(a)的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(2.0g)，3-羟基-2-溴吡啶(1.0g)，碳酸钠(1.27g)，四(三苯基膦)钯(0)(693mg)，甲苯(20mL)，乙醇(20mL)，及水(20mL)。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶1乙酸乙酯∶异己烷作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(900mg)。
MS：APCI(+ve)397/399(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.38(1H，s)，8.38(1H，t)，8.17(1H，dd)，8.14-8.09(2H，m)，7.53(1H，d)，7.36(1H，dd)，7.24(1H，dd)，2.96(2H，d)，1.95(3H，s)，1.68(3H，d)，1.60(3H，d)，1.54(6H，s)。
b)[[2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶基]氧基]-乙酸乙基酯
按照实施例15(a)的方法进行制备，采用2-氯-5-(3-羟基-2-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例46(a))(250mg)，氯乙酸乙酯(300mg)，碳酸钾(174mg)，及丙酮(4mL)。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶2乙酸乙酯∶异己烷作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(150mg)。
MS：APCI(+ve)483/485(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.38(1H，t)，8.31(1H，dd)，8.07(1H，dd)，8.03(1H，d)，7.57-7.52(2H，m)，7.38(1H，dd)，4.95(2H，s)，4.18(2H，q)，2.95(2H，d)，1.94(3H，s)，1.67(3H，d)，1.60(3H，d)，1.53(6H，s)，1.21(3H，t)。
c)[[2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶基]氧基]-乙酸
按照实施例10(b)的方法进行制备，采用[[2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶基]氧基]-乙酸乙基酯(实施例46(b))(150mg)，氢氧化钾(100mg)，甲醇(2mL)，及水(1mL)。纯化(Varian NH₂树脂筒，采用二氯甲烷(100mL)及随后的5％乙酸/二氯甲烷溶液(100mL)作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(139mg)。
MS：APCI(-ve)453/455(M-H⁺)。
m.p.133-137℃。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.38(1H，t)，8.28(1H，dd)，8.07(1H，dd)，8.02(1H，d)，7.54(1H，d)，7.49(1H，dd)，7.36(1H，dd)，4.80(2H，s)，2.95(2H，d)，1.94(3H，s)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.53(6H，s)。
实施例47
N-[2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶基]-甘氨酸

a)2-氯-5-(3-硝基-2-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照实施例37(b)的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(1.0g)，2-氯-3-硝基吡啶(460mg)，碳酸钾(800mg)，二(三苯基膦)钯(II)氯化物(100mg)，四氢呋喃(10mL)，及水(10mL)。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶9乙酸乙酯∶异己烷作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(600mg)。
MS：APCI(+ve)426/428(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.95(1H，dd)，8.54-8.44(2H，m)，7.76-7.71(1H，m)，7.64-7.55(3H，m)，2.96(2H，t)，1.94(3H，s)，1.67(3H，d)，1.60(3H，d)，1.53(6H，s)。
b)5-(3-氨基-2-吡啶基)-2-氯-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
将铁粉(600mg)逐份地加至搅拌着的2-氯-5-(3-硝基-2-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例47(a))(600mg)，氯化铵(600mg)，乙醇(5mL)和水(5mL)的混合物中。然后将该混合物在50℃加热24小时，使之冷却并通过硅藻土进行过滤，用二氯甲烷(200mL)洗涤。将滤液和洗涤液蒸发，并将合并的残余物分配在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)之间。分离各层，并将有机相干燥、过滤和蒸发，得到固体状的副标题化合物(450mg)。
MS：APCI(+ve)396/398(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.37-8.26(1H，m)，7.92(1H，dd)，7.78-7.67(2H，m)，7.59-7.52(1H，m)，7.15(1H，dd)，7.09(1H，dd)，5.26(2H，s)，2.96(2H，d)，1.95(3H，s)，1.74-1.46(12H，m)。
c)N-[2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶基]-甘氨酸
将乙醛酸乙酯(50％的甲苯溶液)(200mg)加至搅拌着的5-(3-氨基-2-吡啶基)-2-氯-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例47(b))(400mg)和活化的3分子筛(500mg)于二氯甲烷(5mL)中的混合物中。将该混合物在室温和氮气氛下搅拌3小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(642mg)，继续搅拌16小时，然后将该混合物真空浓缩。通过色谱进行纯化(SiO₂，乙酸乙酯，然后1∶9甲醇∶乙酸乙酯作为洗脱液)，得到标题化合物(18mg)。
MS：APCI(-ve)452/454(M-H⁺)。
m.p.190-194℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.47(1H，t)，7.88(1H，d)，7.70(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.58(1H，d)，7.15(1H，d)，6.90(1H，d)，5.49(1H，s)，3.48-3.16(2H，m)，2.95(2H，d)，1.93(3H，s)，1.66(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)。
实施例48
4′-氯-4，5-二氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸

a)2-溴-4，5-二氟-苯甲酸，甲基酯
按照实施例13(a)的方法进行制备，采用2-溴-4，5-二氟苯甲酸(237mg)，草酰氯(0.1mL)，N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，二氯甲烷(2mL)，及甲醇(2mL)，得到固体状的副标题化合物(250mg)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.74(1H，dd)，7.51(1H，dd)，3.93(3H，s)。
b)4′-氯-4，5-二氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲基酯
按照实施例40(a)的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(200mg)，2-溴-4，5-二氟-苯甲酸甲基酯(实施例48(a))(175mg)，碳酸钾(170mg)，二(三苯基膦)钯(II)氯化物(20mg)，四氢呋喃(1mL)，及水(1mL)。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶4乙酸乙酯∶异己烷作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(60mg)。
MS：APCI(+ve)474(M+H⁺)。
c)4′-氯-4，5-二氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸
将氢氧化钾(50mg)于水(0.5mL)中的溶液，加至4′-氯-4，5-二氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲基酯(实施例48(b))(60mg)于甲醇(0.5mL)和四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。将残余物溶解于水(5mL)，并将该溶液用2M盐酸水溶液酸化至pH 2。过滤收集所得固体，并用水洗涤，得到标题化合物(50mg)。
MS：APCI(-ve)458(M-H⁺)。
m.p.121-125℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.35(1H，t)，7.84(1H，dd)，7.56-.48(2H，m)，7.41-7.36(2H，m)，2.94(2H，d)，1.94(3H，s)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)。
实施例49
4′-氯-3′-[[(2-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基乙基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸

a)2-氯-5-碘-苯甲酸1，1-二甲基乙基酯
0℃，将N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(4.8mL)加至搅拌着的2-氯-5-碘苯甲酸(5g)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将反应物升温至室温，在氮气氛下搅拌2小时，然后蒸发至干。将残余物溶解于四氢呋喃(20mL)并冷却至0℃。在10分钟内加入叔丁醇钾(22mL，1M的四氢呋喃溶液)。将反应物升温至室温并在氮气氛下搅拌2小时，然后倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)中。分离各层，并将水层用乙醚(50mL)萃取。将合并的有机相干燥、过滤和蒸发，得到油状的副标题化合物(5.7g)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ7.99(1H，d)，7.87(1H，dd)，7.34(1H，d)，1.54(9H，s)。
b)2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸1，1-二甲基乙基酯
将2-氯-5-碘-苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(实施例49(a))(5g)，二(频哪醇根合)二硼烷(6g)，[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(600mg)和乙酸钾(6.5g)于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物在90℃和氮气氛下加热90分钟。将该混合物冷却，然后用2∶1的乙酸乙酯∶乙醚(250mL)稀释，并通过硅藻土进行过滤。滤液用水(250mL)和盐水(100mL)洗涤，然后蒸发。纯化(SiO₂，1∶1乙醚∶异己烷作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(5.5g)。
MS：APCI(+ve)282(M-C₄H₈+H⁺)。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ7.88(1H，d)，7.76(1H，dd)，7.56(1H，d)，1.55(9H，s)，1.32(12H，s)。
c)4′-氯-[1，1′-联苯]-2，3′-二羧酸3′-(1，1-二甲基乙基酯)2-甲基酯
按照实施例40(a)的方法进行制备，采用2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(实施例49(b))(3.5g)，2-溴苯甲酸甲基酯(2.23g)，碳酸钾(2.87g)，二(三苯基膦)钯(II)氯化物(365mg)，四氢呋喃(20mL)，及水(20mL)。通过色谱进行纯化(SiO₂，98∶2异己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(2.15g)。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ7.82(1H，dd)，7.67(1H，td)，7.61-7.52(3H，m)，7.49-7.43(2H，m)，3.64(3H，s)，1.55(9H，s)。
d)4′-氯-[1，1′-联苯]-2，3′-二羧酸2-甲基酯
将三氟乙酸(3.3mL)加至搅拌着的4′-氯-[1，1′-联苯]-2，3′-二羧酸3′-(1，1-二甲基乙基酯)2-甲基酯(实施例49(c))(2.15g)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并将该混合物在室温和氮气氛下搅拌90分钟。然后蒸发该混合物，得到固体状的副标题化合物(1.7g)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ7.82(1H，dd)，7.69-7.64(2H，m)，7.59(1H，d)，7.55(1H，td)，7.49-7.44(2H，m)，3.63(3H，s)。
e)4′-氯-3′-[[(2-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基乙基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲基酯
0℃，将N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.16mL)加至搅拌着的4′-氯-[1，1′-联苯]-2，3′-二羧酸2-甲基酯(实施例49(d))(170mg)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中。然后使反应物升温至室温，在氮气氛下搅拌2小时，然后蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷(2mL)并冷却至0℃。加入[2-(1-金刚烷基)乙基]胺盐酸盐(153mg)，接着加入三乙胺(0.24mL)。将反应物升温至室温并在氮气氛下搅拌2小时，然后倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)中。水相用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机馏分干燥(MgSO₄)、过滤并蒸发。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶4乙酸乙酯∶异己烷作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(260mg)。
MS：APCI(+ve)452/454(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.36(1H，t)，7.79(1H，dd)，7.66(1H，td)，7.56-7.49(2H，m)，7.46(1H，dd)，7.32(1H，dd)，7.29(1H，d)，3.63(3H，s)，3.27-3.21(2H，m)，1.93(3H，s)，1.73-1.56(6H，m)，1.51(6H，s)，1.35-1.28(2H，m)。
f)4′-氯-3′-[[(2-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基乙基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸
按照实施例48(c)的方法进行制备，采用4′-氯-3′-[[(2-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基乙基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲基酯(实施例49(e))(260mg)，氢氧化钾(100mg)，水(1mL)，甲醇(1mL)，及四氢呋喃(1mL)，得到固体状的标题化合物(140mg)。
MS：APCI(-ve)436(M-H⁺)。
m.p.114-117℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.36(1H，t)，7.77(1H，dd)，7.59(1H，td)，7.52-7.46(2H，m)，7.42-7.34(2H，m)，7.32(1H，d)，3.23(2H，dt)，1.93(3H，s)，1.67(3H，d)，1.61(3H，d)，1.51(6H，s)，1.34-1.28(2H，m)。
实施例50
3-[4-氯-3-[[(2-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸

a)3-碘-2-吡啶甲酸甲基酯
在-78℃和氮气氛下，将丁基锂(32mL，2.5M己烷溶液)在10分钟内滴加至2，2，6，6-四甲基哌啶(10.2mL)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中。将该混合物在-78℃搅拌15分钟，然后在10分钟内逐份地加入吡啶甲酸(2.4g)。在-78℃又一10分钟之后，将该混合物升温至0℃，并在氮气氛下搅拌30分钟。然后在0℃将反应混合物于15分钟内滴加至碘(15g)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中。然后使其升温至室温并搅拌1小时，接着加水(20mL)。将该混合物蒸发至干，得到黑色的油状物。加入二氯甲烷(50mL)，并将该混合物冷却至0℃。加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(4mL)。将反应物升温至室温并在氮气氛下搅拌2小时，然后蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷(20mL)，然后加入甲醇(20mL)。接着将该混合物搅拌10分钟，然后进行蒸发，得到油状的副标题化合物(1.0g)，其没有纯化直接用于下一步骤。
MS：APCI(+ve)264(M+H⁺)。
b)3-[4-氯-3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]苯基]-2-吡啶甲酸，甲基酯
将2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸1，1-二甲基乙基酯(实施例49(b))(500mg)，3-碘-2-吡啶甲酸甲基酯(实施例50(a))(400mg)和四氢呋喃(2mL)置于10mL的微波瓶中。加入碳酸钾(400mg)于水(1mL)中的溶液，接着加入二(三苯基膦)钯(II)氯化物(50mg)，并将该混合物在微波中于130℃加热3小时，然后浓缩。将残余物分配在二氯甲烷(20mL)和水(20mL)之间。分离各层，水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机相干燥、过滤并蒸发。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶4乙酸乙酯∶异己烷作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(240mg)。
MS：APCI(+ve)348/450(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.68(1H，dd)，8.02(1H，dd)，7.71-7.63(3H，m)，7.54(1H，dd)，3.71(3H，s)，1.56(9H，s)。
c)3-(3-羧基-4-氯苯基)-2-吡啶甲酸2-甲基酯
按照实施例49(d)的方法进行制备，采用3-[4-氯-3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]苯基]-2-吡啶甲酸甲基酯(实施例50(b))(240mg)，三氟乙酸(1mL)，及二氯甲烷(3mL)，得到油状的副标题化合物(200mg)。
MS：APCI(+ve)292/294(M+H⁺)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.97(1H，dd)，8.14(1H，dd)，8.00(1H，d)，7.91(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.48(1H，dd)，3.88(3H，d)。
d)3-[4-氯-3-[[(2-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸甲基酯
按照实施例49(e)的方法进行制备，采用3-(3-羧基-4-氯苯基)-2-吡啶甲酸2-甲基酯(实施例50(c))(170mg)，N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，草酰氯(0.16mL)，[2-(1-金刚烷基)乙基]胺盐酸盐(150mg)，及二氯甲烷(4mL)。纯化(SiO₂，2％甲醇/二氯甲烷溶液)，得到固体状的副标题化合物(200mg)。
MS：APCI(+ve)453/455(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.71(1H，dd)，7.74(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.51(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.31(1H，dd)，6.17(1H，s)，3.85(3H，s)，3.53-3.45(2H，m)，1.97(3H，s)，1.72(3H，d)，1.64(3H，d)，1.56(6H，s)，1.45-1.38(2H，m)，
e)3-[4-氯-3-[[(2-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸
按照实施例48(c)的方法进行制备，采用3-[4-氯-3-[[(2-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸甲基酯(实施例50(d))(200mg)，氢氧化钾(100mg)，水(1mL)，甲醇(1mL)，及四氢呋喃(1mL)。纯化(VarianNH₂树脂筒，采用二氯甲烷(100mL)及随后的5％乙酸/二氯甲烷溶液(100mL)作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(85mg)。
MS：APCI(+ve)439/441(M+H⁺)。
m.p.108-111℃。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.62(1H，dd)，8.39(1H，t)，7.92(1H，dd)，7.65-7.52(2H，m)，7.50-7.40(2H，m)，3.30-3.14(2H，m)，1.92(3H，s)，1.75-1.45(12H，m)，1.36-1.27(2H，m)。
实施例51
4′-氯-4-氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸

a)2-溴-5-氟-苯甲酸甲基酯
按照实施例13(a)的方法进行制备，采用2-溴-5-氟-苯甲酸(160mg)，草酰氯(0.2mL)，N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，二氯甲烷(2mL)，及甲醇(2mL)，得到固体状的副标题化合物(170mg)。
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.63(1H，dd)，7.53(1H，dd)，7.07(1H，ddd)，3.94(3H，s)。
b)4′-氯-4-氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸，甲基酯
将[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(200mg)，2-溴-5-氟-苯甲酸甲基酯(实施例51(a))(170mg)，四氢呋喃(2mL)，碳酸钾(166mg)于水(1mL)中的溶液，及二(三苯基膦)钯(II)氯化物(20mg)置于10mL的微波瓶中。将该混合物在微波中加热至70℃，保持1小时，然后蒸发。将残余物分配在二氯甲烷(20mL)和水(20mL)之间。分离各层，水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO₄)、过滤和蒸发。通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶4乙酸乙酯∶异己烷作为洗脱液)，得到副标题化合物，其为油状物(79mg)。
MS：APCI(+ve)456/458(M+H⁺)。
c)4′-氯-4-氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸
按照实施例48(c)的方法进行制备，采用4′-氯-4-氟-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸甲基酯(实施例51(b))(79mg)，氢氧化钾(50mg)，水(0.5mL)，甲醇(0.5mL)，及四氢呋喃(0.5mL)，得到固体状的标题化合物(65mg)。
MS：APCI(-ve)440(M-H⁺)。
m.p.126-128℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.37(1H，t)，7.56(1H，d)，7.50(1H，d)，7.48-7.43(2H，m)，7.39-7.32(2H，m)，2.94(2H，d)，1.94(3H，s)，1.67(3H，d)，1.59(3H，d)，1.52(6H，s)。
实施例52
2-[5-氯-4-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-2-吡啶基]-苯甲酸

(a)2-[5-氯-4-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-2-吡啶基]-苯甲酸乙基酯
向2，5-二氯-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺(按WO01/94338中所述制备)(250mg)，2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酸乙基酯(204mg)和碳酸钾(100mg)于四氢呋喃(3mL)和水(0.5mL)中的混合物中，加入四(三苯基膦)钯(0)(20mg)。将该混合物在80℃和氮气氛下加热17小时，接着冷却至室温并加水(5mL)。过滤收集所得固体，并用水(10mL)洗涤。干燥该固体，得到固体状的副标题化合物(250mg)。
MS：APCI(-ve)451/453(M-H⁺)。
(b)2-[5-氯-4-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-2-吡啶基]-苯甲酸
向2-[5-氯-4-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-2-吡啶基]-苯甲酸乙基酯(实施例52(a))(250mg)于甲醇(4mL)中的溶液中，加入氢氧化钠水溶液(40％，2mL)。将该混合物在室温搅拌18小时，用2M盐酸水溶液酸化，并通过过滤除去所生成的固体。重结晶(乙腈)，得到标题化合物，其为无色固体(180mg)。
MS：APCI(+ve)425/427(M+H⁺)。
m.p.134-138℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ12.82(1H，s)，8.69(1H，d)，8.65(1H，t)，7.74(1H，d)，7.66-7.61(3H，m)，7.57(1H，m)，2.97(2H，d)，1.95(3H，s)，1.72-1.56(6H，m)，1.51-1.53(6H，m)。
实施例53
2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-甲基-3-吡啶甲酸

a)4-甲基-3-吡啶甲酸丁基酯
将4-甲基-3-吡啶甲酸盐酸盐(1.5g)和正丁醇(6mL)在微波中于180℃加热90分钟。加入饱和的碳酸氢钠水溶液并将该混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到副标题化合物(1.0g)。
MS：APCI(+ve)194(M+H⁺)。
b)4-甲基-3-吡啶甲酸1-氧化物，丁基酯
向4-甲基-3-吡啶甲酸丁基酯(实施例53(a))(1.0g)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入36-40％过乙酸(1mL)。搅拌12小时之后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到油状的副标题化合物(1.0g)。
MS：APCI(+ve)210(M+H⁺)。
c)2-氯-4-甲基-3-吡啶甲酸丁基酯
向4-甲基-3-吡啶甲酸1-氧化物，丁基酯(实施例53(b))(1.0g)中，加入磷酰氯(2mL)，然后将其在80℃加热5小时。在减压下除去挥发性组分，然后加入冰，并将该混合物搅拌2小时。将该混合物用二氯甲烷萃取三次，合并的有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到副标题化合物，其为棕色的油状物(500mg)。
MS：APCI(+ve)228(M+H⁺)。
d)2-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-甲基-3-吡啶甲酸
将2-氯-4-甲基-3-吡啶甲酸丁基酯(实施例53(c))(250mg)，[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(347mg)，碳酸钠(318mg)，四(三苯基膦)钯(0)(20mg)，四氢呋喃(2mL)，及水(1mL)在微波中于120℃加热90分钟。加入48％的氢氧化钠溶液(200μl)，并将该混合物在微波中于90℃加热60分钟。将产物用2M的盐酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并于真空中除去溶剂。通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶乙酸96.5∶3∶0.5作为洗脱液)，然后用乙醚研磨，得到固体状的标题化合物(19mg)。
MS：APCI(+ve)439(M+H⁺)。
m.p.177-180℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ13.45(1H，s)，8.62(1H，d)，8.27(1H，t)，7.41-7.38(1H，m)，7.33(1H，d)，7.26-7.22(2H，m)，4.39(3H，s)，2.90(2H，d)，1.93(3H，s)，1.70-1.47(12H，m)。
实施例54
6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-[(2-羟乙基)甲基氨基]-3-吡啶甲酸

a)6-氯-2-[(2-羟乙基)甲基氨基]-3-吡啶甲酸
将2，6-二氯-3-吡啶甲酸(500mg)和2-(甲基氨基)-乙醇(586mg)在乙腈(2mL)中搅拌12小时，然后在微波中于70℃加热60分钟。真空除去溶剂，得到副标题化合物(600mg)。
MS：APCI(-ve)229(M-H⁺)。
b)6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-[(2-羟乙基)甲基氨基]-3-吡啶甲酸
将6-氯-2-[(2-羟乙基)甲基氨基]-3-吡啶甲酸(实施例54(a))(240mg)，[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(200mg)，碳酸钠(122mg)，四(三苯基膦)钯(0)(20mg)，四氢呋喃(1mL)，及水(1mL)在微波中于120℃加热30分钟。将反应物用2M的盐酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。通过RP-HPLC进行纯化(乙腈∶含水三氟乙酸，Symmetry)，然后用乙醚研磨，得到固体状的标题化合物(72mg)。
MS：APCI(+ve)498(M+H⁺)。
m.p.121-124℃。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.44(1H，t)，8.14-8.06(2H，m)，7.96(1H，d)，7.59(1H，d)，7.40-7.32(1H，m)，3.70-3.58(4H，m)，3.02(3H，s)，2.97(2H，d)，1.95(3H，s)，1.73-1.52(12H，m)。
实施例55
3-[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸

a)5-碘-2-甲基-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
在氮气氛下，将5-碘-2-甲基-苯甲酸(3.0g)搅拌于二氯甲烷(40mL)中。加入草酰氯(5mL)，接着加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。2小时之后，在真空下除去挥发物，并将残余物再次溶解于二氯甲烷(40mL)中。加入三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-甲胺(2.23mL)和三乙胺(3.18mL)，并将该混合物在氮气氛下搅拌2小时。加入2M盐酸水溶液，分离各层，并将含水馏分用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。通过用乙醚研磨进行纯化，得到副标题化合物(4.7g)。
MS：APCI(+ve)410(M+H⁺)。
b)2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
将5-碘-2-甲基-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例55(a))(500mg)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(496mg)，乙酸钾(539mg)，四(三苯基膦)钯(0)(20mg)，及N，N-二甲基甲酰胺(2mL)在微波中于90℃加热60分钟。加入乙酸乙酯和水，分离各层，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷作为洗脱液)，得到副标题化合物(292mg)。
MS：APCI(+ve)410(M+H⁺)。
c)3-[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸
将2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例55(b))(146mg)，3-碘-2-吡啶甲酸甲基酯(实施例50(a))(113mg)，碳酸钠(113mg)，四(三苯基膦)钯(0)(10mg)，四氢呋喃(1mL)，及水(1mL)在微波中于120℃加热60分钟。加入48％的氢氧化钠溶液(300μL)，并将该混合物在微波中于100℃加热30分钟。将反应混合物用2M盐酸水溶液酸化，分离各层，并将含水馏分用用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水洗涤，并真空除去溶剂。通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶乙酸95∶4∶1作为洗脱液)，然后用乙醚进行研磨，得到标题化合物(63mg)。
MS：APCI(+ve)405(M+H⁺)。
m.p.181-183℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ13.35(1H，s)，8.59(1H，dd)，8.19(1H，t)，7.93(1H，dd)，7.61(1H，dd)，7.40-7.37(2H，m)，7.33(1H，d)，2.95(2H，d)，2.39(3H，s)，1.94(3H，s)，1.72-1.55(6H，m)，1.52-1.49(6H，m)。
实施例56
4-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸

按照实施例55(c)的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(139mg)和4-溴-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲基酯(140mg)。通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇∶乙酸98.5∶1∶0.5作为洗脱液)，得到标题化合物(25mg)。
MS：APCI(+ve)442(M+H⁺)。
m.p.207℃。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ13.30(1H，s)，8.35(1H，t)，7.48(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.26(1H，d)，4.02(3H，s)，2.93(2H，d)，2.09(3H，s)，1.97-1.90(3H，m)，1.71-1.49(12H，m)。
实施例57
2-[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸

将2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例55(b))(90mg)，2-氯-3-吡啶甲酸乙基酯(53mg)，碳酸钠(70mg)，四(三苯基膦)钯(0)(15mg)，四氢呋喃(1mL)，及水(1mL)在微波中于120℃加热100分钟。加入48％的氢氧化钠溶液(300μL)，并将该混合物在微波中于110℃加热60分钟。将反应物用2M盐酸水溶液酸化，分离各层，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水洗涤，并真空除去溶剂。通过RP-HPLC进行纯化(乙腈∶含水三氟乙酸，Symmetry)，得到标题化合物(60mg)。
MS：APCI(+ve)405(M+H⁺)。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.76(1H，dd)，8.20(1H，t)，8.11(1H，dd)，7.64-7.45(3H，m)，7.31(1H，d)，2.95(2H，d)，2.40(3H，s)，1.94(3H，s)，1.63(6H，q)，1.53-1.48(6H，m)。
实施例58
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶乙酸，单钠盐

将[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(142mg)，3-溴-2-吡啶乙酸乙酯(按照Synthesis，1997，949-952中所述方法制备)(100mg)，碳酸钠(130mg)，四(三苯基膦)钯(0)(10mg)，四氢呋喃(2mL)，及水(1mL)在微波中于120℃加热30分钟。向反应物中，加入48％的氢氧化钠溶液(200μL)，并将其搅拌12小时，然后过滤。将固体用水(3mL)及随后的乙腈(3mL)洗涤，接着在真空烘箱中干燥，得到固体状的标题化合物(55mg)。
MS：APCI(-ve)437(M-H⁺)。
m.p.186-187℃。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.61(1H，t)，8.44(1H，d)，7.72(1H，dd)，7.61-7.55(2H，m)，7.49(1H，d)，7.26-7.19(1H，m)，3.29(2H，s)，2.94(2H，d)，1.93(3H，s)，1.70-1.50(12H，m)。
实施例59
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸

a)1-(3-溴-2-吡啶基)-4-哌啶甲酸乙酯
将2，3-二溴吡啶(250mg)，4-哌啶甲酸乙酯(250mg)和三乙胺(0.25mL)于乙腈(0.5mL)中的混合物在微波中于130℃加热3小时。然后将该混合物在真空中浓缩至干并分配在二氯甲烷和水之间。收集有机相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，得到棕色油状的副标题化合物(325mg)。
MS：APCI(+ve)313/315(M+H⁺)。
b)1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸乙酯
将[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(300mg)，1-(3-溴-2-吡啶基)-4-哌啶甲酸乙酯(实施例59(a))(320mg)，碳酸钾(240mg)和二(三苯基膦)钯(II)氯化物(60mg)于甲苯(10mL)/乙醇(1mL)/水(1mL)中的混合物在50℃和氮气氛下加热3小时。将该混合物真空浓缩，经过二氧化硅塞子(plug)，用乙酸乙酯洗脱，通过色谱进一步纯化(SiO₂，异己烷∶乙酸乙酯7∶3作为洗脱液)，得到泡沫状的副标题化合物(160mg)。
MS：APCI(+ve)536/538(M+H⁺)。
c)1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸
向1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸乙酯(实施例59(b))(160mg)于四氢呋喃(2mL)和乙醇(1mL)中的溶液中，加入氢氧化钾(220mg)于水(1mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌16小时。然后通过加入乙酸将反应混合物酸化，并进行纯化(VarianNH₂树脂筒，采用乙腈及随后的50％乙酸/乙腈溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(90mg)。
MS：APCI(+ve)508/510(M+H⁺)。
m.p.110-115℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.37(1H，t)，8.19(1H，dd)，7.72(1H，dd)，7.60(1H，d)，7.57(1H，dd)，7.54(1H，d)，6.99(1H，dd)，3.37(2H，d)，2.95(2H，d)，2.64(2H，t)，1.80-1.38(20H，m)。
实施例60
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-L-脯氨酸

a)1-(3-溴-2-吡啶基)-L-脯氨酸1，1-二甲基乙基酯
按照实施例59(a)的方法进行制备，采用2，3-二溴吡啶(250mg)和L-脯氨酸1，1-二甲基乙基酯(250mg)，得到油状的副标题化合物(325mg)。
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.03(1H，dd)，7.66(1H，dd)，6.51(1H，dd)，4.65(1H，dd)，3.87-4.01(2H，m)，2.18-2.33(1H，m)，1.90-2.13(3H，m)，1.40(9H，s)。
b)1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-L-脯氨酸1，1-二甲基乙基酯
按照实施例59(b)的方法进行制备，利用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(300mg)和1-(3-溴-2-吡啶基)-L-脯氨酸1，1-二甲基乙基酯(实施例60(a))(320mg)，得到泡沫状的副标题化合物(100mg)
MS：APCI(+ve)550/552(M+H⁺)
c)1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-L-脯氨酸
将1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-L-脯氨酸1，1-二甲基乙基酯(实施例60(b))(200mg)于二氯甲烷(5mL)中的溶液用三氟乙酸(1mL)处理，并加热回流1小时。将该混合物用7N的甲醇氨(methanolic ammonia)中和，在真空中浓缩至干，并将残余物纯化(VarianNH₂树脂筒，采用乙腈及随后的20％乙酸/乙腈溶液作为洗脱液)，得到标题化合物，其为淡黄色的固体(110mg)。
MS：APCI(+ve)494(M+H⁺)。
m.p.121-125℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.52(1H，s)，8.06(1H，dd)，7.51(1H，d)，7.40-7.47(3H，m)，6.76(1H，dd)，4.34-4.43(1H，m)，2.88-3.03(3H，m)，2.71-2.78(1H，m)，2.10-2.19(1H，m)，1.93(3H，s)，1.67-1.81(3H，m)，1.66(3H，d)，1.59(3H，d)，1.53(6H，s)。
实施例61
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-3-哌啶甲酸

a)1-(3-溴-2-吡啶基)-3-哌啶甲酸乙酯
按照实施例59(a)的方法，采用2，3-二溴吡啶(250mg)和哌啶甲酸乙酯(250mg)，得到油状的副标题化合物(325mg)。
MS：APCI(+ve)313/315(M+H⁺)。
b)1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-3-哌啶甲酸乙酯
按照实施例59(b)的方法，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(300mg)和1-(3-溴-2-吡啶基)-3-哌啶甲酸乙酯(实施例61(a))(320mg)，得到泡沫状的副标题化合物(70mg)。
MS：APCI(+ve)536/538(M+H⁺)。
c)1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-3-哌啶甲酸
按照实施例59(c)的方法，采用1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸乙酯(实施例61(b))(70mg)，得到固体状的标题化合物(35mg)。
MS：APCI(+ve)508/510(M+H⁺)。
m.p.125-130℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.37(1H，t)，8.19(1H，dd)，7.72(1H，dd)，7.60(1H，d)，7.57(1H，dd)，7.54(1H，d)，6.99(1H，dd)，3.37(2H，d)，2.95(2H，d)，2.64(2H，t)，1.94(3H，s)，1.67(3H，d)，1.60(3H，d)，1.53(6H，s)，1.38-1.80(m，5H)。
实施例62
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-3-氮杂环丁烷羧酸

a)1-(3-溴-2-吡啶基)-3-氮杂环丁烷醇
向回流中的2，3-二溴吡啶(700mg)于吡啶(1mL)中的溶液中，于8小时内逐份地加入氮杂环丁烷醇盐酸盐(1.4g)，并将该混合物进一步加热回流16小时。将该混合物倒入水中，并滤除固体。然后将水相在真空中浓缩至干，并将残余物纯化(Varian C-18树脂筒，水∶甲醇梯度液作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(145mg)。
MS：APCI(+ve)229/231(M+H⁺)。
b)1-(3-溴-2-吡啶基)-3-氮杂环丁烷醇，甲磺酸酯
向1-(3-溴-2-吡啶基)-3-氮杂环丁烷醇(实施例62(a))(145mg)和三乙胺(0.1mL)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.07mL)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将该混合物用稀乙酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩至干并纯化(SiO₂，二氯甲烷作为洗脱液)，得到副标题化合物，其为无色的油状物(194mg)。
MS：APCI(+ve)307/309(M+H⁺)。
c)1-(3-溴-2-吡啶基)-3-氮杂环丁烷甲腈
将1-(3-溴-2-吡啶基)-3-氮杂环丁烷醇甲磺酸酯(实施例62(b))(194mg)和氰化钠(388mg)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在110℃加热6天。将反应混合物分配在水和二氯甲烷之间。收集有机相并通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷作为洗脱液)，得到副标题化合物，其为无色的油状物(115mg)。
MS：APCI(+ve)238/240(M+H⁺)。
d)1-(3-溴-2-吡啶基)-3-氮杂环丁烷羧酸
通过微波辐射，将1-(3-溴-2-吡啶基)-3-氮杂环丁烷腈(实施例62(c))(150mg)和氢氧化钾(150mg)于乙醇(2mL)和水(2mL)中的混合物加热至100℃。30分钟之后，将反应物冷却并在真空中浓缩至干。将残余物溶解于水(5mL)中并用二氯甲烷(5×5mL)萃取，合并的有机馏分用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩至干，得到油状的副标题化合物(150mg)。
MS：APCI(+ve)257/259(M+H⁺)。
e)1-(3-溴-2-吡啶基)-3-氮杂环丁烷羧酸甲基酯
向1-(3-溴-2-吡啶基)-3-氮杂环丁烷羧酸(实施例62(d))(150mg)于含有N，N-二甲基甲酰胺(1滴)的二氯甲烷(2mL)中的溶液中，加入草酰氯(0.5mL)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解于甲醇(5mL)中。将该溶液在室温搅拌30分钟，然后浓缩至干，并将残余物纯化(Varian C-18树脂筒，水∶甲醇梯度液作为洗脱液)，得到油状的副标题化合物(76mg)。
MS：APCI(+ve)271/273(M+H⁺)。
f)1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-3-氮杂环丁烷羧酸甲基酯
按照实施例59(b)的方法，于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(100mg)和1-(3-溴-2-吡啶基)-3-氮杂环丁烷羧酸甲基酯(实施例62(e))(74mg)，得到泡沫状的副标题化合物(107mg)。
MS：APCI(+ve)494/496(M+H⁺)。
g)1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-3-氮杂环丁烷羧酸
按照实施例59(c)的方法，采用1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-3-氮杂环丁烷羧酸甲基酯(实施例62(f))(105mg)，得到固体状的标题化合物(76mg)。
MS：APCI(+ve)480(M+H⁺)。
m.p.145-150℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.36(1H，t)，8.17(1H，s)，7.33-7.56(4H，m)，6.87(1H，t)，3.78(2H，t)，3.68(2H，t)，3.26-3.39(1H，m)，2.96(2H，d)，1.94(3H，s)，1.67(3H，d)，1.60(3H，d)，1.53(6H，s)。
实施例63
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-6-甲基-2-吡啶甲酸

a)2-氯-5-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
将[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(174mg)，3-溴-2-氯-6-甲基-吡啶(104mg)，碳酸钾(138mg)和二(三苯基膦)钯(II)氯化物(27mg)于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中的混合物在室温和氮气氛下搅拌72小时以上。将该混合物用硅藻土进行过滤，用甲醇洗涤，并于真空中浓缩滤液。通过色谱进行纯化(SiO₂，异己烷∶乙酸乙酯1∶1作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(135mg)。
MS：APCI(+ve)429/431(M+H⁺)
b)2-氯-5-(2-氰基-6-甲基-3-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
将2-氯-5-(2-氯-6-甲基-3-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例63(a))(0.13g)，二(二亚苄基丙酮)钯(0.05g)，1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(0.11g)和氰化亚铜(I)(0.13g)于1，4-二烷(3mL)中的混合物在氮气氛下加热回流3小时。使反应物经过二氧化硅塞子，用乙腈洗脱并将液体在真空中浓缩至干。残余物通过色谱进行纯化(SiO₂，1∶2乙酸乙酯∶异己烷作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(0.10g)。
MS：APCI(+ve)420/422(M+H⁺)。
c)3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-6-甲基-2-吡啶甲酸
将2-氯-5-(2-氰基-6-甲基-3-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例63(b))(70mg)于乙腈(2mL)中的溶液用氢氧化钾(0.25g)于水(0.6mL)中的溶液处理，并将该混合物在微波中于120℃加热60分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩至干，溶解于水(5ml)和浓盐酸(5mL)，然后加热回流24小时。将反应混合物浓缩至干并纯化(Varian C-18树脂筒，水∶甲醇梯度液作为洗脱液，然后通过Varian NH₂树脂筒，采用甲醇(100mL)及随后的5％乙酸/甲醇溶液(100mL)作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(25mg)。
MS：APCI(+ve)439(M+H⁺)。
m.p.125-130℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)8.38(1H，t)，7.75(1H，d)，7.73-7.66(1H，m)，7.50-7.47(1H，m)，7.44(1H，s)，7.39(1H，d)，2.94(2H，d)，2.07(3H，s)，1.93(3H，s)，1.70-1.56(6H，m)，1.52(6H，s)。
实施例64
3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-5-甲基-2-吡啶甲酸

a)3-溴-5-甲基-2-吡啶胺
于80℃，向2-氨基-3-甲基吡啶(10.8g)于冰乙酸(30mL)中的溶液中滴加溴(5.5mL)于冰乙酸(5.5mL)中的溶液，并保温1小时。将反应物浓缩至干，并将残余物溶解于水(100mL)，然后用0.880氨溶液碱化，并萃取于二氯甲烷中。将有机相干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩至干。将所得残余物用异己烷/乙酸乙酯重结晶，得到固体状的副标题化合物(18.3g)。
MS：APCI(+ve)187/189(M+H⁺)。
b)3-溴-2-氯-5-甲基-吡啶
于0℃，向3-溴-5-甲基-2-吡啶胺(实施例64(a))(1.0g)于浓盐酸(5mL)和水(3mL)的混合物中的溶液中，加入亚硝酸钠(0.36g)于水(3mL)中的溶液。加入完成之后，通过加入0.880氨使反应混合物中和，过滤收集所生成的沉淀物，并通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷作为洗脱液)，得到固体状的副标题化合物(0.47g)。
MS：APCI(+ve)206(M+H⁺)。
c)2-氯-5-(2-氯-5-甲基-3-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照实施例63(a)的方法进行制备，在50℃，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(113mg)，3-溴-2-氯-5-甲基-吡啶(实施例64(b))(209mg)和四(三苯基膦)钯(0)(35mg)，得到固体状的副标题化合物(220mg)。
MS：APCI(+ve)429/431(M+H⁺)。
d)2-氯-5-(2-氰基-5-甲基-3-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
按照实施例63(b)的方法进行制备，采用2-氯-5-(2-氯-5-甲基-3-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例64(c))(0.15g)，得到固体状的副标题化合物(0.13g)。
MS：APCI(+ve)420/422(M+H⁺)。
e)3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-5-甲基-2-吡啶甲酸
按照实施例21(c)的方法进行制备，采用2-氯-5-(2-氰基-5-甲基-3-吡啶基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例64(d))(0.12g)，得到固体状的标题化合物(80mg)。
MS：APCI(+ve)439(M+H⁺)。
m.p.125-130℃。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.44(1H，s)，7.63(1H，s)，7.59(1H，s)，7.44(1H，d)，7.35(1H，d)，6.38(1H，s)，3.16(2H，d)，2.47(3H，s)，2.00(3H，s)，1.73(3H，d)，1.64(3H，d)，1.59(6H，s)。
实施例65
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶甲酸

a)1-(3-溴-2-吡啶基)-4-羟基-4-哌啶甲酸，甲基酯
按照实施例59(a)的方法，采用2，3-二溴吡啶(145mg)和4-羟基-4-哌啶甲酸甲基酯(97mg)，得到油状的副标题化合物(44mg)。
MS：APCI(+ve)315/317(M+H⁺)。
b)1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-羟基-4-哌啶甲酸
按照实施例59(b)的方法，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(55mg)和1-(3-溴-2-吡啶基)-4-羟基-4-哌啶甲酸甲基酯(实施例65(a))(44mg)于四氢呋喃(4mL)和水(2mL)中。待反应完成时，加入氢氧化钾(100mg)于水(1ml)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并纯化残余物(Varian C-18树脂筒，水∶甲醇梯度液作为洗脱液)，得到标题化合物，其为薄色固体(50mg)。
MS：APCI(+ve)522(M+H⁺)。
m.p.145-150℃.
1H NMR(300MHz，CDCL3)δ8.27(1H，d)，8.21(1H，d)，7.60(1H，dd)，7.51(1H，dd)，7.49(1H，d)，6.96(1H，dd)，6.49(1H，t)，3.37(2H，d)，3.22-3.11(2H，m)，3.20(2H，d)，2.14-1.96(4H，m)，2.01(3H，s)，1.74(3H，d)，1.64(3H，d)，1.59(6H，s)。
实施例66
1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-5-氟-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸

a)3-溴-5-氟-2-吡啶胺
按照实施例64(a)的方法进行制备，采用5-氟-2-吡啶胺(2.0g)，得到固体状的副标题化合物(2.2g)。
MS：APCI(+ve)191/193(M+H⁺)。
b)2，3-二溴-5-氟-吡啶
于0℃，向3-溴-5-氟-2-吡啶胺(实施例66(a))(1.0g)于氢溴酸(2.5mL)中的溶液中滴加溴(0.85mL)，保持温度低于5℃。然后在低于5℃的温度再次滴加亚硝酸钠(0.92g)于水(2mL)中的溶液。然后将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后通过滴加氢氧化钠(2.0g)于水(2mL)中的溶液进行处理。使反应混合物升温至室温并分配于水和乙酸乙酯之间，有机相用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩至干，得到橙色的油状物，其通过色谱进行纯化(SiO₂树脂筒，以二氯甲烷洗脱)，得到固体状的副标题化合物(1.1g)。
¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.71(1H，dd)，8.26(1H，d)。
c)1-(3-溴-5-氟-2-吡啶基)-4-哌啶甲酸甲基酯
按照实施例59(a)的方法，采用2，3-二溴-5-氟-吡啶(实施例66(b))(250mg)和4-哌啶甲酸甲酯(250mg)，得到油状的副标题化合物(125mg)。
MS：APCI(+ve)317/319(M+H⁺)。
d)1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-5-氟-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸甲基酯
按照实施例26(a)的方法进行制备，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(146mg)和1-(3-溴-5-氟-2-吡啶基)-4-哌啶甲酸甲酯(实施例66(c))(120mg)，得到固体状的副标题化合物(150mg)。
MS：APCI(+ve)540/542(M+H⁺)。
e)1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-5-氟-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸
向1-[3-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-5-氟-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸甲酯(实施例66(d))(150mg)于甲醇(8mL)中的悬浮液中，加入氢氧化钠(200mg)于水(1.5mL)中的溶液。然后将所得混合物在室温搅拌72小时以上。将反应物用乙酸酸化，浓缩至干并纯化(Varian NH₂树脂筒，采用乙腈及随后的50％乙酸/乙腈溶液作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(114mg)。
MS：APCI(+ve)526(M+H⁺)。
m.p.130-135℃。
1H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.34(1H，t)，8.22(1H，d)，7.77(1H，d)，7.73(1H，s)，7.64(1H，dd)，7.58(1H，d)，3.28(2H，d)，2.95(2H，d)，2.65(2H，t)，2.27(1H，t)，1.95(3H，s)，1.68(3H，d)，1.59(3H，d)，1.53(6H，s)，1.47-1.77(4H，m)。
实施例67
4′-甲基-3′-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸

将2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例55(b))(150mg)，2-溴-苯甲酸甲酯(79mg)，碳酸钠(116mg)，四(三苯基膦)钯(0)(15mg)，四氢呋喃(2mL)和水(1mL)在微波中于120℃加热30分钟。加入48％的氢氧化钠溶液(300μL)，并将该混合物在微波中于120℃加热30分钟。将反应物用乙酸中和并通过RP-HPLC进行纯化(乙腈∶三氟乙酸水溶液，Symmetry)，得到标题化合物(58mg)。
MS：APCI(+ve)404(M+H⁺)。
m.p.85-92℃。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.16(1H，t)，7.74-7.70(1H，m)，7.62-7.55(1H，m)，7.49-7.41(2H，m)，7.33-7.23(3H，m)，2.95(2H，d)，2.38(3H，s)，1.94(3H，s)，1.71-1.55(6H，m)，1.51(6H，s)。
实施例68
1-[3-[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸

a)1-(3-溴-2-吡啶基)-4-哌啶甲酸甲酯
将2，3-二溴吡啶(3.0g)和4-哌啶甲酸甲酯(5.4g)在微波中于130℃加热30分钟。通过色谱进行纯化(SiO₂，二氯甲烷作为洗脱液)，得到副标题化合物，其为无色的油状物(2.4g)。
MS：APCI(+ve)299/301(M+H⁺)。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.24(1H，dd)，7.95(1H，dd)，6.92(1H，dd)，3.63(3H，s)，3.62-3.59(2H，m)，2.84(2H，dd)，2.60-2.52(1H，m)，1.97-1.89(2H，m)，1.77-1.66(2H，m)。
b)1-[3-[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶甲酸
将2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例55(b))(200mg)，1-(3-溴-2-吡啶基)-4-哌啶甲酸甲基酯(实施例68(a))(146mg)，碳酸钠(155mg)，四(三苯基膦)钯(0)(15mg)，四氢呋喃(2mL)和水(1mL)在微波中于120℃加热60分钟。加入48％的氢氧化钠溶液(300μL)和甲醇(2mL)并将该混合物搅拌12小时。将反应物用乙酸中和并通过RP-HPLC进行纯化(乙腈∶三氟乙酸水溶液，Symmetry)，得到标题化合物(77mg)。
MS：APCI(+ve)488(M+H⁺)。
m.p.60℃。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.21-8.12(2H，m)，7.73(1H，d)，7.57(2H，d)，7.33(1H，d)，7.10(1H，dd)，3.43(2H，d)，2.96(2H，d)，2.75(2H，t)，2.38(3H，s)，2.36-2.26(1H，m)，1.95(3H，s)，1.79-1.42(16H，m)。
实施例69
6-[4-甲基-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶甲酸

将2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺(实施例55(b))(200mg)，6-氯-2-吡啶甲酸甲基酯(108mg)，碳酸钠(207mg)，四(三苯基膦)钯(0)(15mg)，四氢呋喃(2mL)和水(1mL)在微波中于120℃加热60分钟。加入48％的氢氧化钠溶液(300μL)和甲醇(2mL)，并将该混合物在微波中于90℃加热30分钟。将反应物用乙酸中和并通过RP-HPLC纯化(乙腈∶三氟乙酸水溶液，Symmetry)，得到标题化合物(44mg)。
MS：APCI(+ve)405(M+H⁺)。
m.p.227℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ13.20(1H，s)，8.26(1H，t)，8.21(1H，dd)，8.14-8.10(2H，m)，8.07(1H，t)，7.98(1H，dd)，7.39(1H，d)，2.99(2H，d)，2.41(3H，s)，1.95(3H，s)，1.71-1.59(6H，m)，1.56-1.52(6H，m)。
实施例70
4-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶甲酸

将[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(200mg)，4-氯烟酸(91mg)，碳酸钾(159mg)和四(三苯基膦)钯(0)(67mg)于四氢呋喃(0.5mL)和水(0.5mL)中的混合物在微波中于120℃加热2小时。产物用硅藻土进行过滤，用甲醇(2×10mL)洗涤，浓缩滤液，残余物通过RP-HPLC进行纯化(乙腈∶三氟乙酸水溶液，Symmetry)，得到固体状的标题化合物(7mg)。
MS：APCI(+ve)425(M+H⁺)。
m.p.104-107℃。
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.95(1H，s)，8.77(1H，d)，8.41(1H，t)，7.58(1H，d)，7.51-7.42(3H，m)，2.95(2H，d)，1.94(3H，s)，1.72-1.56(6H，m)，1.53(6H，s)。
实施例71
6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-甲基-2-吡啶甲酸

a)3-甲基-2-吡啶甲酸1-氧化物，甲基酯
将3-甲基-2-吡啶甲酸甲基酯(340mg)于乙酸(5mL)中的溶液以及35％的过氧化氢水溶液(5mL)在60℃下加热5小时，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物通过倒入亚硫酸钠/冰水混合物(50mL)中而淬灭，然后萃取于二氯甲烷(3×25mL)中。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，得到副标题化合物，其为无色的油状物(300mg)。
MS：APCI(+ve)168(M+H⁺)。
b)6-氯-3-甲基-2-吡啶甲酸甲基酯
将3-甲基-2-吡啶甲酸1-氧化物甲基酯(实施例71(a))(300mg)于磷酰氯(1mL)中的溶液在60℃下加热16小时。然后将反应混合物倒入水(10mL)中并用二氯甲烷(2×10mL)萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，得到副标题化合物，其为无色的油状物(300mg)。
MS：APCI(+ve)185/187(M+H⁺)。
c)6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-甲基-2-吡啶甲酸
将[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(190mg)，6-氯-3-甲基-2-吡啶甲酸甲基酯(实施例71(b))(200mg)，碳酸钾(150mg)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(30mg)于四氢呋喃(7mL)和水(7mL)中的混合物加热回流5小时，加入氢氧化钠(100mg)，并将该混合物在室温搅拌16小时。将产物浓缩并纯化(Varian C-18树脂筒，水∶乙腈梯度液作为洗脱液，接着是Varian NH₂树脂，乙腈∶乙酸梯度液作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(60mg)。
MS：APCI(+ve)439(M+H⁺)。
m.p.180-185℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)8.43(1H，t)，8.19-8.15(2H，m)，8.08(1H，d)，7.86(1H，d)，7.60(1H，d)，2.98(2H，d)，2.47(3H，s)，1.95(3H，s)，1.68(3H，d)，1.61(3H，d)，1.55(6H，s)。
实施例72
6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶甲酸

a)6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶甲酸甲基酯
向6-氯-4-三氟甲氧基-吡啶-2-羧酸(144mg)于含有1滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷(5mL)中的溶液中，滴加草酰氯(0.2mL)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后于真空中浓缩至干，用二氯甲烷(x3)共沸。将残余物溶解于甲醇，并将该溶液在室温搅拌1小时，然后于真空中浓缩至干，得到白色固体状的副标题化合物(152mg)。
¹H NMR(300MHz，CDCL₃)δ8.27(1H，s)，7.76(1H，s)，4.05(3H，s)。
b)6-[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶甲酸
按照实施例71(c)的方法进行制备，在50℃，采用[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(230mg)，6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶甲酸甲基酯(实施例72(a))(152mg)，碳酸钾(170mg)，及二(三苯基膦)二氯化钯(II)(20mg)，得到固体状的标题化合物(50mg)。
MS：APCI(+ve)493(M+H⁺)。
m.p.220-225℃.
¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)8.69(1H，s)，8.46(1H，t)，8.39-8.36(2H，m)，8.21(1H，s)，7.68(1H，t)，2.99(2H，d)，1.96(3H，s)，1.69(3H，d)，1.61(3H，d)，1.57(6H，s)。
实施例73
5-[6-(乙酰基氨基)-2-甲基-3-吡啶基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺

a)N-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-乙酰胺
向5-溴-6-甲基-2-吡啶胺(500mg)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入三乙胺(0.42mL)，接着加入乙酰氯(0.25mL)。将反应物加热回流1小时，然后冷却并用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩至干，残余物用异己烷研磨，得到固体状的副标题化合物(520mg)。
MS：APCI(+ve)229/231(M+H⁺)。
b)5-[6-(乙酰基氨基)-2-甲基-3-吡啶基]-2-氯-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)-苯甲酰胺
在80℃和氮气氛下，将[4-氯-3-[[(三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-基甲基)氨基]羰基]苯基]-硼酸(实施例2(a))(350mg)，N-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)-乙酰胺(实施例73(a))(229mg)，碳酸钾(280mg)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(50mg)于甲苯(10mL)/水(1mL)和乙醇(1mL)中的混合物加热3小时。产物用硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤。在真空中除去溶剂，残余物通过色谱进行纯化(SiO₂，50％至60％乙酸乙酯于异己烷中作为洗脱液)，得到固体状的标题化合物(100mg)。
MS：APCI(+ve)452(M+H⁺)。
m.p.172-177℃。
¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.07(1H，d)，7.98(1H，s)，7.66(1H，d)，7.53(1H，d)，7.47(1H，d)，7.30(1H，dd)，6.31(1H，t)，3.20(2H，d)，2.40(3H，s)，2.22(3H，s)，2.02(3H，s)，1.74(3H，d)，1.65(3H，d)，1.57-1.61(6H，m)。
药理分析
已知某些化合物如苯甲酰苯甲酰三磷酸腺苷(bbATP)是P2X₇受体的激动剂，影响质膜中孔的形成(Drug Development Research(1996)，37(3)，p.126)。因此，当该受体在溴乙啡啶(荧光DNA探针)存在下利用bbATP进行活化时，观察到细胞内DNA结合的溴乙啡啶的荧光性增强。这种荧光性增强可用作P2X₇受体活化的量度，因此用来定量化化合物对P2X₇受体的作用。
按照该方法，试验实施例的每个标题化合物对P2X₇受体的拮抗活性。因而，试验在96-孔平底微量滴定板上进行，向孔中，充填250μl试验溶液，该试验溶液包含200μl含有10^-4M溴乙啡啶的THP-1细胞(2.5×10⁶细胞/ml)悬浮液，25μl含有10^-5M bbATP的高钾缓冲溶液，及25μl含有不同浓度(通常为30μM至0.001μM)的试验化合物的高钾缓冲溶液。将微量滴定板覆以塑料薄膜，并在37℃培养1小时。然后将微量滴定板在Perkin-Elmer荧光板读数器中进行读数，激发波长520nm，发射波长595nm，狭缝宽度：Ex 15nm，Em 20nm。为了比较，试验中分别使用bbATP(P2X₇受体激动剂)和吡哆醛5-磷酸酯(P2X₇受体拮抗剂)作为对照。从所得到的读数中，计算出每个试验化合物的pIC₅₀数值，该数值是降低bbATP激动剂活性50％所需要的试验化合物的浓度的负对数。实施例的每个化合物证实具有拮抗活性，其pIC₅₀数值＞5.5。例如，下表示出了有表示性地选取的化合物的pIC₅₀数值。