用作5-HT6受体拮抗剂的N-(2-芳乙基)苄胺 本发明涉及药学、有机化学领域并具体涉及5-HT6受体拮抗剂的化合物。
5-HT6受体是血清素受体的G蛋白偶联受体超家族成员，与5-HT4和5-HT7受体一样，5-HT6受体确实与腺苷酸环化酶偶联1。1993年首次克隆出大鼠5-HT6受体2，3，1996年报道克隆出了人5-HT6受体同系物，大鼠与人5-HT6受体具有89％序列同一性4。使用通过RNA印迹分析和RT-PCR的mRNA定量、免疫组织化学和放射性自显影研究5-HT6受体在大鼠脑中的定位2，3，5，6，7，8。这些方法一致发现在嗅结节、海马、纹状体、听神经核和皮质区存在高水平5-HT6受体。5-HT6受体在外周组织中不存在或水平非常低2，3。
迄今也没有对5-HT6受体具有高亲合力的选择性激动剂。血清素本身对5-HT6受体只有中度亲合力(Ki＝65nM)，至今报道的最大选择性的激动剂N，N-二甲基-2-乙基-5-甲氧基色胺的Ki＝81nM，选择性仅为5-HT2A受体的3.5倍9。
近来特别关注5-HT6受体是因为观测到，几种精神病药物对人5-HT6受体为高亲合力拮抗剂4，10。这些药物化合物包括阿米替林(Ki＝65nM)和非典型抗精神病药物氯氮平(Ki＝9.5nM)、奥氮平(Ki＝10nM)和喹硫平(33nM)。然而，这些化合物中没有一种是选择性的。报道的第一种选择性5-HT6受体拮抗剂是Ro 04-6790和Ro 63-0563。它们的使用受到限制是因为它们的亲合力只有中等程度(Ki分别为50nM和12nM)和药代动力学差11。已经报道了一系列的5-HT6受体拮抗剂，最好的一个拮抗剂是SB-271,04612。该化合物具有高亲合力(Ki＝1.2nM)和高选择性(＞200倍，相对于＞55种受体、酶和离子通道)，生物利用度为80％。已经使用选择性放射性配体[125I]-SB-258,585进行放射性配体结合和放射性自显影研究13，14。这些化合物是临床前研究5-HT6受体的有用工具。
使用选择性5-HT6受体拮抗剂治疗认知障碍的基本原理基于三种理由：选择性5-HT6受体拮抗剂能够调节胆碱能和谷氨酸能神经功能、非典型抗精神病药物氯氮平和奥氮平对认知功能影响的临床研究、选择性5-HT6受体拮抗剂在认知功能动物模型中的作用。
选择性5-HT6受体拮抗剂调节胆碱能和谷氨酸能神经功能。胆碱能和谷氨酸能神经系统在认知功能中起着非常重要的作用。已知胆碱能神经通路对记忆的形成和巩固很重要。动物和临床研究表明中枢性作用的抗胆碱能神经药物损害认知功能，丧失胆碱能神经元是阿耳茨海默氏病的重要标志之一。相反，已知刺激胆碱能功能可以改善认知功能，目前批准用于治疗阿耳茨海默氏病认知缺陷的两种药物是他克林和多奈哌齐，二者均为乙酰胆碱酯酶抑制剂。此外，已知额前区谷氨酸能系统参与认知功能26，27。
已知阻断5-HT6受体功能在体内激发胆碱能前作用。给予(icv)大鼠针对5-HT6受体序列的反义寡核苷酸诱导呵欠和伸展行为，这些表现可以用胆碱能拮抗剂阿托品阻断15。选择性5-HT6受体拮抗剂Ro04-6790以剂量依赖方式诱导伸展行为。这种行为表现可以用中枢性作用地抗胆碱能神经药物东茛菪硷和阿托品以已知的外周选择性作用剂量阻断，但不能使用甲基东茛菪硷16。此外，还知道Ro 04-6790能够阻断东茛菪硷给予大鼠诱发的旋转行为，其中所述大鼠存在单侧黑质纹状体6-OH-DA损害。它不能阻断L-DOPA或苯丙胺诱发的旋转行为17。Ro 04-6790逆转在目标认知试验(即认知功能模型)中东茛菪硷诱导的行为缺陷。另一种选择性5-HT6受体拮抗剂SB-271046加强胆碱酯酶抑制剂毒扁豆硷诱发的呵欠行为18。这些研究提示阻断5-HT6受体促进胆碱能传递。在体内显微分析研究中，SB-271,046(10mg/kg，sc)通过神经机制增加额前皮质谷氨酸释放25。
非典型抗精神病药物氯氮平和奥氮平对认知功能影响的临床研究。非典型抗精神病药物氯氮平和奥氮平均为高亲合力(尽管没有选择性)5-HT6受体拮抗剂4。另一方面，利培酮典型抗精神病药物氟哌啶醇对5-HT6受体没有明显亲合力。用以上各组药物观测的临床差异的原因可能在于5-HT6受体阻断。Goldberg等报道，在小规模试验(N＝15)中氯氮平治疗顽固性精神分裂症时对认知功能没有作用19。相反，Meltzer等20在治疗顽固性精神分裂症的较大规模实验(N＝36)中观测到，氯氮平治疗开始后6周和6个月时几种神经精神功能改善。在未治疗的顽固性精神分裂症中，氯氮平与安慰剂相比，更有效地改善几个认知功能测量指标21。这种作用在6个月时观测到，而且在整个12个月研究中维持这种作用。用多中心、双盲法研究精神分裂症，比较了奥氮平、利培酮和氟哌啶醇对认知功能的影响22。奥氮平组对认知功能改善的统计学显著性超过氟哌啶醇或利培酮治疗组。这种作用在6周后变得明显，在整个54周的研究中持续保持。动物研究表明，这些作用可能是通过额前皮质释放乙酰胆碱介导的23。
选择性5-HT6受体拮抗剂在认知功能动物模型中的作用。随着选择性5-HT6受体拮抗剂Ro-04,6790和SB-271,046的最新发展，关于它们在认知功能模型中作用已经有若干报道。选择性5-HT6受体拮抗剂SB-271,046改善在Morris水迷宫中的表现24。这些结果与以下发现一致：长期icv给予直接针对5-HT6受体序列的反义寡核苷酸改善在Morris水迷宫中某些行为测试指标16。SB-271,046处理还使老年大鼠在空间改变操作性行为试验中的表现得到改善。
本发明化合物是5-HT6选择性高亲合力拮抗剂，因此，对5-HT6受体介导性疾病提供有价值的药物疗法。
背景技术参考文献
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本发明提供式I化合物及其药学上可接受的盐：
式I
其中
X选自-O-、-NH-、-S-、-SO2-、-CH2-、-CH(F)-、-CH(OH)-和-C(O)-；
R1选自以下基团：任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的含一个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环芳族杂环并且该5-6元单环芳族杂环任选为稠合苯环；
R2选自氢和C1-C3烷基；
R3选自氢、氟基和甲基；
R4选自氢、烯丙基、C2-C4烷基、氟化C2-C4烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基磺酰基、任选取代的苄基和任选取代的含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环芳族杂环，前提是当X为-SO2-、-CH2-、-CH(F)-、-CH(OH)-或-C(O)-时，R4不为任选取代的苯基磺酰基。
本发明还提供式II化合物及其药学上可接受的盐：
式II
其中
Y选自O、NH和NR9，其中R9选自C1-C4烷基和任选取代的苯基；
R5和R6为氢或者与它们所连接的原子一起构成苯并环，前提是当Y为NR9时，R5和R6为氢；
R7选自任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的含一个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环芳族杂环并且该5-6元单环芳族杂环任选稠合苯环；
R8选自氢和C1-C3烷基。
本发明还提供新的药用组合物，组合物中包含式I或式II化合物以及药学上可接受的稀释剂。
因为式I和II化合物为5-HT6受体拮抗剂，所以式I和II化合物可以用于治疗各种疾病。因此，在另一个实施方案中，本发明提供治疗5-HT6相关性疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I或II化合物。也就是说，本发明提供使用式I或II化合物及其药用组合物治疗5-HT6相关性疾病的用途。更具体地讲，本发明提供治疗以下疾病的方法：认知障碍、老年性认知障碍、轻度认知障碍、情感障碍(包括抑郁、躁狂、双相情感障碍病)、精神病(尤其是精神分裂症)、焦虑症(特别包括泛化性焦虑症、躁狂症和强迫症)、特发性和药物性帕金森氏病、癫痫、惊厥、严重的周期性偏头痛(包括偏头痛)、药物戒断综合症(包括阿片类、烟碱、烟草产品、酒精、苯并二氮杂_类、可卡因、镇静剂、安眠药等)、睡眠障碍(包括发作性睡眠)、注意力缺陷/多动症、行为障碍、学习障碍、痴呆(包括阿耳茨海默氏病和AIDS型痴呆)、慢性舞蹈病、继发性认知缺陷(心脏搭桥手术和移植、中风、脑缺血、脊髓损伤、脑损伤、产期缺氧、心脏骤停和低血糖性神经元损伤继发性认知缺陷)、血管性痴呆、多发性梗塞性痴呆、肌肉萎缩性侧索硬化和多发性硬化，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的式I化合物或有效量的式II化合物。
此外，本发明还提供制备式I和式II化合物及其中间体的方法。
本文使用的以下术语具有指出的含义：
术语“C1-C3烷基”是指1-3个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
术语“任选取代的苯基”是指下式基团：
其中Ra为1-3个独立选自以下的基团：氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、苄氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、酰氨基、N-(C1-C4烷基)酰氨基、氨磺酰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基以及任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基取代的苯基。
术语“任选取代的萘基”是指下式基团：
其中Rc为1-2个独立选自以下的基团：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基和硝基。
术语“任选取代的含一个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环芳族杂环并且该5-6元单环芳族杂环任选为稠合苯环”是指下式基团：
和
其中Q1选自以下基团：-O-、-S-和-NRg-，其中Rg选自氢和C1-C4烷基；Q2为-N＝；Rd、各个Re以及Rf各自独立选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基；或者Rd和Re(或Re之一)与它们所连接的原子一起构成苯并环并且苯并环任选被1-4个独立选自以下的取代基取代：氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲基、卤素、羧基、C1-C4烷氧基羰基、酰氨基、N-(C1-C4烷基)酰氨基、氨基、(C1-C4烷基)氨基、酰基氨基(其中酰基选自C1-C4烷基和苯基)；氰基、硝基、氨磺酰基、任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基取代的苯基；苯氧基、苄氧基、-NHS(O)2Rh，其中Rh选自C1-C4烷基和苯基；-S(O)pRi，其中p为0、1或2且Ri选自C1-C4烷基以及任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基取代的苯基；并且Rf选自以下基团：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基和卤素。此术语具体包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和喹啉基；各基团任选如上所述被取代。
术语“氟化的C2-C4烷基”是指被一个或多个氟原子取代并且含2-4个碳原子的直链或支链烷基。此术语包括2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、4，4，4-三氟丁基、3，3，4，4，4-五氟丁基等。
术语“任选取代的苯基磺酰基”是指下式基团：
其中Rj为1-3个独立选自以下的基团：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基和苯基。
术语“任选取代的苄基”是指下式基团：
其中Rk为1-3个独立选自以下的基团：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基和卤素。
术语“任选取代的含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环芳族杂环”是指下式基团：
和
其中Q3选自以下基团：-O-、-S-和-NRg′-，其中Rg′选自氢和C1-C4烷基；Q4和Q5为-CRm，其中各个Rm独立选自氢、C1-C4烷基、卤素和三氟甲基，Q4和Q5之一或两者都为-N＝；其中1个或2个Q6为-N＝，同时其余的Q6为-CRn；其中各个Rn独立选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、硝基和三氟甲基。此术语具体包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、硫代异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基(pyrazidinyl)；各基团任选如上所述被取代。
术语“C1-C4烷基”是指1-4个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
术语“C2-C4烷基”是指2-4个碳原子的直链或支链烷基，包括乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
术语“C1-C4烷氧基”是指连接至氧原子并含1-4个碳原子的直链或支链烷基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“卤素”是指氯基、氟基、溴基或碘基。
术语“药学上可接受的加成盐”是指酸加成盐。
式I或式II化合物以及本文介绍的中间体与各种有机酸和无机酸构成药学上可接受的酸加成盐，也包括通常用于药学化学的生理上可接受的盐。所述盐也为本发明的一部分。用药学上可接受的酸生成药学上可接受的加成盐在本领域众所周知。所述盐包括熟练技术人员已知的在Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)中列出的药学上可接受的盐。用于生成所述盐的典型无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、低磷酸、偏磷酸、焦磷酸等。还可使用有机酸生成的盐，例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸、脂肪族磺酸和芳族磺酸。由此所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酸基苯甲酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、α-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二羧酸盐、己炔-1，4-二羧酸盐、癸酸盐、辛酸盐、桂皮酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、羟乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、羟基顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸烟、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1，5-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。
在使用任何一组药用活性化合物时，在最终应用中优选使用某些组的化合物。以下给出本发明式I化合物的优选实施方案：
优选的化合物中X选自以下基团：-O-、-NH-和-S-，更优选X为-O-的化合物。
优选的化合物中，R1为任选取代的苯基或任选取代的含一个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环芳族杂环并且该5-6元单环芳族杂环任选为稠合苯环。
当R1为任选取代的苯基时，优选的取代基为1-3个独立选自以下的基团：氢、C1-C4烷基、卤素、苄氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、酰氨基、N-(C1-C4烷基)酰氨基、氨磺酰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基以及任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基取代的苯基。
当R1为任选取代的苯基时，更优选的取代基为1-3个独立选自以下的基团：氢、C1-C4烷基、卤素、氰基和三氟甲基。
优选R3为氢或氟的化合物。
R1为任选取代的含一个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环芳族杂环并且该5-6元单环芳族杂环任选为稠合苯环的化合物优选为苯并稠合的化合物，优选含吲哚基，更优选含吲哚-3-基。
当R1为吲哚-3-基时，优选的基团为如下图所示的基团：
a)Ro选自氢和C1-C4烷基，更优选为氢；
b)Rp选自氢和C1-C4烷基，更优选为氢；
c)Rq选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素，更优选为氢；
d)Rq选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲基、卤素和-S(O)pRi，其中p为2，Ri为任选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基取代的苯基，更优选选自卤素；
e)Rq″选自以下基团：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基和-S(O)pRi，其中p为2，Ri为任选被C1-C4烷基取代的苯基，更优选选自卤素；
f)Rq_选自以下基团：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基和硝基，优选为氢和卤素。
优选的化合物中R4选自C2-C4烷基、氟化C2-C4烷基和任选取代的苯基。
当R4为C2-C4烷基时，特别优选的基团包括丙基、异丙基和丁基。
当R4为氟化C2-C4烷基时，优选的基团包括2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基和2，2，3，3-四氟丙基。
当R4为任选取代的苯基时，优选的基团包括1-3个独立选自以下的基团：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基。
以下给出本发明式II化合物的优选实施方案：
优选的化合物中R7为任选取代的苯基或任选取代的含一个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环芳族杂环并且该5-6元单环芳族杂环任选为稠合苯环。
当R7为任选取代的苯基时，优选的取代基为1-3个独立选自以下的基团：氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基。
R7为任选取代的含一个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环芳族杂环并且该5-6元单环芳族杂环任选为稠合苯环的化合物优选为苯并稠合的化合物，并且苯并稠合环优选为吲哚基，更优选吲哚-3-基，又更优选用于式I的图示吲哚-3-基。
优选的式II化合物具有以下图示的连接点：
虽然图示说明中只有式I化合物，但是式I和式II化合物都可按照以下的流程A和B制备。除非另有说明，否则在以下流程中所有取代基都同前述定义，所有初始原料和试剂都在本领域中众所周知，并且容易获得或者按照本文介绍的方法很容易制备。在以下流程中，应当理解的是可以在适合加工式I或式II化合物中部分基团时使用保护基团。选择、使用以及脱除合适保护基团的方法在本领域中众所周知。(Protecting Groups in Organic Synthesis，TheodoraGreene(Wiley-Interscience)).
流程A
流程A图示说明两种通过还原性胺化制备式I化合物的方法。
在流程A的一种方法的步骤a中，适当的式(1)化合物与适当的式(2)化合物接触进行反原性胺化反应获得式I化合物。适当的式(1)化合物中，R1和R2为式I终产物中所需的基团或者产生式I终产物中所需的基团。适当的式(2)化合物中，X、R3和R4为式I终产物中所需的基团或者产生式I终产物中所需的基团。
在流程A中另一方法的步骤a中，适当的式(3)化合物与适当的式(4)化合物接触进行反原性胺化反应获得式I化合物。适当的式(3)化合物中，R1和R2为式I终产物中所需的基团或者产生式I终产物中所需的基团。适当的式(4)化合物中，X、R3和R4为式I终产物中所需的基团或者产生式I终产物中所需的基团。
流程A中步骤a图示的胺化反应可以在不同条件下进行，例如用适当的催化剂或合适的还原剂进行氢化反应。
举例来讲，适当的式(1)胺与适当的式(2)醛(或者适当的式(4)胺和适当的式(3)醛)以及合适的还原剂接触获得式I化合物。此反应在合适的溶剂中进行，例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲醇或乙醇和四氢呋喃的混合物、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。此反应可以在干燥剂存在下进行，例如硫酸钠、硫酸铜或分子筛。此反应可以在约1-20摩尔当量合适的还原剂存在下进行，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。在加入合适的还原剂前生成Schiff碱有利于反应。当使用氰基硼氢化钠时，在本领域中已知在反应过程中监测并调整pH将有利于反应。反应通常使用的温度为0℃至溶剂回流温度。一般来讲，反应需要1-72h。产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯，例如过滤、萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
在流程A没有图示的任选步骤b中，用药学上可接受的酸制备式I化合物的酸加成盐。制备酸加成盐的方法在本领域中众所周知。
流程B
流程B中图示说明两种通过酰胺的制备及还原反应制备式I化合物的方法。
在流程B的一种方法的步骤a中，图示说明使适当的式(1)化合物与适当的式(5)化合物接触进行生成酰胺的反应获得式(6)化合物。适当的式(1)化合物为流程A中所述化合物。适当的式(5)化合物中A为活性基团，采用酰基氯、活性酯、活性酰胺或酸酐的形式，并且X、R3和R4为式I终产物中所需的基团或者产生式I终产物中所需的基团。
在流程B另一个方法的步骤a中，图示说明使适当的式(7)化合物与适当的式(4)化合物接触进行生成酰胺的反应获得式(8)化合物。适当的式(7)化合物中，A为上述的活性基团且R1为式I终产物中所需基团。适当的式(4)化合物为流程A中介绍的化合物。式(4)和(7)的适当化合物通常可由市售获得，也可以通过本文介绍的方法或本领域中介绍的方法制备。
流程B中步骤a生成酰胺的反应可通过本领域熟练技术人员容易获取的许多方法轻松完成，包括使用通常用于肽合成的方法完成。这样的方法可以在酸、酰基氯、活性酯、活性酰胺以及酸酐中完成。
举例来讲，可以使用众所周知的偶联剂(例如碳化二亚胺)并使用或不用众所周知的添加剂(例如N-羟基丁二酰亚胺、1-羟基苯并三唑等)促进酰胺的生成。所述偶合反应中通常使用约1-1.5摩尔比的酸、胺和偶联剂，并且通常在惰性溶剂中进行，例如吡啶、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃等。在所述偶合反应中使用适当的碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺将有利于反应。此反应优选在约0℃-约60℃进行直到反应完全，通常在1至约48小时内完成。反应完成后，产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯，例如过滤、萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
或者，例如在反应中可以使用酰氯。用合适的碱清除反应中产生的酸可有利于反应的进行，作为例子的合适碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等。酰氯和胺的摩尔比通常为约1-1.5。反应可在各种惰性溶剂中进行，例如吡啶、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃等。反应优选在约0℃-约60℃进行直到反应完全，通常在1至约12小时内完成。反应完成后，产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯，例如过滤、萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
或者，例如反应可在Schotten-Baumann条件下使用酰基氯。通常在所述条件下使用1-10摩尔当量胺。所述偶合反应通常使用合适的碱清除反应中产生的酸，例如使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。反应可以在各种混合溶剂系统中进行，例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃等；以及水。反应优选在约0℃-约80℃进行直到反应完成，通常在1至约6h内完成。反应完成后，产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯，例如过滤、萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
或者，例如在反应中可使用酸酐(对称型或混合型酸酐)。所述酸酐可用本领域已知的许多方法制备。通常酸酐和胺的摩尔当量约为1-1.5。使用合适的碱以清除反应中产生的酸可利于反应的进行。作为例子，合适的碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。反应可在各种溶剂中进行。反应优选在0℃-约60℃进行直到反应完成，通常在1至约12h内完成。反应完成后，产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯，例如过滤、萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
流程B的步骤b图示说明将式(6)或(8)的化合物还原获得式I化合物。
举例来讲，使式(6)或(8)的化合物与合适的还原剂接触获得式I化合物。合适的还原剂为能够将酰胺还原为胺的还原剂，包括硼烷试剂(例如硼烷二甲基硫醚复合物)、氢化物转移剂(例如氢化铝和氢化锂铝等)。反应在溶剂中进行，例如四氢呋喃或乙醚，通常使用1-10当量还原剂。反应通常在约0℃至所选溶剂的回流温度下进行，通常进行1至约48h。产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯，例如猝灭、过滤、萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
在流程B没有图示的任选步骤中，式I化合物的酸加成盐用药学上可接受的酸制备。制备酸加成盐的方法在本领域中众所周知。
作为可被熟练技术人员所理解的流程A和B没有图示的任选步骤，R2为氢的式I化合物可以被烷基化获得R2不为氢的化合物。烷基化这样的仲胺的方法在本领域中已知并将在以下流程C步骤c中讨论。
在流程A和B中可被熟练技术人员所理解的是式II化合物也可用以下式(9)和(10)的化合物按流程A和B的方法制备：
和
适当的式(9)化合物中，Y、R5和R6为式II终产物所需的基团，适当的式(10)化合物中A为如上所述的活性基团，Y、R5和R6为式II终产物所需的基团。
流程A和B的初始原料按照以下流程制备。除非另有说明，否则在以下流程中所有的取代基同前述定义，所有的初始原料和试剂都是本领域中众所周知的。
流程C介绍了制备式(1)化合物的方法。
流程C
流程C步骤a图示说明适当的式(24)醛和硝基甲烷的反应获得式(25)化合物。适当的式(24)醛中R1为式I终产物中所需基团。硝基甲烷的阴离子与醛获得硝基烯烃的反应在本领域众所周知。ModernSynthetic Reactions，H.O.House(第2版，The Benjamin/CummingsPublishing Company 1972)。
举例来讲，适当的式(24)醛与硝基甲烷进行缩合反应获得式(25)化合物。通常反应在过量的硝基甲烷存在下进行。反应在合适的溶剂中进行，例如四氢呋喃、硝基甲烷和二甲亚砜。反应使用约1.1-约3摩尔当量适当的碱，例如双(三甲硅烷基)氨基钠、叔丁醇钾、氢化钠、乙酸钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、铵盐(例如乙酸铵)。此反应在约-20℃至所选溶剂回流温度下进行，通常需要6至48小时。偶合反应产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯，例如萃取、蒸发、色谱法和重结晶。
流程C步骤b图示说明式(25)化合物的还原反应获得R2为氢的式(1)化合物。
举例来讲，将适当的式(25)化合物用合适催化剂(例如Raney_镍或钯催化剂)氢化。当使用阮内镍时，反应在合适的溶剂中进行，例如乙醇、甲醇、水及它们的混合物。在酸性条件下氢化有利于反应，例如使用盐酸或硫酸。使用钯催化剂时优选用碳载钯，反应在合适的溶剂中进行，例如乙醇、甲醇、四氢呋喃、水及其混合物。在酸性条件下氢化有利于反应，例如使用盐酸、三氟乙酸或硫酸。反应通常在室温至70℃进行。反应在15psi至120psi的氢气氛下进行，使用设计用于压力下反应的装置例如Parr_氢化装置。可以通过过滤和蒸发小心以除去催化剂分离出产物。产物可以通过萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶提纯。
或者，例如将适当的式(25)化合物与合适的还原剂接触。合适的还原剂包括氢化物转移剂，例如氢化铝和氢化锂铝等。反应在溶剂中进行，例如四氢呋喃或乙醚，通常使用1-10当量还原剂。反应通常在约0℃至所选溶剂的回流温度下进行，通常进行1至约48h。产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯，例如猝灭、过滤、萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
此外，适当的式(25)化合物可以分两步还原成式(1)化合物。举例来讲，式(25)化合物的乙烯基可以用诸如硼氢化钠的试剂还原。反应通常使用过量的硼氢化物在溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、水等)中进行。中间体2-硝基乙基化合物可以用本领域众所周知的技术分离和提纯，例如猝灭、过滤、萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。然后可以用不同方法还原中间体2-硝基乙基化合物，例如上述的氢化反应和氢化物转移剂。同样，可以用金属如锌还原中间体2-硝基乙基化合物获得所需的R2为氢的式(1)胺。
流程C步骤c图示说明任选烷基化R2为氢的式(1)化合物获得R2不为氢的式(1)化合物。
举例来讲，将R2为氢的式(1)化合物与合适的烷基化剂接触。一种合适的烷基化剂转移R2为式I终产物所需的基团。合适的烷基化剂包括C1-C3烷基卤。反应在合适的溶剂中进行，例如二噁烷、四氢呋喃、四氢呋喃/水的混合物或乙腈。反应在1.0-6.0摩尔当量的合适碱存在下进行，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。反应通常在-78℃至溶剂的回流温度下进行，通常需要1至72h。产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯，例如萃取，蒸发，研磨，色谱法和重结晶。
或者，例如R2为氢的式(1)化合物经过与醛或酮的还原性胺化反应获得R2不为氢的式(1)化合物。合适的醛包括甲醛、乙醛、丙醛和丙酮。反应按照流程A步骤a的介绍进行。
在另一个方法中，举例来讲，R2为氢的式(1)化合物在生成酰胺或氨基甲酸酯后还原获得R2不为氢的式(1)化合物。合适的醛包括甲醛、乙醛、丙醛和丙酮。反应按照流程A步骤a的介绍进行。
流程C的步骤d和e图示说明另一种制备式(1)化合物的方法，该方法用适当的式(7)化合物和适当的式(26)胺生成酰胺获得式(27)酰胺，接着还原获得式(1)化合物。适当的式(7)化合物为流程B中介绍的化合物。适当的式(26)胺为给予最终式I化合物所需R2的胺。熟练技术人员将会发现许多式(27)酰胺可由市售获得或在本领域中获得。
流程C中酰胺的制备和还原可按流程B的介绍完成。
流程D介绍R1为任选取代的吲哚-3-基的化合物的制备方法。
流程D
流程D步骤a图示说明，适当的式(28)吲哚先与乙二酰氯再与适当的式(26)胺R2NH2的两步反应获得式(29)化合物。适当的式(28)吲哚中Z′为在式I终产物中所需的并在吲哚的2-位和4-到7-位的任选取代基。适当的式(26)胺为上述流程C介绍的胺。
举例来讲，适当的式(28)吲哚与约1-2摩尔当量乙二酰氯接触获得中间体酮-酰基氯。反应在合适的溶剂中进行，例如乙醚或四氢呋喃。反应通常在约0℃至40℃下进行，通常需要6至约48h。中间体酮-酰基氯产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯，包括萃取、蒸发、色谱法和重结晶。通常，中间体酮-酰基氯产物在分离后直接使用。将中间体酮-酰基氯产物与以上定义的适当胺R2NH2接触并按照上述的步骤反应。
流程D步骤b图示说明式(29)化合物的还原反应获得R1为任选取代的吲哚-3-基的式(1)化合物。
举例来讲，将式(29)化合物用合适的还原剂例如氢化锂铝还原获得R1为任选取代的吲哚-3-基的式(1)化合物。反应在溶剂中进行，例如四氢呋喃或乙醚，通常使用1-12摩尔当量的还原剂。反应通常在约0℃至所选溶剂的回流温度下进行，通常进行12至约48h。产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯，例如猝灭、过滤、萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
流程D步骤c中将适当的式(28)吲哚甲酰化获得式(30)化合物。适当的式(28)吲哚为与以上步骤a中介绍的相同。
举例来讲，将适当的式(28)吲哚与合适的甲酰基转移剂反应，例如用二甲基甲酰胺生成的Vilsmeier试剂。通常，使用约1摩尔当量的甲酰基试剂。反应在合适的溶剂中进行，例如苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙醚。反应通常在约-70℃至约20℃下进行，通常需要1至约6h。产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯。这些技术包括萃取、蒸发、色谱法和重结晶。
在流程D步骤d中，将适当的式(28)吲哚与(CH3)2N-CH＝CH-NO2接触获得式(30)化合物。适当的式(28)吲哚与上述步骤a中介绍的相同。
举例来讲，将适当的式(28)吲哚与1-二甲基氨基-2-硝基乙烯反应。通常使用约1等摩尔的试剂。反应在合适的溶剂中进行，例如三氟乙酸或者含约2-15当量三氟乙酸的二氯甲烷。反应通常在约-70℃至约20℃下进行，通常需要1至约24h。产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯。这些技术包括萃取、蒸发、色谱法和重结晶。
流程D步骤e和f图示说明由式(30)醛的反应获得式(31)硝基烯烃，还原硝基烯烃获得R1为任选取代的吲哚-3-基式(1)化合物。上述步骤可以按照流程C中介绍的方法进行。
可被熟练技术人员所理解的是在没有图示的步骤中，使用合适的胺保护基团在式(1)化合物的吲哚氮可根据需要被取代获得R1为1-取代的吲哚-3-基的化合物。同样可被熟练技术人员所理解的是在流程C介绍的步骤中，不为氢的R2基团可以通过不同的方法引入。
流程E介绍了用于制备X为-O-或-S-的式(2)化合物。
流程E
流程E步骤a图示说明适当的式(11)化合物生成缩醛而获得式(12)化合物。适当的式(11)化合物中，X和R3为最终式I化合物所需的基团。生成所述缩醛的反应很容易通过本领域众所周知得方法完成。(Protecting Groups in Organic Synthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience))。
举例来讲，使式(11)化合物在酸催化下与适当的醇HOR接触。适当的醇获得的缩醛在步骤b的反应中稳定，而可在步骤c中脱去获得式(2)化合物。适当的醇包括甲醇、乙醇、丙醇、1，3-丙二醇、乙二醇等。
在流程E步骤b中，适当的式(11)、(12)或(14)化合物与所需的R4基团转移试剂反应分别获得式(2)、(13)或(15)化合物。适当的式(11)、(12)和(14)化合物中，X和R3为式I终产物中所需的基团。可获得各种将R4转移为终产物所需的基团的试剂并且适合流程E描述的反应。这样的试剂包括卤代吡啶、卤代吡啶N-氧化物、烯丙基卤、C2-C4烷醇、C2-C4烷基卤及磺酸酯、氟化C2-C4烷醇、氟化C2-C4烷基卤及磺酸酯、含至少一个氟或氯原子的任选取代苯基、任选取代的苯基磺酰卤或酸酐以及任选取代的苄基卤。
举例来讲，当适当的R4基团转移剂为卤化物、磺酸酯或酸酐时，适当的式(11)、(12)或(14)化合物在碱性条件下偶合分别获得式(2)、(13)或(15)化合物。反应在合适的溶剂中进行，例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、吡啶和二甲亚砜。反应在约1至约3摩尔当量的合适碱存在下进行，例如氢化钾、氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺等。反应通常在约-30℃至约100℃下进行，通常需要6至约48h。产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯。这些技术包括萃取、蒸发、色谱法和重结晶。
当然，当使用卤代吡啶N-氧化物时，通过还原所述N-氧化物获得式I终产物所需的R4。熟练技术人员很容易实现这样的还原反应，包括用钯催化剂进行催化还原，使用氢或甲酸铵以及适当的溶剂例如甲醇、乙醇、水及其混合物。
或者，例如在适当的R4基团转移剂为烷醇时，偶合反应可以在本领域中众所周知的Mitsunobu条件下进行。反应在合适的溶剂(例如四氢呋喃和乙醚)中进行并使用膦(例如三苯基膦或结合膦的树脂)以及偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯)。反应通常在约室温至60℃下进行，通常需要1h-12h。产物可以用本领域众所周知的技术分离，例如萃取和蒸发。然后产物可以用本领域众所周知的技术提纯，例如蒸馏、色谱法或重结晶。
流程E步骤c图示说明脱去式(13)的缩醛保护获得式(2)化合物。这样的脱除保护反应通过本领域众所周知的方法很容易完成。(Protecting Groups in Organic Synthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience))。
举例来讲，使式(13)化合物在酸性水溶液条件下反应获得式(2)化合物。
在流程E步骤d中，将式(15)的溴代化合物甲酰化获得式(2)化合物。
举例来讲，将式(15)化合物用金属化试剂如丁基锂进行金属化反应。反应在合适的溶剂中进行，例如己烷、苯、甲苯、四氢呋喃或乙醚。反应通常在约1到约1.5摩尔当量金属化试剂存在下进行。金属化反应在约-70℃至约20℃下进行，通常需要1至约6h。然后将金属化的产物用甲酰基转移试剂(例如二甲基甲酰胺或氯代甲酸烷基酯)处理获得式(2)化合物或烷氧基羰基化合物，可将其加工为本文所述的醛。反应产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯。这些技术包括萃取、蒸发、色谱法和重结晶。
流程F介绍了用各种中间体化合物(17)制备式(2)化合物的方法，化合物(17)很容易按照上述的生成缩醛的方法制备。
流程F
流程F步骤a图示说明将适当的式(17)化合物和适当的醇(R4OH)或适当的硫醇(R4SH)进行芳族取代反应获得流程E中定义的X为-O-或-S-的式(13)化合物。适当的式(17)化合物中R3为式I终产物中所需的基团。在适当的醇(R4OH)或适当的硫醇(R4SH)中，R4为式I终产物中所需的基团，包括C2-C4烷基醇及硫醇、氟化C2-C4烷基醇及硫醇、任选取代的苯酚及苯硫酚、任选取代的苄基醇及硫醇。
举例来讲，将适当的式(17)化合物和适当的醇(R4OH)或适当的硫醇硫醇(R4SH)偶合获得式(13)化合物。反应在合适的溶剂中进行，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。反应中使用约1.1至约3摩尔当量适当的醇或硫醇。反应在约1至约6摩尔当量合适的碱存在下完成，例如氢化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或氢化钠。偶合反应中使用合适的催化剂如铜盐。反应通常需要6h-48h。偶合反应产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯。这些技术包括萃取、蒸发、色谱法和重结晶。
流程F步骤b-e图示说明适当的式(17)化合物经过流程E步骤d介绍的金属化反应后进行多种反应分别获得式(18)-(21)化合物。在这些步骤中，适当的式(17)化合物的R3为式I终产物中所需的基团，不会对反应中的金属化条件产生副作用。通常上述反应在用于生成金属化产物的溶剂和温度中进行。这些反应的产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯，包括猝灭、萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
举例来讲，在流程F步骤b中，将金属化的式(17)化合物与适当的二硫化物(R4S-)2接触获得式(18)化合物。适当的二硫化物提供式I终产物所需的R4，使得生成X为-S-的化合物。适当的二硫化物包括C1-C4烷基二硫化物、任选取代的苯基二硫化物和任选取代的苄基二硫化物。反应中使用约1至约2摩尔当量适当的二硫化物。反应通常在用于金属化反应的相同溶剂中进行，温度为约-78℃至约50℃。反应通常需要12h-48h。
举例来讲，在流程F步骤c中，将金属化的式(17)化合物与适当的磺酰基氟(R4SO2F)接触获得式(19)化合物。适当的磺酰基氟提供式I终产物所需的R4，使得生成X为-SO2-的化合物。适当的磺酰基氟包括任选取代的苯基磺酰基氟。反应使用约1至约3摩尔当量适当的磺酰基氟。反应通常在用于金属化反应的相同溶剂中进行，温度为约-78℃至约0℃。反应通常需要2h-12h。
举例来讲，在流程F步骤d中，使金属化的式(17)化合物与适当的酰基氯(R4C(O)Cl)接触获得式(20)化合物。适当的酰基氯提供式I终产物所需的R4，并使得生成X为-C(O)-的化合物。适当的酰基氯包括C2-C4烷基酰基氯、氟化C2-C4烷基酰基氯、任选取代的苯基酰基氯、任选取代的苄基酰基氯和任选取代的5-6元单环芳族杂环酰基氯。反应中使用约0.8至约1.2摩尔当量适当的酰基氯。反应通常在用于金属化反应的相同溶剂中进行，温度为约-78℃至约50℃。反应通常需要1h-12h。
举例来讲，在流程F步骤e中，使金属化的式(17)化合物与适当的醛(R4C(O)H)接触获得式(21)化合物。适当的醛转移式I终产物所需的R4，并使得生成X为-CH(OH)-的化合物。适当的醛包括C2-C4烷基醛、氟化C2-C4烷基醛、任选取代的苯基醛、任选取代的苄基醛和任选取代的5-6元单环芳族杂环醛。反应使用约1至约3摩尔当量适当的醛。反应通常在用于金属化反应的相同溶剂中进行，温度为约-50℃至约50℃。反应通常需要4h-24h。
可被熟练技术人员理解的是式(18)-(21)化合物可以经过流程F步骤f-i图示的许多其它转化方法最终生成在X具有不同基团的式I化合物。这些转化方法都是常用的并为熟练技术人员所掌握的方法。这些转化方法包括硫化物的氧化反应(步骤f)，它可用过氧化物、过酸和其它本领域已知的试剂完成；苄基醇的还原反应(步骤g)，它可用各种试剂如三乙基硅烷/三氟乙酸完成；苄基醇的卤化反应，使用试剂例如DAST和氟化试剂获得氟基(步骤h)；酮的还原反应(步骤i)，使用不同氢化物转移试剂；或苄基醇的氧化反应(步骤i)，它可通过二氧化锰或Swern条件完成。
在流程F步骤j中，将式(13)和(18)-(23)化合物脱去保护后获得如流程E步骤c所述的式(2)醛。
流程G介绍用于制备式(5)化合物的方法。
流程G
流程G步骤a，羧酸化式(15)溴代化合物获得A为-OH的式(5)化合物。
举例来讲，将式(15)化合物按照流程E步骤d的方法金属化，然后将金属化产物用二氧化碳处理获得A为-OH的式(5)化合物。反应产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯。这些技术包括萃取、蒸发、色谱法和重结晶。
流程G步骤b中用适当的氯代甲酸酯或碳酸酯将式(15)溴代化合物烷氧基甲酰化获得式(32)化合物。适当的氯代甲酸酯或碳酸酯将转移RO(O)C-基团，其中R为甲基、乙基或苄基。
举例来讲，将式(15)化合物按照流程E步骤d介绍的方法金属化，然后将金属化产物用约1至3摩尔当量适当的氯代甲酸酯或碳酸酯处理。反应通常在用于金属化反应的相同溶剂中进行，温度为约-78℃至约50℃。反应通常需要1h-24h。反应产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯。这些技术包括萃取、蒸发、色谱法和重结晶。
在流程G步骤c中，将适当的式化合物(33)与所需的R4基团转移剂反应获得式(32)化合物。适当的式化合物(33)中X和R3为式I终产物中所需的基团。转移R4的试剂与流程E中介绍的相同。
举例来讲，当适当的R4基团转移剂为卤化物或酸酐时，适当的式(34)化合物在碱性条件下与其偶合获得式(33)化合物。反应在合适的溶剂中进行，例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或吡啶。反应通常在约1至约3摩尔当量合适的碱存在下完成，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺等。反应温度为约-30℃至约100℃，通常需要6h-48h。反应产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯。这些技术包括萃取、蒸发、色谱法和重结晶。
或者，例如当适当的R4基团转移剂为烷醇时，偶合反应可在Mitsunobu条件下进行，该条件在本领域中众所周知并在流程E中有介绍。
在流程G步骤d中，将式(32)酯脱除保护获得A为-OH的式(5)化合物。这样的脱保护反应很容易通过本领域众所周知的方法完成。(Protecting Groups in Organic Synthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience))。
在流程G步骤e中，将A为-OH的式(5)化合物转化为A为活性基团(例如酰基卤、活性酯、活性酰胺或酸酐)的式(5)化合物。生成所述活性中间体的方法在本领域中为大家所熟知并理解。
举例来讲，酰基卤可以用不同的试剂制备，例如乙二酰氯、乙二酰溴、亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷；取代的磷酸(例如二烷基磷酸、二苯基磷酸、氯代磷酸)的混合型酸酐；脂族羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、2-乙基丁酸)的混合型酸酐；活性酯，例如苯酚酯、对硝基苯酚酯、N-羟基丁二酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(plhthalimide)酯、1-羟基苯并三唑酯；或活性酰胺，例如咪唑、二甲基吡唑、三唑；这些试剂用本领域为大家所熟知并理解的方法制备。在上述流程中，所述活性中间体可以制备后直接使用，也可在使用前制备并分离。
流程H介绍了用于制备式(4)化合物的方法。
流程H
在流程H步骤a中，将式(15)溴代化合物转化为式(35)的腈。
举例来讲，将式(15)化合物用氰化铜(I)处理获得式(35)化合物。反应在合适的溶剂中进行，例如二甲基甲酰胺。反应通常在约1至约3摩尔当量氰化铜(I)存在下进行。反应通常在约室温至约100℃进行，通常需要6h-48h。反应产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯。这些技术包括萃取、蒸发、色谱法和重结晶。
在流程H步骤b中，将式(35)腈化合物还原获得R2为氢的式(4)化合物。
举例来讲，使式(35)腈化合物与硼氢化钠在氯化钴存在下接触。此反应在合适的溶剂中进行，例如甲醇或乙醇。反应温度通常为0℃-50℃。通常反应需要1-72h。产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯，例如用酸的水溶液萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
或者，例如将式(35)腈化合物用合适的催化剂(例如Raney_镍)进行氢化反应。此反应在合适的溶剂中进行，当使用Raney_镍作为催化剂时，合适的溶剂通常包含氨，例如乙醇/氢氧化铵。反应通常在室温至50℃间进行。反应在15psi(103kPa)至120psi(827kPa)的压力下进行，使用设计用于在压力下反应的装置如Parr氢化装置。产物可以通过过滤和蒸发小心除去催化剂而分离。产物可以通过萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶提纯。
在流程H步骤c中，将式(35)腈化合物转化为式(36)的酰胺。
举例来讲，将式(35)化合物在水解条件下用酸或碱处理获得式(36)化合物。反应在合适的溶剂中进行，例如乙醇、异丙醇、二甲亚砜，各溶剂中包含水。将芳族腈水解为酰胺的反应在本领域中为大家所熟知和理解。反应产物可以用本领域众所周知的技术分离并提纯。这些技术包括萃取、蒸发、色谱法和重结晶。
流程H步骤d图示说明制备式(37)酰胺的方法，通过使式(5)化合物与适当的式H2NR2胺反应生成酰胺。适当的式H2NR2胺中提供的R2为式I终产物所需的基团。生成酰胺的合适方法在本领域中众所周知并在以上流程B中介绍。
在流程H步骤e中，将式(36)或(37)酰胺化合物还原为式(4)化合物。所述酰胺的还原反应很容易按照以上流程B介绍的方法以及本领域已知的方法完成。
在流程H步骤f中，式(2)化合物和适当的式H2NR2胺经过还原性胺化反应后获得式(4)化合物。所述还原性胺化反应很容易按照以上流程B介绍的方法以及本领域已知的其它方法完成。
熟练技术人员可以理解的是式II化合物很容易按照上述的类似方法制备。
本发明通过以下的实施例和制备方法进一步示例性说明。这些实施例和制备方法仅用作示例性目的而非对本发明的任何限制。
除非另有说明，否则实施例和制备方法中使用的术语具有它们的通常含义。例如，“℃”是指摄氏度；“N”是指当量的或当量浓度；“M”是指摩尔的或体积摩尔浓度；“mmol”是指毫摩尔；“g”是指克；“mL”是指毫升；“mp”是指熔点；“盐水”是指饱和氯化钠水溶液等。除非有其它说明，否则在1H NMR中所有的化学位移以δ表示。
实施例1
2-(3-(4-氟苯氧基)苯基)-(1，3)-二氧戊环
混合4-氟苯酚(3.0g，227.8mmol)、2-(3-溴代苯基)-1，3-二氧戊环(5.0ml，33.3mmol)、碳酸钾(无水，8.0g，55.6mmol)以及无水吡啶(50ml)。加热至90℃，加入氧化铜(5.5g，69.5mmol)。在回流下加热。在24h后，冷却至室温，用二氯甲烷稀释后过滤。真空浓缩滤液获得黄色油状物。用硅胶色谱法处理油状物(洗脱：95∶5 己烷∶EtOAc)获得标题化合物。
按照实施例1的方法制备以下化合物：
a)2-(3-(2-氟苯氧基)苯基)-(1，3)二氧戊环；
b)2-(3-(3-氟苯氧基)苯基)-(1，3)二氧戊环；
c)2-(3-(萘-2-基氧基)苯基)-(1，3)二氧戊环；
d)2-(3-(萘-1-基氧基)苯基)-(1，3)二氧戊环；
e)2-(3-(吡啶-3-基氧基)苯基)-(1，3)二氧戊环；
f)3-(吡啶-3-基氧基)苯甲醛；
g)3-(嘧啶-5-基氧基)苯甲醛；
h)3-(吡啶-4-基氧基)苯甲醛。
实施例2
3-[1，3]-二氧戊环-2-基苯基)苯胺
混合2-(3-溴代苯基)-1，3-二氧戊环(0.7ml，4.3mmol)、苯胺(0.4ml，4.7mmol)、叔丁醇钠(0.6g，6.0mmol)、BINAP(10.0mg，0.03mol)、Pd2(dba)3(30.0mg，0.01mmol)和甲苯(20ml)。在80℃加热。在18h后，冷却至室温，用乙醚(40ml)稀释，过滤，浓缩获得残余物。用硅胶色谱法处理残余物(洗脱：9∶1己烷∶EtOAc)获得标题化合物。
按照实施例2的方法制备以下化合物：
a)苄基(3-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)-胺；
b)(3-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)-吡啶-3-基胺；
c)(3-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)-吡啶-4-基胺；
d)(3-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)-吡啶-2-基胺。
实施例3
2-(3-苯硫基苯基)-[1，3]-二氧戊环
混合2-(3-溴代苯基)-1，3-二氧戊环(3.0ml，20.0mmol)和四氢呋喃(100ml)。冷却至约-78℃。滴加正丁基锂的1.6M己烷溶液(13.4ml，21.0mmol)。在10分钟后，加入二硫二苯(4.3g，20.0mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)。在1h后，在1小时内升至室温，然后用水(150ml)猝灭，用乙醚萃取。连续用蒸馏水和盐水萃取合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得残余物。色谱法处理残余物(洗脱：9∶1己烷∶EtOAc)获得标题化合物。
按照实施例3的方法制备以下化合物：
a)2-(3-对甲苯基硫基苯基)-[1，3]-二氧戊环。
实施例4
2-(3-苯磺酰基苯基)-[1，3]-二氧戊环
混合2-(3-苯硫基苯基)-[1，3]-二氧戊环(1.0g，3.6mmol)和二氯甲烷(15ml)。冷却至约-78℃。加入间氯代过苯甲酸(2.3g，7.2mmol)的二氯甲烷(10ml)浆状物。在30min后，升至室温，然后加入1N硫代硫酸钠溶液(20ml)。在15min后，加入饱和碳酸氢钠溶液。分离出有机层，用二氯甲烷萃取水层。合并各有机层，依次用蒸馏水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得残余物。色谱法处理残余物(洗脱：EtOAc)获得标题化合物。
按照实施例4的方法制备以下化合物：a)2-(3-(甲苯-4-磺酰基)-苯基)-[1，3]-二氧戊环。
实施例5
(3-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)苯基甲醇
混合2-(3-溴代苯基)-1，3-二氧戊环(10.0ml，66.0mmol)和四氢呋喃(100ml)，冷却至约-78℃。滴加正丁基锂溶液的1.6M己烷溶液(44.0ml，66.0mmol)。在10min后，用套管加入苯甲醛(7.6ml，66.0mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液。在1h后，升至室温。在18h后，猝灭到水中，用二氯甲烷萃取。合并各有机层，依次用蒸馏水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得残余物。色谱法处理残余物(洗脱：7∶3己烷∶EtOAc)获得标题化合物。
实施例6
(3-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)苯基甲酮
在二氯甲烷中混合(3-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)-苯基-甲醇(5.0g，18.5mmol)和18-冠-6(160mg，0.6mmol)。加入高锰酸钾(8.8g，55.5mmol)。加热至约40℃。在4h后，冷却至室温，加入水和亚硫酸氢钠(6.0g)。用1N氢氧化钠溶液(约60ml)碱化，用二氯甲烷萃取。合并各有机层，依次用蒸馏水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得残余物。色谱法处理残余物(用EtOAc洗脱)获得标题化合物。
实施例7
3-苄基苯甲醛
在乙腈(25ml)中混合(3-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)-苯基-甲醇(2.3g，8.7mmol)和碘化钠(5.3g，35.0mmol)。用注射器加入二氯代甲硅烷(2.1ml，17.4mmol)。在10min后，用EtOAc稀释，用水、饱和碳酸氢钠、10％硫代硫酸钠洗涤，然后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩获得残余物。色谱法处理残余物(洗脱：9∶1己烷∶EtOAc)获得标题化合物。
实施例8
2-(3-(α-氟苄基)苯基)-[1，3]-二氧戊环
混合(3-[1，3]-二氧戊环-2-基苯基)苯基甲醇(2.3g，8.9mmol)和二氯甲烷(50ml)。冷却至约-78℃。滴加(二乙氨基)三氟化硫溶液(1.7ml，12.9mmol)。在10分钟后，用水猝灭，用二氯甲烷萃取。合并各有机层，依次用蒸馏水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得残余物。色谱法处理残余物(洗脱：7∶3己烷∶EtOAc)获得标题化合物。
实施例9
3-硝基二苯并呋喃
混合二苯并呋喃(20.0g，0.11mol)和乙酸(80ml)。加热至65℃。加入98％硝酸(20.0g，11.8mol)。在3h后，冷却至室温获得固体。过滤收集固体，用水冲洗，然后干燥获得标题化合物。
实施例10
N-二苯并呋喃-3-基胺
混合3-硝基二苯并呋喃(22.0g，0.1mol)和阮内镍(2.75g)和乙醇(365ml)，在室温和40psi(276kPa)下氢化。在18h后，过滤，浓缩滤液获得残余物。色谱法处理残余物(洗脱：9∶1己烷∶EtOAc)获得标题化合物。
实施例11
3-溴代二苯并呋喃
混合N-二苯并呋喃-3-基胺(2.0g，10.8mmol)、水(20ml)和浓氢溴酸(6ml)。冷却至0℃。加入亚硝酸钠(0.7g，10.8mmol)的水(16ml)溶液。在15min后，将以上混合物加入到溴化铜(1.7g，12.3mmol)的水(9.2ml)和氢溴酸(4ml)的混合物中。升至室温。在18h后，加水，用二氯甲烷萃取。合并各有机层，依次用蒸馏水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得残余物。色谱法处理残余物(洗脱：8∶2己烷∶EtOAc)获得标题化合物。
实施例12
二苯并呋喃-3-甲醛
混合3-溴代二苯并呋喃(0.5g，2.0mmol)和四氢呋喃(30ml)。冷却至约-78℃。加入叔丁基锂的1.6M己烷溶液(2.2ml，3.0mmol)，然后升至约0℃10min。冷却至约-78℃，加入二甲基甲酰胺(0.5ml，5.9mmol)。升至室温，用水猝灭，用二氯甲烷萃取。合并各有机层，依次用蒸馏水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得残余物。色谱法处理残余物(洗脱：8∶2己烷∶EtOAc)获得标题化合物。
实施例13
3-(噻唑-2-基氧基)苯甲醛
在封闭管中，在二甲基甲酰胺(20ml)中混合2-溴-噻唑(2.0ml，22.2mmol)、3-羟基苯甲醛(1.8g，15.0mmol)和碳酸钾(2.1g，15.0mmol)。加热至100℃。在48h后，冷却，倾入水(150ml)中，用乙醚萃取。合并各有机层，依次用蒸馏水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得残余物。色谱法处理残余物(洗脱：9∶1己烷∶EtOAc)获得标题化合物。
实施例14
6-溴-1H-吲哚
混合4-溴-2-硝基甲苯(5.0g，23.1mmol)、二甲基甲酰胺(50ml)、DMF-二甲基缩醛(9.0ml，69.4mmol)和吡咯烷(2.0ml，23.1mmol)。加热至110℃。在3h后，冷却至室温，用乙醚稀释，然后用水洗涤。合并各有机层，浓缩获得残余物。混合残余物和80％乙酸水溶液(120ml)，在75℃加热。分批加入锌粉(13.1g，200.5mmol)。加热至85℃。在2h后，冷却后过滤。用乙醚稀释滤液，用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩获得残余物。色谱法处理残余物(洗脱：9∶1己烷∶EtOAc)获得标题化合物。
按照实施例14的方法制备以下化合物：4-溴代1H-吲哚。
实施例15
1H-吲哚-6-甲醛
混合己烷洗涤的氢化钾(1.3g，10.7mmol)和乙醚(20ml)。冷却至约0℃，加入6-溴-1H-吲哚(2.1g，10.7mmol)的乙醚(5ml)溶液。在15min后，冷却至约-78℃，加入叔丁基锂的1.4M己烷溶液(14.0ml，10.7mmol)。在10min后，加入二甲基甲酰胺(1.7ml，20.0mmol)的乙醚(5ml)溶液。缓慢升至室温，然后倾入冰冷的1M磷酸溶液中，用EtOAc萃取。合并各有机层，依次用蒸馏水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩获得残余物。色谱法处理残余物(洗脱：9∶1己烷∶EtOAc)获得标题化合物。
按照实施例15的方法制备以下化合物：1H-吲哚-4-甲醛。
实施例16
1-苯基-1H-吲哚-6-甲醛
在封闭管中混合1H-吲哚-6-甲醛(0.9g，6.2mmol)、三氟甲烷硫酸铜(I)-络合物(0.2g，0.3mmol)、菲咯啉(1.3g，6.2mmol)、反式二亚苄基丙酮(0.1g，0.3mmol)、碳酸铯(2.6g，7.9mmol)和碘代苯(1.6ml，14.3mmol)的二甲苯(40ml)溶液。在约110℃加热。在24h后，冷却至室温，用二氯甲烷和饱和氯化铵稀释。分离出各层，用二氯甲烷萃取水层。合并各有机层，依次用蒸馏水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再浓缩获得残余物。色谱法处理残余物(洗脱：8∶2己烷∶EtOAc)获得标题化合物。
按照实施例16的方法制备以下化合物：1-苯基-1H-吲哚-4-甲醛。
实施例17
3-苯硫基苯甲醛
混合2-(3-苯硫基苯基)-[1，3]-二氧戊环(0.3g，1.1mmol)和乙腈(8.0ml)，加入盐酸溶液(1N，2.0ml)。在18 h后，真空浓缩除去大部分的乙腈，用水稀释，用乙醚萃取。混合有机萃取液，用饱和碳酸氢钠洗涤一次，然后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机物，过滤，再浓缩获得标题化合物。
按照实施例17的方法制备以下化合物：
a)3-苯磺酰基苯甲醛；
b)3-对甲苯基硫基苯甲醛；
c)3-(对甲苯基)苯甲醛；
d)3-苄基氨基苯甲醛；
e)3-苯基氨基苯甲醛；
f)3-苯甲酰基苯甲醛；
g)3-(α-氟苄基)苯甲醛；
h)3-(4-氟苯氧基)苯甲醛；
i)3-(2-氟苯氧基)苯甲醛；
j)3-(3-氟苯氧基)苯甲醛；
k)3-(萘-2-基氧基)苯甲醛；
l)3-(萘-1-基氧基)苯甲醛；
m)3-(吡啶-3-基氨基)苯甲醛；
n)3-(吡啶-4-基氨基)苯甲醛；
o)3-(吡啶-2-基氨基)苯甲醛；
p)3-(吡啶-2-基氧基)苯甲醛。
实施例18
2-萘-2-基乙胺
混合萘-2-基乙腈(1.0g，6.0mmol)和氯化镍(II)六水合物(0.7g，3.0mmol)和四氢呋喃(30ml)。滴加硼烷四氢呋喃络合物的1M四氢呋喃溶液(24.0ml，24.0mmol)。在1h后，蒸发获得残余物。硅胶色谱法处理(洗脱：8∶2 EtOAc∶MeOH+2％NH4OH)获得标题化合物。
按照实施例18的方法制备以下化合物：2-萘1-基乙胺。
实施例19
5-甲磺酰基色胺
混合2-(3-氯丙基)-(1，3)-二氧戊环(6.69g，44.5mmol)、(4-甲磺酰基苯基)肼盐酸盐(9.92g，44.5mmol)和Na2HPO4(1.58g，11.1mmol)的300ml甲醇/水(1∶1)溶液。加热至回流。在4.5h后，冷却至室温，然后蒸发得到残余物。将残余物溶于1N NaOH，用二氯甲烷萃取。混合有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩得到残余物。用硅胶色谱法处理残余物(洗脱：二氯甲烷/2N NH3(甲醇)(84/16))获得浅褐色固体标题化合物：mp 134-138℃，MS(ACPI)：m/e 239.1(M+1)。分析C11H14N2O2S：计算值：C，55.44；H，5.92；N，11.76；实测值：C，55.33；H，5.97；N，11.48。
实施例20
N-叔丁氧基羰基-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺
混合二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.34mmol)、6-氯代色胺(866.4mg，4.45mmol)和NaHCO3(598.2mg)的二噁烷(50ml)溶液。在室温下搅拌。在15h后，蒸发得到残余物，使残余物在水和二氯甲烷间分配。分离出各层，用二氯甲烷萃取水层。混合有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发获得浅黄色油状标题化合物。
实施例21A
N-甲基-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺
混合N-叔丁氧基羰基-2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺(1.3g，4.41mmol)和无水THF(20ml)，滴加到冰浴冷却下的LiAlH4(1.0g，26.5mmol)的无水THF(30ml)悬浮液中。加热至回流。在2h后，冷却至室温，搅拌。在15h后，用饱和硫酸钠(100ml/mol)猝灭，在室温下搅拌1h，然后真空过滤。用THF洗涤沉淀，蒸发滤液以及洗液获得残余物。用硅胶色谱法处理残余物(洗脱：二氯甲烷/2N NH3(甲醇)(84/16))获得标题化合物：MS(ACPI)：m/e 209.0(M+1)。
实施例21B
5-(4-氟苯基)-1H-吲哚
在甲苯(510ml)中混合5-溴代吲哚(5.00g，25.50mmol)和Pd(Ph3P)4(1.47g，1.28mmol)。在30min后，加入4-氟苯硼酸(5.35g，38.26mmol)的乙醇(153ml)溶液，然后加入饱和NaHCO3(255ml)。加热至回流。在4h后，冷却至室温，倾入饱和NaCl(250ml)中，分离出有机层。用乙酸乙酯萃取水层。混合有机萃取液，用盐水洗涤，干燥，然后蒸发得到残余物。用硅胶色谱法处理残余物(洗脱：乙酸乙酯/己烷(10/90))获得标题化合物：mp 84-89℃。MS(ACPI)：m/e212.0(M+1)。分析C14H10FN：计算值：C，79.60；H，4.77；N，6.63；实测值：C，79.33；H，4.92；N，6.64。
按照实施例21的方法制备以下化合物：a)5苯基-1H-吲哚：mp71-74℃。MS(ACPI)：m/e 194.0(M+1)。分析C14H11N：计算值：C，87.01；H，5.74；N，7.25；实测值：C，86.67；H，5.82；N，7.31。
b)4-苯基苯乙胺盐酸盐：(但是硅胶色谱法处理残余物中用二氯甲烷/2N NH3(甲醇)(90/10)获得终产物。在乙酸乙酯中制备盐酸盐：MS(ACPI)：m/e 198.1(M+1)。分析C14H16ClN：计算值：C，71.94；H，6.90；N，5.99；实测值：C，71.66；H，6.90；N，5.94。
实施例22
7-氰基-1H-吲哚
在1-甲基-2-吡咯烷(40mL)中混合7-溴代吲哚(4.72g，24.0mmol)和氰化铜(4.30g，48.1mmol)。加热至200℃。在2.5h后，冷却至室温，加入水-乙酸乙酯(200mL，1/1)获得固体。通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取滤液，合并各有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后真空蒸发获得残余物。用硅胶色谱法处理残余物(洗脱：己烷：乙酸乙酯(10∶1))获得(1.87g)黄色固体标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6))6.64-6.66(m，1H)，7.17(t，1H，J＝7.6Hz)，7.51-7.53(m，1H)，7.60-7.62(m，1H)，7.94(d，1H，J＝8.0H)，12.03(br，1H)。
实施例23
3-甲酰基-5-氰基-1H-吲哚
将三氯氧磷(11.76g，76.67mmol)滴加到DMF(24.3ml)中，同时保持温度低于10℃。升至室温，在室温下搅拌15min。滴加5-氰基吲哚(10.00g，70.34mmol)的DMF(30ml)溶液，同时保持温度低于35℃。在1h后，将反应混合物倾入冰/水中(300ml)，然后在搅拌下加入5N NaOH(54ml)。缓慢再加入5N NaOH(19.7ml)，然后加热至90℃1min，冷却至室温获得沉淀。过滤沉淀，用水洗涤后干燥获得标题化合物：mp 248-250℃。MS(ACPI)：m/e 171.0(M+1)。分析C10H6N2O：计算值：C，70.58；H，3.55；N，16.46；实测值：C，70.41；H，3.53；N，16.33。
按照实施例23的方法制备以下化合物：
a)3-甲酰基-5-(4-氟苯基)-1H-吲哚；mp 215-217℃。MS(ACPI)：m/e 239.1(M+1)。分析C15H10FNO：计算值：C，75.30；H，4.21；N，5.85；实测值：C，74.94；H，4.17；N，5.84；
b)3-甲酰基-5-苯基-1H-吲哚；mp＞250℃。MS(ACPI)：m/e 222.1(M+1)。分析C15H11NO：计算值：C，8143；H，5.01；N，6.33；实测值：C，81.04；H，5.05；N，6.36；
c)3-甲酰基-6-甲基-1H-吲哚；mp 178-180℃。MS(ACPI)：m/e159.9(M+1)。分析C10H9NO：计算值：C，75.45；H，5.70；N，8.80；实测值：C，75.60；H，5.78；N，8.97；
d)3-甲酰基-6-氰基-1H-吲哚；mp 246℃。MS(ACPI)：m/e 171.0(M+1)。分析C10H6N2O：计算值：C，70.58；H，3.55；N，16.46；实测值：C，70.51；H，3.59；N，16.40；
e)3-甲酰基-6-三氟甲氧基-1H-吲哚；mp 189-192℃。MS(ACPI)：m/e 230.0(M+1)。分析C10H6F3NO2：计算值：C，52.41；H，2.64；N，6.11；实测值：C，52.31；H，2.61；N，6.09。
f)3-甲酰基-7-氰基-1H-吲哚；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.41(t，1H，J＝7.6Hz)，7.80-7.82(m，1H)，8.42-8.50(m，2H)，10.02(s 1H)，13.06(br，1H)。
g)3-甲酰基-6-溴-1H-吲哚；mp 197-200℃。分析C9H6BrNO：计算值：C，48.25；H，2.70；N，6.25；实测值：C，47.87；H，2.68；N，6.17。
h)3-甲酰基-7-氟-1H-吲哚；mp 211-214℃。MS(ACPI)：m/e 163.9(M+1)。分析C9H6FNO：计算值：C，66.26；H，3.71；N，8.59；实测值：C，66.12；H，3.67；N，8.56。
实施例25
3-(2-硝基乙烯基)-5-氰基-1H-吲哚
混合3-甲酰基-5-氰基-1H-吲哚(10.60g，63.32mmol)和乙酸铵(10.60g)的硝基甲烷(660ml)溶液。加热至90℃。在2h后，冷却至室温获得沉淀。过滤收集沉淀，用1∶1 MeOH/水(500ml)洗涤，干燥获得标题化合物：mp 247-251℃。MS(ACPI)：m/e 214.0(M+1)。
按照实施例25的方法制备以下化合物：
a)3-(2-硝基乙烯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吲哚；mp 217-220℃。MS(ACPI)：m/e 282.2(M+1)。分析C15H10FN2O2：计算值：C，68.08；H，3.93；N，9.92；实测值：C，67.73；H，3.92；N，9.73；
b)3-(2-硝基乙烯基)-5-苯基-1H-吲哚；MS(ACPI)：m/e 265.1(M+1)；
c)3-(2-硝基乙烯基)-6-甲基-1H-吲哚；MS(ACPI)：m/e 203.1(M+1)；
d)3-(2-硝基乙烯基)-6-氰基-1H-吲哚；mp＞250℃。MS(ACPI)：m/e 212.0(M-1)。分析C11H7N3O2：计算值：C，61.97；H，3.31；N，19.71；实测值：C，62.09；H，3.34；N，20.06；
e)3-(2-硝基乙烯基)-6-三氟甲氧基-1H-吲哚；mp 139-143℃。MS(ACPI)：m/e 273.0(M+1)。
f)3-(2-硝基乙烯基)-6-苯氧基-1H-吲哚：1H NMR(DMSO d6)12.1(s，1H)，8.38-8.34(d，1H)，8.20-8.19(m，1H)，8.01-7.97(m，2H)，7.39-7.35(m，2H)，7.14-7.07(m，2H)，7.02-7.00(m，2H)，6.95-6.92(m，1H)。
g)3-(2-硝基-乙烯基)-5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲哚：ISMS 282(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)9.5(bs，1H)，8.36-8.32(m，2H)，8.26-8.24(m，2H)，7.98-7.95(m，1H)，7.79-7.78(m，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.02-7.00(m，1H)。
h)3-(2-硝基-乙烯基)-7-氰基-1H-吲哚：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.36(t，1H，J＝7.7Hz)，7.76(d，1H，J＝7.2Hz)，8.09-8.14(m，1H)，8.36-8.46(m，3H)；MS(电喷雾)，m/e：212.1(M-1)
i)3-(2-硝基乙烯基)-6-溴-1H-吲哚；mp 210℃，dec.分析C10H7BrN2O2：计算值：C，44.97；H，2.64；N，10.49；实测值：C，44.62；H，2.70；N，10.49。
j)3-(2-硝基乙烯基)-7-氟-1H-吲哚；mp 176-180℃。MS(ACPI)：m/e 207.1(M+1)。分析C10H7FN2O2：计算值：C，58.26；H，3.42；N，13.59；实测值：C，58.01；H，3.31；N，13.26。
实施例26
3-(2-硝基乙基)-5-氰基-1H-吲哚
将硼氢化钠(25.65g，678mmol)加入冰浴冷却下的3-(2-硝基乙烯基)-5-氰基-1H-吲哚(12.68g，59.5mmol)的1∶1 MeOH/DMF(600ml)溶液。在1.5h后，加入盐水(600ml)，然后用5N HCl调节pH至约7。减压蒸发除去甲醇，然后用二氯甲烷萃取。混合有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发得到残余物。用硅胶色谱法处理残余物(用二氯甲烷洗脱)，在蒸发后获得无色棱晶标题化合物：mp132-136℃。MS(ACPI)：m/e 215.0(M+1)。分析C11H9N3O2：计算值：C，61.39；H，4.22；N，19.52；实测值：C，61.09；H，4.10；N，19.16。
按照实施例26的方法制备以下化合物：a)3-(2硝基-乙基)-7-氰基-1H-吲哚；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)3.39(t，2H，J＝6.9Hz)，4.87(t，2H，J＝7.0Hz)，7.17(t，1H，J＝7.4Hz)，7.38(m，1H)，7.63(d，1H，J＝7.4Hz)，7.99(d，1H，J＝7.9Hz)，11.96(br，1H)。MS(电喷雾)，m/e：214.1(M-1)。
实施例27
5-氰基色胺
分四批将锌粉(16.22g，248.1mmol)加入2N HCl(300.0ml)中。滴加3-(2-硝基乙基)-5-氰基-1H-吲哚(2.25g，10.5mmol)的甲醇(300.0ml)溶液。加热至回流。在2.5h后，冷却至室温，用5N NaOH调节pH至11，通过硅藻土过滤，用水洗涤，然后用二氯甲烷萃取滤液。混合有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发获得标题化合物：mp 102-105℃，MS(ACPI)：m/e 186.1(M+1)。分析C11H11N3：计算值：C，71.33；H，5.99；N，22.69；实测值：C，71.03；H，5.91；N，22.64。
按照实施例27的方法制备以下化合物：a)3-(2-氨基乙基)-7-氰基-1H-吲哚；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)2.76-2.82(m，4H)，7.15(t，1H，J＝7.6Hz)，7.31(s，1H)，7.58(d，1H，J＝7.4Hz)，7.91-7.94(m，1H)，11.80(br，1H)；MS(电喷雾)，m/e：186.1(M+1)，184.1(m-1)。
按照实施例27的方法制备以下化合物：a)6-溴代色胺；mp 114-116℃。分析C10H11BrN2：计算值：C，50.23；H，4.64；N，11.72；实测值：C，49.96；H，4.49；N，11.47。
实施例28
N-叔丁氧基羰基-2-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)乙胺
混合二碳酸二叔丁酯和5-氰基色胺(1.33g，7.15mmol)及2NNaOH(4.2ml)的THF(60ml)溶液。在室温下3h后，蒸发得到残余物。将残余物溶于水，用二氯甲烷萃取。混合有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发得到残余物。用硅胶色谱法处理残余物(洗脱：二氯甲烷/2N NH3(甲醇)(97/3))获得标题化合物：mp 129-132℃。MS(ACPI)：m/e 286.2(M+1)。分析C16H19N3O2：计算值：C，67.35；H，6.71；N，14.73；实测值：C，67.16；H，6.68；N，14.46。
按照实施例28的方法制备以下化合物：a)N-叔丁氧基羰基-2-(6-氰基-1H-吲哚-3-基)乙胺。
实施例29
N-叔丁氧基羰基-2-(5-酰氨基-H-吲哚-3-基)乙胺
混合水(64.0ml)和NaOH(8.53g)，在冰浴中冷却至约5℃。加入N-叔丁氧基羰基-2-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)乙胺(1.85g，6.50mmol)的乙醇(128.0ml)溶液，然后加入到冷却的溶液。滴加30％过氧化物(6.4ml)，同时保持温度低于5℃。在30min后，升至室温。在22h后，在搅拌下加入20％亚硫酸氢钠(45.0ml)分解过量的过氧化物。在30min后，减压蒸发除去乙醇，用乙酸乙酯萃取所得水溶液。混合有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发得到残余物。用硅胶色谱法处理残余物(洗脱：二氯甲烷/2N NH3(甲醇)(96/4))，在蒸发后获得标题化合物：mp 65-68℃。MS(ACPI)：m/e 304.2(M+1)。分析C16H21N3O3：计算值：C，63.35；H，6.98；N，13.85；实测值：C，63.26；H，6.99；N，13.71。
按照实施例28的方法制备以下化合物：a)N-叔丁氧基羰基-2-(6-酰氨基-1H-吲哚-3-基)乙胺：MS(ACPI)：m/e 302.3 (M-1)。
实施例30
5-酰氨基色胺
将N-叔丁氧基羰基-2-(5-酰氨基-1H-吲哚-3-基)乙胺(1.83g，6.04mmol)溶解于二噁烷(25.0ml)。滴加4M HCl的二噁烷溶液(7.5ml)。在18h后，过滤收集固体，用乙醚洗涤，在干燥后获得标题化合物的盐酸盐：mp 192-195℃。MS(ACPI)：m/e 202.0(M+1)。
按照实施例30的方法制备以下化合物：a)6-酰氨基色胺：mp169-173℃。MS(ACPI)：m/e 204.1(M+1)。
实施例32
5-(4-氟代苯基)色胺
混合LiAlH4(2.66g，70.17mmol)和无水THF(70.0ml)，在冰浴中冷却悬浮液。滴加5-(4-氟苯基)-3-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚(3.30g，11.69mmol)的无水THF(30.0ml)溶液。加热至回流。在1h后，冷却至室温，搅拌。在15h后，用饱和硫酸钠(100ml/mol)猝灭，在室温下搅拌。在1h后，过滤，用THF冲洗沉淀，蒸发滤液得到残余物。用硅胶色谱法处理残余物(洗脱：二氯甲烷/2N NH3(甲醇)(80/20))获得标题化合物。在乙醚中制备盐酸盐：mp＞250℃。MS(ACPI)：m/e 255.0(M+1)。分析C16H16ClFN2：计算值：C，66.09；H，5.55；N，9.63；实测值：C，65.78；H，5.48；N，9.58。
按照实施例32的方法制备以下化合物：a)5-苯基色胺；mp 244-246℃。MS(ACPI)：m/e 237.1(M+1)。分析C16H17ClN2：计算值：C，70.45；H，6.28；N，10.27；实测值：C，70.75；H，6.33；N，10.27。
(分离为盐酸盐)；
b)6-甲基色胺；mp 139-141℃。MS(ACPI)：m/e 175.0(M+1)。分析C11H14N2：计算值：C，75.82；H，8.10；N，16.08；实测值：C，76.05；H，8.26；N，16.12。
c)6-三氟甲氧基色胺；MS(ACPI)：m/e 245.0(M+1)。分析C11H11F3N2O：计算值：C，54.10；H，4.54；N，11.47；实测值：C，53.92；H，4.50；N，11.06。
d)7-氟色胺；MS(ACPI)：m/e 179.0(M+1)。分析C10H11FN2：计算值：C，67.40；H，6.22；N，15.72；实测值：C，67.06；H，6.11；N，15.48。
实施例33
6-乙氧基羰基-1H-吲哚
混合6-羧基-1H-吲哚和乙醇(110ml)，冷却至5℃。滴加浓H2SO4(96％，11.08ml)，同时保持温度低于10℃。加热至回流。在4h后，冷却后倾入到冰/水上，调节pH至约9，用乙酸乙酯萃取。混合有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩得到残余物。用硅胶色谱法处理残余物(用氯仿洗脱)，在蒸发后获得标题化合物：mp72-75℃。MS(ACPI)：m/e 189.9(M+1)。
实施例34
3-(2-硝基乙烯基)-6-乙氧基羰基-1H-吲哚
混合1-二甲基氨基-2-硝基乙烯(1.93g，16.58mmol)和TFA(10.0ml)，搅拌直至溶解。加6-乙氧基羰基-1H-吲哚(3.14g，16.58mmol)，在室温下搅拌。在1h后，将反应混合物倾入冰/水，用乙酸乙酯萃取，然后蒸发得到残余物。在热乙醇中搅拌残余物，冷却至室温，然后过滤，干燥获得深黄色粉末状标题化合物：mp 241℃。MS(ACPI)：m/e 261.1(M+1)。分析C13H12N2O4：计算值：C，60.00；H，4.65；N，10.76；实测值：C，59.99；H，4.63；N，10.59。
实施例35
3-(2-硝基乙基)-6-乙氧基羰基-1H-吲哚
在100ml THF/甲醇(9∶1)中混合3-(2-硝基乙烯基)-6-乙氧基羰基-1H-吲哚(4.0g，15.37mmol)和NaBH4(726.7mg，19.21mmol)，在室温下搅拌。在1.5h后，浓缩得到残余物。使残余物在盐水和乙酸乙酯间分配，用盐水洗涤，合并各有机层，用硫酸钠干燥，然后蒸发获得黄色粉末状标题化合物：mp 124-127℃。MS(ACPI)：m/e 263.0(M+1)。分析C13H14N2O4：计算值：C，59.54；H，5.38；N，10.68；实测值：C，59.40；H，5.36；N，10.53。
按照实施例35的方法制备以下化合物：
a)3-(2-硝基乙基)-6-氰基-1H-吲哚：m/e 214.1(M-1)。分析C11H9N3O2：计算值：C，61.39；H，4.22；N，19.52；实测值：C，61.05；H，4.09；N，19.19。
b)3-(2-硝基乙基)-6-溴-1H-吲哚；
c)3-(2-硝基乙基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚；mp 162-164℃。MS(ACPI)：m/e 269.1(M+1)。
d)3-(2-硝基乙基)-6-苯磺酰基-1H-吲哚(但是使用75ml THF)。
实施例36
6-乙氧基羰基色胺
混合Pt2O(440mg)和3-(2-硝基乙基)-6-乙氧基羰基-1H吲哚(3.55g，13.54mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液。在60psi(410kPa)和室温下氢化。在4h后，通过硅藻土过滤，浓缩滤液获得残余物。用硅胶色谱法处理残余物(洗脱：二氯甲烷/2N NH3(甲醇)(85/15))，在蒸发后获得乳白色粉末状标题化合物：mp 127-131℃。MS(ACPI)：m/e 233.0(M+1)。分析C13H16N2O2：计算值：C，67.22；H，6.94；N，12.06；实测值：C，66.87；H，6.86；N，11.86。
按照实施例36的方法制备以下化合物：
a)6-氰基色胺：mp 144-147℃。MS(ACPI)：m/e 186.0(M+1)。分析C11H11N3：计算值：C，71.33；H，5.99；N，22.69；实测值：C，71.10；H，5.89；N，22.38。
b)6-甲磺酰基色胺：mp 149-153℃。MS(ACPI)：m/e 239.1(M+1)。分析C11H14N2O2S：计算值：C，55.44；H，5.92；N，11.76；实测值：C，55.12；H，5.82；N，11.97。
c)6-苯磺酰基色胺：mp 169-172℃。MS(ACPI)：m/e 301.0(M+1)。
实施例38
6-三氟甲氧基-1H-吲哚
混合1-甲基-4-三氟甲氧基苯(5.44g，30.87mmol)和H2SO4(96％，30.9ml)。冷却至约0℃。滴加发烟硝酸(2.06g，32.72mmol)，同时保持温度低于10℃。加入完毕后，升至室温。在2.5h后，将混合物倾在冰/水上，用二氯甲烷萃取。混合有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩得到残余物。用硅胶色谱法处理残余物(洗脱：己烷/乙酸乙酯(75/25))，在蒸发后获得1-甲基-2-硝基-4-三氟甲氧基苯：MS(ACPI)：m/e 220.1(M-1)。
混合1-甲基-2-硝基-4-三氟甲氧基苯(3.73g，16.86mmol)、吡咯烷(1.32g，18.55mmol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(6.03g，50.58mmol)和无水DMF(35ml)。加热至约105℃。在19h后，减压除去DMF获得油状残余物。混合残余物和乙酸乙酯，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩获得N，N-二甲基-2-(2-硝基-4-三氟甲氧基苯基)乙烯基胺。
在乙醇(100ml)中混合N，N-二甲基-2-(2-硝基-4-三氟甲氧基苯基)乙烯基胺(4.64g，16.8mmol)和Raney_镍(900mg)。在60psi(410kPa)及室温下氢化。在18h后，通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到残余物，硅胶色谱法处理(用己烷/乙酸乙酯(30/70)洗脱)，在蒸发后获得乳白色粉末状标题化合物：mp 59℃。MS(ACPI)：m/e 200.0(M-1)。
实施例39
2-苯基苯乙胺
混合2-苯基苯乙腈(4.69g，24.26mmol)和乙醚(10ml)，滴加到冷却的(-10°)LiAlLH4(2.76g，72.81mmol)的乙醚(100ml)溶液。升至室温。在2h后，用饱和硫酸钠(100ml/mol)猝灭。过滤除去沉淀，用硫酸钠干燥滤液，过滤，浓缩得到残余物。用硅胶色谱法处理残余物，用二氯甲烷/2N NH3(甲醇)(95/5)洗脱获得黄色油状标题化合物。在乙醚中制备盐酸盐：mp 197-199℃。MS(ACPI)：m/e 198.1(M+1)。分析C14H16ClN：计算值：C，71.94；H，6.90；N，5.99；实测值：C，72.15；H，6.84；N，6.09。
实施例40
7-氯-1H-吲哚
按照J.Med.Chem.1990，33，2777中的方法，将2-氯苯胺(5.8g，45.45mmol)的无水甲苯(80mL)溶液滴加到1M BCl3(50mL)的二氯甲烷冷溶液中。加毕，将反应物在0℃搅拌10min。在0℃、10分钟后，加入氯乙腈(13.72g，11.53mL，181.8mmol，4eq)并在45分钟内以5等份加入三氯化铝(6.67g，50mmol，1.1eq)，然后加热至回流(～65℃)。在6h后，冷却至室温。在16h后，在冰浴中冷却反应物，加入2N HCl(61.4mL)，然后加热反应物至回流。在45min后，在冰浴中冷却，用2N NaOH中和酸并保持反应物温度低于15℃直至pH为约5。将反应物转移到分液漏斗，移出有机层。用二氯甲烷(2×200mL)萃取水层。合并各有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂获得1-(2-氨基-3-氯苯基)-2-氯乙酮，它可直接使用无需再提纯。
将1-(2-氨基-3-氯苯基)-2-氯乙酮(7.0g，34.30mmol)溶于10％1，4-二噁烷水溶液(75mL)。小心添加NaBH4固体(2.6g，68.6mmol，2eq.)。加热至回流。在4h后，冷却至室温，用水(300mL)稀释，用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并各有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，在烧瓶中剩下浅褐色油状物。油状物通过HPLC提纯(硅胶流动相：100％己烷至含50％EtOAc的己烷，50min)获得褐色油状标题化合物：1H NMR(300MHz，d6-DMSO-d6)：5.16(m，1H)，5.39(d，1H)，5.70(bs，1H)，6.59(t，1H)，7.09(m，2H)；MS(ES+)：m/z 154，152(M+H)+。
按照实施例40的方法制备以下化合物：a)5-溴-7-乙基-1H-吲哚：
1H NMR(300MHz，d6-DMSO-d6)：1.25(t，3H)，2.85(m，2H)，6.41(m，1H)，7.02(m，1H)，7.36(m，1H)，7.55(m，1H)，11.28(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 224，226(M+H)+；分析C10H10BrN：计算值.；C，53.60；H，4.50；N，6.25；实测值；C，53.50；H，4.34；N，6.22。
实施例42
6-三氟甲基-1H-吲哚
混合2-溴-5-三氟甲基苯胺(27.06g，112.74mmol)和200mL吡啶。在冰浴中冷却，添加氯甲酸乙酯(18.35g，169.11mL，1.5eq)。加毕，让反应物逐步升至室温。在18h后，真空蒸发获得残余物。将残余物溶于Et2O/水，转移至分液漏斗。分离出各层，用Et2O(2×300mL)萃取水层，合并各有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发获得N-(2-溴-5-三氟甲基苯基)氨基甲酸乙酯，它可直接使用无需再提纯。
按照J.Org.Chem.1997，62，6507中介绍的方法，混合N-(2-溴-5-三氟甲基苯基)氨基甲酸乙酯(34.33g，110mmol)、三乙胺(300mL)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(5.4g，7.7mmol)和碘化铜(I)(1.47g，7.7mmol)。将黑色溶液排空后充入氮气两次，然后快速加入(三甲硅烷基)乙炔(16.21g，165mmol，23.32mL)，同时剧烈搅拌。加热至80℃。当TLC指示不存在初始原料后，加入水和Et2O，通过硅藻土过滤，真空蒸发滤液获得残余物。用水稀释残余物，用Et2O萃取，合并各有机层，蒸发获得深褐色油状物。将油吸收到硅胶上，装填到用100％己烷平衡的短硅胶柱。用100％己烷(2L)洗涤，用含1％EtOAc的己烷洗脱产物。收集包含产物部分，真空除去溶剂获得红/褐色油状5-三氟甲基-2-三甲硅烷基乙炔基苯胺；MS(IS)：m/z 330(M+H)+。
将NaH(10.83g，60％于油中，270.8mmol，4eq.)小心加入EtOH(200mL)。冷却后，加入5-三氟甲基-2-三甲硅烷基乙炔基苯胺(22.3g，67.7mmol)的EtOH(400mL)的溶液，同时剧烈搅拌。在2h后，加热至回流。在4h后，真空蒸发除去EtOH，用水稀释所得残余物，用Et2O萃取。合并各有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发获得黑色油状物。将油状物吸收到硅胶上，填装到短硅胶柱。用含20％EtOAc的己烷洗脱。收集包含产物部分，除去溶剂剩下深褐色油状物。再用HPLC提纯油状物(二氧化硅柱)，使用梯度：含1％Et2O的己烷至含15％Et2O的己烷。收集包含产物部分，除去溶剂获得橙色固体标题化合物：1H NMR(300MHz，d6-DMSO-d6)：6.58(m，1H)，7.28(m，1H)，7.61(t，1H)，7.74(m，2H)，11.51(bs，1H)；MS(EI+)：m/z 185(M+)。
按照实施例42的方法制备以下化合物：a)5-异丙基-1H-吲哚：MS(ES+)：m/z 160(M+H)+；(ES)-：m/z 158(M-H)-。
实施例44
6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚
在圆底烧瓶中将发烟硝酸(24mL)溶于浓硫酸。用吸液管滴加3，4-二氟溴代苯(20g，104mmol)，同时剧烈搅拌。加毕，在室温下搅拌反应物2h，将反应物倾入冰水中，用Et2O(2×250mL)萃取。收集并合并各有机层，用硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂获得浅黄色油状1-溴-4，5-二氟-2-硝基苯。
将1-溴-4，5-二氟-2-硝基苯(24g，100mmol)加入甲醇钠(1.2eq)的MeOH溶液。加毕，在室温下搅拌反应物2.5h。真空除去溶剂，用水稀释残余物，用Et2O(2×250mL)萃取。合并各有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂获得黄色固体1-溴-4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯：1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.99(s，3H)，7.26(m，1H)，7.83(d，1H)；MS(FD+)：m/z 249，251(M+)；分析C7H5BrFNO3：计算值.：C，33.63；H，2.02；N，5.60；实测值：C，33.79；H，1.98；N，5.62。
在THF(600mL)中混合1-溴-4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯(20.5g，82mmol)和碳载钯(硫化物)，在60psi(414kPa)氢化4h。通过硅藻土过滤反应物除去催化剂，除去溶剂获得褐色固体2-溴-5-氟-4-甲氧基苯胺，它可直接使用无需再提纯。
用2-溴-5-氟-4-甲氧基苯胺按照实施例42的方法获得褐色固体N-(2-溴-5-氟-4-甲氧基苯基)氨基甲酸乙酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.33(t，3H)，3.85(s，3H)，4.23(q，2H)，7.09(d，1H)，7.97(bd，1H)；MS(FD+)：m/z 291，293(M+)；黄色固体N-(5-氟-4-甲氧基-2-三甲硅烷基乙炔基苯基)氨基甲酸乙酯：MS(ES+)：m/z 310(M+H)+；(ES-)：m/z 308(M-H)-；以及固体标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.93(s，3H)，6.48(m，1H)，7.15(m，3H)，8.11(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 166(M+H)+；(ES-)：m/z 164(M-H)-；分析C9H8FNO：计算值.：C，65.45；H，4.88；N，8.48；实测值：C，65.17；H，4.97；N，8.70。
实施例45
5，6-二氟-1H-吲哚
按照实施例42的方法获得2-溴-4，5-二氟苯胺；由它获得N-(2-溴-4，5-二氟苯基)氨基甲酸乙酯；由它获得N-(4，5-二氟-2-三甲硅烷基乙炔基苯基)氨基甲酸乙酯；由它获得橙色固体标题化合物：1H NMR(300MHz，d6-DMSO-d6)：6.43(m，1H)，7.38(m，2H)，7.50(m，1H)，11.25(bs，1H0；MS(ES-)：m/z 152(M-H)-；分析C8H5F2N：计算值.：C，62.75；H，3.29；N，9.15；实测值：C，62.41；H，3.12；N，8.98。
实施例46
5-三氟甲氧基-1H-吲哚
按照实施例42的方法，用2-溴-4-(三氟甲氧基)苯胺获得N-(2-溴-4-三氟甲氧基苯基)氨基甲酸乙酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.34(t，3H)，4.25(m，2H0，7.19(m，1H)，7.41(m，1H)，8.20(d，1H)；MS(ES-)：m/z 326，328(M-H)-；分析C10H9BrF3NO3：计算值.；C，36.6096；H，2.7650；N，4.2692；实测值；C，36.50；H，2.67；N，3.97；由它获得N-(4-三氟甲氧基-2-三甲硅烷基乙炔基苯基)氨基甲酸乙酯；由它获得黄色油状标题化合物：MS(ES-)：m/z 200(M-H)-。
实施例47
4-苯基-1H-吲哚
使用Carrera和Sheppard在Synlett.1994，93-94中介绍的方法，用4-溴代吲哚获得标题化合物：1H NMR(300MHz，d6-DMSO-d6)：6.56(m，1H)，7.08(m，1H)，7.17(m，1H)，7.43(m，5H)，7.67(m，2H)，11.27(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 194(M+H)+；(ES-)：m/z 192(M-H)-。
实施例48
(2-硝基-5-三氟甲基苯基)-乙腈
按照Liebigs Ann.Chem.1988，203-208中的方法，用4-硝基三氟甲苯(15g，78.49mmol)获得标题化合物：MS(ES-)：m/z 229(M-H)-。
实施例49
5-三氟甲基-1H-吲哚
按照Liebigs Ann.Chem.1988，203-208中的方法，用(2-硝基-5三氟甲基苯基)乙腈获得白色固体标题化合物：1H NMR(300MHz，d6-DMSO-d6)：6.60(m，1H)，7.36(m，1H)，7.53(m，1H)，7.57(m，1H)，7.94(m，1H)，11.51(bs，1H)；MS(ES-)：m/z 184(M-H)-。
实施例50
3-甲酰基-4-甲氧基-1H-吲哚
在剧烈搅拌下，将三氯氧磷(1.1eq.)加入到DMF(在冰浴中冷却)。加毕，在冰浴中搅拌～10min，然后加入4-甲氧基-1H-吲哚(5g)的无水DMF溶液，同时剧烈搅拌。在0℃搅拌。在1h后，升至室温。在16h后，小心加入4当量2N NaOH，同时剧烈搅拌。加热至约80℃，然后冷却。将反应混合物倾入剧烈搅拌下的冷水中获得固体。过滤收集固体，在室温下于真空烘箱中干燥获得标题化合物。酸化滤液，用EtOAc萃取。合并各有机层，用50％盐水洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂获得浅紫色固体标题化合物。标题化合物的总产量为5.44g：MS(ES+)：m/z 175(M+H)+，160(M-CH3)+；(ES-)：m/z 174(M-H)-。
按照实施例50的方法制备以下化合物：
a)3-甲酰基-6-甲氧基-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.79(s，3H)；6.85(dd，1H)；6.98(m，1H)；7.92(d，1H)；8.15(s，1H)；9.86(s，1H)；11.92(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 176(M+H)+；(ES-)：m/z 174(M-H)-；
b)3-甲酰基-7-甲氧基-1H-吲哚；
c)3-甲酰基-4-氯-1H-吲哚；
d)3-甲酰基-6-氯-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO-d6)：7.24(dd，1H)，7.56(d，1H)，8.06(d，1H)，8.33(s，1H)，9.93(s，1H)，12.21(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 182，180(M+H)+；(ES-)：m/z 180，178(M-H)-；
e)3-甲酰基-7-氯-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：7.23(t，1H)，7.35(d，1H)，8.05(d，1H)，8.38(bs，1H)，9.95(s，1H)，12.54(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 182，180(M+H)+；(ES-)：m/z 180，178(M-H)-；
f)3-甲酰基-4-氟-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：7.01(m，1H)，7.24(m，1H)，7.36(d，1H)，8.30(s，1H)，10.03(d，1H)，12.48(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 164(M+H)+；(ES-)：m/z 162(M-H)-；
g)3-甲酰基-5-甲氧基-6-三氟甲基-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.91(s，3H)，7.77(dd，1H)，7.95(bs，1H)，8.42(s，1H)，9.96(s，1H)，12.29(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 244(M+H)+；(ES-)：m/z 242(M-H)-；
h)3-甲酰基-6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.88(s，3H)，7.58(s，1H)，7.71(s，1H)，8.26(s，1H)，9.91(s，1H)，12.08(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 210，212(M+H)+；(ES-)：m/z 208，210(M-H)-；
i)3-甲酰基-4-氯-5-甲氧基-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.89(s，3H)，7.13m(dd，1H)，7.47(dd，1H)，8.23(s，1H)，10.5(s，1H)，12.39(bs，1H0；MS(ES+)：m/z 210，212(M+H)+(ES-)：m/z 208，210(M-H)-；
j)3-甲酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：7.52(d，1H)，8.27(d，1H)，8.51(m，1H)，9.99(s，1H)，12.47(bs，1H)。MS(ES+)：m/z 214(M+H)+；(ES-)：m/z 212(M-H)-；
k)3-甲酰基-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，1H(300MHz，d6-DMSO)：2.65(s，3H)，3.76(s，3H)，6.78(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.56(m，1H)，10.00(s，1H)，11.85(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 190(M+H)+；(ES-)：m/z 188(M-H)-；
l)3-甲酰基-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.87(s，3H)，7.35(d，1H)，7.71(d，1H)，8.21(s，1H)，9.89(s，1H)，12.03(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 194(M+H)+；(ES-)：m/z 192(M-H)-
m)3-甲酰基-5，6-二氟-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：7.56(m，1H)，7.92(m，1H)，8.36(s，1H)，9.92(s，1H)，12.25(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 182(M+H)+(ES-)：m/z 180(M-H)-；
n)3-甲酰基-6-氯-5-氟-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：7.72(d，1H)，7.91(d，1H)，8.40(s，1H)，9.93(s，1H)，12.29(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 198(M+H)+；(ES-)：m/z 196(M-H)-；
o)3-甲酰基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：7.24(m，1H)，7.61(m，1H)，7.97(bs，1H)，8.42(d，1H)，9.95(s，1H)，12.35(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 230(M+H)+；(ES-)：m/z 228(M-H)-；分析C10H6F3NO2：计算值：C，52.4138；H，2.6391；N，6.1122；实测值；C，52.70；H，2.73；N，6.13；
p)3-甲酰基-4，6-二氟-5-甲氧基-1H-吲哚，MS(ES+)：212(M+H)+；(ES-)：210(M-H)-；
q)3-甲酰基-4-苯基-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：7.07(m，1H)，7.30(m，1H)，7.46(m，6H)，7.53(m，1H)，8.20(bs，1H)，9.37(s，1H)，12.40(bs，1H)。MS(ES+)：m/z 222(M+H)+；(ES-)：m/z 220(M-H)-；
r)3-甲酰基-6-苯基-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：7.35(m，1H)，7.49(m，3H)，7.71(m，3H)，8.15(m，1H)，8.33(d，1H)，9.96(s，1H)，12.20(bs，1H)。MS(EI+)：m/z 221(M+；
s)3-甲酰基-5-异丙基-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.24(d，6H)，2.99(m，1H)，7.15(m，1H)，7.41(m，1H)，7.94(m，1H)，8.22(m，1H)，9.90(s，1H)，12.02(bs，1H)；MS(ES+)：188(M+H)+；(ES-)：m/z 186(M-H)-；
t)3-甲酰基-4，6-二氟-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.81(s，3H)，4.02(s，3H)，6.92(m，1H)，7.77(s，1H)，10.14(d，1H)；MS(ES+)：m/z 226(M+H)+；
u)3-甲酰基-4，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.87(s，3H)，7.10(m，1H)，7.41(m，1H)，8.32(s，1H)，9.93(d，1H)；MS(ES+)：196(M+H)+。
实施例51
3-(2-硝基乙烯基)-4-甲氧基-1H-吲哚
混合固体乙酸铵(干燥：用甲苯处理后真空除去甲苯)(0.75eq.)、硝基甲烷(20eq.)和4-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(5.4g；30.82mmol)。加热至约65℃。在判断反应接近完成后(用TLC)，加入硅胶，真空蒸发除去硝基甲烷。在短硅胶柱的顶端上装填吸收反应混合物的硅胶，用含25％丙酮的己烷洗脱，在蒸发后获得标题化合物，它可在下一步骤中直接使用无需再提纯。
按照实施例51的方法制备以下化合物：
a)3-(2-硝基乙烯基)-6-甲氧基-1H-吲哚；
b)3-(2-硝基乙烯基)-7-甲氧基-1H-吲哚，1H NMR(300MHz；d6-DMSO)：3.95(s，3H)，5.02(m，1H)，6.86(d，1H)，7.17(t，1H)，7.50(d，1H)，8.38(d，1H)，12.40(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 219(M+H)+；(ES-)：m/z 217(M-H)-；
c)3-(2-硝基乙烯基)-4-氯-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：5.08(m，1H)，7.24(m，2H)，7.51(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.92(d，1H)，12.6(bs，1H)；MS(ES-)：m/z 221，223(M-H)-；
d)3-(2-硝基乙烯基)-6-氯-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：5.03(m，1H)，7.22(dd，1H)，7.58(d，1H)，8.03(m，2H)，8.38(d，1H)，12.23(bs，1H)；MS(ES-)：m/z 223，221(M-H)-；
e)3-(2-硝基乙烯基)-7-氯-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：7.23(t，1H)，7.36(d，1H)，7.97(d，1H)，8.06(d，1H)，8.33(bs，1H)，8.40(d，1H)，12.58(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 225，223(M+H)+；(ES-)：m/z 223，221(M-H)-；
f)3-(2-硝基乙烯基)-4-氟-1H-吲哚，
g)3-(2-硝基乙烯基)-5-甲氧基-6-三氟甲基-1H-吲哚，MS(ES+)：m/z 286(M+)；(ES-)：m/z 285(M-H)-；
h)3-(2-硝基乙烯基)-6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚，
i)3-(2-硝基乙烯基)-4-氯-5-甲氧基-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.88(s，3H)，5.03(m，2H)，7.13(d，1H)，7.46(d，1H)，8.08(d，1H)，12.42(bs，1H)；MS(ES-)：m/z 151，153(M-H)-；
j)3-(2-硝基乙烯基)-6-三氟甲基-1H-吲哚，MS(ES+)：m/z 257(M+H)+；(ES)：m/z 255(M-H)-；
k)3-(2-硝基乙烯基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：2.58(s，3H)，3.84(s，3H)，6.82(m，1H)，7.28(m，2H)，7.89(d，1H)，8.29(d，1H)，12.14(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 233(M+H)+；(ES-)：m/z 231(M-H)-；
l)3-(2-硝基乙烯基)-6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚；
m)3-(2-硝基乙烯基)-5，6-二氟-1H-吲哚；
n)3-(2-硝基乙烯基)-6-氯-5-氟-1H-吲哚；
o)3-(2-硝基乙烯基)-5-三氟甲氧基-1H-吲哚；
p)3-(2-硝基乙烯基)-4，6-二氟-5-甲氧基-1H-吲哚；
q)3-(2-硝基乙烯基)-4-苯基-1H-吲哚；
r)3-(2-硝基乙烯基)-6-苯基-1H-吲哚；
s)3-(2-硝基乙烯基)-5-异丙基-1H-吲哚；
t)3-(2-硝基乙烯基)-4，6-二氟-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.82(t，3H)，3.92(s，3H)，7.53(m，1H)，7.84(m，1H)，8.30(m，2H)；MS(ES+)：m/z 269(M+H)+；
u)3-(2-硝基乙烯基)-4，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚。
实施例52
4-甲氧基色胺
混合LiAlH4(6.78g；178.74mmol；6eq)和无水THF。将3-(2-硝基乙烯基)-4-甲氧基-1H-吲哚(6.5g；29.79mmol)溶于无水THF并滴加到剧烈搅拌下的LiAlH4溶液。加毕，加热至回流。在1h后，冷却至室温，搅拌。在16h后，按照J.Med.Chem.1995，38，2050介绍的方法猝灭过量LiAlH4。通过硅藻土过滤灰色悬浮液，用乙酸乙酯冲洗硅藻土。真空蒸发滤液得到残余物。用硅胶色谱法处理残余物，依次采用1L CHCl3/MeOH/NH4OH(95∶10∶1)、1L CHCl3/MeOH/NH4OH(90∶10∶1)作流动相洗脱。收集包含产物部分，然后蒸发获得棕褐色固体标题化合物：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：2.96(t，2H)；3.42(t，2H)；3.83(s，3H)；6.42(dd，1H)；6.93(m，3H)；10.7(s，1H)；MS(ES+)：m/z 191(M+H)+；174(M-NH2)+；159(M-OCH3)+；(ES-)：m/z 189(M-H)-。
按照实施例52的方法制备以下化合物：
a)6-甲氧基色胺，1H NMR(300MHz；d6-DMSO)：2.86(t，2H)；3.42(t，2H)；3.75(s，3H)；6.62(dd，1H)；6.83(m，1H)；6.97(bs，1H)；7.37(m，1H)；10.55(s，1H)；MS(ES+)：m/z 191(M+H)+；174(M-NH2)+；(ES-)：m/z 189(m-H)-；
b)7-甲氧基色胺，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：2.88(t，2H)，3.42(t，2H)，3.89(s，3H)，6.61(d，1H)，6.89(t，1H)，7.02(m，1H)，7.10(d，1H)，10.85(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 191(M+H)+，174(M-NH2)+；(ES-)：m/z 189(M-H)-；
c)4-氯色胺，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.11(t，2H)，3.44(t，2H)，6.99(m，2H)，7.22(m，1H)，7.30(d，1H)，11.19(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 178，180(M+H)+；(ES-)：m/z 193(M-H)-；
d)6-氯色胺，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：2.89(t，2H)，3.42(t，2H)，6.96(dd，1H)，7.17(bs，1H)，7.35(m，1H)，7.52(d，1H)，10.91(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 197，195(M+H)+，180，178(M-NH2)+；(ES-)：m/z 195，193(M-H)-；
e)7-氯色胺，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：2.91(t，2H)，3.43(t，2H)，6.98(t，1H)，7.13(d，1H)，7.20(bs，1H)，7.51(d，1H)，11.15(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 197，195(M+H)+，180，178(M-NH2)+；(ES-)：m/z 195，193(M-H)-；
f)4-氟色胺，
g)5-甲氧基-6-三氟甲基色胺，
h)6-氯-5-甲氧基色胺，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：2.89(t，2H)，3.42(t，2H)，3.84(s，3H)，7.12(bs，1H)，7.19(s，1H)，7.36(s，1H)，8.01(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 225，227(M+H)+，208，210(M-NH2)+；(ES-)：m/z 223，225(M-H)-；
i)4-氯-5-甲氧基色胺，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.10(t，2H)，3.43(t，2H)，3.81(s，3H)，6.95(d，1H)，7.18(m，1H)，7.25(dd，1H)，10.93(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 208，210(M-NH2)+(ES-)：m/z 223，225(M-H)-；
j)6-三氟甲基色胺，
k)5-甲氧基-2-甲基色胺，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：2.28(s，3H)，2.80(t，2H)，3.31(bt，2H)，6.59(dd，1H)，6.88(d，1H)，7.09(d，1H)；MS(ES+)：m/z 188(M-NH2)+(ES-)：m/z 203(M-H)-；
l)6-氟-5-甲氧基色胺；
m)5，6-二氟色胺；
n)6-氯-5-氟色胺；
o)5-三氟甲氧基色胺；
p)4，6-二氟-5-甲氧基色胺；
q)4-苯基色胺；
r)6-苯基色胺；
s)5-异丙基色胺；
t)4，6-二氟-5-甲氧基-1-甲基色胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.0(m，4H)，3.67(s，3H)，3.98(s，3H)，6.85(m，2H)；
u)4，6-二氟-5-甲氧基-1-甲基色胺：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：2.92(t，2H)，3.39(t，2H)，3.69(s，3H)，6.75(m，1H)，7.13(m，2H)；MS(ES+)：m/z 211；(M+H)+194(M-NH2)+。
实施例53
4-甲氧基色胺盐酸盐
将4-甲氧基色胺(1g，5.26mmol)溶解于MeOH，添加NH4Cl(0.97eq，0.27g，5.10mmol)。在30min后，真空蒸发除去MeOH，剩下橙色稠油状物。将油状物溶于MeOH中并滴加到剧烈搅拌下的Et2O(200mL)中获得树胶状白色沉淀。加热搅拌获得固体标题化合物：1H NMR(d6-DMSO，300MHz)：3.06(bs，4H)；3.86(s，3H)；6.46(dd，1H)；7.06-6.9(m，3H)；7.93(bs，1H)；10.9(s，1H)；MS(ES+)：m/z 191(M+H)+；175(M-CH3)+；174(M-NH2)+；(ES-)：189(M-H)-；分析C11H15ClN2O：计算值.：C，58.2788；H，6.6692；N，12.3566；实测值C，58.18；H，6.73；N，12.15。
实施例54
5，6-二氟色胺盐酸盐
按照实施例53的方法制备获得标题化合物：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：2.97(m，4H)，7.27(m，1H)，7.36(m，1H)，7.53(m，1H)，11.20(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 197(M+H)+，180(M-NH2)+；(ES-)：m/z 195(M-H)-。
实施例55
4-苯基色胺盐酸盐
将HCl溶液(4.6mL 4M HCl的1，4-二噁烷溶液)滴加到4-苯基色胺(3.33g，14.09mmol)的EtOAc/Et2O溶液中获得固体。过滤收集固体，在室温下于真空烘箱中干燥过夜获得乳白色固体标题化合物：1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：2.54(m，4H)，6.82(m，1H)，7.14(t，1H)，7.27(m，1H)，7.41(m，5H)，7.68(bs，2H)，11.28(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 237(M+H)+，220(M-NH2)+；(ES-)：m/z 235(M-H)-；分析C16H17ClN2；计算值.；C，70.4517；H，6.2818；N，10.2696；实测值；C，70.26；H，6.16；N，10.20。
实施例56
5-氯-6-氟色胺盐酸盐
按照实施例55中的方法制备获得标题化合物：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.00(m，4H)，7.37(m，1H)，7.53(d，1H)，7.59(d，1H)，11.28(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 213(M+H)+，196，198(M-NH2)+；(ES-)：m/z 211，213(M-H)-。
实施例57
4-氯色胺乙二酸盐
将乙二酸(1.32g，1.3eq.)的MeOH溶液滴加到剧烈搅拌下的4-氯色胺的EtOAc(2.2g，11.3mmol)溶液。加入完毕后，将Et2O加入浊点反应物，将烧瓶置于冰箱中获得固体。过滤收集固体，用乙醚洗涤。在室温下于真空烘箱中干燥获得乳白色固体标题化合物：1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：3.11(m，2H)，3.2(m，2H)，7.04(m，2H)，7.34(m，2H)，11.44(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 195(M+H)+，178(M-NH2)+；(ES-)：m/z 193(M-H)-；分析C12H13ClN2O4：计算值.：C，50.6263；H，4.6026；N，9.8396；实测值：C，50.56；H，4.57；N，9.66。
按照实施例57的方法获得以下化合物：
a)6-苯基色胺乙二酸盐：3.05(m，4H)，7.31(m，3H)，7.45(t，2H)，7.65(m，4H)，11.10(bs，1H)。MS(ES+)：m/z 237(M+H)+，220(M-NH2)+；(ES-)：m/z 235(M-H)；
b)4，6-二氟-5-甲氧基色胺乙二酸盐：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.04(m，4H)，3.85(s，3H)，7.10(m，1H)，7.22(m，1H)，11.29(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 227(M+H)+；(ES-)：m/z 225(M-H)-.；分析C13H14F2N2O5：计算值；C，49.3718；H，4.4620；N，8.8576；实测值；C，49.68；H，4.57；N，8.60；
c)5-异丙基色胺乙二酸盐：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.25(d，6H)，3.01(m，4H)，6.99(m，1H)，7.17(m，1H)，7.27(m，1H)，7.36(bs，1H)，10.85(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 203(M+H)+，186(M-NH2)+；(ES-)：m/z 201(M-H)-。
实施例58
5-三氟甲氧基色胺乙二酸盐
将乙二酸(1.3eq.)的丙酮溶液加入到5-三氟甲氧基色胺的丙酮溶液。将Et2O加热并加入到浊点反应物，然后放置在冰箱中过夜获得白色结晶固体标题化合物：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.02(m，4H)，7.06(m，1H)，7.39(m，1H)，7.45(d，1H)，7.55(m，1H)，11.30(bs，1H)。MS(ES+)：m/z 245(M+H)+，228(M-NH2)+；(ES-)：m/z 243(M-H)-；分析C11H11F3N2O：计算值.；C，46.7144；H，3.9203；N，8.3809；实测值；C，46.55；H，3.62；N，8.27。
按照实施例58的方法获得以下化合物：a)4，6-二氟-5-甲氧基色胺乙二酸盐：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.04(m，4H)，3.85(s，3H)，7.10(m，1H)，7.22(m，1H)，11.29(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 227(M+H)+；(ES-)：m/z 225(M-H)-.；分析C13H14F2N2O5：计算值.；C，49.3718；H，4.4620；N，8.8576；实测值；C，49.68；H，4.57；N，8.60。
实施例60
4-氟色胺乙二酸盐
将乙二酸(1.44g，1.2eq.)的乙腈溶液滴加到剧烈搅拌下的4-氟色胺的乙腈溶液。加热并加入MeOH获得溶液。将Et2O加入到处于浊点的反应物，在冰箱中冷却溶液获得固体。过滤收集固体，在45℃于真空烘箱中干燥获得棕褐色固体标题化合物：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.07(m，4H)，6.73(m，1H)，7.04(m，1H)，7.22(m，2H)，11.30(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 179(M+H)+；(ES-)：m/z 177(M-H)-。
实施例61
6-氟-5-甲氧基色胺乙二酸盐
将乙二酸(3.91g，1.2eq.)的甲醇溶液滴加到剧烈搅拌下的6-氟-5-甲氧基色胺的EtOAc/MeOH溶液。加入Et2O获得固体，过滤收集固体，在60℃于真空烘箱中干燥过夜获得标题化合物：：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.0(m，4H)，3.85(s，3H)，7.21(m，3H)，10.89(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 209(M+H)+；分析C13H15FN2O5：计算值.：C，52.3496；H，5.0690；N，9.3919；实测值：C，52.06；H，4.91；N，9.20。
实施例62
2-(2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮
将2-氟肼盐酸盐(3.25g，20mmol)和2-(4，4-二乙氧基丁基)-异吲哚-1，3-二酮(6.99g，24mmol)混合后溶于4％硫酸水溶液。将反应物加热至回流。在2h后，冷却至室温。反应混合物用30％NH4OH水溶液碱化至pH约为11。用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂剩下橙色油状物。将油状物吸收在硅胶上，填装在用含15％EtOAc的己烷平衡的短硅胶柱顶端。依次用含15％EtOAc的己烷(1500mL)和含30％EtOAc的己烷(2000mL)洗脱，在蒸发后获得黄色固体标题化合物：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.03(t，2H)，3.85(t，2H)，6.91(m，2H)，7.25(m，1H)，7.36(d，1H)，7.83(m，4H)，11.32(bs，1H)；MS(FD)：m/z 308(M+)。
实施例63
7-氟色胺乙二酸盐
将2-(2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮溶于25mLTHF。在剧烈搅拌下加入乙醇胺(63.4g，62.65mL，1038mmol，100eq.)，加热至70℃。在1.5h后，冷却至室温。在18h后，将反应混合物倾入含5N NaOH(3mL)的水(250mL)中，用Et2O(2×200mL)萃取。合并各有机层，用0.1N NaOH洗涤。收集有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂获得黄色油状物标题化合物。
将乙二酸(0.62g，1.2eq.)的MeOH溶液滴加到剧烈搅拌下的碱(1.02g，5.72mmol)的EtOAc溶液。加热混浊悬浮液至回流30min，然后冷却获得固体。过滤收集固体，在60℃于真空烘箱中干燥过夜获得乳白色固体标题化合物：1H NMR(300Hz，d6-DMSO)：3.04(m，4H)，6.96(m，2H)，7.30(m，1H)，7.38(d，1H)，11.51(bs，1H)；MS(ES+)：m/z 179(M+H)+，162(M-NH2)+；(ES-)：m/z 177(M-H)-；分析C12H13FN2O4：计算值.：C 53.7318；H 4.8849；N 10.4431；实测值：C，53.50；H，4.86；N，10.32。
实施例64
6-三氟甲基色胺乙二酸盐
将6-三氟甲基色胺加入1∶1丙酮/Et2O。滴加乙二酸(1.2eq.)的丙酮溶液获得固体。过滤收集固体，在真空烘箱中干燥过夜获得标题化合物：MS(ES+)：m/z 212(M-NH2)+；(ES-)：m/z 227(M-H)-。
实施例65
4，6-二氟-5-甲氧基-1H-吲哚
将2，6-二氟-4-硝基苯酚(J.Heterocyclic.Chem.1976，13，1253；10g，57.11mmol)溶于300mL苯。滴加1-甲基-3-对甲苯基三氮烯(9.37g，62.82mmol，1.1eq.)的苯(150mL)溶液。在TLC指示没有初始原料后，将反应混合物转移到分液漏斗，依次用1N HCl、饱和NaHCO3、水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，除去溶剂获得残余物。用MeOH/水结晶残余物获得白色针状1，3-二氟-2-甲氧基-5-硝基苯：1H NMR(300MHz，CDCl3)：4.25(t，3H)，7.80(d，2H)。
在DMSO(150mL)中混合1，3-二氟-2-甲氧基-5-硝基苯(10.12g，53.51mmol)和4-氯苯氧基乙腈(11.21g，66.89mmol，1.25eq.)。在5小时内滴加到固体NaOH(粉状，10.70g，267.55mmol，5eq.)的悬浮液中。在18h后，将反应混合物倾入冷的HCl水溶液，用Et2O(2×150mL)萃取。合并各有机层，用盐水洗涤，然后蒸发获得残余物。用硅胶色谱法处理残余物(用含20％EtOAc的己烷洗脱)，在蒸发后获得黄色油状(2，4-二氟-3-甲氧基-6-硝基苯基)乙腈：MS(ES-)：m/z 227(M-H)-。
用(2，4-二氟-3-甲氧基-6-硝基苯基)乙腈按照Israel J.Chem.1966，4，155-159中介绍的环化反应获得油状物。用硅胶色谱法处理油状物(用含20％EtOAc的己烷洗脱)，在蒸发后获得紫色固体标题化合物；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：3.85(bs，3H)，6.46(m，1H)，7.12(d，1H)，7.36(m，1H)，11.35(bs，1H)；MS(ES-)：m/z 182(M-H)-。
按照实施例65的方法获得以下化合物：a)4，6-二氟1H-吲哚：1HNMR(300MHz，CDCl3)：4.68(d，2H)，6.14(m，2H)，6.57(bs，2H)；MS(ES+)：m/z 205，207(M+H)+，由它获得标题化合物。
实施例66
4，6-二氟-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚
混合4，6-二氟-5-甲氧基-1H-吲哚(7.5g，40.95mmol)和冷DMR(100mL)，用NaH(1.8g，45.05mmol，1.1eq.)处理，同时剧烈搅拌。在大约10min后，滴加碘代甲烷(11.62g，81.90mmol，2eq.)。加入完毕后，将反应物在室温下搅拌若干小时，直到TLC显示没有初始原料。反应物用水稀释，用Et2O(2×150mL)萃取。合并各有机层，用硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂剩下油状物。用硅胶色谱法处理油状物(用含10％EtOAc的己烷洗脱)，在蒸发后获得浅黄色油状标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)：3.72(s，3H)，3.97(s，3H)，6.50(d，1H)，6.84(d，1H)，6.98(d，1H)；MS(ES+)：m/z 198(M+H)+；分析C10H9F2NO：计算值：C，60.91；H，4.60；N，7.10；实测值：C，60.93；H，4.63；N，7.25。
按照实施例66的方法获得以下化合物：a)4，6-二氟-1-甲基-1H-吲哚。
实施例67
N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯氧基苄胺
在氩气氛下，在甲醇(50ml)中混合3-苯氧基苯甲醛(5.6ml，26.7mmol)、5-甲氧基色胺(5.0g，26.7mmol)和3_分子筛(1.0g)，在回流下加热4h。过滤除去分子筛，然后缓慢分批加入硼氢化钠(3.0g，60.0mmol)。在室温下搅拌1h后减压浓缩，将浓缩的反应混合物溶于1N氢氧化钠(100ml)，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。混合有机层，连续用蒸馏水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥有机层，浓缩获得残余物。用硅胶色谱法处理残余物(用含2％NH4OH的9∶1 EtOAc∶MeOH洗脱)获得标题化合物。
制备乙二酸盐：将游离碱(8.7g，23.5mmol)的EtOAc(50ml)溶液加入乙二酸(2.1g，23.5mmol)的EtOAc(5ml)溶液获得沉淀。收集沉淀，用甲醇/乙醚重结晶获得固体。过滤收集固体，用乙醚冲洗，在50℃于真空烘箱中干燥过夜获得标题化合物的乙二酸盐，mp 188-190℃，RMN一致，质谱：m/z 373.2(M+)，C26H26N2O6计算值：C，67.52；H，5.67；N，6.06。实测值：C，67.38；H，5.46；N，6.04。
按照实施例67的方法制备以下化合物，除标明的外都分离为乙二酸盐：
No. Z′ X R4数据 68 H -O- 苯基mp 203-205℃，质谱：m/z 343.1(M+)，C25H24N2O5计算值：C，69.43；H，5.59；N，6.48实测值：C，69.25；H，5.42；N，6.37 69 H -S- 苯基mp 106-108℃，质谱：m/z 359.2(M+)，C22H24N2O4S计算值：C，66.95；H，5.39；N，6.25实测值：C，66.19；H，5.49；N，6.13 70 H -SO2- 苯基mp 203-205℃，质谱：m/z 391.2(M+)，C25H24N2O6S计算值：C，62.49；H，5.03；N，5.83实测值：C，62.05；H，5.21；N，5.82 71 5-甲氧基 -S- 苯基mp 198-200℃，质谱：m/z 389.3(M+)，C26H26N2O5S计算值：C，65.25；H，5.48；N，5.85实测值：C，64.50；H，5.63；N，5.73 72 5-甲氧基 -SO2- 苯基mp 142-144℃，质谱：m/z 421.1(M+)，C26H26N2O7S计算值：C，61.16；H，5.13；N，5.49实测值：C，61.14；H，5.38；N，5.25 73 H -S- 4-甲基苯 基mp 190-192℃，质谱：m/z 373.2(M+)，C26H26N2O4S计算值：C，67.51；H，5.67；N，6.06实测值：C，67.44；H，5.69；N，6.13 74 H -SO2- 4-甲基苯 基mp 212-214℃，质谱：m/z 405.4(M+)，C26H26N2O6S计算值：C，63.14；H，5.30；N，5.66实测值：C，62.59；H，5.70；N，5.29 75 5-甲氧基 -CH(F)- 苯基mp 214-216℃，质谱：m/z 389.3(M+)，C27H27FN2O5计算值：C，67.77；H，5.69；N，5.85实测值：C，67.52；H，5.77；N，5.64 76 H -CH(F)- 苯基mp 216-218℃，质谱：m/z 359.2(M+)，C26H25FN2O4计算值：C，69.63；H，5.62；N，6.25实测值：C，69.55；H，5.36；N，5.95 77 5-甲氧基 -CH2- 苯基mp 199-202℃，质谱：m/z 371.1(M+)，C27H28N2O5计算值：C，70.42；H，6.13；N，6.08实测值：C，69.73；H，6.25；N，6.05 78 H -CH2- 苯基mp 222-224℃，质谱：m/z 341.2(M+)，C26H26N2O4计算值：C，72.54；H，6.09；N，6.51实测值：C，72.23；H，6.08；N，6.37 79 5-甲氧基 -CH (OH)- 苯基mp 146-148，质谱：m/z 387.2，C27H28N2O5计算值：C，68.05；H，5.92；N，5.88实测值：C，67.29；H，6.03；N，5.51 80 H CH(OH)- 苯基mp 167-169℃，质谱：m/z 357.3(M+)，C26H26N2O5计算值：C，69.94；H，5.87；N，6.27。实测值：C，68.11；H，6.07；N，6.0681 5-甲氧基 -NH- 苯基mp 170-172℃，质谱：m/z 372.3(M+)，C26H27N3O5计算值：C，67.67；H，5.90；N，9.10实测值：C，67.24；H，6.08；N，8.5482 H -NH- 苯基mp 196-198℃，质谱：m/z 342.2(M+)，C25H25N3O4计算值：C，69.59；H，5.84；N，9.74实测值：C，67.57；H，6.06；N，8.8483 5-甲氧基 -NH- 苄基mp 203-205℃，质谱：m/z 386.2(M+)，C27H29N3O5计算值：C，68.20；H，6.15；N，8.84实测值：C，67.46；H，6.14；N，8.7984 H -NH- 苄基mp 204-206℃，质谱：m/z 356.3(M+)，C26H27N3O4计算值：C，70.10；H，6.11；N，9.43。实测值：C，68.48；H，5.95；N，9.26。85 5-甲氧基 -O- Hmp 126-128℃，质谱：m/z 297.5(M+)，C18H20N2O2计算值：C，72.94；H，6.80；N，9.45。实测值：C，71.78；H，6.71；N，9.20。(分离为碱)86 H -O- Hmp 143-145℃，质谱：m/z 267.3(M+)，C17H18N2O计算值：C，76.66；H，6.81；N，10.51。实测值：C，75.11；H，6.61；N，10.22(分离为碱)87 5-氟 -O- 苯基mp 204-206℃，质谱：m/z 361.1(M+)，C25H23FN2O5计算值：C，66.66；H，5.15；N，6.22。实测值：C，66.83；H，5.17；N，6.30。88 5-甲氧基 -O- 萘-1-基mp 196-198℃，质谱：m/z 423.1(M+)，C30H26N2O6计算值：C，70.30；H，5.51；N，5.47。实测值：C，68.11；H，5.56；N，5.52。89 H -O-萘-1-基mp 210-212℃，质谱：m/z 393.2(M+)，C29H24N2O5计算值：C，72.19；H，5.43；N，5.81。实测值：C，72.10；H，5.40；N，6.66。90 5-甲氧基 -O-3-氟苯基mp 186-188℃，质谱：m/z 391.2(M+)，C26H25FN2O6，64.99；H，5.24；N，5.83。实测值：C，63.10；H，5.11；N，5.67。91 H -O-3-氟苯基mp 217-219℃，75％收率，RMN一致，质谱：m/z 361.1(M+)，C25H23FN2O5计算值：C，66.66；H，5.15；N，6.22。实测值：C，66.12；H，5.22；N，6.34。92 5-甲氧基 -O-2-氟苯基mp 184-186℃，质谱：m/z 391.2(M+)，C26H25FN2O6计算值：C，64.99；H，5.24；N，5.83。实测值：C，65.06；H，5.23；N，5.85。93 H -O-2-氟苯基mp 206-208℃，质谱：m/z 361.1(M+)，C25H23FN2O5计算值：C，66.66；H，5.15；N，6.22。实测值：C，66.30；H，4.97；N，6.21。94 5-甲氧基 -O-4-氟苯基mp 184-186℃，质谱：m/z 391.2(M+)，C26H25FN2O6计算值：C，64.99；H，5.24；N，5.83。实测值：C，63.99；H，4.95；N，5.75。95 H -O-4-氟苯基mp 222-224℃，质谱：m/z 361.1(M+)，C25H23FN2O5计算值：C，66.66；H，5.15；N，6.22。实测值：C，65.74；H，4.81；N，6.13。96 5-甲氧基 -O-萘-2-基mp 198-200℃，质谱：m/z 423.1(M+)，C30H26N2O6计算值：C，70.30；H，5.51；N，5.47。实测值：C，68.97；H，5.43；N，5.44。97 H -O-萘-2-基mp 219-221℃，质谱：m/z 393.2(M+)，C29H24N2O5计算值：C，72.19；H，5.43；N，5.81。实测值：C，71.65；H，5.32；N，5.91。98 5-甲氧基 -O-苄基mp 204-206℃，质谱：m/z 387.2(M+)，C27H28N2O6计算值：C，68.05；H，5.92；N，5.87。实测值：C，67.26；H，5.80；N，5.86。99 H -O-苄基mp 211-213℃，质谱：m/z 357.3(M+)，C26H26N2O5计算值：C，69.94；H，5.86；N，6.27。实测值：C，69.46；H，5.75；N，6.16。100 5-羟基 -O-苯基mp 188-190℃，质谱：m/z 359.2(M+)，C25H24N2O6计算值：C，66.95；H，5.39；N，6.24。实测值：C，63.56；H，5.01；N，5.86。101 5-甲氧基 -O-嘧啶-5-基mp 191-193℃，质谱：m/z 375.2(M+)，C24H24N4O6计算值：C，62.06；H，5.20；N，12.06。实测值：C，61.66；H，5.41；N，10.87。102 H -O-嘧啶-5-基mp 188-190℃，质谱：m/z 345.1(M+)C23H22N4O5计算值：C，63.58；H，5.10；N，12.89。实测值：C，62.52；H，5.28；N，11.58。103 5-甲氧基 -O-吡啶-4-基mp 124-126℃，质谱：m/z 374.2(M)，C23H25Cl2N3O2计算值：C，61.88；H，5.64；N，9.41。实测值：C，61.26；H，5.70；N，9.14。(分离为盐酸盐)104 H -O-吡啶-4-基mp 147-149℃，质谱：m/z 344.2(M+)，C22H23Cl2N3O计算值：C，63.46；H，5.56；N，10.09。实测值：C，61.47；H，5.33；N，9.43。(分离为盐酸盐)105 6-氯 -O-吡啶-4-基mp 150-152℃，质谱：m/z 378.2(M+)，C22H22Cl3N3O计算值：C，58.61；H，4.91；N，9.32。实测值：C，57.28；H，4.61；N，8.85。106 5-甲氧基 -O-吡啶-3-基mp 178-180℃，质谱：m/z 374.2(M+)，C25H25N3O6计算值：C，64.78；H，5.43；N，9.06。实测值：C，63.02；H，5.30；N，8.87。107 H -O-吡啶-3-基mp 190-192℃，质谱：m/z 344.1(M+)，C24H23N3O5计算值：C，66.50；H，5.34；N，9.69。实测值：C，65.69；H，5.21；N，9.20。108 5-氟 -O-吡啶-3-基mp 135-137℃，质谱：m/z 362.3(M+)，C22H22Cl2FN3O计算值：C，60.83；H，5.10；N，9.67。实测值：C，61.49；H，5.31；N，9.70。(分离为盐酸盐)109 6-氯 -O-吡啶-3-基mp 160-162℃，质谱：m/z 378.1(M+)，C22H22Cl3N3O计算值：C，58.61；H，4.91；N，9.32。实测值：C，58.18；H，4.89；N，9.01。(分离为盐酸盐)110 5-甲氧基 -O-吡啶-2-基mp 202-204℃，质谱：m/z 374.2(M+)，C23H25Cl2N3O2计算值：C，61.88；H，5.64；N，9.41。实测值：C，60.57；H，6.35；N，10.89。(分离为盐酸盐)111 H -O-吡啶-2-基Mp 196-198℃，质谱：m/z 344.2(M+)，C22H23Cl2N3O计算值：C，63.46；H，5.56；N，10.09。实测值：C，63.69；H，6.09；N，11.62。(分离为盐酸盐)112 6-氯 -O-吡啶-2-基mp 149-151℃，质谱：m/z 378.1(M+)，C22H22Cl3N3O计算值：C，58.61；H，4.91；N，9.32。实测值：C，61.96；H，4.91；N，9.73。(分离为盐酸盐)113 5-甲氧基 -O-噻唑-2-基mp 180-182℃，质谱：m/z 380.3(M+)，C23H23N3O6S计算值：C，58.83；H，4.93；N，8.94。实测值：C，58.11；H，4.79；N，8.84。114 H -O-噻唑-2-基mp 203-205℃，质谱：m/z 350.3(M+)，C22H21N3O5S计算值：C，60.12；H，4.81；N，9.56。实测值：C，59.73；H，4.83；N，9.36。115 5-甲氧基 -O-2，6-二氟苯基磺酰基mp 137-139℃，质谱：m/z 473.1(M+)，C26H24F2N2O8S计算值：C，55.51；H，4.30；N，4.97。实测值：C，55.90；H，4.47；N，5.12。116 H -O-2，6-二氟苯基磺酰基mp 185 187℃，质谱：m/z 443.2(M+)，C25H22F2N2O7S计算值：C，56.38；H，4.16；N，5.26。实测值：C，56.96；H，4.39；N，5.31。117 5-甲氧基 -NH-吡啶-2-基mp 174-176℃，质谱：m/z 373.1(M+)，C23H26Cl2N4O6计算值：C，62。02；H，5.88；N，12.57。实测值：C，61.45；H，5.91；N，12.22。(分离为盐酸盐)118 H -NH-吡啶-2-基mp 168-170℃，质谱：m/z 343.1(M+)，C22H24Cl2N4计算值：C，63.61；H，5.82；N，13.48。实测值：C，62.18；H，6.12；N，12.11。(分离为盐酸盐)119 6-氯 -NH-吡啶-2-基mp 164-166℃，质谱：m/z 377.1(M+)，C22H23Cl3N4计算值：C，58.74；H，5.15；N，12.45。实测值：C，57.75；H，5.07；N，11.94。(分离为盐酸盐)120 5-甲氧基 -NH-吡啶-3-基mp 150-154℃，质谱：m/z 373.2(M+)，C23H26Cl2N4O6计算值：C，62.02；H，5.88；N，12.57。实测值：C，61.30；H，6.58；N，10.87。(分离为盐酸盐)121 H -NH-吡啶-3-基mp 140-142℃，质谱：m/z 343.2(M)，C22H22N4计算值：C，77.16；H，6.47；N，16.36。实测值：C，75.73；H，6.54；N，15.58。(分离为碱)122 6-氯 -NH-吡啶-3-基mp 172-174℃，质谱：m/z 377.2(M+)，C22H23Cl3N4计算值：C，58.74；H，5.15；N，12.45。实测值：C，57.05；H，5.16；N，11.84。(分离为盐酸盐)123 5-甲氧基 -NH-吡啶-4-基mp 170-172℃，质谱：m/z 373.3(M+)，C23H26Cl2N4O6计算值：C，62.02；H，5.88；N，12.57。实测值：C，61.05；H，6.08；N，11.97。(分离为盐酸盐)124 H -NH-吡啶-4-基mp 174-176℃，质谱：m/z 343.4(M+)，C22H24Cl2N4计算值：C，63.61；H，5.82；N，13.48。实测值：C，62.32；H，6.20；N，12.44。(分离为盐酸盐)125 6-氯 -NH-吡啶-4-基mp 158-160℃，质谱：m/z 377.2(M)，C22H23Cl3N4计算值：C，58.74；H，5.15；N，12.45。实测值：C，57.17；H，5.19；N，11.69。(分离为盐酸盐)126 5-甲氧基- 6-氟 -NH-2，2，2-三氟乙基mp 151-153℃，质谱：m/z 397.2(M+)，C24H24F4N2O6计算值：C，56.25；H，4.72；N，5.46。实测值：C，56.38；H，4.76；N，5.53。(分离为顺丁烯二酸盐)127 5-甲氧基- 6-氟 -NH-2，2，3，3，3-五氟丙基mp 145-147℃，质谱：m/z 447.2(M+)，C25H24F6N2O6计算值：C，53.38；H，4.30；N，4.98。实测值：C，53.36；H，4.29；N，5.00。(分离为顺丁烯二酸盐)128 5-甲氧基- 6-氟 -O-2，2，3，3-四氟丙基mp 143-145℃，质谱：m/z 429.2(M+)，C25H25F5N2O6计算值：C，55.14；H，4.62；N，5.14。实测值：C，55.10；H，4.62；N，5.18。(分离为顺丁烯二酸盐)129 5-甲氧基 -C(O)-苯基mp 163-166℃，质谱：m/z 385.2(M+)，C27H26N2O6计算值：C，68.34；H，5.52；N，5.90。实测值：C，66.64；H，5.56；N，5.90。130 H -C(O)-苯基mp 168-170℃，质谱：m/z 355.3(M)，C26H24N2O5计算值：C，70.26；H，5.44；N，6.30。实测值：C，69.51；H，5.52；N，6.22。130A 6-氟 -O-吡啶-4-基mp：123.4-124.9℃。质谱(ES+)：m/z363.0(M+1)。C22H20FN3O计算值：C，73.11；H，5.58；N，11.63。实测值：C，73.36；H，5.41；N，11.57。(分离为游离碱)130B 6-氟 -O-吡啶-3-基mp 169.0-170.8℃。质谱(APCI)：m/z362.1(M+1)。C22H20F1N3O·1.0C4H4O4计算值：C，65.40；H，5.07；N，8.80。实测值：C，65.45；H，5.12；N，8.70。(分离为顺丁烯二酸盐)130C 5-甲氧基- 6-氟 -O-2，2，2三氟乙基mp 151-153℃质谱：m/z 397.2(M+)，C24H24F4N2O6计算值：C，56.25；H，4.72；N，5.46。实测值：C，56.38；H，4.76；N，5.53。(分离为顺丁烯二酸盐)
按照实施例67的方法制备以下化合物，除明确标示外均为分离的乙二酸盐：
No. Z′ X R4数据131 3-氯 -O- 苯基mp 222-224℃，质谱：m/z 338.2(M+)，C23H22ClNO5计算值：C，64.56；H，5.18；N，3.27。实测值：C，64.24；H，5.02；N，3.89。132 3-三氟甲 基 -O- 苯基mp 220-222℃，质谱：m/z 372.2(M+)，C24H22F3NO5计算值：C，62.47；H，4.81；N，3.04。实测值：C，62.69；H，4.78；N，3.10。133 4-甲氧基 -O- 苯基mp 221-223℃，质谱：m/z 334.2(M+)，C24H25NO6计算值：C，68.07；H，5.95；N，3.31。实测值：C，67.98；H，5.92；N，3.29。134 3，4-二甲 氧基 -O- 苯基mp 209-211℃，质谱：m/z 364.2(M+)，C25H27NO7计算值：C，66.21；H，6.00；N，3.09。实测值：C，66.28；H，6.07；N，3.27。135 3-甲氧基 -O- 苯基Mp 210-212℃，质谱：m/z 334.1(M+)，C24H25NO6计算值：C，68.07；H，5.95；N，3.31。实测值：C，68.31；H，5.78；N，3.36。136 3，4-二氯 -O- 苯基mp 219-221℃，质谱：m/z 372.1(M+)，C23H21Cl2NO5计算值：C，59.75；H，4.58；N，3.03。实测值：C，58.98；H，4.63；N，3.66。137 3-氯 -O- 3-三氟甲 基苯基mp 214-216℃，质谱：m/z 406.4(M+)，C24H21ClF3NO5计算值：C，58.13；H，4.27；N，2.82。实测值：C，58.28；H，4.53；N，2.86。138 3-氯 -O- 4-叔丁基mp 221-223℃，质谱：m/z 394.2(M+)， 苯基C27H30ClNO5计算值：C，67.00；H，6.25；N，2.89。实测值：C，66.36；H，5.83；N，2.94。139 3-氯 -O- 4-氯苯基mp 212-214℃，质谱：m/z 372.1(M+)，C23H21Cl2NO5计算值：C，59.75；H，4.58；N，3.03。实测值：C，61.50；H，4.77；N，3.20。140 3-氯 -O- 4-甲氧基 苯基mp 207-209℃，质谱：m/z 368.2(M+)，C24H24ClNO6计算值：C，62.95；H，5.28；N，3.06。实测值：C，63.17；H，5.32；N，3.19。141 3-氯 -O- 4-甲基苯 基mp 206-208℃，质谱：m/z 352.4(M+)，C24H24ClNO5计算值：C，65.23；H，5.47；N，3.17。实测值：C，67.52；H，5.68；N，3.30。142 3-氯 -O- 3，5-二氯 苯基mp 223-225℃，质谱：m/z 406.3(M+)，C23H20Cl3NO5计算值：C，55.61；H，4.06；N，2.82。实测值：C，56.08；H，3.83；N，2.26。143 3-氯 -O- 3，4-二氯苯 基mp 217-219℃，质谱：m/z 406.4(M+)，C23H20Cl3NO5计算值：C，55.61；H，4.06；N，2.82。实测值：C，55.73；H，4.38；N，3.02。144 H -O- 苯基mp 162-164℃，质谱：m/z 304.2(M+)，C23H23NO5计算值：C，70.22；H，5.89；N，3.56。实测值：C，70.70；H，5.38；N，3.78。145 4-氯 -O- 苯基mp 222-224℃，质谱：m/z 338.2(M+)，C23H22ClNO5计算值：C，64.56；H，5.18；N，3.27。实测值：C，63.65；H，5.18；N，3.25。146 3-氯 -S- 苯基mp 122-124℃，质谱：m/z 354.3(M+)，C23H22ClNO4S计算值：C，62.23；H，4.99；N，3.15。实测值：C，63.08；H，5.09；N，3.15。147 3-氯 -SO2- 苯基mp 110-112℃，质谱：m/z 386.1(M+)，C23H22ClNO6S计算值：C，58.04；H，4.66；N，2.94。实测值：C，58.91；H，4.78；N，3.05。148 H -S- 苯基mp 111-113℃，质谱：m/z 320.1(M+)，C23H23NO4S计算值：C，67.46；H，5.66；N，3.42。实测值：C，67.66；H，5.77；N，3.41。149 H -SO2- 苯基mp 127-129℃，质谱：m/z 352.4(M+)，C23H23NO6S计算值：C，62.57；H，5.25；N，3.17。实测值：C，62.75；H，5.16；N，3.26。150 3-氯 -S- 4-甲基苯 基mp 222-224℃，质谱：m/z 368.1(M+)，C24H24ClNO4S计算值：C，62.94；H，5.28；N，3.06。实测值：C，63.11；H，5.35；N，3.11。151 3-氯 -SO2- 4-甲基苯 基mp 226-228℃，质谱：m/z 400.1(M+)，C24H24ClNO6S计算值：C，58.83；H，4.94；N，2.86。实测值：C，58.79；H，4.94；N，2.93。152 3-氯 -NH- 苄基mp 206-208℃，质谱：m/z 351.5(M+)，C24H25ClN2O4计算值：C，65.38；H，5.72；N，6.35。实测值：C，65.23；H，5.86；N，6.29。153 3-氯 -NH- 苯基mp 196-198℃，质谱：m/z 337.2(M+)，C23H23ClN2O4计算值：C，64.71；H，5.43；N，6.56。实测值：C，56.60；H，4.90；N，5.64。154 3-氯 -CH (OH)- 苯基mp 193-195℃，质谱：m/z 352.4(M+)，C24H24ClN2O5计算值：C，65.23；H，5.47；N，3.17。实测值：C，64.96；H，5.60；N，3.32。155 3-氯 -CH2- 苯基mp 220-222℃，质谱：m/z 336.1(M+)，C24H24ClNO4计算值：C，67.68；H，5.68；N，3.29。实测值：C，67.65；H，5.83；N，3.42。156 3-氯 -CH(F)- 苯基mp 182-184℃，质谱：m/z 354.3(M+)，C24H23ClFNO4计算值：C，64.94；H，5.22；N，3.16。实测值：C，65.21；H，5.26；N，3.09。157 3-氯 -O- 4-氟苯基mp 218-220℃，质谱：m/z 356.2(M+)，C23H21ClFNO5计算值：C，61.96；H，4.75；N，3.14。实测值：C，60.56；H，4.67；N，3.17。158 3-三氟甲 基 -O- 4-氟苯基mp 221-223℃，质谱：m/z 390.2(M+)，C24H21F4NO5计算值：C，60.13；H，4.42；N，2.92。实测值：C，59.18；H，4.30；N，2.91。159 3-氯 -O- 2-氟苯基mp 214-216℃，质谱：m/z 356.2(M+)，C23H21ClFNO5计算值：C，61.96；H，4.75；N，3.14。实测值：C，61.42；H，4.68；N，3.21。160 3-三氟甲 基 -O- 2-氟苯基mp 218-220℃，质谱：m/z 390.2(M+)，C24H21F4NO5计算值：C，60.13；H，4.42；N，2.92。实测值：C，59.83；H，4.34；N，2.96。161 3-氯 -O- 3-氟苯基mp 219-221℃，质谱：m/z 356.2(M+)，C23H21ClFNO5计算值：C，61.96；H，4.75；N，3.14。实测值：C，61.26；H，4.74；N，3.11。162 3-三氟甲 -O- 3-氟苯基mp 221-223℃，质谱：m/z 390.2(M+)， 基C24H21F4NO5计算值：C，60.13；H，4.42；N，2.92。实测值：C，58.79；H，4.28；N，2.88。163 3-氯 -O- 萘-2-基mp 229-231℃，质谱：m/z 388.1(M+)，C27H24ClNO5计算值：C，67.85；H，5.06；N，2.93。实测值：C，67.71；H，5.02；N，3.03。164 3-三氟甲 基 -O- 萘-2-基mp 225-227℃，质谱：m/z 422.0(M+)，C28H24F3NO5计算值：C，65.75；H，4.73；N，2.74。实测值：C，65.72；H，4.84；N，2.88。165 3-氯 -O- 萘-1-基mp 208-210℃，质谱：m/z 388.1(M)，C27H24ClNO5计算值：C，67.85；H，5.06；N，2.93。实测值：C，66.71；H，5.11；N，3.26。166 3-三氟甲 基 -O- 萘-1-基mp 211-213℃，质谱：m/z 422.0(M+)，C28H24F3NO5计算值：C，65.75；H，4.73；N，2.74。实测值：C，64.30；H，4.76；N，2.90。167 3-氯 -O- Hmp 96-98℃，质谱：m/z 262.0(M+)，C15H15ClNO计算值：C，68.83；H，6.16；N，5.35。实测值：C，68.59；H，5.99；N，5.37。(分离为碱)168 3-三氟甲 基 -O- Hmp 101-103℃，质谱：m/z 296.3(M+)，C16H16F3NO计算值：C，65.07；H，5.46；N，4.74。实测值：C，65.06；H，5.42；N，4.80。(分离为碱)169 3-三氟甲 基 -O- 苄基mp 223-225℃，质谱：m/z 386.1(M+)，C25H24F3NO5计算值：C，63.15；H，5.08；N，2.94。实测值：C，63.22；H，4.97；N，3.02。170 3-氯 -O- 2，4-二氟苯mp 201-203℃，质谱：m/z 438.0(M+)，基磺酰基C23H20ClF2NO7S计算值：C，52.32；H，3.81；N，2.65。实测值：C，52.26；H，3.80；N，2.71。171 3-三氟甲 基 -O-2，4-二氟苯基磺酰基mp 202-204℃，质谱：m/z 472.2(M+)，C24H20F5NO7S计算值：C，51.34；H，3.59；N，2.49。实测值：C，51.61；H，3.65；N，2.54。172 3-氯 -O-噻唑-2-基mp 216-218℃，质谱：m/z 345.0(M+)，C20H19ClN2O5S计算值：C，55.23；H，4.40；N，6.44。实测值：C，55.15；H，4.16；N，6.43。173 3-三氟甲 基 -O-噻唑-2-基mp 222-224℃，质谱：m/z 379.4(M+)，C21H19F3N2O5S计算值：C，53.84；H，4.08；N，5.98。实测值：C，53.71；H，3.95；N，5.96。174 3-氯 -O-吡啶-3-基mp 213-215℃，质谱：m/z 339.1(M+)，C22H21ClN2O5计算值：C，61.61；H，4.93；N，6.53。实测值：C，60.40；H，4.89；N，6.74。175 3-三氟甲 基 -O-吡啶-3-基mp 221-223℃，质谱：m/z 373.1(M+)，C23H21F3N2O5计算值：C，59.74；H，4.57；N，6.05。实测值：C，59.17；H，4.47；N，6.93。176 3-甲氧基 -O-吡啶-3-基mp 101-103℃，质谱：m/z 335.2(M+)，C21H24Cl2N2O2计算值：C，61.92；H，5.93；N，6.87。实测值：C，61.43；H，6.07；N，6.25。(分离为盐酸盐)177 3-氯 -O-吡啶-4-基mp 154-156℃，质谱：m/z 339.1(M+)，C20H21Cl3N2O计算值：C，58.34；H，5.14；N，6.80。实测值：C，58.35；H，5.18；N，6.69。(分离为盐酸盐)178 3-三氟甲 -O-吡啶-4-基mp 208-210℃，质谱：m/z 373.1(M+)， 基C21H21Cl2F3N2O计算值：C，56.64；H，4.75；N，6.29。实测值：C，56.57；H，4.68；N，6.20。(分离为盐酸盐)179 3-氯 -O-嘧啶-5-基mp 205-207℃，质谱：m/z 340.1(M+)，C21H20ClN3O5计算值：C，58.67；H，4.68；N，9.77。实测值：C，57.66；H，4.70；N，8.17。180 3-三氟甲 基 -O-嘧啶-5-基mp 218-220℃，质谱：m/z 374.1(M+)，C22H20F3N3O5计算值：C，57.02；H，4.35；N，9.06。实测值：C，56.55；H，4.44；N，8.89。181 3-氯 -O-吡啶-2-基mp 93-95℃，质谱：m/z 339.1(M+)，C20H21Cl3N2O计算值：C，58.34；H，5.14；N，6.80。实测值：C，62.31；H，5.30；N，7.36。(分离为盐酸盐)182 3-三氟甲 基 -O-吡啶-2-基mp 86-88℃，质谱：m/z 373.1(M+)，C21H21Cl2F3N2O计算值：C，56.64；H，4.75；N，6.29。实测值：C，60.00；H，4.92；N，6.76。(分离为盐酸盐)183 3-氯 -NH-吡啶-3-基mp 158-160℃，质谱：m/z 338.3(M+)，C22H22ClN3O4计算值：C，61.75；H，5.18；N，9.82。实测值：C，58.90；H，4.64；N，8.87。184 3-三氟甲 基 -NH-吡啶-3-基mp 182-184℃，质谱：m/z 372.3(M+)，C23H22F3N3O4计算值：C，59.86；H，4.80；N，9.10。实测值：C，58.33；H，4.44；N，8.60。185 3-氯 -NH-吡啶-4-基mp 156-158℃，质谱：m/z 338.3(M+)，C20H22Cl3N3计算值：C，58.48；H，5.39；N，10.22。实测值：C，57.13；H，5.49；N，980。(分离为盐酸盐)186 3-三氟甲 -NH-吡啶-4-基mp 142-144℃，质谱：m/z 372.3(M+)， 基C21H22Cl2F3N3计算值：C，56.76；H，4.99；N，9.45。实测值：C，55.05；H，4.88；N，9.33。(分离为盐酸盐)187 3-氯 -NH- 吡啶-2-基mp 142-144℃，质谱：m/z 338.0(M+)，C20H22Cl3N3计算值：C，58.48；H，5.39；N，10.22。实测值：C，58.12；H，5.39；N，10.08。(分离为盐酸盐)188 3-三氟甲 基 -NH- 吡啶-2-基mp 144-146℃，质谱：m/z 372.1(M+)，C21H22Cl2F3N3计算值：C，56.76；H，4.99；N，9.45。实测值：C，56.60；H，5.04；N，9.32。(分离为盐酸盐)189 3-氯 -O- 苄基MS m/e 351.9(m+1)190 3-三氟甲 基 -NH- 苯基mp＝205-207℃：ms：m+1＝371.1
按照实施例67的方法制备以下化合物，除了明确标示的外均为分离的乙二酸盐：
No. R1数据191 吡啶-4- 基mp 176-178℃，质谱：m/z 305.2(M+)，C22H22N2O5计算值：C，66.99；H，5.62；N，7.10。实测值：C，67.55；H，5.70；N，7.24。192 吡啶-3- 基mp 198-200℃，质谱：m/z 305.2(M+)，C22H22N2O5计算值：C，66.99；H，5.62；N，7.10。实测值：C，64.98；H，5.43；N，6.86。193 噻吩-2- 基mp 234-236℃，质谱：m/z 310.2(M+)，C21H21NO5S计算值：C，63.14；H，5.29；N，3.50。实测值：C，62.25；H，5.18；N，3.53。194 咪唑-4- 基mp 194-196℃，质谱：m/z 294.2(M+)，C20H20N3O5计算值：C，62.65；H，5.52；N，10.95。实测值：C，59.94；H，5.30；N，10.12。195 萘-2-基mp 223-225℃，质谱：m/z 354.4(M+)，C27H25NO5计算值：C，73.12；H，5.68；N，3.16。实测值：C，73.38；H，5.94；N，3.40。196 萘-1-基mp 223-225℃，质谱：m/z 354.4(M+)，C27H25NO5计算值：C，73.12；H，5.68；N，3.16。实测值：C，73.18；H，5.52；N，3.23。
按照实施例67的方法制备以下化合物，除了明确标示的外均为分离的乙二酸盐：
No. R1数据 197 3-氯苯基mp 240-242℃，质谱：m/z 336.0(M+)，C23H20ClNO5计算值：C，55.23；H，4.40；N，6.44。实测值：C，55.15；H，4.16；N，6.43。 198 3-三氟甲基 苯基mp 255-257℃，质谱：m/z 370.0(M+)，C24H20F3NO5计算值：C，62.74；H，4.38；N，3.04。实测值：C，62.95；H，4.27；N，3.08。 199 5-甲氧基- 1H-吲哚-3- 基mp 232-234℃，质谱：m/z 371.1(M+)，计算值C26H2N2O6：C，67.81；H，5.25；N，6.08。实测值：C，67.46；H，4.44；N，5.44。 200 1H-吲哚-3- 基mp 221-223℃，质谱：m/z 341.1(M+)，C25H22N2O5计算值：C，69.75；H，5.15；N，6.50。实测值：C，71.99；H，4.48；N，6.40。
按照实施例67的方法制备以下化合物，除了明确标示的外均为分离的乙二酸盐：
No.R1R9数据2013-氯苯基苯基mp 225-227℃，质谱：m/z 361.1(M+)，C25H23ClN2O4计算值：C，66.59；H，5.14；N，6.21。实测值：C，66.21；H，5.02；N，6.14。2023-三氟甲基苯基苯基mp 216-218C，质谱：m/z 395.1(M+)，C25H25F3N2O4计算值：C，64.45；H，4.78；N，5.78。实测值：C，63.98；H，4.67；N，5.76。2035-甲氧基-1H-吲哚-3-基苯基mp 208-210℃，质谱：m/z 394.2(M+)，C28H27N3O5计算值：C，69.26；H，5.60；N，8.62。实测值：C，67.78；H，5.29；N，8.42。2041H-吲哚-3-基苯基mp 227-229℃，质谱：m/z 364.3(M+)，C27H25N3O4计算值：C，71.19；H，5.53；N，9.22。实测值：C，70.02；H，5.33；N，8.95。2055-甲氧基-1H-吲哚-3-基Hmp 170-172℃，质谱：m/z 318.2(M+)，C22H23N3O5计算值：C，64.53；H，5.62；N，10.26。实测值：C，56.16；H，4.98；N，8.75。
按照实施例67的方法制备以下化合物，除了标明的外其余外分离为乙二酸盐：
No.R1R9数据2063-氯苯基苯基mp 237-239℃，质谱：m/z 361.1(M)，C25H23ClN2O4计算值：C，66.59；H，5.14；N，6.21。实测值：C，66.55；H，5.16；N，6.20。2073-三氟甲基苯基苯基mp 239-241℃，质谱：m/z 395.1(M+)，C25H25F3N2O4计算值：C，64.45；H，4.78；N，5.78。实测值：C，64.59；H，4.83；N，5.83。2085-甲氧基-1H-吲哚-3-基苯基mp 194-196℃，质谱：m/z 396.2(M+)，C28H27N3O5计算值：C，69.26；H，5.60；N，8.62。实测值：C，68.33；H，5.37；N，8.52。2091H-吲哚-3-基苯基mp 206-208℃，质谱：m/z 366.2(M+)，C27H25N3O4计算值：C，71.19；H，5.53；N，9.22。实测值：C，69.23；H，5.42；N，8.86。2105-甲氧基-1H-吲哚-3-Hmp 186-188℃，质谱：m/z 318.2(M+)，计算值C22H23N3O5：C，64.53；H，5.66；N，10.26。实测值： 基C，62.88；H，4.61；N，9.27。
实施例220
N-(2-(3-氯苯基)乙基)-3-苯甲酰基苄胺
在MeOH(30ml)中混合3-苯甲酰基苯甲醛(0.45g，2.1mmol)和(3-氯苯基)乙胺(0.3ml，2.1mmol)和3_分子筛(1.0g)。加热至回流。在3h后，冷却，过滤，浓缩获得残余物。将残余物溶于二氯乙烷(20ml)，加乙酸(0.12ml，2.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.6g，2.94mmol)，在室温下搅拌。在2h后，浓缩反应混合物，加二氯甲烷(90ml)，依次用水(50ml)、盐水(50ml)萃取。用硫酸钠干燥有机层获得残余物。用硅胶色谱法处理残余物，用EtOAc洗脱获得标题化合物的碱。
按照实施例67的方法获得标题化合物的乙二酸盐：mp 196-198℃，质谱：m/z 350.4(M+)，计算值C24H22ClNO5：C，65.53；H，5.04；N，3.18。实测值：C，65.27；H，5.20；N，3.13。
实施例221
N-(2-(3-氯苯基)乙基)-3-乙氧基苄胺
在乙醇(230ml)中混合3-乙氧基苯甲醛(3.38g，22.5mmol)、2-(3-氯苯基)乙胺(2.33g，15.0mol)和3_分子筛(2.88g)。在回流下搅拌反应混合物4h。过滤除去分子筛，然后将硼氢化钠(1.70g，45.0mmol)缓慢加入滤液中，在室温下搅拌。在15h后，浓缩反应混合物得到残余物，将残余物溶于1N NaOH，用二氯甲烷萃取。混合有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩得到残余物。用硅胶色谱法处理残余物，用乙酸乙酯洗脱获得标题化合物。在乙酸乙酯中制备标题化合物的盐酸盐：mp 178-180℃；MS(ACPI)：m/e 290.1(M+1)；分析C17H21Cl2NO：计算值：C，62.58；H，6.49；N，4.29；实测值：C，62.65；H，6.53；N，4.32。
按照实施例221的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为顺丁烯二酸盐：
No. Z″R4数据222 3-氯丙基mp 138-140℃。MS(ACPI)：m/e 304.1(M+1)。分析C18H23Cl2NO：计算值：C，63.53；H，6.81；N，4.12；实测值：C，63.74；H，6.81；N，4.22。(分离为盐酸盐)223 3-三氟 甲基丙基mp 145-147℃。MS(ACPI)：m/e 338.1(M+1)。分析C23H26F3NO5：计算值：C，60.92；H，5.78；N，3.09；实测值：C，60.77；H，5.60；N，3.12。224 3-三氟 甲基乙基mp 164-166℃。MS(ACPI)：m/e 324.2(M+1)。分析C18H21ClF3NO：计算值：C，60.09；H，5.88；N，3.89；实测值：C，60.42；H，5.80；N，3.93。(分离为盐酸盐)225 2-苯基2，2，2-三氟乙基mp 181-183℃。MS(ACPI)：m/e 386.2(M+1)。分析C27H26F3NO5：计算值：C，64.67；H，5.23；N，2.79；实测值：C，64.52；H，5.01；N，2.85。226 4-苯基2，2，2-三氟乙基mp 39℃。MS(ACPI)：m/e 386.2(M+1)。(除在反应中使用1当量三乙胺外)(分离为游离碱)
按照实施例221的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为顺丁烯二酸盐：
No.Z′R4数据2275-氯乙基mp 153-156℃，MS(ACPI)：m/e 329.1(M+1)。分析C23H25ClN2O5：计算值：C，62.09；H，5.66；N，6.30；实测值：C，62.27；H，5.38；N，6.192285-氯丙基mp 163-166℃。MS(ACPI)：m/e 343.1(M+1)。分析C24H27ClN2O5：计算值：C，62.81；H，5.93；N，6.10；实测值：C，63.07；H，5.80；N，6.07。2295-氯2，2，2-三氟乙基mp 178-181℃，MS(ACPI)：m/e 383.1(M+1)。分析C23H22ClF3N2O5：计算值：C，55.37；H，4.44；N，5.62；实测值：C，55.71；H，4.39；N，5.66。2305-氯3-氟丙基mp 167-170℃，MS(ACPI)：m/e 361.1(M+1)。分析C24H26ClFN2O5：计算值：C，60.44；H，5.49；N，5.87；实测值：C，60.30；H，5.25；N，5.78。2315-氯2，2，3，3，3-五氟丙基mp 170-173℃，MS(ACPI)：m/e 433.1(M+1)。分析C24H22ClF5N2O5：计算值：C，52.52；H，4 04；N，5.10；实测值：C，52.49；H，4.06；N，5.16。2325-氯2，2，3，3-四氟丙基mp 163-167℃，MS(ACPI)：m/e 415.1(M+1)。分析C24H23ClF4N2O5：计算值：C，54.30；H，4.37；N，5.28；实测值：C，54.47；H，4.36；N，5.33。2335-甲氧基2，2，2-三氟乙基mp 179-182℃，MS(ACPI)：m/e 379.1(M+1)。分析C24H25F3N2O6：计算值：C，58.30；H，5.10；N，5.67；实测值：C，58.26；H，5.09；N，5.69。2346-氯2，2，3，3-四氟丙基mp 156-160℃，MS(ACPI)：m/e 415.1(M+1)。分析C24H23ClF4N2O5：计算值：C，54.30；H，4.37；N，5.28；实测值：C，54.31；H，4.34；N，5.31。2355-氰基2，2，2-三氟乙基mp 176-178℃。MS(ACPI)：m/e 374.0(M+1)。分析C20H19ClF3N3O：计算值：C，58.61；H，4.67；N，10.25；实测值：C，58.52；H，4.61；N，10.17。(分离为盐酸盐)2365-甲磺酰基2，2，2-三氟乙基mp 193-195℃。MS(ACPI)：m/e 429.9(M+)1。分析C24H25F3N2O7S：计算值：C，53.13；H，4.64；N，5.16；实测值：C，53.12；H，4.58；N，5.20。237 5-氰基3，3，3-三氟丙基mp 150-154℃。MS(ACPI)：m/e 387.9(M+1)。分析C25H24F3N3O5：计算值：C，59.64；H，4.80；N，8.35；实测值：C，59.55；H，4.77；N，8.38。238 5-甲磺 酰基3，3，3-三氟丙基mp 178-181℃。MS(ACPI)：m/e 440.9(M+1)。分析C25H27F3N2O7S：计算值：C，53.95；H，4.89；N，5.03；实测值：C，53.87；H，4.86；N，5.04。239 4-氟2，2，2-三氟乙基mp 199-202℃。MS(ACPI)：m/e 367.2(M+1)。分析C19H19ClF4N2O：计算值：C，56.65；H，4.75；N，6.95；实测值：C，56.82；H，4.65；N，6.84。(分离为盐酸盐)240 4-氟2，2，3，3，3-五氟丙基mp 118-121℃。MS(ACPI)：m/e 417.2(M+1)。分析C24H22F6N2O5：计算值：C，54.14；H，4.16；N，5.26；实测值：C，54.39；H，4.25；N，5.30。241 4-氟2，2，3，3-四氟丙基mp 188-191℃。MS(ACPI)：m/e 399.0(M+1)。分析C20H20ClF5N2O：计算值：C，55.24；H，4.64；N，6.44；实测值：C，55.03；H，4.53；N，6.34。(分离为盐酸盐)242 7-氟2，2，2-三氟乙基mp 157-160℃。MS(ACPI)：m/e 367.2(M+1)。分析C23H22F4N2O5：计算值：C，57.26；H，4.60；N，5.81；实测值：C，57.34；H，4.39；N，6.11。243 7-氟2，2，3，3，3-五氟丙基mp 166-168℃。MS(ACPI)：m/e 417.2(M+1)。分析C24H22F6N2O5：计算值：C，54.14；H，4.16；N，5.26；实测值：C，53.99；H，3.98；N，5.61。244 7-氟2，2，3，3-四氟丙基mp 170-173℃。MS(ACPI)：m/e 399.2(M+1)。分析C24H24F5N2O5：计算值：C，56.03；H，4.51；N，5.45；实测值：C，55.73；H，4.30；N，5.66。245 5-酰氨 基3，3，3-三氟丙基mp 143-147℃。MS(ACPI)：m/e 406.1(M+1)。分析C21H22F3N3O2：计算值：C，62.22；H，5.47；N，10.36；实测值：C，61.96；H，5.42；N，10.13。(分离为碱)246 5-酰氨 基2，2，2-三氟乙基mp 125-130℃。MS(ACPI)：m/e 392.1(M+1)。分析C20H21ClF3N3O2：计算值：C，56.15；H，4.95；N，9.82；实测值：C，55.80；H，4.93；N，9.71。(分离为盐酸盐)247 6-苯基2，2，2-三氟乙基mp 117-120℃。MS(ACPI)：m/e 425.1(M+1)。分析C26H23F3N2O：计算值：C，70.74；H，5.46；N，6.60；实测值：C，70.75；H，5.42；N，6.66。(分离为碱)248 6-甲基2，2，3，3，3-五氟丙基mp 168-170℃。MS(ACPI)：m/e 413.2(M+1)。分析C21H22F5N2O：计算值：C，56.82；H，4.77；N，5.30；实测值：C，57.21；H，4.46；N，5.33249 6-苯基2，2，3，3，3-五氟丙基mp 110.5-113.5℃。MS(ACPI)：m/e 475.1(M+1)。分析C26H23F5N2O：计算值：C，65.82；H，4.89；N，5.90；实测值：C，65.70；H，4.84；N，5.93。(分离为碱)250 6-苯基2，2，3，3-四氟丙基mp 94-98℃。MS(ACPI)：m/e 457.1(M+1)。分析C26H24F4N2O：计算值：C，68.41；H，5.30；N，6.14；实测值：C，68.18；H，5.28；N，6.06(分离为碱)251 6-甲基2，2，2-三氟乙基mp 176-178℃。MS(ACPI)：m/e 363.1(M+1)。分析C20H22ClF3N2O：计算值：C，60.23；H，5.56；N，7.02；实测值：C，60.16；H，5.43；N，6.98。(分离为盐酸盐)252 6-甲基2，2，3，3-四氟丙基mp 156-158℃。MS(ACPI)：m/e 395.1(M+1)。分析C21H23ClF4N2O：计算值：C，58.54；H，5.38；N，6.50；实测值：C，58.60；H，5.32；N，6.55。(分离为盐酸盐)253 6-乙氧 基羰基2，2，3，3-四氟丙基mp 166-168℃。MS(ACPI)：m/e 453.1(M+1)。分析C23H25ClF4N2O3：计算值：C，56.50；H，5.15；N，5.73；实测值：C，56.18；H，5.00；N，5.66。(分离为盐酸盐)254 6-乙氧 基羰基2，2，2-三氟乙基mp 169.5-171.5℃。MS(ACPI)：m/e 421.2(M+1)。分析C26H27F3N2O7：计算值：C，58.21；H，5.07；N，5.22；实测值：C，58.43；H，4.85；N，5.27。255 6-氰基2，2，2-三氟mp 175-177℃。MS(ACPI)：m/e 374.1(M+1)。分乙基析C24H22F3N3O5：计算值：C，58.90；H，4.53；N，8.59；实测值：C，58.62；H，4.48；N，8.50。2566-氰基2，2，3，3-四氟丙基mp 167-169℃。MS(ACPI)：m/e 406.1(M+1)。分析C25H23F4N3O5：计算值：C，57.58；H，4.45；N，8.06；实测值：C，57.31；H，4.35；N，8.08。2576-酰氨基2，2，2-四氟乙基mp 102℃。MS(ACPI)：m/e 392.2(M+1)。分析C20H20F3N3O2：计算值：C，61.38；H，5.15；N，10.74；实测值：C，61.68；H，5.11；N，10.65。(分离为碱)2586-酰氨基2，2，3，3-四氟丙基mp 120℃。MS(ACPI)：m/e 424.3(M+1)。分析C21H21F4N3O2：计算值：C，59.57；H，5.00；N，9.92；实测值：C，59.33；H，4.82；N，9.79。(分离为碱)2596-三氟甲氧基2，2，3，3-四氟丙基mp 132-134℃。MS(ACPI)：m/e 465.1(M+1)。分析C21H20ClF7N2O2：计算值：C，50.36；H，4.03；N，5.59；实测值：C，50.25；H，3.96；N，5.58。(分离为盐酸盐)2606-三氟甲氧基2，2，2-三氟乙基mp 160-164℃。MS(ACPI)：m/e 433.1(M+1)。分析C20H19ClF6N2O2：计算值：C，51.24；H，4.08；N，5.98；实测值：C，51.26；H，3.99；N，5.96。(分离为盐酸盐)260A7-氯2，2，3，3-四氟丙基mp 153.6-154.4℃。MS(APCI)：m/e 415.1(M+1)。C20H19ClF4N2O·1.0HCl计算值：C，53.23；H，4.47；N，6.21。实测值：C，52.89；H，4.40；N，6.18。(分离为盐酸盐)260B7-氯2，2，2-三氟乙基mp 193.4-194.9℃。质谱(ES+)：m/z 383.17(M+1)。C19H18ClF3N2O·1.0HCl计算值：C，54.43；H，4.57；N，6.68。实测值：C，54.66；H，4.39；N，6.66。(分离为盐酸盐)
实施例261
N-(2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐
将乙酰氯(2.4mL，33.8mmol)滴加到无水乙醇(50mL)中，在室温下搅拌10min，再加入N-(2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺(12.0g，30.1mmol)的乙酸乙酯溶液中。减压浓缩所得溶液获得黄色固体。用乙酸乙酯/乙醇/乙醚重结晶黄色固体获得标题化合物：mp 142-143℃。MS(m/e)：399(M+1)，397(M-1)。C20H19F5N2O·HCl：计算值：C，55.24；H，4.64；N，6.44。实测值：C，55.44；H，4.66；N，6.46。
实施例262
N-(2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐L(+)酒石酸盐
将L-(+)-酒石酸(49mg，0.33mmol)和甲醇加入(N-(2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺(130mg，0.33mmol)的乙酸乙酯溶液中。蒸发溶剂获得树胶状物。用乙醚/乙酸乙酯结晶树胶状物获得标题化合物：mp 192-194℃。
实施例263
N-(2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺盐酸盐
将乙酰氯(2.3mL，32.4mmol)滴加无水乙醇(50mL)中，在室温下搅拌溶液10分钟，加入到N-(2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺(10.7g，29.2mmol)的乙醚溶液。减压浓缩所得溶液获得黄色固体。用乙酸乙酯/甲醇重结晶获得黄色固体标题化合物：
mp 163-164℃；MS(m/e)：367(M+1)，365(M-1)；C19H18F4N2O·HCl
计算值：C，56.65；H，4.75；N，6.95。实测值：C，56.45；H，4.54；N，6.90。
实施例264
N-(2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺L(+)酒石酸盐
将L-(+)-酒石酸(295mg，1.96mmol)的甲醇溶液加入N-(2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺(720mg，1.96mmol)的乙酸乙酯溶液中。减压浓缩所得溶液获得澄清无色油状物。用乙醚结晶油状物获得标题化合物：mp 118-119℃。MS(m/e)：367(M+1)，365(M-1)。C19H18F4N2O·C4H6O6：计算值：C，53.49；H，4.68；N，5.42。实测值：C，53.21；H，4.55；N，5.41。
实施例270
N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-丙氧基苄胺盐酸盐
在乙醇(200ml)中混合3-丙氧基苯甲醛(2.96g，18.0mmol)、5-氟色胺盐酸盐(2.58g，12.0mol)、三乙胺(1.15g)和3_分子筛(2.27g)。在回流下搅拌反应混合物4h。过滤除去分子筛，然后将硼氢化钠(1.36g，36.0mmol)缓慢加入滤液中，在室温下搅拌。在15h后，浓缩反应混合物得到残余物，将残余物溶于1N NaOH，用二氯甲烷萃取。混合有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩得到残余物。用硅胶色谱法处理残余物，用乙酸乙酯洗脱获得3.31g油状物。在乙醚中制备盐酸盐：mp 197-199℃；MS(ACPI)：m/e 327.2(M+1)；分析C20H24ClFN2O：计算值：C，66.20；H，6.67；N，7.72；实测值：C，66.06；H，6.63；N，7.76。
按照实施例270的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为顺丁烯二酸盐：
No.Z′ R4数据2715-氟 乙基mp 196-198℃，MS(ACPI)：m/e 313.1(M+1)。分析C19H22ClFN2O：计算值：C，65.42；H，6.36；N，8.03；实测值：C，65.48；H，6.30；N，8.04。(分离为盐酸盐)2725-三氟甲基 乙基mp 156-160℃，MS(ACPI)：m/e 363.1(M+1)。分析C24H25F3N2O5：计算值：C，60.25；H，5.27；N，5.85；实测值：C，60.47；H，5.26；N，5.79。2735-三氟甲基 丙基mp 169-172℃，MS(ACPI)：m/e 377.1(M+1)。分析C25H27F3N2O5：计算值：C，60.97；H，5.53；N，5.69；实测值：C，60.95；H，5.54；N，5.702745-三氟甲基 2，2，2-三氟 乙基mp 180-184℃。MS(ACPI)：m/e 417.1(M+1)。分析C24H22F6N2O5：计算值：C，54.14；H，4.16；N，5.26；实测值：C，53.99；H，4.07；N，5.61。2755-三氟甲基 3，3，3-三氟 丙基mp 158-161℃，MS(ACPI)：m/e 431.1(M+1)。分析C25H24F6N2O5：计算值：C，54.95；H，4.43；N，5.13；实测值：C，54.84；H，4.46；N，5.03。2764-甲氧基 2，2，3，3-四氟 丙基mp 144-147℃。MS(ACPI)：m/e 411.1(M+1)。分析C25H26F4N2O6：计算值：C，57.03；H，4.98；N，5.32；实测值：C，56.84；H，4.94；N，5.34。2775-氰基 2，2，3，3-四氟 丙基mp 172-174℃。MS(ACPI)：m/e 406.2(M+1)。分析C25H23F4N3O5：计算值：C，57.58；H，4.45；N，8.06；实测值：C，57.91；H，4.13；N，8.342785-氰基 2，2，3，3，3-五 氟丙氧基mp 168-170℃。MS(ACPI)：m/e 424.1(M+1)。分析C25H22F5N3O5：计算值：C，55.66；H，4.11；N，7.79；实测值：C，55.54；H，4.16；N，7.71。2795-(4-氟苯基) 2，2，3，3-四氟 丙基mp 161-165℃。MS(ACPI)：m/e 475.1(M+1)。分析C26HClF5N2O：计算值：C，61.12；H，4.73；N，5.48；实测值：C，61.18；H，4.64；N，5.50。(分离为盐酸盐)280 5-(4-氟 苯基)2，2，3，3，3-五氟丙氧基(分离为盐酸盐)mp 168-171℃。MS(ACPI)：m/e493.1(M+1)。分析C26H23ClF6N2O：计算值：C，59.04；H，4.38；N，5.30；实测值：C，59.15；H，4.28；N，5.30。(分离为盐酸盐)281 5-苯基2，2，3，3-四氟丙基mp 148-151℃。MS(ACPI)：m/e 457.1(M+1)。分析C26H25ClF4N2O：计算值：C，63.35；H，5.11；N，5.68；实测值：C，63.16；H，4.99；N，5.67。(分离为盐酸盐)282 5-苯基2，2，3，3，3-五氟丙基mp 65-70℃，dec.MS(ACPI)：m/e 475.1(M+1)。分析C26H24ClF5N2O：计算值：C，61.12；H，4.73；N，5.48；实测值：C，60.98；H，4.66；N，5.41。(分离为盐酸盐)283 5-(4-氟 苯基)2，2，2-三氟乙基mp 214-216℃。MS(ACPI)：m/e 443.1(M+1)。分析C25H23ClF4N2O：计算值：C，62.70；乙基H，4.84；N，5.85；实测值：C，62.47；H，4.71；N，5.79。(分离为盐酸盐)284 5-苯基2，2，2-三氟乙基mp 171-174℃，dec.MS(ACPI)m/e 425.1(M+1)。分析C25H24ClF3N2O：计算值：C，65.15；H，5.25；N，6.08；实测值：C，65.46；H，5.17；N，6.10。(分离为盐酸盐)285 4-苯基2，2，3，3，3-五氟丙基mp 55℃，dec.MS(ACPI)：m/e 475.1(M+1)。分析C26H24ClF5N2O：计算值：C，61.12；H，4.73；N，5.48；实测值：C，61.11；H，4.83；N，5.40。(分离为盐酸盐)286 4-苯基2，2，2-三氟乙基mp 60℃，dec.MS(ACPI)：m/e 425.1(M+1)。分析C25H24ClF3N2O：计算值：C，65.15；H，5.25；N，6.08；实测值：C，65.08；H，5.42；N，5.93。(分离为盐酸盐)287 4-苯基2，2，3，3-四氟丙基mp 56℃，dec MS(ACPI)：m/e 457.1(M+1)。分析C26H25ClF4N2O：计算值：C，63.35；H，5.11；N，5.68；实测值：C，63.60；H，5.35；N，5.48。(分离为盐酸盐)288 7-氟吡啶-4-基mp 212-214℃。MS(ACPI)：m/e 362.2(M+1)。(分离为乙二酸盐)289 7-氟吡啶-3-基mp 167-169℃。MS(ACPI)：m/e 362.3(M+1)。(分离为乙二酸盐)299 7-苯基2，2，2-三氟乙基mp 116-120℃。MS(ACPI)：m/e 425.3(M+1)。分析C29H27F3N2O5：计算值：C，64.44；H，5.03；N，5.18；实测值：C，64.47；H，4.96；N，5.24。300 7-苯基2，2，3，3-四氟丙基mp 108-111℃。MS(ACPI)：m/e 457.3(M+1)。分析C30H28F4N2O5：计算值：C，62.93；H，4.93；N，4.89；实测值：C，63.02；H，4.91；N，4.96。
实施例301
N-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺顺丁烯二酸盐
将3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯甲醛(232.6mg，0.98mmol)加入N-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基胺(205.6mg，0.98mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(305.3mg，1.37mmol)的二氯乙烷(50ml)溶液中。在室温下搅拌。在24h后，蒸发得到残余物，将残余物溶于1N NaOH，然后用二氯甲烷萃取。混合有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发得到残余物。用硅胶色谱法处理残余物，用乙酸乙酯洗脱获得标题化合物。在乙醚中制备其顺丁烯二酸盐：mp125-128℃。MS(ACPI)：m/e 429.3(M+1)。分析C25H25ClF4N2O5：计算值：C，55.10；H，4.62；N，5.14；实测值：C，55.13；H，4.59；N，5.09。
按照实施例301的方法制备以下化合物：
No. Z′R4数据302 5-甲氧 基2，2，2-三氟乙基mp 144-147℃。MS(ACPI)：m/e 393.1(M+1)。分析C23H25F3N2O6：计算值：C，57.26；H，5.22；N，5.81；实测值：C，56.89；H，5.16；N，5.82。(分离为乙二酸盐)303 4-甲氧 基2，2，3，3-四氟丙基mp 104-109℃。MS(ACPI)：m/e 425.2(M+1)。分析C24H26F4N2O6：计算值：C，56.03；H，5.09；N，5.45；实测值：C，55.85；H，5.05；N，5.43。(分离为乙二酸盐)304 4-氟2，2，2-三氟乙基mp 199-202℃。MS(ACPI)：m/e 367.2(M+1)。分析C19H19ClF4N2O：计算值：C，56.65；H，4.75；N，6.95；实测值：C，56.82；H，4.65；N，6.84。(分离为盐酸盐)305 6-苯基2，2，3，3-四氟丙基mp 94-98℃。MS(ACPI)：m/e 457.1(M+1)。分析C26H24F4N2O：计算值：C，68.41；H，5.30；N，6.14；实测值：C，68.18；H，5.28；N，6.06。(分离为碱)
实施例306
N-(2-(6-羧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺
在乙醇(4.8ml)中混合N-(2-(6-乙氧基羰基-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-(2，2，3，3-四氟丙氧基苄基)胺(1.09g，2.4mmol)和2N NaOH(4.8ml)。加热至回流。在2h后，冷却至室温，真空蒸发除去乙醇，然后用5N HCl(1.92ml)中和获得固体。过滤收集固体，真空干燥获得白色粉末状标题化合物：mp 186℃，dec，MS(ACPI)：m/e 425.1(M+1)。
实施例307
N-(2-(6-羧基-1H-吲哚-3-)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺
由实施例306的方法获得标题化合物：mp 232-235℃。MS(ACPI)：m/e 393.2(M+1)。
实施例310
5-苯氧基-1H-吲哚
混合氢氧化钾(3g，0.054mol)和苯酚(15g，0.16mol)，加热至110℃直至氢氧化钾溶解。冷却混合物至室温，一次加入5-氟-2-硝基甲苯(7.75g，0.05mol)。加热反应混合物至130℃30min，冷却至室温，然后倾入10％NaOH(200mL)中。用乙醚(2×100mL)萃取水溶液，合并各有机层，用10％NaOH(2×100mL)、水(2×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。硅胶色谱法处理，用己烷/乙酸乙酯洗脱获得固体2-硝基-5-苯氧基甲苯：1H NMR(300MHz，CDCl3)2.59(s，3H)，6.81-6.85(m，2H)，7.06-7.09(m，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.40-7.45(m，2H)，8.03-8.06(m，1H)。
混合2-硝基-5-苯氧基甲苯(1.15g，5.0mmol)和三(二甲基氨基)甲烷(0.87g，6.0mmol)的10mL无水甲苯，在氮气氛下加热至回流。在2h后，冷却反应混合物至室温，然后减压蒸发甲苯生成残余物。将残余物溶于15mL EtOAc，与Pd/C(10％，100mg)混合，在室温、氢的1个大气压下搅拌1.5天。滤除催化剂后浓缩滤液。硅胶色谱法处理，用己烷/EtOAc洗脱获得固体标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)6.49-6.50(m，1H)，6.93-7.03(m，4H)，7.22-7.27(m，5H)，8.15(br，1H)。
按照实施例310的方法制备以下化合物：
a)4-(对甲苯基氧基)-2-甲基硝基苯：1H NMR(300MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，2.57(s，3H)，6.77-6.80(m，2H)，6.93-7.03(m，2H)，7.18-7.24(m，2H)，8.00-8.03(m，1H)；
b)5-对甲苯基氧基-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，CDCl3)2.31(s，3H)，6.48-6.49(m，1H)，6.87-6.96(m，3H)，7.07-7.10(m，2H)，7.20-7.35(m，3H)，8.15(br，1H)；
c)4-(邻甲苯基氧基)-2-甲基硝基苯：1H NMR(400MHz，CDCl3)2.16(s，3H)，2.57(s，3H)，6.50-6.78(m，2H)，6.93-7.03(m，3H)，7.18-7.35(m，1H)，8.00-8.03(m，1H)；
d)5-邻甲苯基氧基-1H-吲哚：1H NMR(400MHz，CDCl3)2.31(s，3H)，6.45-6.46(m，1H)，6.78-6.80(m，1H)，6.90-6.00(m，2H)，7.01-7.10(m，2H)，7.13-7.24(m，2H)，7.32-7.34(m，1H)，8.11(br，1H)；
e)4-(间甲苯基氧基)-2-甲基硝基苯：1H NMR(300MHz，CDCl3)2.37(s，3H)，2.60(s，3H)，6.80-6.88(m，4H)，7.03-7.06(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)，8.03-8.06(m，1H)；
f)5-间甲苯基氧基-1H-吲哚：6.0g(54％)(红色油状物)。1H NMR(300MHz，CDCl3)2.25(s，3H)，6.51-6.52(m，1H)，6.76-6.98(m，4H)，7.14-7.39(m，4H)，8.17(br，1H)；
g)4-(4-氟苯氧基)-2-甲基硝基苯：1H NMR(300MHz，CDCl3)2.60(s，3H)，6.80-6.82(m，2H)，7.03-7.12(m，4H)，8.03-8.06(m，1H)；
h)5-(4-氟苯氧基)-1H-吲哚：2.68g(26％)(红色油状物)。1H NMR(300MHz，CDCl3)6.50-6.52(m，1H)，6.91-7.01(m，5H)，7.24-7.38(m，3H)，8.18(br，1H)。a)5-对甲苯基氧基-1H-吲哚。
实施例311
2-氧代-(5-苯氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰氯
混合5-苯氧基-吲哚(1.57g，7.5mmol)和无水乙醚(35mL)，加入乙二酰氯(1.07g，8.25mmol)的8mL乙醚溶液。生成沉淀。搅拌反应物过夜。收集沉淀，真空干燥获得标题化合物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)6.99-7.15(m，4H)，7.37-7.42(m，2H)，7.60(d，1H，J＝8.7Hz)，7.75(d，1H，J＝2.4Hz)，8.47(d，1H，J＝3.2Hz)，12.49，(br，1H)。
按照实施例311的方法制备以下化合物：
a)2-氧代-(5-对甲苯基氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰氯；
b)2-氧代-(5-邻甲苯基氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰氯：1H NMR(300MHz，CDCl3)2.83(s，3H)，6.86-6.89(m，1H)，7.03-7.16(m，5H)，7.26-7.27(m，1H)。7.40-7.44(m，1H)，7.87(m，1H)，8.20-8.32(m，2H)，8.90(br，1H)；
c)2-氧代-(5-间甲苯基氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰氯；
d)2-氧代-((4-氟苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酰氯。
实施例312
2-氧代-2-(5-苯氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺
混合2-氧代-(5-苯氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰氯(2.15g，7.18mmol)和氢氧化铵(28-30％，32ml，680mmol)，搅拌2h。将反应混合物倾入10％(aq.)HCl中，用二氯甲烷萃取，合并各有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂获得1.94g(96％)标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)4.87(s，2H)，7.51-7.91(m，7H)，8.13-8.24(m，3H)。
按照实施例312的方法制备以下化合物：
a)2-氧代-2-(5-对甲苯基氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
b)2-氧代-2-(5-邻甲苯基氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
c)2-氧代-2-(5-间甲苯基氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺。
实施例314
5-苯氧基色胺乙二酸盐
在室温下，将2-氧代-2-(5-苯氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(1.9g，6.86mmol)的THF(60mL)滴加到LiAlH4-THF(1.0M，41mL，41.0mmol)的THF溶液中。加热反应混合物至回流4h，然后冷却至室温。依次用水(6mL)、NaOH(2N，3mL)猝灭反应混合物。过滤收集沉淀，用乙醚(3×50mL)洗涤。用硫酸钠干燥滤液，真空浓缩，用快速色谱法提纯(二氯甲烷/MeOH/NH4OH)获得1.0g(59％)标题化合物的游离胺。标题化合物的乙二酸盐具有：m.p.156-157℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)2.94(t，2H，J＝7.3Hz)，3.00(t，2H，J＝7.3Hz)，5.00(br，2H)，6.83-7.04(m，4H)，7.26-7.41(m，5H)，11.05(br，1H)；MS(电喷雾)，m/e：341.1(M-1)；C18H18N2O5计算值：C，63.15；H，5.30；N，8.18。实测值：C，62.97；H，5.25；N，8.20。
按照实施例314的方法制备以下化合物，除非另有说明，否则分离为其乙二酸盐：
a)5-对甲苯基氧基色胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)2.31(s，3H)，2.83(t，2H，J＝6.4Hz)，2.98(t，2H，J＝6.3Hz)，6.86-6.96(m，3H)，7.07-7.10(m，3H)，7.24-7.33(m，2H)，8.02(br，1H)(分离为碱)；
b)5-邻甲苯基氧基色胺：m.p.187-188℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)2.27(s，3H)，2.90-3.05(m，4H)，6.66-6.68(m，1H)，6.76-6.79(m，1H)，6.93-6.98(m，1H)，7.06-7.16(m，2H)，7.24-7.39(m，3H)，7.66(br，2H)，11.05(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：265.1(M-1-C2H2O4)；C19H22N2O5计算值：C，64.04；H，5.66；N，7.86。实测值：C，63.90；H，5.72；N，7.83；
c)5-间甲苯基氧基色胺：m.p.164-165℃；1H NMR(250MHz，DMSO-d6)2.26(s，3H)，2.89-3.07(m，4H)，4.52(br，2H)，6.68-6.72(m，2H)，6.82-6.86(m，2H)，7.17-7.42(m，4H)，11.06(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：265.1(M-1-C2H2O4)。
实施例315
6-氯-7-氟-1H-吲哚
混合三氯化硼(36.0mL，1.0M的庚烷溶液，36mmol)和1，2-二氯乙烷(40mL)，冷却至5℃。滴加2-氟-3-氯苯胺(4.36g，30.0mmol)的20mL 1.2-二氯乙烷溶液。将反应混合物升至室温后搅拌30min。依次将氯乙腈(2.71g，36.0mmol)、TiCl4(6.83g，3.84mL，36.0mmol)加入反应混合物中。加热反应混合物至回流过夜。冷却反应混合物至室温，加入55.0mL 2.5N HCl，加热至85℃ 30min。冷却至室温，用二氯甲烷(3×25mL)萃取，合并各有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩获得5.1g 1-(2-氨基-2-氟-3-氯苯基)-2-氯乙酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)4.63(s，2H)，6.49(br，2H)，6，62-6.69(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)。
将1-(2-氨基-2-氟-3-氯苯基)-2-氯乙酮溶于50mL含10％水的1，4-二噁烷(v/v)，在室温下小心加入NaBH4(0.86g，22.8mmol)。回流反应混合物约4h，冷却至室温。加入35mL 1N HCl后在室温下搅拌0.5h，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并各有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。硅胶色谱法处理，用EtOAc/己烷洗脱获得标题化合物0.94g(24％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)6.55-6.58(m，1H)，7.04-7.10(m，1H)，7.22-7.33(m，2H)，8.38(br，1H)。
按照实施例315的方法制备以下化合物：
a)5，7-二氟-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，CDCl3)6.55-6.56(m，1H)，6.71-6.78(m，1H)，7.01-7.11(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，8.34(br，1H)；
b)6，7-二氟-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，CDCl3)6.53-6.56(m，1H)，6.90-6.99(m，1H)，7.22-7.31(m，2H)，8.39(br，1H)；
c)5，6，7-三氟-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，CDCl3)6.52-6.55(m，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.26-7.27(m，1H)，8.35(br，1H)；
d)4，5，7-三氟-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)6.68-6.71(m，1H)，7.20-7.29(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，12.07(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：170.0(M-1)。
e)4，7-二氟-1H-吲哚：1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.91(br s，1H)，7.44(t，1H，J＝2.8Hz)，6.84-6.90(m，1H)，6.69-6.74(m，1H)，6.54-6.56(m，1H)；MS(ES-)：m/e 152.0(M-1)。
实施例316
3-甲酰基-6-氯-7-氟-1H-吲哚
将三氯氧磷(0.94g，6.16mmol)加入剧烈搅拌下的DMF(12mL，在冰浴中冷却)。在约10min后，加入6-氯-7-氟吲哚(0.93g，5.6mmol)的无水DMF(4mL)溶液，在0℃搅拌1h，升至室温，在室温下搅拌过夜(～16hrs)。用14.0mL 2N NaOH(4eq.)在剧烈搅拌下处理。将反应物加热至80℃0.5小时，然后冷却。将反应物倾入冷水中，同时剧烈搅拌获得固体。过滤收集固体，在室温下于真空烘箱中干燥过夜获得标题化合物：1H NMR(300MHz，CD3COCD3/CDCl3)7.09(t，1H，J＝7.7Hz)，7.83-7.86(m，2H)，9.89(s，1H)。按照实施例316的方法制备以下化合物：
a)3-甲酰基-5，7-二氟-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，CD3COCD3)6.98-7.06(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，8.35(s，1H)，10.04(s，1H)；
b)3-甲酰基-6，7-二氟-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，CDCl3)7.10-7.19(m，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.98-8.03(m，1H)，8.95(br，1H)，10.06(s，1H)；
c)3-甲酰基-5，6，7-三氟-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，CD3COCD3)7.87-7.93(m，1H)，8.42(s，1H)，10.07(s，1H)；
d)3-甲酰基-4，5，7-三氟-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.467.55(m，1H)，8.49(s，1H)，10.02(d，1H，J＝3.7Hz)，13.19(br，1H)。
e)3-甲酰基-4，7-二氟-1H-吲哚：1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ13.03(br s，1H)，10.00(d，1H，J＝3.2Hz)，8.36(s，1H)，7.07-7.13(m，1H)，6.94-7.00(m，1H)；MS(APCI)：m/e 182.0(M+1)。
f)3-甲酰基-4，5，6，7-四氟-1H-吲哚：1H NMR(400MHz，dmso-d6)：δ13.33(br s，1H)，9.94(d，1H，J＝4.4Hz)，8.49(s，1H)；MS(ES-)：m/e 216.0(M-1)。
实施例317
3-(2-硝基乙烯基)-6-氯-7-氟-1H-吲哚
混合3-甲酰基-6-氯-7-氟-1H-吲哚(1.00g，5.06mmol)、乙酸铵(292mg，3.8mmol，0.75eq.)(通过用甲苯处理后真空除去甲苯而干燥)和硝基甲烷(6.17g，101.2mmol，20eq.)。加热至65℃。当反应完成后(用TLC检测)，加入硅胶，真空除去硝基甲烷。在短硅胶柱顶端填装硅胶，用含25％丙酮的己烷洗脱，在蒸发后获得标题化合物。
按照实施例317的方法制备以下化合物：
a)3-(2-硝基乙烯基)-5，7-二氟-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，CDCl3)6.68-6.81(m，1H)，7.16-7.21(m，1H)，7.60(d，1H，J＝13.5Hz)，7.73(d，1H，J＝2.7Hz)，8.18(d，1H，J＝13.5Hz)，10.95(br，1H)；
b)3-(2-硝基乙烯基)-6，7-二氟-1H-吲哚：1H NMR(300MHz，CDCl3)6.93-7.00(m，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.58(d，1H，J＝13.5Hz)，7.69(d，1H，J＝2.9Hz)，8.10(d，1H，J＝13.5Hz)，11.18(br，1H)：MS(电喷雾)m/e：225(M+1)，223(M-1)；
c)3-(2-硝基乙烯基)-5，6，7-三氟-1H-吲哚。
d)3-(2-硝基乙烯基)-4，5，7-三氟-1H-吲哚。
e)3-(2-硝基乙烯基)-4，7-二氟-1H-吲哚：MS(ES-)：m/e 223.0(M-1)。
f)3-(2-硝基乙烯基)-4，5，6，7-四氟-1H-吲哚：MS(ES-)：m/e 259.0(M-1)。
实施例318
6-氯-7-氟色胺
滴加3-(2-硝基乙烯基)-6-氯-7-氟-1H-吲哚(1.20g，5.06mmol)的无水THF溶液到氢化锂铝的溶液(30.0mL，30.0mmol，1.0M的THF溶液)。加热至回流2h，然后冷却至室温。小心加入1N NaOH猝灭获得悬浮液。通过硅藻土过滤悬浮液，反复用乙醚冲洗。真空蒸发滤液获得残余物。用硅胶色谱法处理残余物，用二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵(10∶1∶01)洗脱，在蒸发后获得标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)2.87(t，2H，J＝6.6Hz)，3.02(t，2H，J＝6.7Hz)，7.03-7.08(m，2H)，7.26-7.29(m，1H)，8.51(br，1H)。
按照实施例318的方法制备以下化合物：
a)5，7-二氟色胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)2.46(t，2H，J＝6.5Hz)，3.01(t，2H，J＝6.4Hz)，6.69-6.77(m，1H)，7.03-7.11(m，2H)，8.29(br，1H)；
b)6，7-二氟色胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)2.87(t，2H，J＝6.6Hz)，3.02(t，2H，J＝6.7Hz)，6.88-6.97(m，1H)，7.04(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，8.64(br，1H)；
c)5，6，7-三氟色胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)2.83(t，2H，J＝6.6Hz)，3.00(t，2H，J＝6.7Hz)，7.08-7.14(m，2H)，8.71(br，1H)；MS(电喷雾)，m/e：215.0(M+1)；
d)4，5，7-三氟色胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)2.93(t，2H，J＝6.6Hz)，3.03(t，2H，J＝6.4Hz)，6.73-6.82(m，1H)，7.02(s，1H)，8.58(br，1H)；MS(电喷雾)，m/e：215.0(M+1)，213.0(M-1)。
f)4，7-二氟色胺：1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.57(br s，1H)，7.19(s，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.61-6.67(m，1H)，2.79(s，4H)。MS(ES+)：m/e 197.0(M+1)180.0(M-NH2)。
g)4，5，6，7-四氟色胺：1H NMR(400MHz，dmso-d6)：87.31(s，1H)，2.78(s，4H)；MS(ES+)：m/e 233.0(M+1)216.0(M-16)。
实施例319
N-(2-(5-苯氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯氧基苄胺
在甲醇(15mL)中混合5-苯氧基色胺(0.400g，1,59mmol)、3-苯氧基苯甲醛(0.377g，1.90mmol)和分子筛4_(0.40g)，搅拌4h。过滤后将分子筛用MeOH洗涤几次。将NaBH4(61.5mg，1.59mmol)分批加入滤液，在室温下搅拌1h。真空除去MeOH获得残余物，用二氯甲烷/水稀释残余物，分离出各层，用二氯甲烷萃取水层，合并各有机层，用硫酸钠干燥。真空浓缩，硅胶色谱法处理，用二氯甲烷/MeOH洗脱获得标题化合物。生成标题化合物的乙二酸盐：m.p.196-198℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)2.95-3.15(m，4H)，4.15(s，2H)，6.85-7.46(m，18H)，11.06(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：435.3(M+1)；HRMS(ES+)计算值C29H27N2O2(M+H)435.2084实测值435.2073。
按照实施例319的方法制备以下化合物，除了标明的外其余分离为乙二酸盐：
No.Z′ R4数据3205-对甲苯基氧基 苯基m.p.204-206℃；1H NMR(250MHz，DMSO-d6)2.25(s，3H)，2.97-3.12(m，4H)，4.01(br，2H)，4.16(s，2H)，6.78-6.84(m，3H)，7.00-7.10(m，10H)，7.13-7.43(m，4H)，11.05(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：449.1(M+1-C2H2O4)；分析C32H30N2O6计算值：C，71.36；H，5.61；N，5.20。实测值：C，71.22；H，5.59；N，5.283215-邻甲苯 苯基m.p.191-192℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)2.28 基氧基(s，3H)，2.99-3.15(m，4H)，4.17(s，2H)，6.63-6.66(m，1H)，6.75-6.79(m，1H)，6.92-7.42(m，15H)，9.50(br，2H)，11.05(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：449.1(M+1-C2H2O4)；C32H30N2O6计算值：C，71.36；H，5.61；N，5.20。实测值C，71.11；H，5.59；N，5.18322 5-间甲苯 基氧基苯基m.p.174-175℃。1H NMR(250MHz，DMSO-d6)2.51(s，3H)，3.00-3.13(m，4H)，4.15(s，2H)，6.81-7.03(m，7H)，7.11-7.42(m，11H)，11.05(br，1H)：MS(电喷雾)m/e：449.1(M1-C2H2O4)323 6-氯-7- 氟2，2，2-三氟乙基m.p.186-187℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)3.13(s，4H)，4.15 s，2H)，4.78(q，2H，J＝8.7Hz)，7.07-7.12(m，2H)，7.21-7.24(m，1H)，7.37-7.45(m，4H)，9.44(br，1H)，11.72(br，1H)：ms(电喷雾)m/e：401.2(M+1-HCl)，399.2(M-1-HCl)：C19H17ClF4N2O·HCl计算值：C，52.19；H，4.15；N，6.41。实测值：C，52.15；H，4.14；N，6.38(分离为盐酸盐)324 6-氯-7- 氟2，2，3，3-四氟丙基m.p.155-156℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)3.13(s，4H)，4.16(s，2H)，4.61(t，2H，J＝13.5Hz)，6.70(tt，1H，J＝51.9Hz，J＝5.5Hz)，7.08-7.10(m，2H)，7.11-7.12(m，1H)，7.21-7.45(m，4H)，9.41(br，1H)，11.72(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：433.2(M+1-HCl)，431.2(M-1-HCl)；C20H18ClF5N2O·HCl计算值：C，51.19；H，4.08；N，5.97。实测值：C，51.27；H，4.10；N，6.07(分离为盐酸盐)325 5，7-二氟2，2，2-三氟乙基m.p.：179-180℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)3.11(s，4H)，4.16(s，2H)，4.77(q，2H，J＝8.7Hz)，6.93-6.97(m，1H)，7.00-7.14(m，1H)，7.21-7.43(m，5H)，9.41(br，1H)，11.61(br，1H)；ms(电喷雾)m/e：385.2(M+1-HCl)，383.0(M-1-HCl)；C19H17F5N2O·HCl·0.1H2O计算值：C，54.00；H，4.34；N，6.63。实测值：C，53.71；H，4.24；N，6.70(分离为盐酸盐)326 5，7-二氟2，2，3，3-四m.p.109-110℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)氟丙基2.71-2.84(m，4H)，3.71(s，2H)，4.53(t，2H，J＝13.5Hz)，6.67(tt，1H，J＝51.9Hz，J＝5.5Hz)，6.87-7.02(m，4H)，7.12-7.28(m，3H)，11.40(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：417.0(M+1)，415.0(M-1)；C20H18F6N2O·0.1H2O计算值：C，57.45；H，4.39；N，6.70。实测值：C，57.24；H，4.08；N，6.683276，7-二氟2，2，2-三氟乙基m.p.：164-165℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)3.13(s，4H)，4.16(s，2H)，4.77(q，2H，J＝9.1Hz)，7.00-7.13(m，2H)，7.20-7.23(m，1H)，7.33-7.43(m，4H)，9.36(br，1H)，11.57(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：385.2(M+1-HCl)，383.3(M-1-HCl)；C19H17F5N2O·HCl计算值：C，54.23；H，4.31；N，6.66。实测值：C，53.86；H，4.28；N，6.58(分离为盐酸盐)3286，7-二氟2，2，3，3-四氟丙基m.p.：214-215℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)3.02-3.17(m，4H)，4.16(s，2H)，4.59(t，2H，J＝13.5Hz)，6.68(tt，1H，J＝51.9Hz，J＝5.5Hz)，7.00-7.17(m，5H)，7.21-7.42(m，4H)，11.65(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：417.0(M+1-C4H4O4)，415.0(M-1-C4H4O4)；C20H18F6N2O·C4H4O4·0.9H2O计算值：C，52.54；H，4.37；N，5.11。实测值：C，52.14；H，3.95；N，5.49(分离为顺丁烯二酸盐)3295，6，7-三氟2，2，2-三氟乙基m.p.：111-112℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)2.72-2.81(m，4H)，3.71(s，2H)，4.68(q，2H，J＝8.8Hz)，6.87-7.00(m，3H)，7.22-7.40(m，3H)，11.58(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：403.1(M+1)，401.2(M-1)。C19H16F6N2O计算值：C，56.72；H，4.01；N，6.96。实测值：C，56.61；H，3.92；N，6.96(分离为碱)3305，6，7-三氟2，2，3，3-四氟丙基m.p.：223-224℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)3.11(s，4H)，4.15(s，2H)，4.61(t，2H，J＝13.5Hz)，6.70(tt，1H，J＝51.9Hz，J＝5.5Hz)，7.08-7.12(m，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.36-7.43(m，3H)，7.52-7.58(m，1H)，9.50(br，1H)，11.78(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：435.1(M+1-HCl)，433.1(M-1-HCl)；C20H18F6N2O·HCl·0.1H2O计算值：C，50.83；H，3.88；N，5.93。实测值：C，50.60；H，3.74；N，6.07(分离为盐酸盐)3314，5，7-三氟2，2，2-三氟乙基m.p.：243-244℃ 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)3.16-3.21(m，4H)，4.18(s，2H)，4.75(q，2H，J＝8.8Hz)，7.11-7.25(m，3H)，7.39-7.45(m，3H)，9.37(br，1H)，11.90(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：403.1(M+1-HCl)，401.0(M-1-HCl)；C19H16F6N2O·HCl计算值：C，52.00；H，3.91；N，6.38。实测值：C，51.83；H，3.62；N，6.55(分离为盐酸盐)3324，5，7-三氟2，2，3，3-四氟丙基m.p.：261-262℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)3.18(s，4H)，4.17(s，2H)，4.61(t，2H，J＝13.5Hz)， 6.69(tt，1H，J＝51.9Hz，J＝5.5Hz)，7.09-7.13(m，1H)，7.17-7.26(m，2H)，7.32-7.42(m，3H)，9.37(br，1H)，11.92(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：435.1(M+1-HCl)，433.1(M-1-HCl)；C20H17F7N2O·HCl计算值，C，51.02；H，3.85；N，5.95。实测值：C，50.62；H，3.79；N，6.00(分离为盐酸盐)3337-氰基2，2，2-三氟乙基m.p.241-242℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)3.15(s，4H)，4.17(s，2H)，4.78(q，2H，J＝8.7Hz)，7.10-7.22(m，3H)，7.33-7.43(m，3H)，7.60-7.62(m，1H)，7.95-7.97(m，1H)，9.29(br，2H)，11.90(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：374.2(M+1-HCl)，372.0(M-1-HCl)；C20H18F3N3O·HCl·0.2H2O计算值：C，58.10；H，4.73；N，10.16。实测值：C，57.91；H，4.56；N，10.08。3347-氰基2，2，3，3-四氟乙基m.p.212-213℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)3.16(s，4H)，4.16(s，2H)，4.61(t，2H，J＝13.6Hz)，6.69(tt，1H，J＝51.9Hz，J＝5.5Hz)，7.09-7.22(m，3H)，7.33-7.43(m，3H)，7.60-7.63(m，1H)，7.96-7.98(m，1H)，9.34(br，2H)，11.92(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：406.2(M+1-HCl)，404.0(M-1-HCl)；C21H19F4N3O·HCl计算值，C，57.08；H，4.56；N，9.51。实测值：C，57.12；H，4.61；N，9.53。
实施例335
2-氟-3-苯氧基苯甲醛
冷却2，2，6，6-四甲基哌啶(5.1mL，30.0mmol)的THF(40mL)溶液至-78℃。滴加正丁基锂(18.7mL，30.0mmol，1.6M的己烷溶液)，在-78℃搅拌10min。滴加2-氟苯基苯基醚(4.7g，25.0mmol)，在-78℃搅拌2h。在15分钟内滴加N，N-二甲基甲酰胺(2.3mL，30.0mmol)。在-78℃搅拌混合物3h，在16小时内升至室温。用水(50mL)猝灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩获得油状物。用己烷结晶油状物获得固体，收集固体后用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷重结晶获得标题化合物：mp 75-77℃；MS(m/e)：216(M+)；C13H9FO2：计算值：C，72.22；H，4.20。实测值：C，72.41；H，4.23。母液用硅胶色谱法提纯(2-3％乙酸乙酯/己烷)再获得一些标题化合物：MS(m/e)：216(M+)。
按照实施例335的方法制备以下化合物：a)6-氟-3-苯氧基苯甲醛：MS(m/e)：216(M+)。
实施例336
3-乙氧基苯甲醛
在DMSO(25mL)中混合3-羟基苯甲醛(5.6g，46mmol)和1-碘代乙烷(10.7g，69mmol)，加热至80℃。分批使用碳酸铯(22.4g，69mmol)处理。在加料过程中温度开始上升，因此撤除加热浴。将反应物在80℃搅拌1h，倾入200mL盐水中，用150mL乙醚萃两次。用200mL盐水洗涤合并的萃取液，用硫酸镁干燥，真空浓缩获得油状物。用色谱法提纯(SiO2；含2.5％EtOAc的己烷)获得5.73g(38mmol；83％)油状标题化合物：1H NMR(CDCl3)9.94(s，1H)，7.427.41(m，2H)，7.36-7.35(m，1H)，7.16-7.13(m，1H)，4.10-4.04(q，2H)，1.64-1.40(t，3H)。
按照实施例336的方法制备以下化合物：a)3-丙氧基苯甲醛：1HNMR(CDCl3)9.95(s，1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.37-7.36(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，9.98-3.95(t，2H)，1.84-1.79(m，2H)，1.05-1.02(t，3H)。
实施例337
3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)甲苯磺酸对甲苯酯
向处于惰性气氛并配置机械搅拌器的圆底烧瓶(5L)中加入吡啶(1.9L)(用4_分子筛干燥)以及2，2，3，3-四氟-1-丙醇(604.5g，4.58mol)。用冰浴冷却混合物至0℃。在20分钟内分四次将对甲苯磺酰氯(960g，5.04mol)加入反应混合物中并搅拌。在20分钟后，在冰浴冷却下生成沉淀。在0℃搅拌反应混合物1h，在20℃搅拌2h。将反应混合物倾倒于搅拌下的冰-水混合物(1.44L)中，在20℃放置过夜(18h)。从水溶液混合物中分离出粗制的油状甲苯磺酸酯衍生物(1.34kg)，它包含14％w/w吡啶，相当于1.15kg甲苯磺酸酯(87.8％)。粗制产物直接用于下一反应步骤无需再提纯：1H-RMN一致。
实施例338
3-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯甲醛
在配置回流冷凝器和机械搅拌器的双壁4L反应器中混合3-羟基苯甲醛(137.6g，1.127mol)、3-(2，2，3，3，3五氟丙氧基)甲苯磺酸对甲苯酯(243g，0.799mol)、碳酸钾(220g，1.597mol)和二甲基甲酰胺(2451mL)，在氩气氛下于110℃加热46.5h。冷却反应混合物至室温，通过400g硅胶垫过滤。用2.451mL乙酸乙酯洗脱硅胶垫。将合并的有机层倾在7.3L冰-水上。在混合物中加入10N氢氧化钠(500mL)，搅拌1h。分离出水相，用乙酸乙酯(1000mL)萃取。收集有机相，用水(1000mL)和盐水(750mL)洗涤。减压蒸发有机溶剂获得159.79g包含粗制标题化合物的油状产物。用配置长为30cm的绝热柱的蒸馏装置减压(2mmHg)分馏(两次连续循环)提纯获得所需产物的52.4g馏分(HPLC，96.2％面积)。
实施例339
3-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲醛
在配置回流冷凝器和磁力搅拌器的三颈圆底烧瓶中混合3-羟基苯甲醛(130.2g，1.066mol)、3，3，3-三氟丙氧基甲苯磺酸酯(143g，0.533mol)、碳酸钾(147.35g，1,066mol)和无水乙醇(1430mL)，在氩气氛下回流4h。减压浓缩反应混合物。将浓缩混合物倾在1N氢氧化钠(2145mL)中，搅拌30min，用二氯甲烷(2145mL)萃取。倾析出有机层，用1N氢氧化钠(2145mL)洗涤。分离后，有机层用1L水(水相pH＝7)连续洗涤两次，用30g硫酸镁干燥，减压蒸发二氯甲烷有机层至干，获得55.4g微黄色油状标题化合物(0.254mol，47.6％收率)。
实施例340
N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氟-3-苯氧基-苄胺
在无水乙醇(6mL)中混合6-氟色胺(419mg，2.35mmol)和2-氟-3-苯氧基苯甲醛(610mg，2.82mmol)。加热混合物至65℃获得均匀溶液。在混合物中加入3_分子筛(400mg)，加热至回流温度5h。冷却反应混合物至室温，加入硼氢化钠(267mg，7.1mmol)。在室温下搅拌18h。用水浴冷却反应混合物，用丙酮猝灭，用乙醇和丙酮稀释，滤出分子筛。减压浓缩滤液，用1N NaOH稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩获得1.0g油状物。硅胶色谱法处理，用含1％、4％2N氨的甲醇/二氯甲烷溶液洗脱获得澄清无色油状物。在乙酸乙酯/甲醇中生成标题化合物的盐酸盐：mp173-174.5℃；MS(m/e)：379(M+1)，377(M-1)；C23H20F2N2O·HCl：
计算值：C，66.59；H，5.10；N，6.75。实测值：C，66.50；H，5.09；N，6.73。
实施例341
N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氟-3-苯氧基-苄胺
由实施例340的方法获得标题化合物的盐酸盐：mp 183.5-185.5℃；MS(m/e)：379(M+1)，377(M-1)；C23H20FN2O·HCl：计算值：C，66.59；H，5.10；N，6.75。实测值：C，66.54；H，5.11；N，6.68。
按照实施例340的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为盐酸盐：
No.Z′R4数据3425-甲氧基乙基ISMS 325(M+1)；分析C20H25ClN2O2·0.2EtOH0.1H2O：计算值：C，65.88；H，7.16；N，9.53；实测值：C，65.90；H，6.97；N，7.16；1H NMR(DMSO-d6)10.85(s，1H)，9.43(bs，2H)，7.42-7.22(m，4H)，7.18-7.10(m，2H)，7.05-7.0(m，1H)，6.32-6.15(m，1H)，4.3-4.15(m，2H)，4.15-4.05(q，2H)，3.85(s，3H)，3.15(s，4H)，1.45-1.35(t，3H)3435-甲氧基丙基ISMS 339(M+1)；分析C21H27ClN2O2：计算值：C，67.28；H，7.23；N，7.47；实测值：C，67.28；H，7.30；N，7.13；1H NMR(DMSO-d6)10.85(s，1H)，9.43(bs，2H)，7.35-7.15(m，4H)，7.1-7.05(m，2H)，7.0-6.92(m，1H)，6.7-6.6(m，1H)，4.3-4.16(m，1H)，4.15-4.05(q，2H)，3.85(s，3H)，3.15(s，4H)，1.45-1.35(t，3H)3445-氟2，2，2-三氟乙基ISMS 367(M+1)；分析C19H19ClF4N2O：计算值：C，56.65；H，4.75；N，6.95；实测值：C，56.37；H，4.83；N，6.81(碱)3455-甲氧基2，2，2-三氟乙基分析C20H22ClF3N2O2计算值：C，57.91；H，5.34；N，6.75；实测值：C，57.72；H，5.17；N，6.61；ISMS379(M+1)3465-氟2，2，3，3，3-五氟丙基ISMS 417(M+1)；分析C20H18F6N2OC2H2O4：计算值：C，51.18；H，3.98；N，5.53；实测值：C，51.18；H，3.91；N，5.51(分离为乙二酸盐)3475-甲氧基2，2，3，3，3-五氟丙基ISMS 429(M+1)；分析C21H21F5N2O2 1.2C2H2O40.8H2O：计算值：C，51.02；H，4.57；N，5.09；实测值：C，50.64；H，4.23；N，5.15(分离为乙二酸盐)3485-甲氧基2，2，3，3-四氟丙基ISMS 411(M+1)分析C21H22F4N2O2C2H2O4 0.1H2O：计算值：C，55.0；H，4.86；N，5.58；实测值：C，54.74；H，4.74；N，5.58(分离为乙二酸盐)3495-甲氧基3，3，3-三氟丙基分析C21H23F3N2O2HCl：计算值：C，58.81；H，5.64；N，6.53；实测值：C，58.42；H，5.44；N，6.51；ISMS393(M+1)3505-氟2，2，3，3-四氟丙基分析C20H20F4N2OHCl：计算值：C，57.63；H，5.08；N，6.72；实测值：C，57.49；H，5.04；N，6.76；ISMS381(M+1)3514-氯-5-甲氧基2，2，2-三氟乙基分析C20H20ClF3N2O2HCl：计算值：C，53.47；H，4.71；N，6.24；实测值：C，53.33；H，4.65；N，6.21；ISMS413(M+1)3524-氯-5-甲氧基2，2，3，3-四氟丙基分析C21H21ClF4N2O2HCl：计算值：C，52.40；H，4.61；N，5.82；实测值：C，52.25；H，4.50；N，5.80；ISMS445(M+1)3534-氯-5-甲氧基3，3，3-三氟丙基分析C21H22ClF3N2O2HCl：计算值：C，54.4；H，5.00；N，6.05；实测值：C，54.18；H，4.86；N，6.06；ISMS427(M+1)
按照实施例340的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为盐酸盐：
No. Z′R4数据360 3-氯2，2，2-三氟乙基ISMS 344(M+1)；分析C17H18ClF3NO计算值：C，53.70；H，4.77；N，3.68；实测值：C，53.61；H，4.96；N，3.66361 3-三氟 甲基2，2，2-三氟乙基ISMS 378(M+1)；分析C20H19F6NO5：计算值：C，51.40；H，4.10；N，3.0；实测值：C，51.26；H，4.06；N，3.07(分离为乙二酸盐)362 3-氯2，2，3，3，3-五氟丙基ISMS 394(M+1)；分析C18H18Cl2F5NO：计算值：C，50.25；H，4.22；N，3.26；实测值：C，50.38；H，4.03；N，3.45363 3-三氟 甲基2，2，3，3，3-五氟丙基ISMS 428(M+1)；分析C19H17F8NOC2H2O4：计算值：C，48.75；H，3.70；N，2.70；实测值：C，48.76；H，3.67；N，2.79(分离为乙二酸盐)364 3-氯2，2，3，3-四氟丙基分析C18H18ClF4NOC2H2O4：计算值：C，51.57；H，4.33；N，3.01；实测值：C，51.92；H，4.29；N，3.08；ISMS 376(M+1)365 3-三氟 甲基2，2，3，3-四氟丙基分析C19H18F7NOC2H2O4：计算值：C，50.51；H，4.04；N，2.81；实测值：C，50.48；H，4.02；N，2.85；ISMS410(M+1)(分离为乙二酸盐)366 3-三氟 甲基3，3，3-三氟丙基分析C19H19F6NOHCl：计算值：C，53.34；H，4.71；N，3.27；实测值：C，53.23；H，4.73；N，3.28；ISMS392(M+1)367 3-氯3，3，3-三氟丙基分析C18H19ClF3NOHCl：计算值：C，54.84；H，5.11；N，3.55；实测值：C，54.74；H，5.02；N，3.11；ISMS358(m+1)
实施例370
N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺
在EtOH(30mL)中混合6-氟色胺乙二酸盐(350mg，1.3mmol)、N，N-二异丙基乙胺(506mg，3.9mmol)、3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲醛(266mg，1.3mmol)和4_分子筛(4g)，回流7h。将液体倾析到单独的烧瓶中，用NaBH4(148mg，3.9mmol)处理。搅拌1h，真空浓缩混合物获得残余物。将残余物在25mL 5N NaOH和25mL二氯甲烷间分配。用25mL二氯甲烷萃取水层，合并各有机层，用硫酸镁干燥，然后浓缩至体积为约20mL。硅胶色谱法处理，用与浓NH4OH混合并含1％MeOH的CHCl3洗脱获得标题化合物。将标题化合物的EtOAc溶液与1当量的乙二酸的EtOAc溶液混合获得固体，过滤，然后真空干燥获得标题化合物的乙二酸盐：ISMS 367(M+1)；分析C19H19ClF4N2O：计算值：C，55.27；H，4.42；N，6.14；实测值：C，55.17；H，4.38；N，6.09。
按照实施例370的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为盐酸盐：
No. Z′R4数据372 5-氟2，2，3，3-四氟丙基ISMS 399(M+1)；分析C19H17F8NOC2H2O4H2O：计算值：C，53.51；H，4.41；N，5.67；实测值：C，53.12；H，4.21；N，5.63(分离为乙二酸盐)373 6-氟2，2，3，3，3-五氟丙基分析C20H18F6N2O HCl：计算值：C，53.05；H，4.23；N，6.19；实测值：C，52.88；H，4.05；N，6.12；ISMS417(M+1)374 6-氯-2，2，2-三氟分析C20H20ClF3N2O2HCl：计算值：C，53.47；H，4.71； 5-甲氧 基乙基N，6.24；实测值：C，53.65；H，4.85；N，6.45；ISMS413(M+1)(使用盐酸聚乙烯吡啶在50mL 50/50THF/EtOH中生成盐)375 6-氯- 5-甲氧 基2，2，3，3-四氟丙基分析C21H21ClF4N2O2HCl：计算值：C，52.40；H，4.61；N，5.82；实测值：C，52.15；H，4.51；N，5.69；ISMS445(M+1)376 6-氟2，2，3，3-四氟丙基分析C20H19F5N2OHCl：计算值：C，55.24；H，4.64；N，6.44；实测值：C，55.06；H，4.63；N，6.44；ISMS399(M+1)377 6-氟3，3，3-三氟丙基分析C20H20F4N2OHCl：计算值：C，54.83；H，5.11；N，3.55；实测值：C，54.74；H，5.02；N，3.11；ISMS381(M+1)378 5-三氟 甲氧 基2，2，3，3，3-五氟丙基分析C21H18F8N2O2HCl：计算值：C，48.62；H，3.69；N，5.40；实测值：C，48.55；H，3.48；N，5.33；ISMS483(M+1)379 5-三氟 甲氧 基2，2，3，3-四氟丙基分析C21H19F7N2O2HCl：计算值：C，50.36；H，4.02；N，5.59；实测值：C，50.27；H，3.92；N，5.63；ISMS465(M+1)380 5-三氟 甲氧 基2，2，2-三氟乙基分析C20H18F6N2O2HCl：计算值：C，51.24；H，4.08；N，5.98；实测值：C，51.33；H，4.09；N，6.26；ISMS433(M+1)
实施例381
N-叔丁氧基羰基-2-(5-间甲苯基氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺
实施例20的获得标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)1.41(s，9H)，2.30(s，3H)，2.89(t，2H，J＝6.7Hz)，3.41(m，2H)，6.74-6.85(m，3H)，6.93-6.99(m，1H)，7.07-7.35(m，4H)，8.05(br，1H)。
实施例382
N-甲基-2-(5-间甲苯基)色胺
由实施例21的方法获得标题化合物，生成的乙二酸盐具有：
m.p.182-183℃；1H NMR(250MHz，DMSO-d6)2.26(s，3H)，2.59(s，3H)，2.98-3.18(m，4H)，6.68-6.72(m，2H)，6.82-6.86(m，2H)，7.17-7.22(m，1H)，7.29-7.42(m，3H)，11.06(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：281.2(M+1-C2H2O4)；计算值C20H22N2O5：C，64.85；H，5.99；N，7.56。实测值：C，65.01；H，5.74；N，7.71。
实施例383
N-甲基-N-(2-(5-间甲苯基氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯氧基苄胺
由实施例301的方法获得标题化合物，生成的乙二酸盐具有：
m.p.142-144℃；1H NMR(250MHz，DMSO-d6)2.24(s，3H)，2.634(s，3H)，3.01-3.12(m，4H)，3.92(br，2H))，4.16(s，2H)，6.65-6.70(m，2H)，6.81-6.84(m，2H)，6.99-7.03(m，3H)，7.12-7.26(m，6H)，7.34-7.43(m，4H)，11.00(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：463.4(M+1-C2H2O4)；
C33H32N2O6计算值：C，71.72；H，5.84；N，5.07。实测值：C，71.44；H，5.89；N，4.99。
实施例384
5-硝基色胺
将5-硝基吲哚(10g，62mmol)和200mL冰醋酸加热至70℃，用Eschenmoser盐(12g，65mmol)处理。在1h后，真空浓缩反应物至干。将残余物与200mL甲苯混合，再次浓缩至干，然后在200mL浓氢氧化铵和200mL EtOAc间分配。当所有固体溶解后，分离出各层，用200mL EtOAc萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩获得固体N，N-二甲基-5-硝基色胺。将以上获得的N，N-二甲基-5-硝基色胺溶于200mL无水DMSO，用碘代甲烷(7.7mL，17.5g，124mmol)处理，在室温下搅拌1h。加入KCN(40g，621mmol)和18-冠-6(0.5g)。将反应物升至110℃45min，冷却，倾在冰上，然后加入NaCl至饱和。用EtOAc萃取猝灭的反应混合物，混合萃取液，用盐水洗涤3次。用硫酸镁干燥，真空浓缩。硅胶色谱法处理，用含1％MeOH的CHCl3洗脱获得固体(5-硝基-1H-吲哚-3-基)乙腈：FDMS 201(M+)；分析C10H7N3O2：计算值：C，59.70；H，3.51；N，20.89；实测值：C，59.32；H，3.52；N，20.56。
将(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙腈(9g，44.7mmol)溶于250mL无水THF，在室温下用90mL 1M BH3的THF溶液处理。搅拌过夜，小心滴加10mL水猝灭反应物。真空浓缩至干，残余物在5N HCl和EtOAc间分配。用EtOAc萃取水层，然后与最初的EtOAc层混合。用5NNaOH处理水层，用含10％MeOH的EtOAc萃取三次。通过100g SCX离子交换树脂垫冲洗萃取液提纯，用2升MeOH冲洗并丢弃此冲洗液，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱，浓缩获得黑色固体标题化合物：ISMS 206(M+1)；分析C20H18F6N2O20.3H2O0.1C7H8：计算值：C，57.34；H，5.74；N，19.29；实测值：C，57.30；H，5.38；N，19.08；1H NMR(DMSO-d6)11.9-11.2(bs，1H)，8.50-8.49(d，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.38(s，1H)，2.79(s，4H)，2.2-1.3(bs，2H)。
实施例385
6-硝基色胺
由实施例384的方法获得(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙腈：ISMS 200(M-1)；分析C10H7N3O2 0.1H2O：计算值：C，59.17；H，3.58；N，20.70；实测值：C，59.04；H，3.28；N，20.39，由它获得标题化合物：ISMS206(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)11.5(bs，2H)，8.26(s，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.57(s，1H)，2.80-74(m，4H)(吲哚N-H未观测到)。
实施例390
N-(2-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯氧基苄胺
由实施例340的方法获得标题化合物，在10mL EtOH中用0.25mL 5N HCl和40mL甲苯生成盐，然后浓缩为固体获得标题化合物的盐酸盐：分析C23H21N3O3HCl0.2EtOH：计算值：C，64.62；H，5.17；N，9.75；实测值：C，64.89；H，5.40；N，9.75；ISMS 388(M+1)。
按照实施例390的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为盐酸盐：
NoZ′R4数据3915-硝基2，2，2-三氟乙基ISMS 444(M+1)；分析C20H20ClF4N3O3·0.1H2O：计算值：C，52.87；H，4.48；N，9.74；实测值：C，52.63；H，4.34；N，9.673925-硝基2，2，3，3-四氟丙基ISMS 444(M+1)；分析C20H20ClF4N3O3：计算值：C，52.01；H，4.36；N，9.10；实测值：C，51.94；H，4.19；N，8.933936-硝基2，2，2-三氟乙基ISMS 394(M+1)；1H NMR(CDCl3-游离碱)8.47(bs，1H)，8.31-8.30(m，1H)，8.01-7.98(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.32-7.31(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，6.94-6.92(m，1H)，6.88(s，1H)，6.80-6.77(m，1H)，4.33-4.26(m，2H)，3.79(s，2H)，3.00-2.93(m，4H)，1.54(s，1H)3946-硝基2，2，3，3-四氟丙基ISMS 426(M+1)；分析C20H19F4N3O3：计算值：C，52.01；H，4.36；N，9.10；实测值：C，51.96；H，4.16；N，8.76 3956-硝基2，2，3，3，3-五氟丙基ISMS 444(M+1)；分析C20H18F5N3O3：计算值：C，50.06；H，3.99；N，8.76；实测值：C，49.76；H，3.86；N，8.67
实施例396
N-(2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯氧基苄胺
在30mL MeOH中混合N-(2-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯氧基苄胺盐酸盐(250mg，0.64mmol)和NiCl2-6H2O(460mg，1.9mmol)，用NaBH4(73mg，1.9mmol)处理。在1h后，浓缩至干，在EtOAc和浓NH4OH间分配。用EtOAc萃取水层，合并有机层，用硫酸镁干燥，然后浓缩至干。硅胶色谱法处理，用20/75/5 THF/己烷/Et3N，然后40/55/5 THF/己烷/Et3N的台阶梯度洗脱获得油状标题化合物。再用硅胶色谱法处理，用与浓NH4OH混合并含1％MeOH的CHCl3洗脱获得油状标题化合物。在10mL EtOH中用0.25mL 5N HCl和40mL甲苯处理，然后浓缩获得标题化合物的盐酸盐：分析C23H23N3O2.6HCl0.6EtOH：计算值：C，59.66；H，5.83；N，9.07；实测值：C，59.30；H，5.48；N，8.82；ISMS 358(M+1)。
按照实施例396的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为盐酸盐：
No.Z′R4数据3975-氨基2，2，2-三氟乙基分析C19H20F3N3O2HCl0.2CHCl3 0.3CH3OH：计算值：C，49.85；H，5.02；N，8.94；实测值：C，50.05；H，4.99；N，8.73；ISMS 364(M+1)398 5-氨基2，2，3，3-四氟丙基1H NMR(DMSO-d6)11.3(bs，1H)，10.25(bs，3H)，9.6(bs，2H)，7.6(s，1H)，7.5-7.35(m，4H)，7.3-7.2(m，1H)，7.2-7.0(m，2H)，6.9-6.5(d，1H)，4.65-4.5(t，2H)，4.25(s，2H)，3.3(s，4H)；分析C20H21F4N3O2HCl：计算值：C，51.29；H，4.95；N，8.97；实测值：C，51.26；H，4.98；N，8.26399 6-氨基2，2，2-三氟乙基ISMS 363(M+)；C19H22Cl2F3N3O·0.4H2O：计算值：C，51.45；H，5.18；N，9.48；实测值：C，51.45；H，5.10；N，9.63400 6-氨基2，2，3，3-四氟丙基ISMS 393(M+)；C20H23Cl2F4N3O·0.2H2O：计算值：C，50.90；H，5.00；N，8.90；实测值：C，50.73；H，4.82；N，8.65
实施例401
6-氟色胺
混合6-氟吲哚(108g，0.8mol)和二氯甲烷(324ml)。在冰浴中冷却。在几分钟内加入三氟乙酸(308ml)(放热)。在40分钟内加入Z-1-二甲基氨基-2-硝基乙烯(94.7g，0.816mol)的二氯甲烷(600ml)溶液，同时保持温度在约0-5℃。在45min后，升至约20℃。在2h后，倾在1.2L冰水中，加入晶种搅拌过夜获得固体。过滤收集固体，首先用100ml二氯甲烷-环己烷1/1的混合物洗涤，再用750ml水洗涤，在40℃干燥获得3-(2-硝基乙烯基)-6-氟吲哚。
混合LiAlH4(48.8g，1.286mol，5eq.)和THF(848ml)，在冰-水浴中冷却至约6℃，同时保持温度低于32℃。加入3-(2-硝基乙烯基)-6-氟吲哚(53g，0.257mol，1eq.)的THF(694ml)溶液，同时保持温度低于约31℃。在室温下搅拌。在2.5h后，依次用49ml水和49mlTHF的混合物、49ml 15％NaOH、49ml水猝灭。在猝灭时保持温度低于约32℃。搅拌1.5h，通过硅胶垫过滤，用THF洗涤。蒸发得到残余物，将其溶于750ml乙醚，在冰-水浴中冷却。加入HCl/乙醚的溶液获得固体。搅拌1h，过滤收集固体，用乙醚洗涤，在45℃减压干燥获得标题化合物的盐酸盐。
实施例402
N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺
混合6-氟色胺盐酸盐(90g，0.419mol)和水(900ml)。加入NaOH水溶液(2N，230ml)和二氯甲烷(900ml)。在1h后，分离出有机层，用二氯甲烷萃取水层，合并各有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发得到残余物。混合残余物和甲苯(200ml)，蒸发获得78.45g褐色油状物。合并以上78.45g产物与另一批41.4g产物获得6-氟色胺。将6-氟色胺(119.85)和乙醇(3.325L)混合，加入2，2，3，3-四氟丙基苯甲醛(176g，0.745mol，1.2eq.)和150g 3_分子筛。加热至回流。在2h后，冷却至室温，加入NaBH4(35.2g，0.93mol，1.5eq.)。在1h后，通过硅藻土过滤，用500ml乙醇洗涤。减压蒸发滤液获得油状残余物。使残余物在水和二氯甲烷间分配。分离出各层，用二氯甲烷萃取水层，混合有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后减压蒸发获得标题化合物。
如下生成盐酸盐：在室温下混合N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙基)苄胺(387g，0.97mol)和乙醚(3.95L)。在15分钟内滴加HCl/Et2O(298ml)溶液直至pH为约3，获得固体。搅拌1h后收集固体，用乙醚洗涤，在40℃下减压干燥获得标题化合物的盐酸盐。
实施例410
(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙腈
按照实施例384的方法用5-溴代吲哚获得标题化合物：ISMS 234(M-1)；分析C10H7BrN2 0.1H2O：计算值：C，50.70；H，3.06；N，11.83；
实测值：C，50.69；H，2.90；N，11.64；1H NMR(CDCl3)8.22(s，1H)，7.70-7.69(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.24(s，1H)，7.23-7.22(m，1H)，3.78-3.77(m，4H)。
实施例411
5-溴代色胺
将5-溴-1H-吲哚-3-甲腈(9.5g，40.4mmol)溶于200mL无水THF，在室温下用80mL 1M BH3的THF溶液处理。搅拌过夜，滴加5mL水小心猝灭反应物。真空浓缩至干，将残余物在1N HCl和EtOAc间分配。用1N HCl萃取有机层，萃取液与原水层合并。用5N NaOH处理水层，用EtOAc萃取。加入NaCl至饱和，用EtOAc再次萃取。合并萃取液，用硫酸镁干燥，然后浓缩至干获得4.72g(19.7mmol，49％)油状物，将其结晶。
将化合物的EtOAc溶液用1当量乙二酸的溶液处理转化为其乙二酸盐。过滤所得固体，真空干燥：分析C10H11BrN2C2H2O2H2O：计算值：C，43.08；H，4.10；N，8.37；实测值：C，43.26；H，3.91；N，8.20；ISMS 240(M+1)。
实施例413
5-甲氧基羰基-1H-吲哚
混合5-羧基吲哚(7.2g，44.7mmol)、400mL二氯甲烷以及100mLMeOH，滴加35mL 2M TMS二偶氮甲烷的己烷溶液。在室温下搅拌过夜。真空浓缩获得固体标题化合物：分析C10H9NO2 0.1H2O：计算值：C，67.86；H，5.24；N，7.91；实测值：C，68.03；H，5.15；N，7.98；1H NMR(CDCl3)8.44(bs，1H)，8.412-8.409(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.46-7.38(m，1H)，7.26-7.24(m，1H)，6.64-6.63(m，1H)，3.92(s，3H)；ISMS 176(M+1)。
实施例414
3-甲酰基-5-甲氧基羰基-1H-吲哚
将无水DMF(25mL)加入氮气氛下的烧瓶中，冷却至10℃，滴加POCl3(8.22g，54mmol)，同时保持温度低于15℃。分批加入5-甲氧基羰基-1H-吲哚的30mL DMF溶液并保持温度低于20℃。撤除冰浴后在室温下搅拌混合物1h，然后倾在冰上。加入50mL 5N NaOH沉淀出固体，将其滤出用水和EtOAc冲洗后获得标题化合物：1H NMR(DMSO-d6)9.95(s，1H)，8.76(s，1H)，8.4(s，1H)，7.9-7.8(m，1H)，7.5-7.7(d，1H)，3.85(s，3H)，1.7(s，1H)；ISMS 204(M+1)。
实施例415
3-(2-硝基乙基)-5-甲氧基羰基-1H-吲哚
由实施例3 17的方法获得标题化合物：1H NMR(DMSO-d6)12.5(bs，1H)，8.38-8.37(m，1H)，8.37-8.34(m，1H)，8.23(s，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.57-7.55(d，1H)，3.85(s，3H)；ISMS246(M+1)。
实施例416
3-(2-硝基乙基)-5-甲氧基羰基-1H-吲哚
用NaBH4(26mg，0.69mmol)处理3-(2-硝基乙烯基)-5-甲氧基羰基-1H-吲哚(57mg，0.23mmol)的9mL THF及2mL MeOH溶液。在室温下搅拌过夜，浓缩至干，在浓NH4OH(10mL)和二氯甲烷间分配。用二氯甲烷萃取水层，用浓HCl酸化，用二氯甲烷萃取两次。合并各有机层，浓缩，硅胶色谱法处理，用含1％MeOH的CHCl3洗脱获得固体标题化合物：1H NMR(CDCl3)8.35(bs，1H)，8.32(s，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.38-7.36(d，1H)，7.12-7.11(m，1H)，4.69-4.65(t，2H)，3.93(s，3H)，3.51-3.48(t，2H)；ISMS 248(M+)。
实施例417
5-甲氧基羰基色胺
混合3-(2-硝基乙基)-5-甲氧基羰基-1H-吲哚(280mg，1.1mmol)、PtO2(200mg)和15mL MeOH，在大气压下氢化过夜。通过硅藻土垫过滤反应混合物，浓缩滤液，硅胶色谱法处理，用与NH4OH混合的含5％MeOH的CHCl3洗脱获得油状标题化合物：ISMS 219(M+1)；1HNMR(CDCl3)9.01(s，1H)，8.36(s，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.32-7.24(m，1H)，7.05(s，1H)，3.91(s，3H)，3.05-3.01(m，2H)，2.93-2.89(m，2H)，1.22(bs，2H)。
实施例418
2-(2-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮
混合5-苄氧基色胺盐酸盐(1g，3.3mmol)、邻苯二甲酸酐(.56g，4.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.86g，6.6mmol)的25mL无水吡啶，回流1h，冷却至室温，用4g 3_分子筛处理。继续回流60h，然后过滤混合物。真空浓缩获得残余物，将其与25mL CHCl3混合，过滤获得固体。硅胶色谱法(用含1％MeOH的CHCl3洗脱)提纯滤液又获得一定量标题化合物：ISMS 397(M+1)；分析C25H20N2O30.3H2OC7H8：计算值：C，75.09；H，5.25；N，6.82；实测值：C，75.00；H，5.22；N，6.96。
按照实施例418的方法制备以下化合物：a)2-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮：(4.5mmol，95％)；1H NMR(DMSO-d6)10.47(s，1H)，8.59(bs，1H)，7.84-7.78(m，4H)，7.09-7.06(d，1H)，7.03-7.02(d，1H)，6.85-6.84(d，1H)，6.56-6.54(m，1H)，3.79-3.75(t，2H)，2.91-2.87(m，2H)。
实施例419
2-(2-(5-羟基-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮
混合KH油状分散物(40％，1g)和30mL无水THF，分批加入2-(2-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮(1.2g，3mmol)的30mL THF悬浮液。在室温搅拌1h，冷却至0℃，加入三异丙基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(1.85g，6mmol)，在室温下再搅拌1h。将反应混合物倾入快速搅拌的饱和碳酸氢钠溶液，用2×50mL EtOAc萃取。混合有机层，用硫酸镁干燥，然后浓缩至干，硅胶色谱法处理(用含1％MeOH的CHCl3洗脱)获得油状2-(2-(5-苄氧基-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮。
混合2-(2-(5-苄氧基-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮和EtOAc(40mL)，用1g 5％Pd/C在大气压下氢化过夜。通过硅藻土过滤，浓缩至干，硅胶色谱法处理(用含10％EtOAc的己烷至含30％EtOAc的己烷梯度逐步洗脱)获得固体标题化合物：FDMS 462(M+1)分析C27H24N2O3SiH2O：计算值：C，69.55；H，7.44；N，6.01；实测值：C，69.44；H，7.17；N，6.00。
实施例420
2-(2-(5-丙氧基-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮
在DMF(25mL)中混合2-(2-(5-羟基-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮(0.7g，1.5mmol)、碳酸铯(1g，3mmol)和1-碘代丙烷(4g，2.3mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入含50％EtOAc的己烷中，用盐水洗涤三次。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩获得油状物。用硅胶色谱法处理油状物(用含5％EtOAc的己烷洗脱)获得标题化合物：ISMS 505(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.80-7.78(m，2H)，7.67-7.65(m，2H)，7.30-7.27(d，1H)，7.12-7.11(d，1H)，7.02(s，1H)，6.77-6.74(m，1H)，4.01-3.96(m，4H)，3.12-3.08(m，2H)，1.86-1.81(m 2H)，1.64-1.57(m，3H)，1.08-1.04(m，21H)。
实施例421
5-丙氧基-1-三异丙基甲硅烷基色胺
混合2-(2-(5-丙氧基-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮(416mg，0.8mmol)的20mL EtOH溶液和1mL肼水合物。回流3h，通过硅藻土过滤后浓缩得到残余物。将残余物溶于10mLMeOH，装入12g SCX离子交换柱，依次用MeOH、DMF、MeOH冲洗。用2M NH3的MeOH溶液洗脱产物获得油状标题化合物：ISMS375(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.34-7.32(d，1H)，7.02(s，1H)，7.00-6.99(d，1H)，6.80-6.77(m，1H)，3.97-3.94(m，2H)，3.01-2.98(m，2H)，2.86-2.83(m，2H)，1.88-1.76(m 2H)，1.70-1.58(m，3H)，1.3(bs，2H)，1.14-1.08(m，18H)，1.06-1.02(t，3H)。
实施例422
6-苄基氧基色胺
在LAH(6.2g，163.1mmol)和300mL无水THF的混合物中加入3-(2-硝基乙烯基)-6-苄氧基-1H-吲哚(9g，30.6mmol)的200mL THF溶液。将混合物回流过夜，然后冷却至0℃，依次用6.2mL水、6.2mL15％NaOH水溶液和18.6mL水猝灭。在搅拌2h后，通过硅藻土过滤后浓缩获得7.9g(96％)油状标题化合物：1H NMR(CDCl3)8.06(bs，1H)，7.47-7.43(m，3H)，7.38-7.35(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，6.88-6.84(m，3H)，5.08(s，2H)，3.01-2.97(m，2H)，2.87-2.83(m，2H)，1.6(bs，2H)。
实施例423
N-叔丁氧基羰基-2-(6-苄氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺
由实施例20的方法获得标题化合物：1H NMR(CDCl3)7.84(bs，1H)，9.36(s，2H)，8.91(s，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.94-6.93(m，1H)，6.68-6.67(m，1H)，6.50-6.47(m，1H)，4.79-4.72(m，2H)，4.13(s，2H)，3.05-3.02(m，4H)。
实施例425
N-叔丁氧基羰基-2-(6-羟基-1H-吲哚-3-基)乙胺
由实施例471的方法获得标题化合物。
实施例428
2-(2-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮
在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中混合2-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮(900mg，2.9mmol)、碳酸铯(960mg，2.9mmol)和1-碘代乙烷(920mg，5.9mmol)，在室温下搅拌4h，倾入盐水中，用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤合并的萃取液三次，用硫酸镁干燥，真空浓缩获得油状物。用硅胶色谱法处理油状物(用含20％EtOAc的己烷洗脱)获得白色固体标题化合物：ISMS 335(M+1)；分析C20H18N2O3：计算值：C，71.84；H，5.43；N，8.38；实测值：C，71.97；H，5.47；N，8.36。
按照实施例428的方法制备以下化合物：
a)2-(2-(5-异丙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮：ISMS348(M+)1H NMR(CDCl3)7.94(bs，1H)，7.82-7.80(m，2H)，7.70-7.67(m，2H)，7.21-7.19(d，1H)，7.18(s，1H)，7.05-7.04(d，1H)，6.82-6.79(m，1H)，4.55-4.49(m，1H)，3.99-3.95(m，2H)，3.11-3.07(m，2H)，1.64-1.33(d，6H)；
b)2-(2-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮：ISMS 389(M+1)；分析C20H15F3N2O3：计算值：C，61.86；H，3.89；N，7.21；实测值：C，61.77；H，3.83；N，7.20；
c)2-(2-(5-丁氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮：ISMS 363(M+1)；分析C22H22N2O3：计算值：C，72.91；H，6.11；N，7.73；实测值：C，72.76；H，6.09；N，7.42；1H NMR(CDCl3)7.86-7.81(m，3H)，7.72-7.68(m，2H)，7.23-7.20(m，1H)，7.16-7.15(m，1H)，7.08-7.07(m，1H)，6.85-6.84(m，1H)，6.4.02-3.98(m，4H)，3.13-3.09(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.56-148(m，2H)，1.01-0.98(t，3H)；
d)2-(2-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮：ISMS 334(M-1)；分析C18H13N3O40.1H2O：计算值：C，64.13；H，3.95；N，12.47；实测值：C，64.05；H，3.82；N，12.27。
按照实施例421的方法制备以下化合物：
a)5-乙氧基色胺：ISMS 205(M+1)；分析C12H16N2OH2O：计算值：C，69.33；H，7.95；N，13.48；实测值：C，69.62；H，7.75；N，13.30；
b)5-异丙氧基色胺：ISMS 219(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.57(bs，1H)，7.20-7.18(d，1H)，7.08-7.07(d，1H)，6.95(s，1H)，6.84-6.82(m，1H)，4.54-4.48(m，1H)，3.01-2.98(m，2H)，2.86-2.83(m，2H)，1.38(bs，2H)，1.35-1.33(d，6H)；
c)5-(2，2，2-三氟乙氧基)色胺：ISMS 258(M+)；1H NMR(CDCl3)8.33(bs，1H)，7.26-7.24(d，1H)，7.09-7.08(d，1H)，7.03-7.02(m，1H)，6.90-6.87(m，1H)，4.40-4.34(m，2H)，3.03-3.00(m，2H)，2.87-2.84(m，2H)，1.44(bs，2H)；
d)5-丁氧基色胺：1H NMR(CDCl3)8.08(bs，1H)，7.23-7.21(d，1H)，7.03-7.02(d，1H)，7.03-7.02(m，1H)，6.98-6.83(m，1H)，4.01-3.98(m，2H)，3.02-2.99(m，2H)，2.87-2.84(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.56-1.50(m，2H)，1.32(bs，2H)，1.00-0.96(t，3H)；
实施例429
5-苯磺酰基-1H-吲哚
将35％KH的油状分散物(6g)加入氮气氛下的烧瓶中，用50mL己烷冲洗，真空干燥。冷却固体在100mL无水DMF中的悬浮液至0℃。在10min内滴加5-溴代吲哚(10.3g，52.5mmol)的25mL DMF溶液。在0℃搅拌混合物1h，然后用三异丙基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(32.2g，105.1mmol)处理。撤去冷却浴后后搅拌反应物72h，然后倾入500mL水中，用EtOAc萃取。用己烷稀释合并的萃取液，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空浓缩后硅胶色谱法处理(用含1％EtOAc的己烷洗脱)获得无色油状5-溴-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚：1H NMR(CDCl3)7.73-7.72(d，1H)，7.36-7.34(d，1H)，7.24-7.23(d，1H)，7.21-7.19(m，1H)，6.55-6.54(m，1H)，1.72-1.61(m，3H)，1.13-1.10(m，18H)。
在氩气氛下，冷却5-溴-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚(9g，25.5mmol)的550mL无水THF溶液至-75℃，用1.7M叔丁基锂(33mL，56.2mmol)处理，同时保持温度低于-60℃。加入完毕后，再将反应混合物冷却至约-73℃，然后加入苯基磺酰基氟(4.6g，28.7mmol)的30mL THF溶液。在-78℃搅拌反应物1h，然后用饱和碳酸氢钠、盐水猝灭。分离出各层，用EtOAc萃取水层。在室温下用1M四丁基氟化铵(35mL)的THF溶液处理合并的有机层1h，然后浓缩至干。将残余物与EtOAc混合，用1N HCl洗涤两次，用硫酸镁干燥，然后浓缩至油状物。油状物用硅胶色谱法处理(依次用含50％CHCl3的己烷、含50％CHCl3的MeOH逐步洗脱)获得油状固体。用CHCl3研磨油状固体获得固体标题化合物：分析C14H11NO2SH2O：计算值：C，64.89；H，4.36；N，5.41；实测值：C，64.76；H，4.45；N，5.33；ISMS 257(M+)。
实施例430
2-(2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮
混合2-(2-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮(1.8g，5.4mmol)、PtO2(500mg)、100mL MeOH和100mL THF的混合物，在大气压下氢化过夜。通过硅藻土垫过滤反应物，浓缩至干。将残余物再次溶于50/50氯仿/二氯甲烷，通过硅藻土垫再次过滤。真空浓缩获得黑色固体标题化合物：ISMS 306(M+1)；分析C18H13N3O40.1C7H8 0.2二氯甲烷：计算值：C，68.70；H，4.89；N，12.58；实测值：C，69.08；H，4.75；N，12.69；1H NMR(CDCl3)7.9-7.8(m，3H)，7.75-7.65(m，2H)，7.2-7.1(m，1H)，7.05-7.0(m，2H)，6.7-6.6(m，1H)，4.0-3.9(m，2H)，3.4(bs，2H)，3.1-3.0(m，2H)。
实施例431
2-(2-(5-苯甲酰基氨基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮
混合2-(2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮(0.5g，1.64mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.3g，2.5mmol)，将其溶于30mL二氯甲烷，冷却至0℃。用苯甲酰氯(276mg，1.96mmol)处理反应混合物，搅拌过夜，在此期间让温度升至室温。浓缩得到残余物，用硅胶色谱法处理残余物(用含0.5％MeOH的CHCl3洗脱)获得固体标题化合物：ISMS 410(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.86-7.85(m，2H)，7.79(s，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.60-7.57(m，2H)，7.46-7.42(m，1H)，7.4-7.36(m，3H)，7.13-7.11(d，1H)，6.89-6.88(m，1H)，3.88-3.84(t，2H)，3.00-2.97(t，2H)。
按照实施例431的方法制备以下化合物：a)2-(2-(5-甲磺酰基氨基-1H-吲哚-3-基)乙基)异吲哚-1，3-二酮：ISMS 384(M+1)；1H NMR(CDCl3)10.84(s，1H)，9.21(s，1H)，7.83-7.76(m，4H)，7.39-7.38(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.17-7.16(m，1H)，6.96-6.93(m，1H)，3.83-3.80(m，2H)，2.98-2.94(m，2H)，2.79(s，3H)，3.88-3.84(t，2H)，3.00-2.97(t，2H)。
按照实施例421的方法制备以下化合物：
a)5-苯甲酰基氨基色胺：1H NMR(CD3OD)7.94-7.92(m，2H)，7.85(s，1H)，7.54-7.47(m，3H)，7.34-7.29(m，2H)，7.08(s，1H)，4.86(s，2H)，3.33(s，2H)，2.95-2.86(m，4H)；
b)5-甲磺酰基氨基色胺：ISMS 253(M+)；1H NMR(CD3OD)7.46-7.45(d，1H)，7.31-7.28(d，1H)，7.08(s，1H)，7.04-7.01(m，1H)，4.86(s，4H)，2.89-2.83(m，7H)。
实施例432
5-乙氧基羰基-1H-吲哚
混合5-羧基吲哚(4.8g，29.8mmol)的150mL THF溶液和羰基二咪唑(9.7g，59.6mmol)，在室温下搅拌过夜。用25mL EtOH和1.2g(29.8mmol)60％NaH的油分散体处理反应混合物，搅拌2h。真空浓缩获得残余物。残余物在150mL EtOAc和100mL盐水间分配。分离出各层，用硫酸镁干燥有机层，过滤，再浓缩至油状物。硅胶色谱法处理(用含1％MeOH的CHCl3洗脱)获得7.2g油状物。用甲苯结晶油状物获得标题化合物：分析C11H11NO2：计算值：C，69.83；H，5.86；N，7.40；实测值：C，69.82；H，5.90；N，7.38；ISMS 190(M+1)。
实施例433
5-(N-丁基酰氨基)-1H-吲哚
将5-羧基吲哚(5g，31mmol)溶于150mL THF，用羰基二咪唑(5g，31mmol)处理，在室温下搅拌过夜。用正丁基胺4.5g(62mmol)处理反应混合物，回流1h。真空浓缩获得残余物，将其溶于EtOAc。依次用5N HCl、5N NaOH和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，浓缩获得油状标题化合物：1H NMR(CDCl3)8.54(bs，1H)，8.07-8.06(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.26-7.24(m，1H)，6.60-6.59(m，1H)，6.14(bs，1H)，3.5-3.45(m，2H)，1.64-1.57(m，2H)，1.47-1.37(m，2H)，.97-0.93(m，3H)；EIMS 217(M+1)。
实施例434
5-(N-丙基酰氨基)-1H-吲哚
由实施例433的方法获得标题化合物：1H NMR(CDCl3)8.07(bs，1H)，8.07(s，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.25-7.24(m，1H)，6.59-6.58(m，1H)，6.21(bs，1H)，3.46-3.41(m，2H)，1.69-1.60(m，2H)，1.00-0.96(m，3H)；EIMS 203(M+1)。
按照实施例414的方法制备以下化合物：
a)3-甲酰基-5-苯磺酰基-1H-吲哚：ISMS 286(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)9.83(s，1H)，8.55(s，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.61(s，2H)，7.59-7.52(m，3H)，1.70(s，3H)。
b)3-甲酰基-5-乙氧基羰基-1H-吲哚：分析C12H11NO3：计算值：C，66.35；H，5.10；N，6.45；实测值：C，65.97；H，5.17；N，6.46；ISMS 218(M+1)；
c)3-甲酰基-N-丁基酰氨基-1H-吲哚：分析C14H16N2O20.1H2O：计算值：C，68.33；H，6.64；N，11.38；实测值：C，68.35；H，6.24；N，11.30；ISMS 245(M+1)；
d)3-甲酰基-5-(N-丙基酰氨基)-1H-吲哚：分析C13H14N2O2：计算值：C，67.81；H，6.13；N，12.16；实测值：C，67.42；H，6.04；N，12.10；1H NMR(DMSO-d6)9.95(s，1H)，8.6(s，1H)，8.48-8.45(t，1H)，8.36-8.35(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.52-7.50(d，1H)，3.32(bs，1H)，3.24-3.19(m，2H)，1.58-1.48(m，2H)，0.90-0.86(m，3H)；EIMS 230(M+)；
e)3-甲酰基-6-苄氧基-1H-吲哚：1H NMR(DMSO-d6)11.93(s，1H)，9.83(s，1H)，8.12-8.11(m，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.45-7.27(m，5H)，7.04-7.03(m，1H)，6.92-6.89(m；1H)，5.11(s，2H)。
按照实施例415的方法制备以下化合物：
a)5-苯磺酰基-3-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚：分析C16H12N2O4S0.1H2O：计算值：C，58.42；H，3.83；N，8.31；实测值：C，58.63；H，3.52；N，8.02；ISMS 229(M+1)；
b)3-(2-硝基乙烯基)-5-乙氧基羰基-1H-吲哚：分析C16H12N2O4S0.1H2O：计算值：C，58.42；H，3.83；N，8.31；实测值：C，58.63；H，3.52；N，8.02；ISMS 229(M+1)；
c)3-(2-硝基-乙烯基)-N-丁基酰氨基-1H-吲哚：分析C15H17N3O3：计算值：C，62.71；H，5.96；N，14.62；实测值：C，62.46；H，5.81；N，14.38；ISMS 288(M+1)；
d)3-(2-硝基-乙烯基)-N-丙基酰氨基-1H-吲哚：ISMS 273M(+1)；1H NMR(DMSO-d6)12.38(s，1H)，8.62-8.59(t，1H)，8.43-8.39(d，1H)，8.37(s，1H)，8.31-8.30(d，1H)，8.18-8.15(d，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.55-7.53(d，1H)，3.31-3.24(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)，0.92-0.89(t，3H)；分析C14H15N3O30.1H2O：计算值：C，61.12；H，5.57；N，15.28；实测值：C，61.06；H，5.38；N，15.05；
e)3-(2-硝基-乙烯基)-6-苄氧基-1H-吲哚：1H NMR(DMSO-d6)11.85(bs，1H)，8.32-8.29(m，1H)，8.09(s，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.45-7.43(m，2H)，7.38-7.31(m，2H)，7.29-7.27(m，1H)，7.05-7.04(m，1H)，6.92-6.89(m，1H)，5.13(s，2H)。
按照实施例416的方法制备以下化合物：
a)5-苯磺酰基-3-(2-硝基乙基)-1H-吲哚：分析C16H14N2O4S0.1H2O：计算值：C，57.85；H，4.31；N，8.43；实测值：C，57.72；H，4.22；N，8.25；ISMS 329(M-1)；
b)3-(2-硝基乙基)-5-乙氧基羰基-1H-吲哚：分析C13H14N2O4：计算值：C，59.54；H，5.38；N，10.68；实测值：C，59.23；H，5.25；N，10.53；ISMS 263(M+1)；
c)3-(2-硝基乙基)-N-丁基酰氨基-1H-吲哚：分析C15H19N3O3：计算值：C，62.27；H，6.62；N，14.52；实测值：C，61.98；H，6.39；N，14.42：ISMS 290(M+1)；
d)3-(2-硝基乙基)-N-丙基酰氨基-1H-吲哚：：1H NMR(CDCl3)8.52(bs，1H)，8.06(s，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.10-7.09(m，1H)，6.23(bs，1H)，4.65-4.61(t，2H)，3.48-3.43(m，4H)，1.71-1.62(m，2H)，1.01-0.98(t，3H)；分析C14H17N3O3 0.1H2O：计算值：C，60.68；H，6.26；N，15.16；实测值：C，60.88；H，6.05；N，15.07。
按照实施例421的方法制备以下化合物：
a)5-苯磺酰基色胺：ISMS 301(M+1)；1H NMR(HCl-DMSO-d6)(s，1H)，8.3(s，1H)，8.2(bs，2H)，8.0-8.9(m，2H)，7.4-7.2(m，5H)，7.1-7.0(m，1H)，3.2-3.0(s，4H)；
b)5-乙氧基羰基色胺(分离为乙二酸盐)：分析C13H16N2O2C2H2O4：计算值：C，55.90；H，5.63；N，8.69；实测值：C，56.07；H，5.54；N，8.29；ISMS 233(M+1)；
c)5-N-丁基酰氨基色胺：分析C15H21N3O 0.3H2O：计算值：C，68.05；H，8.22；N，15.87；实测值：C，68.36；H，8.11；N，15.49；ISMS 260(M+1)；
d)5-N-丙基酰氨基色胺：(分离为乙二酸盐)：分析C14H19N3OC2H2O4 0.1EtOAc：计算值：C，57.23；H，6.38；N，12.21；实测值：C，57.48；H，6.53；N，12.12；1H NMR(DMSO-d6)11.2(s，1H)，8.4(t，1H)，8.2(s，1H)，7.75-7.65(m，1H)，7.6(bs，4H)，7.4-7.35(m，1H)，7.3-7.25(d，1H)，3.3-3.2(m，2H)，3.15-3.0(m，4H)，1.6-1.45(m，2H)，0.9-0.8(t，3H)；ISMS 246(M+1)。
实施例435
N-叔丁氧基羰基-2-(6-丁氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺
混合N-叔丁氧基羰基-2-(6-羟基-1H-吲哚-3-基)乙胺(250mg，0.9mmol)、碳酸铯(295mg，0.9mmol)、1-碘代丁烷(200mg，1.1mmol)和N-甲基吡咯烷酮(10mL)，在室温下搅拌2h，然后倾入75mL盐水中。用25mL EtOAc萃取混合物两次。用盐水2×50Ml洗涤合并的萃取液，用硫酸镁干燥，真空浓缩获得油状物。用硅胶色谱法处理油状物(用含30％EtOAc的己烷洗脱)获得固体标题化合物：ISMS333(M+1)；分析C19H28N2O3：计算值：C，68.65；H，8.49；N，8.43；实测值：C，68.83；H，8.18；N，8.33。
按照实施例435的方法制备以下化合物：a)N-叔丁氧基羰基-2-(6-乙氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺：ISMS 305(M+1)；分析C17H24N2O3：计算值：C，67.08；H，7.95；N，9.20；实测值：C，66.85；H，7.79；N，9.14。
实施例436
6-丁氧基色胺
将N-叔丁氧基羰基-2-(6-丁氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺(430mg，1.3mmol)、1mL苯甲醚和5mL三氟乙酸混合，室温下搅拌2h。真空浓缩反应物至干，与10mL浓NH4OH混合物，用20mL二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥萃取液，浓缩获得300mg油状物(1.3mmol，100％)。
按照实施例436的方法制备以下化合物：a)6-乙氧基色胺：ISMS305(M+1)；分析C17H24N2O3：计算值：C，67.08；H，7.95；N，9.20；
实测值：C，66.85；H，7.79；N，9.14
实施例437
N-叔丁氧基羰基-2-(6-苯基磺酰氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺
在二氯甲烷(30mL)中混合N-叔丁氧基羰基-2-(6-羟基-1H-吲哚-3-基)乙胺(750mg，2.7mmol)和吡啶(430mg，5.4mmol)，冷却至0℃，用苯磺酰氯(480mg，2.7mmol)处理。让反应物升至室温，搅拌过夜。将混合物真空浓缩至干，与二氯甲烷混合后用硅胶色谱法处理(用含30％EtOAc的己烷洗脱)获得油状N-叔丁氧基羰基-2-(6-苯基磺酰氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺：ISMS 415(M-1)；1H NMR(CDCl3)8.14(bs，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.51-7.47(m，1H)，7.40-7.38(m，2H)，7.10(s，1H)，7.04-7.03(m，2H)，6.59-6.57(m，1H)，4.57(bs，1H)，3.40-3.80(m，2H)，2.89-2.86(m，2H)，1.41(s，9H)。
将N-叔丁氧基羰基-2-(6-苯基磺酰氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.5g，1.2mmol)放入有氮气流通过的烧瓶，加热至200℃过夜，冷却至室温。将残余物溶于二氯甲烷，用硅胶色谱法(用含2％MeOH的CHCl3-NH4OH洗脱)处理获得油状标题化合物。
按照实施例425的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为盐酸盐：
No.Z′R4数据4385-丙氧基苯基ISMS 401(M+1)；分析C20H18N2O3 0.1H2O：计算值：C，71.17；H，6.71；N，6.38；实测值：C，71.02；H，6.54；N，6.33；1HNMR(游离碱-CDCl3)7.93(bs，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，7.12-707(m，1H)，7.06-6.96(m，6H)，6.89-6.84(m，2H)，3.97-3.94(m，2H)，3.79(s，2H)，2.97-2.94(m，4H)，1.89-1.7(m，2H)，1.51(bs，1H)，1.07-1.04(t，3H)
实施例440
N-(2-(5-丙氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺
在25mL EtOH中混合2-(5-丙氧基-1-三异丙基甲硅烷基色胺(138mg，0.37mmol)、3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯甲醛(87mg，1.8mmol)和1g 3_分子筛，回流过夜。将液体倾析到单独的烧瓶中，冷却至0℃，用42mg(1.1mmol)NaBH4处理。在室温下搅拌反应物1h，用0.74mmol四丁基氟化铵处理，再搅拌1h。真空浓缩获得残余物。用硅胶色谱法处理残余物(用含10％MeOH的CHCl3洗脱)获得标题化合物。将标题化合物用10mL EtOH、0.25mL 5N HCl和40mL甲苯处理，然后浓缩获得标题化合物的盐酸盐：ISMS 439(M+1)；1H NMR(游离碱-CDCl3)7.89(bs，1H)，7.23-7.21(m，1H)，7.03-7.02(d，1H)，6.99-6.98(d，1H)，6.94-6.92(m，1H)，6.89-6.83(m，2H)，6.78-6.75(m，1H)，6.18-5.90(m，1H)，4.29-4.23(m，2H)，3.95-3.91(m，2F)，3.78(s，2H)，2.95(s，4H)，1.85-1.75(m，2H)，1.51(bs，1H)，1.06-1.03(t，3H)。
按照实施例440的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为盐酸盐：
No Z′R4数据441 5-正丙基 酰氨基2，2，2-三氟乙基ISMS 434(M+1)；C23H26F3N3O2·HCl·0.8H2O·0.1C7H8：计算值：C，57.67；H，6.00；N，8.51；实测值：C，57.55；H，5.77；N，8.43442 5-乙氧基 羰基2，2，3，3-四氟丙基ISMS 453(M+1)；C23H27ClF3N3O2：计算值：C，56.50；H，5.15；N，5.73；实测值：C，56.26；H，5.04；N，5.76443 5-乙氧基 羰基苯基ISMS 415(M+1)；C26H27ClN2O3·0.1H2O：计算值：C，68.97；H，6.06；N，6.19；实测值：C，68.78；H，5.87；N，6.19445 5-苯氧基2，2，3，3-四氟丙基ISMS 473(M+1)；C26H25ClF4N2O2·0.5H2O：计算值：C，6O.29；H，5.06；N，5.41；实测值：C，60.27；H，4.81；N，5.33(分离为碱)456 H2，2，2-三ISMS 349(M+1)；C19H20ClF3N2O·0.2H2O：计算值：氟乙基C，58.75；H，5.29；N，7.21；实测值：C，58.62；H，5.04；N，7.08457 H2，2，3，3，3-五氟丙基ISMS 385(M+1)；C19H18ClF5N2O·0.2H2O：计算值：C，53.77；H，4.37；N，6.60；实测值：C，53.81；H，4.19；N，6.59458 5-苯基苯基分析C29H26N2O·HCl·0.2H2O：计算值：C，75.95；H，6.02；N，6.11；实测值：C，76.01；H，5.92；N，5.97ISMS 419(M+1)459 5-(4-氟 苯基)苯基分析C29H25FN2O·HCl·0.2H2O：计算值：C，73.08；H，5.58；N，5.88；实测值：C，72.99；H，5.38；N，5.83 ISMS 437(M+1)460 5-(N-丁 基酰氨 基)2，2，2-三氟乙基分析C24H28F3N3O2·HCl·0.7H2O：计算值：C，58.05；H，6.17；N，8.46；实测值：C，57.86；H，5.98；N，8.39 ISMS 448(M+1)461 5-羟基2，2，2-三氟乙基ISMS 365(M+1)1H NMR(DMSO-d6)10.6(bs，1H)，9.4(bs，2H)，8.75(s，1H)，7.45-6.6(m，7H)，4.9-4.7(m，2H)，4.2(bs，2H)，3.2-2.9(m，4H)；462 5-苄氧基2，2，3，3，3-五氟丙基分析C27H25F5N2O2·HCl：计算值：C，58.87；H，4.95；N，5.09；实测值：C，59.02；H，4.76；N，5.1 ISMS505(M+1)4463 6-苄氧基2，2，2-三氟乙基ISMS 455(M+1)1H NMR CDCl3-游离碱)7.88(bs，1H)，7.48-7.45(m，3H)，7.41-7.34(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，6.95-6.93(m，1H)，6.91-6.90(m，2H)，6.88-6.86(m，2H)，6.81-6.79(m，1H)，5.10(s，2H)，4.31-4.25(m，2H)，3.79(s，2H)，2.96(s，4H)，1.65(bs，1H)464 6-苄氧基2，2，3，3-四氟丙基ISMS 487(M+1)分析C27H27F4N2O2·HCl：计算值：C，62.01；H，5.20；N，5.36；实测值：C，61.69；H，5.07；N，5.33465 6-丁氧基2，2，2-三氟乙基1H NMR(CDCl3-游离碱)7.86(bs，1H)，7.45-7.43(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.94-6.92(m，1H)，6.89-6.88(m，1H)，6.84-6.75(m，4H)，4.29-4.23(m，2H)，3.99-3.96(m，2H)，3.78(s，2H)，2.94(s，4H)，1.81-1.74(m，2H)，1.55-1.45(m，3H)，0.99-0.95(m，3H)；分析C23H27F3N2O2·HCl：计算值：C，60.46；H，6.18；N，6.13；实测值：C，60.23；H，5.99；N，6.01 4665-丁氧基2，2，3，3-四氟丙基分析C24H28F4N2O2·HCl：计算值：C，58.96；H，5.98；N，5.73；实测值：C，58.62；H，5.96；N，5.77 ISMS453(M+1) 4676-乙氧基2，2，2-三氟乙基ISMS 393(M+1)；分析C21H23F3N2O2HCl：计算值：C，58.81；H，5.64；N，6.53；实测值：C，58.94；H，5.58；N，6.55 4686-苯基磺酰氧基2，2，2-三氟乙基ISMS 505(M+1)；分析C25H23F3N2O4SHCl：计算值：C，55.51；H，4.47；N，5.18；实测值：C，55.27；H，4.41；N，5.15 4696-苯基磺酰氧基2，2，3，3-四氟丙基ISMS 536(M+1)；分析C26H24F4N2O4S HCl：计算值：C，54.50；H，4.40；N，4.89；实测值：C，54.63；H，4.41；N，4.86 4706-苯基苯基ISMS 419(M+1)；分析C26H24F4N2O4SHCl0.3H2O：计算值：C，75.65；H，6.04；N，6.08；实测值：C，75.63；H，5.89；N，6.07 470 A6-丁氧基2，2，3，3-四氟丙基分析C23H27F3N2O2·HCl·HCl：计算值：C，58.52；H，6.02；N，5.69；实测值：C，58.15；H，5.64；N，5.58。
实施例471
N-(2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺
混合N-(2-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺盐酸盐(295mg，0.6mmol)和25mL EtOH，用0.3mL 5N HCl和300mg 5％Pd/C处理，在大气压下氢化过夜。通过硅藻土垫过滤反应物，浓缩至干，然后用硅胶色谱法处理获得标题化合物：ISMS 365(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)10.6(bs，1H)，9.4(bs，2H)，8.75(s，1H)，7.45-6.6(m，7H)，4.9-4.7(m，2H)，4.2(bs，2H)，3.2-2.9(m，4H)。
按照实施例471的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为盐酸盐：
No.Z′R4数据4725-羟基2，2，3，3-四氟丙基ISMS 397(M+1)；分析C20H20F4N2O2HClH2O：计算值：C，53.28；H，5.14；N，6.21；实测值：C，53.31；H，4.91；N，6.334736-羟基2，2，2-三氟乙基ISMS 487(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.52(bs，1H)，9.36(s，2H)，8.91(s，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.94-6.93(m，1H)，6.68-6.67(m，1H)，6.50-6.47(m，1H)，4.79-4.72(m，2H)，4.13(s，2H)，3.05-3.02(m，4H)4746-羟基2，2，3，3-四氟丙基ISMS 397(M+1)；分析C20H20F4N2O2HClH2O：计算值：C，53.28；H，5.14；N，6.21；实测值：C，53.33；H，4.76；N，6.12
实施例475
N-(2-(5-羧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺
混合N-(2-(5-甲氧基羰基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺(200mg，0.5mmol)的50mL THF溶液和1mL 3N NaOH。将混合物回流过夜，用0.7mL 5N HCl处理，然后浓缩至干。色谱法处理获得标题化合物：ISMS 393(M+1)；分析C20H19F3N2O3CF3COOH1.2C7H8 2.1H2O：计算值：C，55.76；H，5.20；N，4.28；
实测值：C，55.51；H，5.47；N，4.50。
实施例480
3-(3-氟丙氧基)苯甲醛
在二甲基甲酰胺(220mL)中混合1-溴-3-氟丙烷(10.0g，77.1mmol)和3-羟基苯甲醛(10.4g，92.5mmol)，在室温下搅拌。分批加入碳酸钾(21.3g，144.2mmol)。在100℃加热反应混合物36h，然后倾入1∶1冰水以及二氯甲烷的混合物中。分离出各相，再用二氯甲烷萃取水层。依次用1.0N氢氧化钠、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机萃取液，然后用硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂获得残余物。用硅胶色谱法处理残余物(用含40％乙酸乙酯的己烷洗脱)获得黄色油状标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)9.98(s，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.22-7.16(m，1H)，4.66(dt，2H，J＝46.8，5.8Hz)，4.17(t，2H，J＝6.0Hz)，2.19(d五重峰，2H，J＝26.0，6.0Hz)；MS(APCI)：m/e 183.1(M+1)。
实施例481
2，2-二氟乙基甲苯磺酸酯
在室温下混合对甲苯磺酰基氯(12.9g，67.4mmol)和吡啶(15mL)，用注射器滴加2，2-二氟乙醇(5.0g，60.9mmol)。在氮气氛下搅拌反应混合物72h，在水(20mL)和二氯甲烷(20mL)间分配。分离出水相，再用二氯甲烷(2×40mL)萃取。混合有机萃取液，依次用1N盐酸(2×50mL)、碳酸氢钠(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩获得微黄色油状标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.82(d，2H，J＝9.0Hz)，7.40(d，2H，J＝9.0Hz)，5.92(tt，1H，J＝55.0，0.4Hz)，4.19(td，2H，J＝12.6，4.0Hz)，2.48(s，3H)。
实施例482
3-(2，2-二氟乙氧基)苯甲醛
由实施例480的方法获得黄色油状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.97(s，1H)，7.56-7.44(m，2H)，7.41-7.37(m，1H)，7.21(ddd，1H，J＝8.0，2.8，1.2Hz)，6.11(tt，1H，J＝55.0，4.0Hz)，4.24(td，2H，J＝126，4.0Hz)。
实施例483
N-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(3-氟丙氧基)苄胺
在乙醇(150mL)中混合6-氯色胺(1.4g，7.2mmol)、3-(3-氟丙氧基)苯甲醛(1.3g，7.2mmol)和分子筛，在78℃加热过夜。通过硅藻土填料过滤反应混合物，用硼氢化钠(817mg，21.6mmol)处理所得滤液，在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂获得残余物。用硅胶色谱法处理残余物(用9∶1二氯甲烷和1N氨的甲醇溶液的混合物洗脱)获得残余物。用色谱法处理残余物(使用10g SCX柱，用甲醇洗涤色谱柱，然后用1N氨的甲醇溶液洗脱)，真空浓缩获得浅黄色油状物。将油状物溶于甲醇，用氯化铵(112mg，2.1mmol)的甲醇溶液处理。超声波处理所得混合物10min，真空除去溶剂，用含几滴乙腈的乙醚研磨所得残余物获得固体。过滤收集固体获得标题化合物的盐酸盐：mp 177.8-178.9℃；NMR(400MHz，dmso-d6)：11.15(br s，1H)，9.41(br s，2H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.39(d，1H，J＝2.0Hz)，7.32(t，1H，J＝7.8Hz)，7.26(d，1H，J＝2.4Hz)，7.25-7.21(m，1H)，7.11(d，1H，J＝8.0Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，6.97(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，4.60(dt，2H，J＝47.6，6.0Hz)，4.13(br s，2H)，4.08(t，2H，J＝6.4Hz)，3.10(br s，4H)，2.11(d五重峰，2H，J＝26.0，6.0Hz)；MS(ES+)：m/e 361.3(M+1)；CHN(C20H22ClFN2O·HCl)计算值：C 60.46，H 5.83，N 7.05；实测值：C 60.48，H 5.86，N 7.16。
按照实施例483的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为盐酸盐：
No.Z′R4数据4846-氟3-氟丙基mp：174.8-176.0℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.03(br s，1H)，9.35(br s，2H)，7.52(dd，1H，J＝8.8，5.2Hz)，7.30(t，1H，J＝7.8Hz)，7.22-7.17(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.95(dd，1H，J＝7.8，2.2Hz)，6.83(ddd，1H，J＝9.6，8.8，2.4Hz)，4.58(dt，2H，J＝47.2，5.8Hz)，4.11(s，2H)，4.06(t，2H，J＝6.2Hz)，3.08(br s，4H)，2.08(d五重峰，2H，J＝26.0，6.0Hz)；MS(ES+)：m/e 345.3(M+1)；CHN(C20H22F2N2OHCl)计算值：C 63.07，H 6.09，N 7.36；实测值：C 62.82，H 6.13，N 7.574856-氟2，2-二氟乙基mp 165.0-166.5℃。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.08(brs，1H)，7.56(dd，1H，J＝8.7，5.2Hz)，7.39-7.31(m，2H)，7.21(d，1H，J＝2.0Hz)，7.18(d，1H，J＝6.9Hz)，7.12(dd，1H，J＝10.4，1.7Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.7，1.7Hz)，6.89-6.81(m，1H)，6.42(tt，1H，J＝53.9，3.5Hz)，4.32(td，2H，J＝11.3，3.2Hz)，4.14(s，2H)，3.20-3.00(m，4H)；MS：(ES+)：m/e 349.0(M+1)4866-氯2，2-二氟乙基mp 131.6-133℃：1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.15(brs，1H)，9.50(br s，2H)，7.57(d，1H，J＝8.8Hz)，7.39(d，1H，J＝2.0Hz)，7.36(t，1H，J＝8.2Hz)，7.32(br s，1H)，7.26(d，1H，J＝2.0Hz)，7.17(d，1H，J＝7.6Hz)，7.04(dd，1H，J＝7.8，2.2Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，6.41(tt，1H，J＝54.4，3.4Hz)，4.32(td，2H，J＝14.8，3.6Hz)，4.14(br s，2H)，3.11(br s，4H)；MS(ES+)：m/e 365.3(M+1)；CHN(C19H19F2ClN2O·HCl·0.3H2O)计算值：C 56.11；H 5.11；N 6.89；实测值：C 56.03；H 4.95；N 7.18 4876-氯2，2，3，3，3-五氟丙基mp 199.8-201.1℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.15(brs，1H)，9.35(br s，2H)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44-7.32(m，3H)，7.26(d，1H，J＝2.0Hz)，7.22(d，1H，J＝8.0Hz)，7.10(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，7.00(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz)，4.85(t，2H，J＝13.2Hz)，4.13(s，2H)，3.10(br s，4H)；MS(ES+)：m/e 433.0(M+1)；CHN(C20H18ClF5N2O·0.97HCl)计算值：C 51.31，H 4.08，N5.98；实测值：C 51.61，H4.07，N 6.00 4885-异丙基2，2，3，3，3-五氟丙基mp 168.5-171.0℃；MS(ES+)：m/e 441.1(M+1)；CHN(C23H25F5N2O·HCl·0.3H2O)计算值：C 57.28，H 5.56，N5.81；实测值：C 57.10，H 5.21，N 6.03 4895-异丙基2，2，3，3-四氟丙基mp 167.0-168.2℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：10.72(brs，1H)，7.44(t，1H，J＝7.8Hz)，7.34(br s，1H)，7.22-7.15(m，2H)，7.14(br s，1H Hz)，7.06(d，1H，J＝7.6Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，6.69(tt，1H，J＝51.6，5.6Hz)，5 86(s，1H)，4.70-4.50(m，2H)，3.50-3.25(m，4H，与H2O重叠)，3.17-3.05(m，1H)，3.05-2.91(m，2H)，1.24(d，6H，J＝6.8Hz)；MS(ES+)：m/e 422.1(M+1)
实施例490
N-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基-3-(2，2二氟乙氧基)苄胺
在二氯乙烷(15mL)中混合N-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2-二氟乙氧基)苄胺(276mg，0.76mmol)和甲醛(55.5μL 38％水溶液，0.76mmol)，在室温下搅拌10min；然后在10分钟内分两次加入三乙酰氧基硼氢化钠(321mg，1.51mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用甲醇(10mL)稀释，用一滴冰醋酸猝灭。真空除去溶剂，获得残余物，将粗制残余物重新溶于甲醇，直接加载于10g SCX柱。将色谱柱用甲醇充分洗涤后，用2N氨的甲醇溶液洗脱。真空浓缩获得油状标题化合物。将油状物(239mg，0.64mmol)溶于甲醇(20mL)，用氯化铵(36mg，0.67mmol)的甲醇(5mL)溶液处理。将混合物用超声波处理10min，然后真空除去溶剂获得标题化合物的盐酸盐。将盐溶于10mL 1∶1乙腈-水，冷冻干燥过夜，获得绒毛状白色固体。将固体用乙醚(10mL)和乙腈(2滴)研磨，过滤，然后干燥获得标题化合物的盐酸盐：mp：63.8-65.8℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.10(br s，1H)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz)7.36(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40-7.26(m，2H)，7.22(d，1H，J＝2.4Hz)，7.20-7.11(m，1H)，7.04(br d，1H，J＝7.6Hz)，6.96(dd，1H，J＝8.6，1.4Hz)，6.38(tt，1H，J＝54.4，3.6，Hz)，4.50-4.02(br m，2H)，4.30(td，2H，J＝14.4，3.2Hz)，3.15(br s，4H)，2.68(br s，3H)；MS(ES+)：m/e 378.9(M+1)。
按照实施例490的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为盐酸盐：
No.Z′R4数据4916-氟2，2-二氟乙基mp：70.8-73.0℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.01(br s，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.35(dd，1H，J＝8.8，5.6Hz)，7.31-7.25(m，1H)，7.10-7.02(m，2H)，6.97-6.91(m，2H)，6.77(td，1H，J＝9.2，2.0Hz)，6.05(tt，1H，J＝54.8，4.0Hz)，4.21(td，2H，J＝13.0，4.0Hz)，4.08(br s，2H)，3.30-3.18(m，2H)，3.18-3.05(m，2H)，2.66(s，3H)；MS(APCI)：m/e 363.1(M+1)4926-氟3-氟丙基mp：66.4-69.3℃；1H NMR(300MHz，dmso-d6)：11.04(s，1H)，11.20-10.70(br s，1H)，7.52(dd，1H，J＝8.8，5.5Hz)，7.34(t，1H，J＝7.9Hz)，7.30-7.20(m，1H)，7.20(d，1H，J＝2.2Hz)，7.12(ABq，2H，JAB＝2.4 Hz，ΔJAB＝9.8Hz)，7.00(br d，1H，J＝8.4Hz)，6.84(ddd，1H，J＝9.9，8.8，2.2Hz)，4.61(dt，2H，J＝47.2，5.9Hz)，4.44-4.03(br m，2H)，4.08(t，2H，J＝6.4Hz)，3.17(br s，4H)，2.68(br s，3H)，2.11(d五重峰，2H，J＝25.6，6.1Hz)；MS(ES+)：m/e 358.9(M+1)4936-氯3-氟丙基mp：61.4-63.4℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.14(s，1H)，7.54(d，1H，J＝8.4Hz)，7.40(d，1H，J＝2.4Hz)，7.35(t，1H，J＝8.0Hz)，7.32-7.23(m，2H)，7.13(br d，1H，J＝7.2Hz)，7.07-7.00(m，1H)，6.99(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz)，4.60(dt，2H，J＝46.8，5.8Hz)，4.50-4.15(br m，2H)，4.08(t，2H，J＝6.4Hz)，3.18(br s，4H)，2.72(br s，3H)，2.11(d五重峰，2H，J＝26.0，6.4Hz)；MS(APCI)：m/e 375.1(M+1)4946-氯2，2，3，3，3-五氟丙基mp 206.6-207.5℃；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.97(d，1H，J＝8.0Hz 7.93-7.85(m，2H)，7.75-7.68(m，2H)，7.65(br d，1H，J＝7.2Hz)，7.58(br d，1H，J＝8.0Hz)，7.47(br d，1H，J＝9.2Hz)，5.21(t，2H，J＝13.0Hz)，4.60(br s，2H)，3.61(br s，4H)，3.14(br s，3H)；MS(ES+)：m/e 447.1(M+1)；CHN(C21H20ClF5N2O·HCl)计算值：C52.19；H 4.38；N 5.80；实测值：C 52.16；H4.29；N 5.82
实施例495
N-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-异丙基-3-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苄胺
将N-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苄胺(254mg，0.59mmol)与20mL 95∶5甲醇-乙酸混合，用丙酮(441μL，5.9mmol)处理，接着分批加入氰基硼氢化钠(148mg，2.3mmol)。在50℃搅拌反应混合物过夜；然后在室温下再搅拌2天。真空除去溶剂获得残余物。用硅胶色谱法处理残余物(用含4％甲醇的二氯甲烷洗脱)获得无色油状标题化合物。将油状物(237mg，0.49mmol)溶于甲醇(15mL)，用氯化铵(27mg，0.49mmol)的甲醇(5mL)溶液处理。将混合物用超声波处理10min，然后将其浓缩为粘性白色固体。将粘性固体溶于10mL 1∶1乙腈-水，冷冻干燥获得241mg(96％)标题化合物的盐酸盐：mp：77.0-80.2℃；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：7.31(br t，1H，J＝7.8Hz)，7.26-7.21(m，1H)，7.16(br d，1H，J＝8.4Hz)，7.15-7.07(m，2H)，7.05-6.95(m，2H)，6.83(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，4.52(t，2H，J＝12.8Hz)，4.12(br s，2H)，3.53(br s，1H)，3.11(br s，2H)，2.89(br s，2H)，1.27(br s，6H)；MS(APCI)：m/e 475.1(M+1)。
按照实施例495的方法制备以下化合物，分离为顺丁烯二酸盐：
No.Z′R4数据4966-氯丙基mp 92.4-94.6℃。质谱(ES+)：m/z 475.0(M+1)。元素分析：C23H24ClF5N2O·1.0C4H4O4·0.5H2O计算值：C，53.30；H，4.93；N，4.57。实测值：C，53.00；H，4.55；N，4.86。4976-氯乙基mp 101.0-1-104.0℃。质谱(ES+)：m/z 461.0(M+1)。
实施例500
N-(2-(6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基苄胺
将5-甲氧基-6-氯色胺(0.2mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液和3-(2，2，3，3-四丙基氟代丙氧基)苯甲醛(0.32mmol)的二氯甲烷(1mL)混合，旋转。在2h后，加入硼氢化钠(37.83mg，1.0mmol)的二氯甲烷(1mL)母液。旋转过夜后，用1mL甲醇稀释反应混合物，将所得溶液直接用于2g SCX柱。色谱柱用甲醇充分洗涤，用2M氨-甲醇洗脱，然后浓缩得到残余物。如果洗脱液的TLC指示反应未完成。将残余物用二氯甲烷(1mL)稀释，加入第二种母液硼氢化钠(37.83mg，1.0mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)溶液。在旋转2h后，用1mL甲醇稀释反应混合物，将所得溶液直接用于2g SCX柱。色谱柱用甲醇充分洗涤，用2M氨-甲醇洗脱，然后浓缩得到残余物。进一步用SI柱提纯。直接用乙酸乙酯洗脱。化合物用LC方法1或2表征。LCMSRt在254nm为2.749min，在220nm为2.800min；m/e 445(M+1)。
一般LC方法：
方法1：(Shimadzu QP8000)10-90，4.5min。溶剂A：水0.1％三氟乙酸，溶剂B：乙腈0.1％三氟乙酸。色谱柱：C18 Metachem，单色3微米，2.5×25。
方法2：(Shimadzu)10-80，9min。溶剂A：水0.1％三氟乙酸，溶剂B：乙腈0.08％三氟乙酸。色谱柱：C18 Metachem，单色5微米，4.6×50。
以下的化合物按照类似实施例500的方法制备，除非另有说明，否则分离为碱：
No. Z′R4数据501 3-CF32，2，2-三氟乙基方法2：LC Rf3.90min，220nm；3.908min，264nm。502 3，5-二甲 氧基2，2，2-三氟乙基方法2：LC Rf3.620min，254nm；3.62min，220nm；m/e 367(M+1)。503 3-氯2，2，3，3-四氟丙基方法1：LCMS Rf2.800min，220nm；m/e 376(M+1)。504 3-CF32，2，3，3-四氟丙基方法1：LCMS Rf2.885min，254nm；m/e 410(M+1)。506 3-氯2-氟乙基方法2：LC Rf3.420min，254nm；3.42min，220nm。507 3-三氟甲 基2-氟乙基方法2：LC Rf3.580min，254nm；3.58min，220nm。508 3，5-二甲 氧基2-氟乙基方法2：LC Rf3.212min，254nm；3.22min，220nm。509 3-三氟甲 基丙基方法2：LC Rf3.892min，254nm；3.89min，220nm。510 2-氯苯基方法1：LCMS Rf2.479min，2854nm；m/e 338(M+1)。511 3-三氟甲 基苯基方法1：LCMS Rf2.969min，254nm；m/e 372(M+1)。
No. Z′ R4数据512 5-甲氧 基6-氯 2，2，2-三氟乙 基方法1：LCMS Rf2.651min，220nm；m/e 413(M+1)。513 6-氟2，2，2-三氟乙基方法1：LCMS Rf2.618min，254nm；2.700min，220nm；m/e 367(M+1)。514 4-氯5- 甲氧基2，2，2-三氟乙基方法1：LCMS Rf2.683min，254nm；2.661min，220nm；m/e 399(M+1)。515 5-甲氧 基6-氯2，2，3，3-四氟丙基方法1：LCMS Rt 2.749min，254nm；2.800min15 220nm；m/e 445(M+1)。516 6-氟2，2，3，3-四氟丙基方法1：LCMS Rf2.683min，254nm；2.661min，220nm；m/e 399(M+1)。517 4-氯5- 甲氧基2，2，3，3-四氟丙基方法1：LCMS Rf2.682min，254nm；2.663min，220nm；m/e 445(M+1)。522 5-甲氧 基2-氟乙基方法2：LC Rf3.19min，220nm。
实施例523
N-(2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯氧基苄胺
将5-三氟甲基色胺(0.1mmol)的甲醇(1mL)溶液和3-苯氧基苯甲醛(0.2mmol)的甲醇(1mL)溶液混合，旋转。在3h后，加入硼氢化钠(18mg，0.5mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)母液。旋转过夜后，用1mL甲醇稀释反应混合物，直接将所得溶液用于2g SCX柱。用甲醇充分洗涤色谱柱，用2M氨-甲醇洗脱，浓缩洗脱液。进一步在SI柱上提纯(用乙酸乙酯洗脱)获得所需的化合物。用方法1实现表征化合物。LCMS Rf在254nm为2.954min，在220nm为2.954min；m/e 411(M+1)。
LC方法：
方法1：(Shimadzu QP8000)10-90，4.5min。溶剂A：水0.1％三氟乙酸，溶剂B：乙腈0.1％三氟乙酸。色谱柱：C18 Metachem，单色3微米，2.5×25。
以下的化合物按照类似实施例523的方法制备，除非另有说明，否则分离为碱：
No. Z′ R4数据524 6-三氟甲 基 苯 基方法1：LCMS Rf2.954min，254nm；2.954min，220nm；m/e 411(M+1)。525 6-氟 苯 基方法1：LCMS Rf2.712min，254nm；2.712min，220nm；m/e 361(M+1)。526 5-甲氧基 6-氯 苯 基方法1：LCMS Rf2.757min，254nm；2.757min，220nm；m/e 407(M+1)。527 4-氯5-甲 氧基 丙 基方法1：LCMS Rf2.578min，254nm；2.577min，220nm；m/e 373(M+1)。528 6-三氟甲 基 丙 基方法1：LCMS Rf2.850min，254nm；2.849min，220nm；m/e 377(M+1)。529 6-氟 丙 基方法1：LCMS Rf2.576min，254nm；2.576min，220nm；m/e 327(M+1)。530 5-甲氧基 6-氯 丙 基方法1：LCMS Rf2.637min，220nm；m/e
实施例531
N-(2-(4-氨磺酰基苯基)乙基)-3-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基苄胺
将4-氨磺酰基苯基乙胺(0.2mmol)的甲醇(1mL)溶液和3-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯甲醛(0.32mmol)的甲醇(1mL)溶液混合，旋转。在1h后，加入硼氢化钠(18mg，1.0mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)母液。旋转过夜后，用1mL甲醇稀释反应混合物，将所得溶液直接用于2g SCX柱。用甲醇充分洗涤后，用2M氨-甲醇洗脱色谱柱，浓缩洗脱液得到残余物。进一步用Gilson UV制备系统提纯获得所需的化合物，用方法1表征化合物。
LCMS Rf在254nm为2.345min，在220nm为2.347min，m/e 439(M+1)461(M+22)。
LC方法：
方法1：(Shimadzu QP8000)10-90，4.5min。溶剂A：水0.1％三氟乙酸，溶剂B：乙腈0.1％三氟乙酸。色谱柱：C18 Metachem，单色3微米，2.5×25。
以下的化合物按照类似实施例531的方法制备，除非另有说明，否则分离为碱：
No. Z′R4数据532 2，5-二 甲氧基2，2，3，3，3-五氟丙基方法1：LCMS Rf2.816min，254nm；2.815min，220nm；m/e420+1)。533 3，4-二 甲氧基2，2，3，3，3-五氟丙基方法1：LCMS Rf2.634min，254nm；2.637min，220nm；m/e 420(M+1)。534 4-氨磺 酰基2，2，3，3-四氟丙基方法1：LCMS Rf2.155min，254nm；2.156min，220nm；m/e 421(M+1)。535 4-氨磺 酰基3-氟丙基方法1：LCMS Rf1.816min，254mn；1.818min，220nm；m/e 367(M+1)，389(M+22)。537 4-氨磺 酰基2-氟乙基方法1：LCMS Rf1.606min，254nm；1.606min，220nm；m/e 375(M+22)。538 3，4-二 甲氧基苯基方法1：LCMS Rf2.511min，254nm；2.511min，220nm；m/e 364(M+1)。539 4-氨磺 酰基2，2-二氟乙基方法1：LCMS Rf 1.782min，254nm；1.782min，220nm；m/e 371(M+1)，393(M+22)。5402，5-二甲氧基2，2-二氟乙基方法1：LCMS Rf2.359min，254nm；m/e 352(M+1)。5413，4-二甲氧基2，2-二氟乙基方法1：LCMS Rf2.085min，254nm；2.070min，220nm；m/e 335(M+1)，352(M+22)。5424-氨磺酰基2，2-二氟乙基方法1：LCMS Rf1.816min，254nm；1.818min，220nm；m/e 367(M+1)，389(M+22)。5432，5-二甲氧基3-氟丙基方法1：LCMS Rf2.387min，254nm；2.381min，220nm；m/e 348(M+1)。
实施例545
N-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苄胺
将胺(0.2mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)溶液和醛(0.32mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液混合，旋转。在1h后，加入硼氢化钠(18mg，1.0mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)母液。在旋转过夜后，用1mL10％乙酸/甲醇稀释反应混合物，将所得溶液直接用于2g SCX柱。用甲醇充分洗涤，用2M氨-甲醇洗脱色谱柱，浓缩洗脱液得到残余物，将其进一步用Gilson UV制备系统提纯。用方法1表征化合物。LCMS Rf在254nm为3.752min，在220nm为3.753min，m/e 429(M+1)。
LC方法：
方法1：(Shimadzu QP8000)10-90，4.5min。溶剂A：水0.1％三氟乙酸，溶剂B：乙腈0.1％三氟乙酸。色谱柱：C18 Metachem，单色3微米，2.5×25。
以下的化合物按照类似实施例545的方法制备：
No. Z′R4数据546 4-氯2，2，3，3，3-五氟丙基方法1：LCMS Rf3.873min，254nm；3.877min，220nm；m/e 433(M+1)。547 4-甲氧基2，2，3，3，3-五氟丙基方法1：LCMS Rf3.828min，254nm；3.833min，220nm；m/e 429(M+1)。548 5-甲氧基 2-甲基2，2，3，3，3-五氟丙基方法1：LCMS Rf3.802min，254nm；3.805min，220nm；m/e 433(M+1)。549 7-甲氧基2，2，3，3，3-五氟丙基方法1：LCMS Rf3.800min，254nm；3.806min，220nm；m/e 429(M+1)。550 6-氯2，2，3，3，3-五氟丙基方法1：LCMS Rf3.947min，254nm；3.952min，220nm；m/e 433(M+1)。551 4-甲氧基2，2，3，3-四氟丙基方法1：LCMS Rf3.695min，254nm；3.695min，220nm；m/e 411(M+1)。552 5-甲氧基 2-甲基2，2，3，3-四氟丙基方法1：LCMS Rf3.654min，254nm；3.654min，220nm；m/e 425(M+1)。553 7-甲氧基2，2，3，3-四氟丙基方法1：LCMS Rf3.659min，254nm；3.661min，220nm；m/e 411(M+1)。554 6-氯2，2，3，3-四氟丙基方法1：LCMS Rf3.821min，254nm；3.821min，220nm；m/e 415(M+1)。555 6-甲氧基2-氟乙基方法1：LCMS Rf3.169min，254nm；3.169min，220nm；m/e 345(M+1)。556 4-氯2-氟乙基方法1：LCMS Rf3.411min，254nm；3.412min，220nm；m/e 347(M+1)。557 4-甲氧基2-氟乙基方法1：LCMS Rf3.303min，254nm；3.304min，220nm；m/e 343(M+1)。558 5-甲氧基 2-甲基2-氟乙基方法1：LCMS Rf3.236min，254nm；3.236min，220nm；m/e 357(M+1)。559 7-甲氧基2-氟乙基方法1：LCMS Rf3.263min，254nm；3.264min，220nm；m/e 343(M+1)。560 6-氯 2-氟乙基方法1：LCMS Rf3..465min，254nm；3.466min，220nm；m/e 347(M+1)。561 6-甲氧基 2，2-二氟乙基方法1：LCMS Rf3.190min，254nm；3.190min，220nm。562 6-氯 苯基方法1：LCMS Rf3.795min，254nm；3.795min，220nm；m/e 377(M+1)。563 6-氟 2-氟乙基方法1：LCMS Rf3.305min，254nm；3.306min，220nm；m/e 331(M+1)。571 4-氯 丙基方法1：LCMS Rf 3.668min，254nm；3.668min，220nm；m/e 343(M+1)。572 4-甲氧基 丙基方法1：LCMS Rf3.581min，254mu，3.582min，220nm；m/e 339(M+1)。573 5-甲氧基 2-甲基 丙基方法1：LCMS Rf3.524min，254nm；3.524min，220nm；m/e 353(M+1)。574 7-甲氧基 丙基方法1：LCMS Rf3.553min，254nm；3.554min，220nm；m/e 339(M+1)。575 6-氯 丙基方法1：LCMS Rf3.736min，254nm；3.736min，220nm；m/e 343(M+1)。576 4，6-二氟5- 甲氧基 苯基方法1：LCMS Rf3.830min，254nm；3.832min，220nm；m/e 423(M+1)。577 6-甲氧基 苯基方法1：LCMS Rf3.527min，254nm；3.531min，220nm；m/e 373(M+1)。578 4-氯 苯基方法1：LCMS Rf3.749min，254nm；3.749min，220nm；m/e 377(M+1)。579 4-甲氧基 苯基方法1：LCMS Rf3.657min，254nm；3.658min，220nm；m/e 373(M+1)。580 5-甲氧基- 2-甲基 苯基方法1：LCMS Rf3.609min，254nm；3.609min，220nm；m/e 3387(M+1)。581 7-甲氧基 苯基方法1：LCMS Rf3.622min，254nm；3.622min，220nm；m/e 373(M+1)。582 6-氯 苯基方法1：LCMS Rf3.795min，254nm；3.795min，220nm；m/e 377(M+1)。583 4，6-二氟5- 甲氧基2，2-二氟乙基方法1：LCMS Rf3.514min，254nm；3.519min，220nm；m/e 411(M+1)。585 4-氯2，2-二氟乙基方法1：LCMS Rf3.418min，254nm；3.419min，220nm；m/e 365(M+1)。586 4-甲氧基2，2-二氟乙基方法1：LCMS Rf3.301min，254nm；3.305min，220nm；m/e 361(M+1)。587 5-甲氧基- 2-甲基2，2-二氟乙基方法1：LCMS Rf3.269min，254nm；3.269min，220nm；m/e 375(M+1)。588 7-甲氧基2，2-二氟乙基方法1：LCMS Rf3.265min，254nm；3.271mim，220mn，m/e 361(M+1)。589 6-氯2，2-二氟乙基方法1：LCMS Rf3.476min，254nm；3.476min，220nm；m/e 365(M+1)。590 6-氟2，2-二氟乙基方法1：LCMS Rf3.326min，254nm；3.326min，220nm；m/e 349(M+1)。592 6-甲氧基3-氟丙基方法1：LCMS Rf3.170min，254nm；3.176min，220nm；m/e 357(M+1)。593 4-氯3-氟丙基方法1：LCMS Rf3.400min，254nm；3.407min，220nm；m/e 361(M+1)。594 4-甲氧基3-氟丙基方法1：LCMS Rf3.326min，254nm；3.327min，220nm；m/e 357(M+1)。595 5-甲氧基- 2-甲基3-氟丙基方法1：LCMS Rf3.277min，254nm；3.277min，220nm；m/e 371+1)。596 7-甲氧基3-氟丙基方法1：LCMS Rf3.290min，254nm；3.291min，220nm；m/e 357(M+1)。597 6-氯3-氟丙基方法1：LCMS Rf3.498min，254nm；3.499min，220nm；m/e 361(M+1)。598 6-氟3-氟丙基方法1：LCMS Rf3.329min，254nm；3.330min，220nm；m/e 345(M+1)。。600 6-甲氧基2，2，2-三氟乙基方法1：LCMS Rf3.288min，254nm；3.228min，220nm；m/e 379(M+1)。601 4-氯2，2，2-三氟乙基方法1：LCMS Rf3.518min，254nm；3.518min，220nm；m/e 383(M+1)。602 4-甲氧基2，2，2-三氟乙基方法1：LCMS Rf3.427min，254nm；3.428min，220nm；m/e 379(M+1)。603 5-甲氧基- 2-甲基2，2，2-三氟乙基方法1：LCMS Rf3.378min，254nm；3.378min，220nm；m/e 393(M+1)。604 7-甲氧基2，2，2-三氟乙基方法1：LCMS Rf3.234min，254nm；3.255min，220nm；m/e 379(M+1)。605 6-氯2，2，2-三氟乙基方法1：LCMS Rf3.587min，254nm；3.587min，220nm；m/e 383(M+1)。
以下的化合物按照类似实施例545的方法制备：
No. Z′R4数据606 6-甲氧基2，2-二氟-乙基方法1：LCMS Rf3.190min，254nm；3.190min，220nm。607 4-氟5-甲氧 基6-氟3-氟丙基方法1：LCMS Rf3.390min，254nm；3.395min，220nm；m/e 401(M+1)。608 4-氟6-氟5- 甲氧基2，2，2-三氟乙基方法1：LCMS Rf3.442min，254nm；3.453min，220nm；m/e 429(M+1)。
实施例620
N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苄胺
将胺(0.2mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和醛(0.4mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液混合，旋转。在1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(82mg，0.8mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)母液，旋转。旋转过夜后，用1mL甲醇稀释反应混合物后直接用于2g SCX柱。用甲醇充分洗涤后，用2M氨-甲醇洗脱色谱柱，浓缩洗脱液得到残余物，将其进一步用Gilson UV制备系统提纯。用方法3表征化合物。LCMS Rf4.823min；254nm，4.823min；220nm，m/e 443(M+1)。
LC方法：
方法3：(Shimadzu QP8000)5-90，4.5min。溶剂A：水0.1％三氟乙酸，溶剂B：乙腈0.1％三氟乙酸。色谱柱：C18 Metachem，单色3微米，2.5×25。
以下的化合物按照类似实施例620的方法制备：
No.R4数据6222，2，3，3-四氟丙基方法3：LCMS Rf4.681min，254nm；4.692min，220nm；m/e 425(M+1)。6232，2，2-三氟乙基方法3：LCMS Rf4.639min，254nm；4.643min，220nm；m/e 393(M+1)。
实施例624
N-(2-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基-3-丙氧基苄胺
将N-甲基-N-(2-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.2mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)溶液和3-丙氧基苯甲醛(0.32mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液混合，旋转。旋转过夜后，加入硼氢化钠(1.0mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)母液，旋转。在旋转3h后，用1mL 10％乙酸/甲醇稀释反应混合物，将所得溶液直接用于2g SCX柱。用甲醇充分洗涤后，用2M氨-甲醇洗脱色谱柱，浓缩洗脱液得到残余物，将其进一步用GilsonUV制备系统提纯。
LC方法：
方法1：(Shimadzu QP8000)10-90，4.5min。溶剂A：水0.1％三氟乙酸，溶剂B：乙腈0.1％三氟乙酸。色谱柱：C18 Metachem，单色3微米，2.5×25。
以下的化合物按照类似实施例620的方法制备：
No. Z′R3R4数据625 3-三氟 甲基4- 氟4-CH3丙基方法1：LCMS Rf3.214min，254nm；3.213min，220nm；m/e 371(M+1)。626 3-三氟 甲基4- 氟H3，3，3-三氟丙基方法1：LCMS Rf3.042min，254nm；3.042min，220nm；m/e 410(M+1)。627 3-三氟 甲基4- 氟H2，2-二氟乙基方法1：LCMS Rf2.828min，254nm；2.828min，220nm；m/e 378(M+1)。628 3-三氟 甲基4- 氟H2，2，3，3，3-五氟丙基方法1：LCMS Rf3.196min，254nm；3.196min，220nm；m/e 446(M+1)。629 3-三氟 甲基4- 氟H2，2-三氟乙基方法1：LCMS Rf2.984min，254nm；2.984min，220nm；m/e 396(M+1)。630 3-三氟 甲基4- 氟H3-氟丙基方法1：LCMS Rf2.855min，254nm；2.855min，220nm；m/e 374(M+1)。
No. Z′ R3 R4数据 632 5-氟6-氯 4-甲 基 丙基方法1：LCMS Rf3.141min，254nm；3.140min，220nm；m/e 375(M+1)。 633 6-三氟甲 基 H 3，3，3-三氟 丙基方法1：LCMS Rf3.065min，254nm；3.066min，220nm；m/e 431(M+1)。 634 5-氟6-氯 H 3，3，3-三氟 丙基方法1：LCMS Rf2.977min，254nm；2.977min，220nm；m/e 415(M+1)。 635 5，6-二氟 H 3，3，3-三氟 丙基方法1：LCMS Rf2.871min，254nm；2.872min，220nm；m/e 399(M+1)。 636 6-三氟甲 基 H 3，3，3-三氟 丙基方法1：LCMS Rf3.065min，254nm；3.066min，220nm；m/e 431 637 5-氟6-氯 H 2，2-二氟乙 基方法1：LCMS Rf2.782min，254nm；2.782min，220nm；m/e 383(M+1)。 638 5，6-二氟 H 2，2-二氟乙 基方法1：LCMS Rf2.655min，254nm；2.655min，220nm；m/e 367(M+1)。 639 6-三氟甲 基 H 2，2-二氟乙 基方法1：LCMS Rf2.876min，254nm；2.875min，220nm；m/e 399(M+1)。 640 6-三氟甲 基 H 2，2，2-三氟 乙基方法1：LCMS Rf3.009min，254nm；3.009min，220nm；m/e 417(M+1)。 641 5-氟6-氯 H 2，2，3，3，3-五 氟丙基方法1：LCMS Rf3.135min，254nm；3.135min，220nm；m/e 451(M+1)。 642 5，6-二氟 H 2，2，3，3，3-五 氟丙基方法1：LCMS Rf3.027min，254nm；3.027min，220nm；m/e 435(M+1)。 643 6-三氟甲 基 H 2，2，3，3，3-五 氟丙基方法1：LCMS Rf3.202min，254nm；3.202min，220nm；m/e 467(M+1)。 645 5，6-二氟 H 2，2，2-三氟 乙基方法1：LCMS Rf2.982min，254nm；2.982min，220nm；m/e 396(M+1)。 646 6-三氟甲 H 2，2，2-三氟方法1：LCMS Rf3.009min，254nm；3.009 基 乙基min，220nm；m/e 417(M+1)。 647 5-氟6-氯 H 3-氟丙基方法1：LCMS Rf2.796min，254nm；2.796min，220nm；m/e 379(M+1)。 648 5，6-二氟 H 3-氟丙基方法1：LCMS Rf2.644min，254nm；2.646min，220nm；m/e 363(M+1)。 649 A 6-三氟甲 基 H 3-氟丙基方法1：LCMS Rf2.900min，254nm；2.900min，220nm；m/e 395(M+1)。
No. Z′ R3 R4数据 631 6-氟 4-甲 基 丙基方法1：LCMS Rf3.152min，220nm，m/e 355(M+1)。 633 A 6-氟 H 3，3，3-三氟 丙基方法1：LCMS Rf2.949min，254nm；2.953min，220nm；m/e 395(M+1)。 640 A 6-氟 H 2，2，3，3，3-五 氟丙基方法1：LCMS Rf3.112min，254nm；3.117min，220nm；m/e 431(M+1)。 649 6-氟 H 2，2，2-三氟 乙基方法1：LCMS Rf2.895min，254nm；2.898min，220nm；m/e 381(M+1)。
实施例650
N-2-(3-氯苯基)乙基-3-羟基苄胺
在40mL甲醇中混合2-(3-氯苯基)乙胺(1.866g；15.28mmol)和3-羟基苯甲醛(1.567g；10.07mmol)，在室温下搅拌20min，一次性加入硼氢化钠(0.950g；25.1mmol)。在室温下搅拌混合物。在15h后，加入水(10mL)，旋转蒸发除去甲醇。在此浆状物中加入水(25mL)和二氯甲烷(50mL)，分离出各层，用二氯甲烷(50mL)萃取水层。用饱和盐水(3x)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，浓缩获得标题化合物。
实施例650A
N-叔丁氧基羰基-N-2-(3-氯苯基)乙基-3-羟基苄胺
混合N-2-(3-氯苯基)乙基-3-羟基苄胺、二氯甲烷(40mL)、二碳酸二叔丁酯(1.556g；7.131mmol)和三乙胺(1.0mL；7.2mmol)。在18h后，倾入水(50mL)中，分离出各层，用二氯甲烷萃取水层。用水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，然后浓缩。硅胶色谱法处理(用含5％乙酸乙酯的己烷洗脱)获得标题化合物。
实施例651
N-叔丁氧基羰基-N-2-(3-氯苯基)乙基-3-丙氧基苄胺
将50％氢氧化钠水溶液(0.8mL)加入N-叔丁氧基羰基-N-2-(3-氯苯基)乙基-3-羟基苄胺(46.7mg，0.129mmol)、正丙基碘(0.17g，1.00mmol)和四丁基溴化铵(18mg，0.057mmol)的甲苯(1mL)溶液。以1200rpm搅拌混合物并在50-54℃加热。在64.5h后，将混合物倾入5mL水中，分离出各相，用二氯甲烷萃取水相两次。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩获得残余物。用硅胶色谱法处理残余物获得标题化合物：MS(ES+)：m/e(M+1)404。TLC(含20％EtOAc的己烷，Rf0.54)。
实施例652
N-(2-(3-氯苯基)乙基)-3-丙氧基苄胺
将甲磺酸(70μL)加入N-叔丁氧基羰基-N-2-(3-氯苯基)乙基-3-丙氧基苄胺的二氯甲烷(4mL)溶液，在室温下搅拌混合物3h。加入10％Na2CO3水溶液(2mL)，分离出各层，然后在氮气流下浓缩有机层获得残余物。将残余物溶于4mL含5％乙酸的甲醇，然后通过1g SCX柱，用1M氨的甲醇溶液洗脱获得标题化合物：MS(ES+)：m/e(M+1)。HPLC(10-90％水/乙腈，7.5min，Tr＝4.490min)。
以下化合物按照实施例651和652的类似方法制备：
No R4数据654 乙基方法1：LCMS Rf在254/220nm为4.223min；m/e 298.9(M+1)655 丁基方法1：LCMS Rf在254/220nm为4.715min；m/e 317.9(M+1)656 己基方法1：LCMS Rf在254/220nm为5.137min；m/e 345.9(M+1)658 烯丙基方法1：LCMS Rf在254/220nm为4.373min；m/e 301.9(M+1)660 吡啶-2-基甲 基方法1：LCMS Rf在254/220nm为3.547min；m/e 352.9(M+1)661 吡啶-3-基甲 基方法1：LCMS Rf在254/220nm为3.487min；m/e 352.9(M+1)662 吡啶-4-基甲 基方法1：LCMS Rf在254/220nm为3.455min；m/e 352.9(M+1)
实施例665
N-(2-(5-甲氧基-1-乙基-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-乙基-3-苯氧基苄胺
将乙醛(0.080mL；0.77mmol)加入N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯氧基苄胺(游离碱，55.5mg，0.149mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg；0.30mmol)的二氯甲烷(1mL)悬浮液。在44h后，加入甲醇(0.5mL)猝灭，在氮气流中浓缩获得残余物。将残余物溶于4mL 5％乙酸的甲醇溶液，通过1g SCX柱部分提纯，用1M氨的甲醇溶液洗脱获得残余物。用制备型HPLC(C-18柱，流速20ml/min，5-90％水/乙腈，12min)处理残余物获得标题化合物：MS(ES+)：m/e(M+1)；HPLC：(10-90％水/乙腈，10min，Tr＝5.25min)。
以下的化合物按照类似实施例665的方法制备：
No. R2数据666 甲基LC方法2：Rf在254/220nm为5.12min；m/e 351.9(M+1)667 乙基LC方法2：Rf在254/220nm为5.25min；m/e 365.9(M+1
No. R2数据668 乙基LC方法2：Rf在254/220nm为4.98min；m/e 401.09(M+1)
实施例670
3-丙氧基苯甲醛
在2-丁酮(100mL)中混合3-羟基苯甲醛(7.50g；61.4mmol)、正丙基碘(17.3，g；102mmol)和碳酸钾(16.90g；122mmol)，回流。在17h后，让混合物冷却至室温，倾析溶液，通过旋转蒸发浓缩。残余物在乙醚(150mL)和水(150mL)间分配，分离出各层，用乙醚(2×100mL)萃取水层。混合有机层，然后用水、1N NaOH、水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩获得残余物。蒸馏残余物获得标题化合物：mp：122-125℃(15mm)；TLC(10％Et2O/己烷；Rf0.35)。
实施例671
3-(3，3，3-三氟丙氧基)苯甲醛
将甲苯磺酰氯(7.43g；39.0mmol)和吡啶(50mL)的混合物冷却至0℃，加入3，3，3-3，3，3-三氟丙醇(2.23g；19.5mmol)，在3℃贮存混合物。在48h后，将反应混合物倾入350mL冰水中，用乙醚(3×125mL)萃取。合并各有机层，用5N HCl、水、饱和碳酸氢钠溶液以及盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩获得3，3，3-三氟丙基甲苯磺酸酯。产物直接用于下一步骤无需再提纯。
在DMF(80mL)中混合3，3，3-三氟丙基甲苯磺酸酯(4.057g；15.12mmol)、3-羟基苯甲醛(1.85g；15.12mmol)和K2CO3(4.15g；30.0mmol)，在100℃加热。在18h后，冷却至室温，用水(200mL)稀释，用二氯甲烷(2×200mL)萃取。混合有机萃取液，依次用水(100mL)、0.1M NaOH(2×100mL)、饱和碳酸氢钠(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥后浓缩。硅胶色谱法处理(含0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)获得标题产物。
实施例672
3-(2-氟乙氧基)苯甲醛
在2-丁酮(100mL)中混合1-溴-2-氟乙烷(4.575g；36.0mmol)、3-羟基苯甲醛(4.103g；33.60mmol)和碳酸钾(7.05g；51.0mmol)，回流。在18h后，将混合物冷却至室温，浓缩，在100mL水和100mL二氯甲烷间分配。分离出各层，用二氯甲烷(2×75mL)萃取水层。合并各有机层，依次用盐水(2×150mL)、1M NaOH(2×100mL)、碳酸氢钠(饱和，100mL)和盐水(150mL)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，然后用硅胶色谱法处理(含0-25％乙醚的己烷)获得标题化合物。
实施例673
N-(2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-丙氧基苄胺
在甲醇(2mL)中混合3-丙氧基苯甲醛(29.6mg；0.18mmol)和5-氟色胺(14.2mg；0.080mmol)。加入硼氢化钠的二甘醇二甲醚溶液(1ml0.5M溶液；0.50mmol)并搅拌。在室温下63h后，在氮气流中浓缩。将残余物溶于甲醇，加入1g SCX柱中，然后用含5％乙酸的甲醇冲洗。用1M氨的甲醇溶液从SCX柱洗脱产物获得标题化合物：MS(ES+)：m/e(M+1)；HPLC(10-90％水/乙腈，10min，Tr＝4.08min。
一般LC方法：
方法1：(Shimadzu Class VP HPLC以及Micromass Platform LC和HP1100 LC系统)10-90，7.5min。溶剂A：水0.1％三氟乙酸，溶剂B：乙腈0.1％三氟乙酸。色谱柱：C18 Metachem，单色3微米，2.5×25。
方法2：(Shimadzu Class VP HPLC以及Micromass Platform LC和HP1100 LC系统)10-90，10min。溶剂A：水0.1％三氟乙酸，溶剂B：乙腈0.1％三氟乙酸。色谱柱：C18 Metachem，单色3微米，2.5×25。
方法3：(Waters Millennium HPLC以及Micromass Platform LC和HP1100 LC系统)10-100，10min。溶剂A：0.1％三氟乙酸，溶剂B：乙腈0.08％三氟乙酸。色谱柱：YMC，5微米，2.5×25。
方法4：(Shimadzu QP8000)10-90，4.5min。溶剂A：水0.1％三氟乙酸，溶剂B：乙腈0.1％三氟乙酸。色谱柱：C18 Metachem，单色3微米，2.5×25。
以下的化合物按照类似实施例673的方法制备：
No. Z′数据675 2-氟LC方法3：Rf4.18min，254/220nm；m/e 322.0 M+1)676 3-氟LC方法3：Rf4.23min，254/220nm；m/e 322.0(M+1)677 4-氯LC方法3：Rf4.48min，254/220nm；m/e 337.9(M+1)678 4-羟基LC方法3：Rf3.62min，254/220nm；m/e 320.0(M+1)679 2-甲氧基LC方法3：Rf4.30min，254/220nm；m/e 334.0(M+1)680 4-溴3-甲氧基LC方法3：Rf4.50min，254/220nm；m/e 411.9(M+1)681 4-氟LC方法3：Rf4.22min，254/220nm；m/e 322.0(M+1)682 2-氯LC方法3：Rf4.36min，254/220nm；m/e 338.0(M+1)683 4-溴代LC方法3：Rf4.55min，254/220nm；m/e 383.91(M+1)684 4-甲基LC方法3：Rf4.42min，254/220nm；m/e 318.0(M+1)685 3-甲氧基LC方法3：Rf4.19min，254/220nm；m/e 334.0(M+1)686 4-甲氧基LC方法3：Rf4.15min，254/220nm；m/e 334.0(M+1)687 2-乙氧基LC方法3：Rf4.55min，254/220nm；m/e 348.0(M+1)688 4-乙氧基LC方法3：Rf4.43min，254/220nm；m/e 348.0(M+1)689 4-苯氧基LC方法3：Rf5.00min，254/220nm；m/e 396.0(M+1)690 4-氨磺酰基LC方法3：Rf3.46min，254/220nm；m/e 383.0(M+1)691 3，4-二氯LC方法3：Rf4.74min，254/220nm；m/e 372.0(M+1)692 2，5-二氯LC方法3：Rf4.74min，254/220nm；m/e 372.0 M+1693 2，6-二氯LC方法3：Rf4.51min，254/220nm；m/e 372.0(M+1)694 2，5-二甲氧基LC方法3：Rf4.31min，254/220nm；m/e 364.0(M+1)695 2，3-二甲氧基LC方法3：Rf4 24min，254/220nm；m/e 364.0 M+1)696 3，5-二甲氧基LC方法3：Rf4.26min，254/220nm；m/e 364.0(M+1)697 3-乙氧基-4-甲氧 基LC方法3：Rf4.14min，254/220nm；m/e 378.0(M+1)
以下的化合物按照类似实施例673的方法制备：
No. Z′数据698 5-甲基LC方法4：Rf2.852min，254/220nm；m/e 357(M+1)699 5-氯LC方法4：Rf2.893min，254/220nm；m/e 377(M+1)
No. Z′数据700 2-氟LC方法3：Rf3.90min，254/220nm；m/e 288.0(M+1)701 3-氟LC方法3：Rf3.95min，254/220nm；m/e 288.0(M+1)702 4-氟LC方法3：Rf3.96min，254/220nm；m/e 288.0(M+1)703 2-氯LC方法3：Rf4.23min，254/220nm；m/e 303.9(M+1)704 4-氯LC方法3：Rf4.12min，254/220nm；m/e 303.9(M+1)705 4-溴代LC方法3：Rf4.33min，254/220nm；m/e 347.9(M+1)706 4-甲基LC方法3：Rf4.17min，254/220nm；m/e 284.0(M+1)707 4-羟基LC方法3：Rf3.26min，254/220nm；m/e 286.0(M+1)708 2-甲氧基LC方法3：Rf4.03min，254/220nm；m/e 300.0(M+1)709 3-甲氧基LC方法3：Rf3.91min，254/220nm；m/e 300.0(M+1)710 4-甲氧基LC方法3：Rf3.91min，254/220nm；m/e 300.0(M+1)711 3-乙氧基LC方法3：Rf4.31min，254/220nm；m/e 314.0(M+1)712 4-乙氧基LC方法3：Rf4.14min，254/220nm；m/e 314.0(M+1)713 4-苯氧基LC方法3：Rf4.77min，254/220nm；m/e 362.0(M+1)714 4-氨磺酰基LC方法3：Rf3.06min，254/220nm；m/e 349.0(M+1)715 3，4-二氯LC方法3：Rf4.52min，254/220nm；m/e 337.9(M+1)716 2，5-二氯LC方法3：Rf4.51min，254/220nm；m/e 337.9(M+1)717 2，6-二氯LC方法3：Rf4.28min，254/220nm；m/e 337.9(M+1)718 3，4-二甲氧 基LC方法3：Rf3.59min，254/220nm；m/e 330.0(M+1)719 2，5-二甲氧 基LC方法3：Rf4.04min，254/220nm；m/e 330.0(M+1)720 2，3-二甲氧 基LC方法3：Rf3.96min，254/220nm；m/e 330.0(M+1)721 3，5-二甲氧 基LC方法3：Rf3.99min，254/220nm；m/e 330.0(M+1)722 3-溴代4- 甲氧基LC方法3：Rf4.22min，254/220nm；m/e 379.9(M+1)723 4-乙氧基- 3-甲氧基LC方法3：Rf3.88min，254/220nm；m/e 344.0(M+1)724 3-乙氧基- 4-甲氧基LC方法3：Rf3.84min，254/220nm；m/e 344.0(M+1)
以下的化合物按照类似实施例673的方法制备：
No. Z′数据725 吡啶-2-基LC方法3：Rf 2.38min，254/220nm；m/e 271.0(M+1)726 吡啶-3-基LC方法3：Rf 2.25min，254/220nm；m/e 271.0(M+1)727 吡啶-4-基LC方法3：Rf 2.21min，254/220nm；m/e 271.0(M+1)729 7-甲基-1H-吲哚-3-基LC方法3：Rf 4.19min，254/220nm；m/e 323.0(M+1)730 6-甲氧基-1H-吲哚-3- 基LC方法3：Rf 3.90min，254/220nm；m/e 339.0(M+1)731 噻吩-3-基LC方法3：Rf 3.70min，254/220nm；m/e 275.9(M+1)732 5-甲基-1H-吲哚-3-基LC方法4：Rf2.680min，254/220nm；m/e 323(M+1)733 5-氯-1H-吲哚-3-基LC方法4：Rf4.019min，254/220nm；m/e 344(M+1)
以下的化合物按照类似实施例673的方法制备：
No. Z′ R4数据734 5-甲基 2-氟乙基LC方法4：Rf2.381min，254/220nm；m/e 327(M+1)735 5-氟 2-氟乙基LC方法4：Rf2.300min，254/220nm；m/e 331(M+1)736 5-甲基 2，2-二氟乙基LC方法4：Rf2.520min，254/220nm；m/e 345(M+1)737 5-氟 2，2二氟乙基LC方法4：Rf2.445min，254/220nm；m/e 349(M+1)738 5-氯 2，2-二氟乙基LC方法4：Rf2.598min，254/220nm；m/e 365(M+1)739 5-氟 4，4，4-三氟丁基LC方法4：Rf3.017min，254/220nm；m/e 395(M+1)740 5-氟 2，2，2-三氟乙基LC方法4：Rf2.787min，254/220nm；m/e 367(M+1)741 5-甲氧 基 2，2，2-三氟乙基LC方法4：Rf2.681min，254/220nm；m/e 379(M+1)742 5-氯 4，4，4-三氟丁基LC方法4：Rf3.151min，254/220nm；m/e 411(M+1)743 5-氟 3-氟丙基LC方法4：Rf 2.475min，254/220nm；m/e 345(M+1)744 5-甲氧 基3，3，3-三氟丙基LC方法4：Rf2.889min，254/220nm；m/e 393(M+1)745 5-氯3-氟丙基LC方法4：Rf2.628min，254/220nm；m/e 361(M+1)746 5-氟2，2，3，3-四氟丙基LC方法4：Rf2.680min，254/220nm；m/e 399(M+1)747 5-甲基2，2，3，3-四氟丙基LC方法4：Rf2.756min，254/220nm；m/e 397(M+1)748 5-氯2，2，3，3-四氟丙基LC方法4：Rf2.820min，254/220nm；m/e 417(M+1)750 5-氟2，2，3，3，3-五氟丙基LC方法4：Rf2.833min，254/220nm；m/e 417(M+1)751 5-甲基2，2，3，3，3-五氟丙基LC方法4：Rf2.908min，254/220nm；m/e 415(M+1)752 5-氯2，2，3，3，3-五氟丙基LC方法4：Rf2.784min，254/220nm；m/e 433(M+1)754 5-甲基3-氟丙基LC方法4：Rf2.457min，254/220nm；nVe 341(M+1)755 5-甲氧 基4，4，4-三氟丁基LC方法4：Rf2.931min，254/220nm；m/e 406(M+1)756 5-甲氧 基2，2，3，3-四氟丙基LC方法4：Rf2.795min，254/220nm；m/e 411(M+1)757 5-氯2-氟乙基LC方法4：Rf2.477min，254/220nm；m/e 347(M+1)
以下的化合物按照类似实施例673的方法制备：
No. Z′ R4 数据758 3-三氟甲 2，2，3，3-四氟丙 LC方法4：Rf2.650min，254/220nm；m/e 410 基基(M+1)759 3-三氟甲 基4，4，4-三氟丁基LC方法4：Rf2.761min，254/220nm；m/e 406(M+1)
实施例760
3-三氟甲氧基苯乙胺
混合硝基甲烷(1.8g，30mmol)、乙醇(4mL)和10N NaOH(0.1mL)。加入3-三氟甲氧基苯甲醛(5.0g，28.6mmol)，搅拌。在20h后，倾入乙酸乙酯中，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得残余物。用硅胶色谱法处理残余物获得2-硝基-1-(3-三氟乙氧基苯基)乙醇：MS(M-1)250；1H NMR(CDCl3)7.45(1H，t，J＝8.4Hz)，7.36-7.30(2h，m)，7.24-7.20(1h，m)，5.51(1h，dt，J＝8.8和4.0Hz)，4.62-4.51(2H，m)。
在二氯甲烷(50mL)中混合2-硝基-1-(3-三氟乙氧基苯基)乙醇(6.1g，24.2mmol)和甲磺酰氯(2.02mL)，在冰浴中冷却。滴加三乙胺(7.28mL)，同时保持温度接近0℃。在2h后，倾入乙酸乙酯中，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩得到残余物。用硅胶色谱法处理残余物获得3-(2-硝基乙烯基)-1-三氟乙氧基苯：MS(MH+)234；1HMR(CDCl3)7.97(1H，d，J＝13.6Hz)，7.57(1H，d，J＝13.6Hz)，7.53-7.48(2H，m)，7.40-7.35(2H，m)。
混合3-(2-硝基乙烯基)-1-三氟乙氧基苯(3.0g，12.88mmol)、甲醇(50mL)和浓HCl(5mL)，在室温、50psi(340kPa)并在PtO2(0.6g)存在下氢化。在5h后，滤出催化剂，用1N HCl(50mL)稀释滤液，用乙酸乙酯洗涤。分离出水层，用2N NaOH(100mL)中和，用乙醚萃取，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩获得标题化合物，可将其直接使用无需再提纯。MS(MH+)206；1H NMR(CDCl3)7.32(1H，t，J＝7.6Hz)，7.18-7.06(3H，m)，2.98(2H，t，J＝7.2Hz)，2.77(2H，t，J＝7.2Hz)。
实施例761
N-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙基)苄胺
在乙醇(30mL)中混合三氟甲氧基苯乙胺(400mg，1.95mmol)、3-(2-三氟乙氧基)苯甲醛(596mg，2.92mmol)和4_分子筛(4.0g)，回流。在4.5h后，倾析，用NaBH4(221mg，5.85mmol)处理。在1h后，蒸发，在5N NaOH和二氯甲烷间分配。分离出有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得残余物。HPLC色谱法处理残余物获得标题化合物。标题化合物的盐酸盐为白色固体：MS(MH+)394；1H(DMSO-d6)9.48(2H，br s)，7.48(1H，t，J＝7.6Hz)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.34(1H，s)，7.32-7.21(4H，m)，7.11(1H，dd，J＝8.4和2.8Hz)，4.79(2H，q，J＝8.8Hz)，4.15(2H，s)，3.22-3.12(2H，m)，3.11-3.04(2H，m)。
实施例762
N-(2-(3-三氟甲氧基苯基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙基)苄胺
由实施例761的方法获得标题化合物。标题化合物的盐酸盐为白色固体：MS(MH+)426；1H(DMSO-d6)9.42(2H，br s)，7.48(1H，t，J＝7.6Hz)，7.40(1H，t，J＝7.6Hz)，7.32-7.26(3H，m)，7.20(1H，d，J＝7.2Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.4和2.8Hz)，6.70(1H，tt，J＝52和5.2Hz)，4.62(2H，t，J＝13.6Hz)，4.15(2H，s)，3.22-3.12(2H，m)，3.10-3.02(2H，M)。
实施例763
N-(2-(4，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺
混合2-(4，7-二氟-1H-吲哚-3-基)乙胺(483mg，2.46mmol)和乙醇(45mL)，搅拌。在10分钟后，用3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲醛(502mg，2.46mmol)和无水硫酸钠(3.5g)处理，在氮气氛下搅拌，在70℃加热。在2h后，冷却反应物，真空过滤除去硫酸钠，在配置磁力搅拌的500mL圆底烧瓶中用硼氢化钠(279mg，7.38mmol)处理。在室温下搅拌溶液2h，然后小心用三滴冰醋酸猝灭过量氢化物。真空除去溶剂，再将粗产物溶于甲醇。用10g SCX柱提纯，用甲醇充分洗涤，用2N氨的甲醇溶液洗脱，然后真空浓缩获得稻草色油状标题化合物。如下制备盐酸盐：将游离碱(800mg，2.08mmol)溶于甲醇(15mL)并用氯化铵(111mg，2.08mmol)的甲醇(5mL)溶液处理。将混合物用超声波处理10min，然后真空浓缩获得白色固体。用乙酸乙酯重结晶获得标题化合物的盐酸盐：mp 208.5-210.0℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.79(br s，1H)，9.21(br s，2H)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，7.32(d，1H，J＝2.0Hz)7.30(s，1H)，7.18(d，1H，J＝8.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.6，8.2Hz)，6.85-6.91(m，1H)，6.67-6.73(m，1H)，4.77(q，2H，J＝8.8Hz)，4.16(s，4H)，3.12-3.16(m，4H)；MS(APCl)：m/e 385.1(M+1)；CHN(C19H17F5N2O·HCl)计算值：C 54.23，H 4.31，N 6.66；实测值：C 54.20，H 4.30，N 6.66。
实施例764
N-(2-(4，5，6，7-四氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺
按照类似实施例763的方法，用2-(4，5，6，7-四氟-1H-吲哚-3-基)乙胺(484mg，2.08mmol)、乙醇(45mL)、3-(2，2，2三氟乙氧基)苯甲醛(425mg，2.08mmol)、无水硫酸钠(3.5g)、硼氢化钠(236mg，6.24mmol)获得标题化合物的稻草色固体游离碱。用二氯甲烷重结晶获得标题化合物：mp 107.2-108.2℃。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.92(br s，1H)，7.32(s，2H)，6.95-6.99(m，2H)，6.87(dd，1H，J＝2.4，8.0Hz)4.68(q，2H，J＝8.8Hz)，3.70(s，2H)，2.88(t，2H，J＝7.2Hz)2.75(t，2H，J＝7.2Hz)。MS(ES+)：m/e 421.1(M+1)。CHN(C19H15F7N2O·1HCl·0.20H2O)计算值：C 53.83，H 3.66，N 6.61；实测值：C 53.75，H 3.33，N 6。
实施例765
5-三氟甲基色胺
在2L圆底烧瓶中、氮气氛下，混合4-三氟甲基苯胺(32.2g，199.8mmol)和二氯甲烷(600ml)，冷却至-70℃。加入次氯酸叔丁酯(避光)(22.8g，210mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液，在约-65至-70℃总共搅拌45min。在第35min，加入甲硫基乙醛二甲基缩醛(30g，220.2mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液。在45min于-70℃下，加入三乙胺(31.2ml，22.78g，225.1mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液。使反应混合物升至室温。用水洗涤，然后蒸发至干获得72g油状物。
将油状物溶于甲苯(600ml)，加入三乙胺(60ml)。加热至回流。在24h后，蒸发溶剂，真空干燥残余物获得7a残余物。混合残余物、乙醚(600ml)以及2N HCl(500ml)，在室温下搅拌24h。分离出水层，依次用水和饱和碳酸氢钠洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发获得残余物。硅胶色谱法处理，用环己烷-乙酸乙酯(8/2，v/v)洗脱，收集包含所需化合物部分，然后蒸发获得33.8g 2-甲硫基-5-三氟甲基-1H-吲哚。
混合潮湿的阮内镍(330g)、2-甲硫基-5-三氟甲基-1H-吲哚(33.8g，146.2mmol)和无水乙醇(850ml)，搅拌。在1.5h后，通过硅藻土过滤混合物，用乙醇(500ml)洗涤硅藻土。蒸发滤液至干，加入甲苯(20ml)后蒸发，干燥获得5-三氟甲基吲哚：mp＝55-60℃。
将5-三氟甲基吲哚(24g，130mmol)溶于无水乙醚(288ml)，冷却至10℃，在10min内滴加乙二酰氯(12ml)。(放热反应)，在室温下搅拌4h。再加入乙二酰氯(3ml)，在室温下搅拌过夜获得固体。收集固体，用无水乙醚(20ml)洗涤，干燥获得2-(5-(三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰氯。
混合2-(5-(三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰氯和NH4OH 1N(700ml)，剧烈搅拌悬浮液。在3h后，收集2-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺。
在冰浴冷却下，将LiAlH4(37.95g，1.00mol)加入THF(650mL)中。准备AlCl3(50g，375mmol)的THF(600ml)溶液，在5-10℃于45min内滴加到LiAlH4溶液。在保持温度约为5℃下，加入2-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺(21.4g，83.5mmol)的THF(600ml)溶液，搅拌过夜并升至室温。用冰水冷却混合物，用30％NaOH(100ml)处理，同时保持温度低于约30℃。在搅拌约30min后，过滤，用THF(2L)洗涤，蒸发滤液获得标题化合物。如下生成盐酸盐：将标题化合物溶于乙醚，加入HCl的乙醚溶液(直至为酸性)。过滤收集固体，用乙醚洗涤，然后减压干燥获得标题化合物的盐酸盐。
标题化合物可以将盐酸盐通过碱性萃取到乙酸乙酯中进一步提纯，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干，接着在乙醚中生成盐酸盐。
实施例766
3-丙氧基苯甲醛
混合3-羟基苯甲醛(790g)、碳酸钾(1627g)和DMF(8L)。加入1-碘代丙烷(1000g)，加热至105℃，搅拌4h。冷却至约50℃，加入水(15L)，继续冷却至约室温，加入甲苯(10L)。分离出有机层，用甲苯(2×10L)萃取水相，合并有机相，用NaOH 1N(2×5.8L)洗涤，真空浓缩合并的有机层获得标题化合物。
实施例777
N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-丙氧基苄胺
在390mL无水EtOH中混合3-丙氧基苯甲醛(14.05g，0.0856mol)和5-甲氧基色胺(13.64g，0.0717mol)。加入分子筛(19.2g)，将悬浮液加热至回流。在4h后，冷却至室温，分三次加入NaBH4(37.32g，0.2146mol)。在室温下搅拌混合物1h，过滤，蒸发滤液至质量为约100g，加入水和二氯甲烷。分离后，用二氯甲烷洗涤水相，合并各有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发溶剂获得标题化合物。
混合标题化合物和异丙醇(250mL)，缓慢加入HCl的EtOH溶液(33ml，2.5N)。加热至回流后搅拌30min。冷却至室温，搅拌2h获得固体。过滤收集固体，用异丙醇洗涤，然后干燥获得标题化合物的盐酸盐。
实施例778
2，2，33，3-五氟丙基甲苯磺酸酯
混合2，2，3，3，3-五氟丙-1-醇(9.7ml)和吡啶。冷却至0℃-10℃，分批加入对甲苯磺酰氯(6.2g)，搅拌下升至室温。在3h后，在室温下将反应混合物倾入冰水，搅拌30min获得固体。过滤固体，用水洗涤，然后干燥获得标题化合物。
实施例779
3，3，3-三氟-丙基甲苯磺酸酯
加入3，3，3-三氟丙-1-醇(61.8ml)和吡啶(224ml)。冷却至0℃-10℃，分批加入对甲苯磺酰氯(147g)。让其升至室温，搅拌过夜。加入HCl 0.5N(1.6L)，用乙酸乙酯萃取，合并各有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发获得标题化合物。
实施例780
6-氟色胺
在40分钟内，将422mL冰醋酸滴加到40％二甲基胺(408mL)水溶液，同时保持温度低于约15℃。冷却至0℃。在0℃搅拌20min后，在约15分钟内缓慢加入37％甲醛水溶液(289mL，1.3eq.)。在约15分钟内分四次加入6-氟吲哚(400g，2.96mol，1eq.)。在30min后，将反应混合物分为两部分。在30分钟内向其中一部分(1149g，总质量的75％)缓慢加入3L 10％NaOH，在室温下搅拌。在18h后，收集形成的固体，用200mL水洗涤三次，抽吸干燥获得潮湿的3-(N，N-二甲基氨基甲基)-6-氟吲哚。
用NaOH水溶液稀释另一部分反应混合物(383g，总质量的25％)直至pH 12-13，获得固体。在30min后，过滤收集固体，用水洗涤，在50℃干燥过夜获得3-(N，N-二甲基氨基甲基)-6-氟吲哚。
混合KCN(50.8g，0.78mol)、3-(N，N-二甲基氨基甲基)-6-氟吲哚(100g，0.52mol)、DMF(400mL)和水(200mL)。加热至回流。在约70℃开始放出气体。保持回流4h。冷却反应混合物至室温，用水和甲苯稀释，搅拌10min。倾析有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和2M盐酸水溶液洗涤。将有机层浓缩至干获得2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈。
混合2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙腈(165g，0.925mol)和THF(1.32L)。在约40分钟内，缓慢加入1M BH3(2.042L，1,832Kg，0.131mol)的THF溶液。加入完毕后，在1h内加热至回流。在回流1h后，冷却至室温，在约25分钟内，将反应混合物加入充分搅拌的15％NaOH水溶液(1.9L，9.5mol)。加毕，缓慢逐步加热至50℃。在1h后，加热至60℃。在30min后，加热至回流1h。冷却至室温，搅拌过夜，倾析碱性水层并用水替代。为了蒸馏THF，在200mbar压力下加热至30℃直至除去约2.5kg蒸馏液为止。用二氯甲烷萃取混合物。在25分钟内，向合并的有机层中缓慢加入37％HCl水溶液(143g)和水(220g)的混合物，搅拌获得固体。在1h后，过滤收集固体，用二氯甲烷洗涤，然后干燥过夜获得标题化合物的盐酸盐。
混合6-氟色胺盐酸盐(100g，0.437mol)、2％w/w NaOH(2.5kg)和二氯甲烷(1.5L)，搅拌。在15min后，倾析出有机层，用二氯甲烷萃取水层，混合有机层，浓缩获得残余物。混合残余物和异丙醇后真空蒸发获得标题化合物。
实施例782
N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙基)苄胺
混合异丙醇(500g)、2，2，3，3-四氟丙基苯甲醛(116.8g)和6-氟色胺(1.15eq.)。在约1.5h内加热至回流。在回流30min后，蒸馏并在30分钟内收集约380g馏出液。冷却反应混合物至50℃，一次性加入NaBH4(19.71g)。在50℃下1h后，在15分钟内缓慢加入水，让所得溶液冷却至室温过夜。减压蒸馏异丙醇获得残余物，用二氯甲烷萃取，混合有机层，用1N HCl水溶液(650mL)处理获得固体。在20-25℃搅拌浓悬浮液2h。过滤收集固体，用二氯甲烷洗涤，在50℃真空干燥过夜获得标题化合物。
实施例783A
3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲醛
混合3-羟基苯甲醛(134.3g)、碳酸钾(304.0g)、2，2，2-三氟乙基对甲苯磺酸酯(293.6g)和二甲基甲酰胺(2L)。在90℃加热混合物。在15h后，冷却至室温，倾入冰-水中，用二氯甲烷萃取。合并各有机层，依次用1N氢氧化钠、水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，过滤，然后浓缩至残余物。将残余物溶于甲苯(200ml)，用硅胶色谱法处理(依次用甲苯、乙酸乙酯洗脱)获得残余物。使用配置Vigreux柱的Claisen烧瓶减压蒸馏残余物获得标题化合物：bp 0.8mmHg，84-85℃。使用先配置Vigreux柱，随后配置填充拉西环的绝热柱的Claisen烧瓶再蒸馏某些部分获得标题化合物：bp 0.9-1.0mmHg，74-76℃。
实施例783B
3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯甲醛
混合3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)甲苯磺酸酯(200g，0.664mol)、3-羟基苯甲醛(101.7g，0.833mol)、二甲基甲酰胺(1.5L)和粉状碳酸钾(192g)。在92℃搅拌下加热约22h。冷却反应混合物至40℃，倾在冰-水上，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次用1N氢氧化钠(1L和0.5L)、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干获得油状残余物。在Claisen烧瓶中减压蒸馏油状残余物获得第一部分的标题化合物：bp 108-110℃，0.4-0.5mmHg；第二部分标题化合物在110-111℃，0.4-0.5mmHg下获得。
实施例784
3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯甲醛
混合3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)甲苯磺酸酯(5.72g，17.2mmol)、3-羟基苯甲醛(2.44g，20.0mmol)、二甲基甲酰胺(36ml)和粉状碳酸钾(3.03g)，在110℃加热10h。冷却至20℃。通过氧化铝-90垫(57.2g，70-230目，等级II-III，Brockmann：Merck#1.01097)，用甲苯(120ml)洗脱。依次用1N HCl(36ml)、水洗涤洗脱的有机相。减压蒸发有机层获得标题化合物。
实施例785
2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰氯
混合5-氯吲哚(20g，0.13mol)和丁醚(230mL)，冷却至5℃，在15分钟内，缓慢加入乙二酰氯(20.08g，0.16mol)，同时保持温度在5-10℃。升至室温后搅拌1h获得固体。冷却至5℃，搅拌15min，过滤收集固体，用丁醚洗涤，然后真空干燥获得标题化合物。
实施例786
(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺
混合2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酰氯(28.9g，0.12mol)和1NNH4OH溶液(720ml)获得悬浮液。在18h后，过滤，用水洗涤，然后真空干燥获得标题化合物。
实施例787
5-氯色胺
LiAlH4(40.97g)的THF(700ml)悬浮液冷却至5℃。在约30分钟加入AlCl3(53.9g，0.40mol)的THF(645ml)溶液，同时保持温度在约5℃-10℃。加入(2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺(20g，0.09mol)的THF(900ml)溶液，同时温度保持在5℃-7.5℃。加入完毕后，升至室温。搅拌过夜，然后冷却至7℃，缓慢加入50％NaOH溶液(342g，4.28mol)。在搅拌约1h后，加入无水Na2SO4(30g)，通过硅藻土垫过滤悬浮液。蒸发滤液至干获得油状物。混合油状物与Et2O(500mL)，在室温下加入Et2O/HCl 4.5N(15mL)溶液获得固体。在室温下搅拌悬浮液1h，过滤，用50mL Et2O洗涤，在50℃真空获得标题化合物的盐酸盐。
加入5-氯色胺盐酸盐(15g，0.06mol)、水(150ml)、NaOH 1N(75ml)和二氯甲烷(350mL)。在室温下搅拌混合物30min，分离出各相。用二氯甲烷洗涤水相，合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空蒸发至干获得标题化合物。
实施例789
N-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)苄胺
在EtOH(340mL)中混合5-氯色胺(12.1g，0.0621mol)和3-(2，2，3，3-四氟丙氧基苯甲醛(17.6g，0.0621mol)。加入分子筛，加热至回流，搅拌4h。冷却混合物至室温，分三次加入NaBH4(7g，0.1876mol)。在室温下搅拌1h。过滤固体，然后蒸发滤液至重量约为90g，加入水，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂获得标题化合物。
混合标题化合物(27.6g)和异丙醇(300mL)。加入乙二酸(6g)的异丙醇(60mL)溶液获得悬浮液。将悬浮液加热至回流，搅拌30min，然后冷却至室温。在室温下搅拌1h。过滤收集固体，用异丙醇洗涤，然后真空干燥获得标题化合物的乙二酸盐。
实施例790
N-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3，-四氟-丙氧基)苄胺L-酒石酸盐
混合N-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-(3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺乙二酸盐和二氯甲烷(700mL)，加入NaOH 1N(150mL)、水(450mL)和MeOH(190mL)。在室温下搅拌混合物1h。分离出各层。将水(200mL)加入水相中，用二氯甲烷萃取，合并各有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空蒸发获得19.4g N-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺。
混合N-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺(19.4g)的异丙醇(125mL)，加热至溶解。加入L-酒石酸(7.02g)的异丙醇(70mL)溶液。加入晶种后搅拌获得固体。在2.5h后，过滤收集固体，用异丙醇洗涤，然后在45℃真空干燥获得标题化合物。
按照实施例221的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为顺丁烯二酸盐：
No.Z′R4数据7916-溴2，2，3，3-四氟丙基mp 162-164℃。分析C24H23BrF4N2O5：计算值：C，50.10；H，4.03；N，4.87；实测值：C，50.24；H，4.02；N，4.87。7926-溴2，2，2-三氟乙基mp 168-171℃。分析C23H22BrF3N2O5：计算值：C，50.84；H，4.08；N，5.16；实测值：C，51.02；H，4.13；N，5.21。7936-甲磺酰基2，2，3，3-四氟丙基mp 233-235℃。MS(ACPI)：m/e 459.1(M+1)。分析C21H23ClF4N2O3S：计算值：C，50.96；H，4.68；N，5.66；实测值：C，50.87；H，4.65；N，5.64。(分离为盐酸盐)7946-甲磺酰基2，2，2-三氟乙基mp 234-236℃。MS(ACPI)：m/e 427.0(M+1)。分析C20H22ClF3N2O3S：计算值：C，51.89；H，4.79；N，6.05；实测值：C，51.84；H，4.79；N，6.10。(分离为盐酸盐)7956-苯磺酰基2，2，3，3-四氟丙基mp 213-215℃。MS(ACPI)：m/e 521.0(M+1)。分析C26H25ClF4N2O3S：计算值：C，56.07；H，4.52；N，5.03；实测值：C，55.81；H，4.66；N，4.96。(分离为盐酸盐)7966-苯磺2，2，2-三mp 231-233.5℃。MS(ACPI)：m/e 489.0(M+1)。分析酰基氟乙基C25H24ClF3N2O3S：计算值：C，57.20；H，4.61；N，5.34；实测值：C，56.98；H，4.63；N，5.21。(分离为盐酸盐)
实施例799
6-甲磺酰基-1H-吲哚
将6-甲磺酰基-吲哚-1-醇(5.0g，23.7mmol)溶于亚磷酸三乙酯(35ml)，在160℃加热5h。冷却溶液至室温，用乙醚稀释。用盐水和水洗涤醚溶液，接着干燥(硫酸钠)，浓缩得到残余物。用热乙酸乙酯结晶残余物获得无色立方晶系标题化合物：mp 149-152℃。MS(ACPI)：m/e 196.0(M+1)。分析C9H9NO2S：计算值：C，55.37；H，4.65；N，7.17；实测值：C，55.14；H，4.71；N，7.20。
实施例800
6-苯磺酰基-1H-吲哚
将6-溴代吲哚(6.0g，30.6mmol)溶于THF(100ml)，冷却混合物至-10℃。缓慢加入含60％NaH的矿物油(3.67g)。在1h后，缓慢加入三异丙基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(9.9ml，36.7mmol)，撤去冷却浴后，搅拌24h。用冰猝灭过量NaH，真空除去THF。用水稀释剩余的残余物，用二氯甲烷萃取。将萃取液合并、洗涤(盐水)、干燥(硫酸钠)并浓缩得到残余物。在硅胶上提纯残余物(60％己烷/二氯甲烷)获得黄色油状物。
在氮气氛下，将6-溴-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚(5.5g，15.7mmol)的100mL无水THF溶液冷却至-78℃，用1.7M叔丁基锂(20.5mL，34.5mmol)处理，同时保持温度在-78℃。加入完毕后，缓慢加入苯磺酰基氟(2.1ml，17.3mmol)，在-78℃搅拌30min。将混合物升至室温，搅拌1h。用冰猝灭过量的叔丁基锂，用水稀释混合物，接着用乙酸乙酯萃取。将萃取液合并、洗涤(盐水)、干燥(硫酸钠)并浓缩得到残余物。在硅胶上提纯残余物(50％己烷/二氯甲烷)获得白色固体产物。
将所得白色固体溶于THF(50ml)，用1M四丁基氟化铵(18.1mL)和1M硼酸(18.1ml)处理溶液。在室温下搅拌1.5h后，用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。将萃取液合并、洗涤(盐水)、干燥(硫酸钠)并浓缩得到残余物。在硅胶上提纯残余物(1％甲醇/二氯甲烷)获得白色固体标题化合物：mp 141-144℃。MS(ACPI)：m/e 258.0(M+1)。分析C14H11NO2S：计算值：C，65.35；H，4.31；N，5.44；实测值：C，64.99；H，4.31；N，5.39。
按照实施例440的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为盐酸盐：
No.Z′R4数据8027-氯2，2，3，3-四氟丙基ISMS 415(M+1)；1H NMR(DMSO-d6-HCl盐)11.3(bs，1H)，9.4(bs，2H)，7.6-7.5(m，1H)，7.45-7.3(m，3H)，7.25-6.95(m，4H)，6.9-6.5(m，1H)，4.7-4.5(m，2H)，4.2(bs，2H)，3.25(bs，4H)8036-甲氧基2，2，3，3-四氟丙基1H NMR(CDCl3-游离碱)7.99(bs，1H)，7.47-7.44(d，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.94-6.92(d，1H)，6.89-6.88(m，1H)，6.83-6.82(m，2H)，6.79-6.75(m，2H)，6.19-5.90(m，1H)，4.29-4.22(m，2H)，3.82(s，3H)，3.78(m，2H)，2.95(s，4H)，没有观测到N-H
按照实施例270的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为顺丁烯二酸盐：
8095-(4-氟苯基)苯基ISMS 437(M+1)；C29H26FClN2O·0.2H2O：计算值：C，73.08；H，5.58；N，5.88；实测值：C，72.99；H，5.38；N，5.83
实施例811
N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基)-(3-(3，3，3-三氟丙氧基)苄基)胺
在35mL EtOH中混合350mg(1.8mmol)5-甲氧基色胺、401mg 3-三氟丙氧基苯甲醛(1.8mmol)和4g 4_分子筛，回流过夜。将液体倾析到单独的烧瓶中，用209mg(5.5mmol)NaBH4处理。在室温下搅拌反应物1h。真空浓缩，在50mL 1N NaOH和25mL二氯甲烷间分配。用25ml二氯甲烷萃取水层，合并各有机层，然后浓缩至干。所得油状物通过径向色谱法提纯(SiO2；混合浓NH4OH并含1％MeOH的CHCl3)获得705mg(1.8mmol；100％)所需油状化合物。如下转化为HCl盐：将化合物的50mL 50/50 THF/EtOH溶液与1g盐酸聚乙烯吡啶搅拌过夜，过滤并浓缩获得固体。产物用EtOAc重结晶：分析C21H23F3N2O2·HCl：计算值：C，58.81；H，5.64；N，6.53；实测值：C，58.42；H，5.44；N，6.51；ISMS 393(M+1)。
按照实施例811的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为盐酸盐：
No Z′R4数据812 5-氟3，3，3-三氟丙基分析C20H20F4N2O·HCl：计算值：C，57.63；H，5.08；N，6.72；实测值：C，57.49；H，5.04；N，6.76；ISMS 381(M+1)814 5-溴苯基分析C23H21BrN2O·HCl·0.5H2O：计算值：C，59.18；H，4.97；N，6.00；实测值：C，59.18；H，4.80；N，5.92 ISMS 422(M+1)815 5-溴2，2，3，3-四氟丙基分析C20H19BrF4N2O·HCl：计算值：C，48.46；H，4.07；N，5.65；实测值：C，48.39；H，3.95；N，5.55 ISMS 459(M+)816 5-溴2，2，3，3，3-五氟丙基分析C20H18BrF5N2O·HCl：计算值：C，46.76；H，3.73；N，5.45；实测值：C，46.47；H，3.67；N，5.46 ISMS 478(M+1)817 5- SO2CH3苯基分析C20H18BrF5N2O·HCl·5H2O·0.4C7H8：计算值：C，64.01；H，5.85；N，5.57；实测值：C，64.09；H，5.64；N，5.48 ISMS 421(M+1)818 5-氰基苯基分析C24H21N3O·HCl·0.3H2O：计算值：C，70.42；H，5.57；N，10.27；实测值：C，70.55；H，5.41；N，10.25 ISMS 368(M+1)819 5-甲酸 甲酯苯基分析C25H24N2O3·HCl·0.3H2O：计算值：C，68.04；H，5.62；N，6.35；实测值：C，68.06；H，5.64；N，6.43 ISMS 401(M+1)820 5-甲酸 甲酯2，2，2-三氟乙基分析C21H21F3N2O3·HCl·0.1H2O：计算值：C，56.72；H，5.03；N，6.30；实测值：C，56.46；H，4.77；N，6.04 ISMS 407(M+1)821 5-甲酰 胺苯基ISMS 385(M+)分析C24H23N3O2HCl·0.9H2O·0.1C7H8：计算值：C，66.32；H，5.99；N，9.39；实测值：C，66.07；H，5.68；N，9.01；1H NMR(游离碱CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.13(s，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.33-7.22(m，4H)，7.10-6.94(m，6H)，6.87-6.84(m，1H)，6.2(bs，1H)，5.8(bs，1H)，3.77(s，2H)，2.99-2.94(m，4H)，1.7(bs，1H)
实施例825
N-2-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-苯氧基苄胺
在30mL EtOH中混合5-硝基色胺(500mg，2.4mmol)、3-苯氧基苯甲醛(480mg，2.4mmol)和4g 4_分子筛，回流过夜。将液体倾析到单独的烧瓶中，用NaBH4(280mg，7.2mmol)在室温下处理。在1h后，真空浓缩，残余物在25mL 1N NaOH和25mL二氯甲烷间分配。用25ml二氯甲烷萃取水层，用硫酸镁干燥合并的有机层，浓缩至干。所得油状物通过径向色谱法提纯(SiO2；含2％MeOH的CHCl3)获得所需油状化合物。如下转化为HCl盐：用0.25mL 5N HCl和40mL甲苯处理化合物的10mL EtOH溶液，然后浓缩获得固体。分析C23H21N3O3HCl·0.2 EtOH：计算值：C，64.62；H，5.17；N，9.75；
实测值：C，64.89；H，5.40；N，9.75；ISMS 388(M+1)。
按照实施例825的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为盐酸盐：
No. Z′R4数据826 5-丁氧基苯基分析C27H30N2O2·HCl·0.4H2O：计算值：C，70.77；H，7.00；N，6.11；实测值：C，70.87；H，6.84；N，6.14；ISMS 415(M+1)827 5-苯甲酰 胺基苯基分析C30H27N3O2·HCl·0.2H2O：计算值：C，71.83；H，5.71；N，8.38；实测值：C，71.63；H，5.35；N，8.09；ISMS 462(M+1)828 5-苯甲酰 胺基2，2，2-三氟分析C26H24F3N3O2·HCl：计算值：C，61.97；H，5.00；N，8.33；实测值：C，61.78；H，5.16；N，7.97；ISMS乙基468(M+1)8295-苯甲酰胺基2，2，3，3-四氟丙基分析C27H25F4N3O2·HCl：计算值：C，60.51；H，4.89；N，7.84；实测值：C，60.47；H，4.95；N，7.49；ISMS500(M+1)8305-甲烷氨磺酰基苯基分析C24H25N3O3S·HCl·0.5H2O·0.5C7H8：计算值：C，63.53；H，5.86；N，8.08；实测值：C，63.57；H，5.77；N，7.81；ISMS 436(M+1)8315-甲烷氨磺酰基2，2，2-三氟乙基分析C20H22F3N3O3S·HCl·0.1H2O·0.5C7H8：计算值：C，53.68；H，5.21；N，7.99；实测值：C，53.48；H，5.19；N，7.72；ISMS 442(M+1)8325-甲烷氨磺酰基2，2，3，3-四氟丙基分析C21H23F4N3O3S·HCl·0.1EtOH·0.8C7H8：计算值：C，54.72；H，5.31；N，7.14；实测值：C，54.63；H，5.25；N，6.99；ISMS 474(M+1)8335-异丙氧基苯基分析C26H28N2O2·1.1HCl·0.1H2O：计算值：C，70.58；H，6.68；N，6.33；实测值：C，70.37；H，6.31；N，6.35；ISMS 401(M+1)8345-异丙氧基2，2，2-三氟乙基分析C22H25F3N2O2·HCl·0.3H2O：计算值：C，58.94；H，5.98；N，6.25；实测值：C，59.08；H，5.78；N，6.25；ISMS 407(M+1)8355-异丙氧基2，2，3，3-四氟丙基分析C23H26F4N2O2·HCl·0.3H2O：计算值：C，57.51；H，5.79；N，5.83；实测值：C，57.66；H，5.55；N，5.80；ISMS 439(M+1)8365-乙氧基苯基分析C25H26N2O2·HCl 0.2H2O：计算值：C，70.39；H，6.47；N，6.57；实测值：C，70.40；H，6.32；N，6.68；ISMS 387(M+1)8375-乙氧基2，2，2-三氟乙基分析C21H23F3N2O2·HCl：计算值：C，58.81；H，5.64；N，6.53；实测值：C，58.61；H，5.61；N，6.52；ISMS393(M+1)8385-乙氧基2，2，3，3-四氟丙基分析C22H24F4N2O2·HCl：计算值：C，57.33；H，5.47；N，6.08；实测值：C，57.01；H，5.35；N，6.03；ISMS425(M+1)8392，2，2-三氟-乙氧苯基分析C25H23F3N2O2·HCl：计算值：C，62.96；H，5.07；N，5.87；实测值：C，62.76；H，4.93；N，5.88；ISMS基441(M+1)8402，2，2-三氟-乙氧基2，2，2-三氟乙基分析C21H20F6N2O2HCl：计算值：C，52.24；H，4.38；N，5.80；实测值：C，52.21；H，4.28；N，6.18；ISMS447(M+1)8412，2，2-三氟乙氧基2，2，3，3-四氟丙基分析C22H21F7N2O2·HCl·0.2H2O·0.2C7H8：计算值：C，52.35；H，4.51；N，5.22；实测值：C，52.15；H，4.30；N，5.58；ISMS 479(M+1)8425-丁氧基吡啶-2-基分析C26H29N3O2·2HCl·0.5EtOH·0.3C7H8：计算值：C，64.83；H，6.81；N，7.79；实测值：C，64.99；H，6.48；N，7.47；ISMS 416(M+1)8435-异丙基2，2，2-三氟乙基分析C22H25F3N2O·HCl：计算值：C，61.90；H，6.14；N，6.56；实测值：C，61.72；H，6.14；N，6.42；ISMS391(M+1)8445-异丙基苯基分析C26H28N2O·HCl：：计算值：C，74.18；H，6.94；N，6.65；实测值：C，73.82；H，6.79；N，6.65；ISMS385(M+1)8455-苯磺酰基苯基分析C29H26N2O3S·2HCl：计算值：C，67.11；H，5.24；N，5.40；实测值：C，67.46；H，5.37；N，5.09；ISMS483(M+1)8465-苯磺酰基2，2，3，3-四氟丙基分析C26H24F4N2O3S·HCl 0.3EtOH·0.2C7H8：计算值：C，57.07；H，4.86；N，4.75；实测值：C，56.95；H，4.68；N，4.77 ISMS 521(M+1)8475-苯磺酰基2，2，2-三氟乙基分析C26H29N3O2·HCl·0.6H2O：计算值：C，56.04；H，4.74；N，5.23；实测值：C，56.05；H，4.71；N，5.12；ISMS 489(M+1)8485-甲酸乙酯2，2，2-三氟乙基分析C22H23F3N2O3·HCl：计算值：C，57.84；H，5.30；N，6.13；实测值：C，57.85；H，5.17；N，6.09；ISMS421(M+1)849N-丙基5-甲酰胺2，2，3，3-四氟丙基分析C23H26F3N3O2·HCl·0.6H2O·0.1C7H8：计算值：C，56.84；H，5.79；N，8.05；实测值：C，56.65；H，5.63；N，7.71；ISMS 466(M+1)850N-丙基5-甲酰胺苯基分析C27H29N3O2·HCl·0.4H2O·0.2C7H8：计算值：C，69.66；H，6.67；N，8.58；实测值：C，69.75；H，6.57；N，8.38；ISMS 428(M+1)851N-丙基5-甲酰胺2，2，2-三氟乙基分析C23H26F3N3O2·HCl·0.8H2O·0.1C7H8：计算值：C，57.67；H，6.00；N，8.51；实测值：C，57.55；H，5.77；N，8.43；ISMS 434 (M+1)852N-丁基5-甲酰胺苯基分析C28H31N3O2·HCl 0.7H2O：计算值：C，68.54；H，6.86；N，8.56；实测值：C，68.41；H，6.60；N，8.37；ISMS 442(M+1)853N-丁基5-甲酰胺2，2，3，3-四氟丙基分析C25H29F4N3O2·HCl·H2O：计算值：C，56.23；H，6.04；N，7.87；实测值：C，56.23；H，5.79；N，7.84；ISMS480(M+1)854H2，2，3，3-四氟丙基分析C20H20F4N2O·HCl·0.5H2O：计算值：C，56.41；H，5.21；N，6.58；实测值：C，56.98；H，4.93；N，6.53；ISMS 381(M+1)8555-苄氧基2，2，2-三氟乙基分析C26H25F3N2O2·HCl：计算值：C，63.61；H，5.34；N，5.71；实测值：C，63.46；H，5.53；N，5.72；ISMS455(M+1)8565-苄氧基2，2，3，3-四氟丙基分析C27H26F4N2O2·HCl：计算值：C，62.01；H，5.20；N，5.36；实测值：C，62.04；H，5.16；N，5.36；ISMS487(M+1)8576-苯氧基苯氧基ISMS 435(M+1)；C29H27ClN2O2·0.1H2O：计算值：C，73.67；H，5.80；N，5.93；实测值：C，73.49；H，5.49；N，5.828586-苯氧基2，2，3，3-四氟丙基ISMS 473(M+1)；C26H25F4ClN2O2：计算值：C，61.36；H，4.95；N，5.50；实测值：C，61.02；H，4.67；N，5.428596-苯氧基2，2，2-三氟乙基ISMS 441(M+1)；C26H25F4ClN2O2·0.2H2O：计算值：C，62.49；H，5.12；N，5.83；实测值：C，62.27；H，4.78；N，5.748605-(3-吡啶基氧基)2，2，3，3-四氟丙基ISMS 474(M+1)；C25H25F4Cl2N3O2·0.5H2O：计算值：C，54.06；H，4.72；N，7.57；实测值：C，53.97；H，4.76；N，7.298615-(吡啶基-3-氧2，2，2-三氟ISMS 442(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.37-8.36(m，1H)，8.27-8.26(m，1H)，8.01(bs，1H)，7.35-7.32(m，1H)， 基) 乙基7.26-7.24(m，3H)，7 22-7.18(m，2H)，7.08-7.07(m，1H)，6.93-6.91(m，2H)，6.9-6.86(m，1H)，6.79-6.76(m，1H)，4.31-4.25(m，2H)，3.77(8，2H)，3.77(s，4H)。分离为二盐酸盐
实施例863
6-苯氧基色胺
按照类似于实施例422的方法制备标题化合物：ISMS 253(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.1(bs，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.32-7.28(m，3H)，7.07-6.98(m，4H)，6.89-6.86(m，1H)，3.06-3.02(m，2H)，2.92-2.88(m，2H)，1.68(bs，2H)。
实施例864
2-(5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲哚-3-基)-乙胺
按照类似于实施例422的方法制备标题化合物：ISMS 254(M+1)；C15H15N3O·1.1C2H2O4·0.2H2O：计算值：C，58.04；H，4.98；N，11.81；实测值：C，58.17；H，4.62；N，11.45。
实施例865
6-苯氧基-1H-吲哚-3-甲醛
按照类似于实施例414的方法制备标题化合物：ISMS 238(M+1)；1H NMR(CDCl3)10.78(bs，1H)，9.95(s，1H)，8.20-8.18(m，1H)，7.76-7.75(m，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.06-7.02(m，2H)，7.00-6.95(m，3H)。
实施例866
5-(吡啶基-3-基氧基)-1H-吲哚-3-甲醛
按照类似于实施例414的方法制备标题化合物：ISMS 239(M+1)；C14H10N2O2·0.3H2O：计算值：C，69.01；H，4.39；N，11.50；
实测值：C，68.91；H，4.16；N，11.39。
实施例867
3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶
用100mL己烷冲洗35％KH的油分散体(12g，11mmol)，真空干燥，然后在冰浴中冷却。加入100mL无水DMF，然后滴加3-羟基吡啶(10g，105mmol)的100mL DMF溶液。用5-氟-2-硝基甲苯(16.3g，105mmol)的50mL DMF溶液处理获得黑色溶液。在室温下搅拌1h，将混合物倾入1L盐水中，用200mL EtOAc萃取两次。混合萃取液，用500mL盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，然后浓缩至24g黑色油状物。色谱法提纯(含20％EtOAc的己烷)获得油状标题化合物：ISMS 231(M+1)；C12H10N2O3：计算值：C，62.61；H，4.38；N，12.17；
实测值：C，62.63；H，4.58；N，12.06。
实施例869
3-乙氧基苯甲醛
在DMSO(25mL)中混合5.6g 3-羟基苯甲醛(46mmol)和10.7g1-碘代乙烷(69mmol)，加热至80℃，分批加入22.4g碳酸铯(69mmol)，搅拌。在1h后，倾入200mL盐水中，用150mL乙醚萃取两次。混合萃取液，用200mL盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥，真空浓缩获得油状物。色谱法提纯(SiO2；含2.5％EtOAc的己烷)获得5.73g(38mmol；83％)所需的油状化合物：1H NMR(CDCl3)9.94(s，1H)，7.42-7.41(m，2H)，7.36-7.35(m，1H)，7.16-7.13(m，1H)，4.10-4.04(q，2H)，1.64-1.40(t，3H)。
实施例870
3-丙氧基苯甲醛
按照类似于实施例869的方法制备标题化合物：1H NMR(CDCl3)9.95(s，1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.37-7.36(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，9.98-3.95(t，2H)，1.84-1.79(m，2H)，1.05-1.02(t，3H)。
实施例872
4-苯氧基-1-甲基-2-硝基苯
在30mL CH2Cl2中混合苯基硼酸(7.32g，60mmol)、4-甲基-3-硝基苯酚(4.5g，30mmol)和Cu(oAC)2-H2O(6g，30mmol)，用6g 4_分子筛粉末处理。滴加Et3N(15.18g，150mmol)，在室温下搅拌反应物8天。用100mL CH2Cl2稀释，通过硅藻土过滤，然后浓缩至干。色谱法提纯(含2％EtOAc的己烷)获得所需黄色油状产物。
实施例873
6-苯氧基-1H-吲哚
在60mL无水DMF中混合4-苯氧基-1-甲基-2-硝基-苯(6g，26.2mmol)和DMF二甲基缩醛(15.6g，131mmol)，在170℃加热16h。冷却至室温，然后浓缩至干。将残余物溶于50mL EtOAc，用2g 5％Pd/C和氢在大气压下氢化3h。通过硅藻土过滤，浓缩获得油状物。色谱法提纯(Hex/EtoAC)获得黄褐色固体：ISMS 210(M+1)1H NMR(CDCl3)8.08(bs，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.18-7.17(m，1H)，7.18-7.0(m，4H)，6.92-6.89(m，1H)，6.56-6.54(m，1H)。
实施例874
5-吡啶-3-基-1-甲基-2-硝基-苯
按照类似于实施例872的方法制备标题化合物。
实施例875
5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲哚
按照类似于实施例873的方法制备标题化合物：ISMS 211(M+1)；C13H10N2O 0.1H2O：计算值：C，73.64；H，4.85；N，13.21；
实测值：C，73.76；H，4.80；N，13.09。
实施例877
N-2-(5-苯氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-苯氧基苄胺
混合2-(5-苯氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺(0.400g，1,59mmol)、3-苯氧基苯甲醛(0.377g，1.90mmol)和4_分子筛(0.40g)，在甲醇(15mL)中搅拌，在4h后，滤出分子筛，用MeOH洗涤若干次。向MeOH溶液中分批加入NaBH4(61.5mg，1.59mmol)，在室温下搅拌所得混合物1h。真空除去MeOH，用CH2Cl2/水稀释残余物，用CH2Cl2萃取，合并各有机层，用硫酸钠干燥。真空浓缩溶剂，用硅胶提纯(CH2Cl2/MeOH)获得标题化合物的游离碱。使游离碱与乙二酸反应生成盐：m.p.196-198℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)2.95-3.15(m，4H)，4.15(s，2H)，6.85-7.46(m，18H)，11.06(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：435.3(M+1)；HRMS(ES+)计算值C29H27N2O2(M+H)435.2084实测值435.2073。
实施例878
(3-苯氧基苄基)-(2-(5-苯氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
混合(3-苯氧基-苄基)-(2-(5-苯氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基)-胺(0.96g，2.2mmol)和NaOH(87.7mg，2.2mmol)，将其溶于THF(10mL)，在室温下搅拌15min。加入二碳酸二叔丁酯(0.58g，2.64mmol)的THF(10mL)溶液，搅拌。在2h后，用水稀释反应物，用EtOAc(3×15mL)萃取，用硫酸钠干燥。真空浓缩有机溶剂获得油状标题化合物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.36(s，9H)，2.85-2.91(m，2H)，3.89-3.65(m，2H)，4.26(s，1H)，4.39(s，1H)6.83-7.13(m，10H)，7.21-7.33(m，7H)，8.00(s，1H)；MS(电喷雾)m/e 534.9(M+1)。
实施例879
N-甲基-N-2-(5-苯氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-苯氧基苄胺
将1.0M LiAlH4-THF(5.5mL，5.5mmol)缓慢加入(3-苯氧基-苄基)-(2-(5-苯氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.60g，1.12mmol)的10mL无水THF溶液。加毕，将反应物加热至回流。在2h后，冷却至室温，小心加入1.5mL水，接着加入2N NaOH(1.0mL)猝灭反应。过滤悬浮液，用乙醚反复洗涤，用硫酸钠干燥有机溶液，真空浓缩。用硅胶提纯(用CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂)获得标题化合物的游离碱，进一步与乙二酸反应生成盐：m.p.174-175℃；1H NMR(250MHz，DMSO-d6)2.51(s，3H)，3.00-3.13(m，4H)，4.15(s，2H)，6.81-7.03(m，7H)，7.11-7.42(m，1H)，11.05(br，1H)；MS(电喷雾)m/e：449.1(M+1-C2H2O4)。
实施例880
N-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-(3-(2，2-二氟乙氧基)苄基)胺
在乙醇(150mL)中混合2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(1.0g，4.3mmol)和乙基二异丙基胺(900L，5.2mmol)，在室温下搅拌，用3-(2，2-二氟乙氧基)苯甲醛(856mg，4.6mmol)和无水硫酸钠(12g)处理，在78℃加热过夜。冷却至室温，过滤。用硼氢化钠(488mg，12.9mmol)处理所得滤液，在室温下搅拌乳白色混合物过夜。真空除去溶剂，用硅胶提纯粗产物(用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱)获得标题化合物的浅黄色油状游离碱。将一部分油状物(651mg，1.78mmol)溶于甲醇(15mL)，用氯化铵(95mg，1.78mmol)的甲醇(3mL)均匀溶液处理。超声波处理所得溶液10min，然后真空除去溶剂获得乳白色固体。用加入几滴乙腈的乙醚研磨。过滤，干燥沉淀获得标题化合物的白色固体盐酸盐：mp 131.6-133℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.15(br s，1H)，9.50(br s，2H)，7.57(d，1H，J＝8.8Hz)，7.39(d，1H，J＝2.0Hz)，7.36(t，1H，J＝8.2Hz)，7.32(br s，1H)，7.26(d，1H，J＝2.0Hz)，7.17(d，1H，J＝7.6Hz)，7.04(dd，1H，J＝7.8，2.2Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，6.41(tt，1H，J＝54.4，3.4Hz)，4.32(td，2H，J＝14.8，3.6Hz)，4.14(br s，2H)，3.11(br s，4H)；MS(ES+)：m/e 365.3(M+1)；CHN(C19H19F2ClN2O·HCl·0.3H2O)计算值：C 56.11；H 5.11；N 6.89；实测值：C 56.03；H 4.95；N 7.18。
实施例881
N-甲基-N-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2-二氟乙氧基)苄胺
在二氯乙烷(15mL)中混合(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-(3-(2，2-二氟乙氧基)苄基)胺(276mg，0.76mmol)和甲醛(55.5μL 38％水溶液，0.76mmol)，在室温下搅拌10min；在10分钟内分两次加入三乙酰氧基硼氢化钠(321mg，1.51mmol)，在室温下搅拌过夜，然后用甲醇(10mL)稀释，用一滴冰醋酸猝灭。真空除去溶剂，将粗制残余物重新溶于甲醇，直接装于10g SCX柱。用甲醇充分洗涤后，用2N氨的甲醇溶液洗脱色谱柱。真空浓缩洗脱液获得标题化合物的稻草色油状游离碱。将游离碱(239mg，0.64mmol)溶于甲醇(20mL)，用氯化铵(36mg，0.67mmol)的甲醇(5mL)溶液处理。将混合物用超声波处理10min，然后真空除去溶剂获得粘性黄色油状盐酸盐。将油状物溶于10mL 1∶1乙腈-水，冷冻干燥过夜，获得绒毛状白色固体，用乙醚(10mL)和乙腈(2滴)研磨。将所得沉淀过滤、干燥获得所需的白色无定型固体盐酸盐：mp：63.8-65.8℃；1H NMR(400Mz，，dmso-d6)：11.10(br s，1H)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz)7.36(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40-7.26(m，2H)，7.22(d，1H，J＝2.4Hz)，7.20-7.11(m，1H)，7.04(br d，1H，J＝7.6Hz)，6.96(dd，1H，J＝8.6，1.4Hz)，6.38(tt，1H，J＝54.4，3.6，Hz)，4.50-4.02(br m，2H)，4.30(td，2H，J＝14.4，3.2Hz)，3.15(br s，4H)，2.68(br s，3H)；MS(ES+)：m/e 378.9(M+1)；CHN(C20H21ClF2N2O·HCl·0.7H2O)计算值：C 56.14，H 5.51，N 6.55；实测值：C 55.72，H 5.32，N 7.07。
按照实施例319的方法制备以下化合物，除了标明的外其余分离为乙二酸盐：
No.Z′R4数据8834，7-二氟2，2，2-三氟乙基mp 208.5-210.0℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.79(br s，1H)，9.21(br s，2H)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz)，7.32(d，1H，J＝2.0Hz)7.30(s，1H)，7.18(d，1H，J＝8.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.6，8.2Hz)，6.85-6.91(m，1H)，6.67-6.73(m，1H)，4.77(q，2H，J＝8.8Hz)，4.16(s，4H)，3.12-3.16(m，4H)。MS(APCI)：m/e 385.1(M+1)。CHN(C19H17F5N2O·1HCl)计算值：C 54.23，H4.31，N 6.66；实测值：C 54.20，H 4.30，N 6.66。8844，5，6，7-四氟2，2，2-三mp 107.2-108.2℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：氟乙基11.92(br s，1H)，7.32(s，2H)，6.95-6.99(m，2H)，6.87(dd，1H，J＝2.4，8.0Hz)4.68(q，2H，J＝8.8Hz)，3.70(s，2H)，2.88(t，2H，J＝7.2Hz)2.75(t，2H，J＝7.2Hz)。MS(ES+)：m/e 421.1(M+1)。CHN(C19H15F7N2O·1HCl·0.20H2O)计算值：C 53.83，H 3.66，N 6.61；实测值：C 53.75，H 3.33，N 6.54。8854，7-二氟2，2，3，3-四氟丙基mp 171.8-173.0℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.80(br s，1H)，9.21(s，2H)，7.39(t，1H，J＝8.0Hz)，7.30-7.33(m，2H)，7.18(d，1H，J＝7.6Hz)，7.10(dd，1H，J＝2.4，8.0Hz)，6.85-6.91(m，1H)，6.54-6.83(m，2H)，4.60(t，2H，J＝13.6Hz)，4.16(s，2H)，3.16(s，4H)。MS(APCI)：m/e 417.1(M+1)。CHN(C20H18F6N2O·1HCl·0.25H2O)计算值：C 52.53，H 4.30，N 6.13；实测值：C 52.75，H 4.24，N 5.76。8864，5，6，7-四氟2，2，3，3-四氟丙基mp 262.5-263.8℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：12.16(br s，1H)，9.43(s，2H)，7.44(d，1H，J＝2.0Hz)，7.34-7.40(m，2H)7.19-7.21(d，1H，J＝3.6Hz)，7.08-7.10(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，6.69(tt，1H，J＝5.2，52.0Hz)4.59(t，2H，J＝13.4Hz)，4.15(s，2H)，3.16(s，4H)。MS(APCI)：m/e 453.1(M+1)。CHN(C20H16F8N2O·1HCl·0.10H2O)计算值：C 48.96，H3.53，N 5.71；实测值：C 48.74，H 3.33，N 5.61。8877-三氟甲基2，2，2-三氟乙基mp 173.8-175.6 C.·H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.36(br s，1H)，9.07(br s，1H)，7.87(d，1H，J＝7.6Hz)，7.45(d，1H，J＝7.6Hz)7.38-7.42(m，1H)，7.36(d，1H，J＝2.4Hz)，7.28-7.29(m，2H)，7.16-7.29(m，2H)7.11(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，4.77(q，2H，J＝8.8Hz)，4.15(s，2H)，3.12-3.16(m，4H)。MS(APCI)：m/e 417.1(M+1)。CHN(C20H18F6N2O·1HCl·0.20H2O)计算值：C52.63，H 4.28，N 6.14；实测值：C 52.56，H 4.05，N 5.79。8887-三氟甲基2，2，3，3-四氟丙mp 154.0-155.8℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.35(br s，1H)，9.51(br s，2H)，7.91(d，1H，J＝基8.0Hz)，7.36-7.45(m，4H)7.22(d，1H，J＝8.0Hz)7.17(t，1H，J＝7.6Hz)，7.09(dd，1H，J＝2.2，8.0Hz)，6.69(tt，1H，J＝5.2，52.0Hz)，4.60(t，2H，J＝13.6Hz)，4.15(s，2H)，3.13-3.20(m，4H)。MS(ES+)：m/e 449.0(M+1)。CHN(C21H19F7N2O·1HCl·0.10H2O)计算值：C51.83，H 4.18，N 5.76；实测值：C 51.54，H 3.97，N 5.68。889 7-硝基2，2，2-三氟乙基mp 133.0-134.8℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.81(s，1H)，9.46(br s，2H)8.14(d，1H，J＝8.0Hz)，8.11(d，1H，J＝8.0Hz)7.45(d，1H，J＝2.0Hz)7.39(t，1H，J＝8.0Hz)，7.36-7.37(m，1H)，7.25(t，1H，J＝8.0Hz)，7.21(d，1H，J＝8.0Hz)，7.10(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，4.78(q，2H，J＝8.8Hz)，4.15(s，2H)，3.12-3.24(m，4H)。MS(APCT)：m/e 394.1(M+1)。CHN(C19H18F3N3O3·1HCl·0.80H2O)计算值：C 51.37，H4.67，N 9.46；实测值：C 51.02，H4.43，N 10.19。890 7-硝基2，2，3，3-四氟丙基mp 175.0-176.8℃；1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.81(br s，1H)，9.32(br s，2H)，8.13(d，1H，J＝8.0Hz)，8.11(d，1H，J＝8.0Hz)7.45(d，1H，J＝2.0Hz)7.39(t，1H，J＝8.0Hz)，7.31-7.32(m，1H)，7.25(t，1H，J＝8.0Hz)，7.20(d，1H，J＝7.6Hz)，7.10(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，6.69(tt，1H，J＝5.2，52.0Hz)，4.60(t，2H，J＝13.2Hz)，4.16(s，2H)，3.18(s，4H)。MS(APCI)：m/e 426.1(M+1)。CHN(C20H19F4N3O3·1HCl·0.90H2O)计算值：C 50.25，H4.60，N 8.79；实测值：C 49.98，H 4.38，N 9.47。
实施例892
2-(7-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)-乙胺
在配置磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中混合(2-三氟甲基-苯基)-肼(5.0g，28.4mmol)和4-氨基丁醛二甲基缩醛(4.54g，34.1mmol)，搅拌。在5min后，缓慢加入1N HCl(200mL)，将反应物加热至85℃2h生成橙红色溶液。将温度升至100℃10min，再冷却至室温。将反应混合物倾在冰上，搅拌10min，接着用氢氧化铵调节pH为～10。用二氯甲烷萃取混合物，汇集有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩获得深橙褐色油状物。在预填装的HMDS(用二氧化硅柱处理，用含9％-17％甲醇的二氯甲烷的台阶梯度)提纯获得橙色油状纯标题化合物：1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.18(br s，1H)，7.82(d，1H，J＝7.6Hz)，7.40(d，1H，J＝7.2Hz)，7.24(d，1H，J＝2.0Hz)，7.13(t，1H，J＝7.6Hz)2.76-2.83(m，4H)。MS(APCI)：m/e 229.0(M+1)，212.0(M-NH2)。
实施例893
(7-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙腈
在配置磁力搅拌器的500mL圆底烧瓶中，将7-硝基吲哚(4.55g，28.1mmol)溶于130mL冰乙酸，加热至70℃。加入二甲基-亚甲基碘化铵(Eschenmoser盐)，在70℃搅拌混合物。在45min后，冷却反应混合物，真空除去溶剂获得粗制黄色固体。将粗制产物用200mL氢氧化铵处理，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩获得为黄色结晶固体的胺中间体。立即将中间体溶于200mL二甲亚砜，用甲基碘(4.55mL，56.2mmol)处理，在室温下搅拌过夜。加入氰化钾(18.30g，281mmol)和18-冠-6(226mg)，在50℃搅拌混合物25min。将所得褐-黄色悬浮液倾在冰上，搅拌10min，加入氯化钠至饱和，用乙酸乙酯萃取。将汇集的萃取液用水洗涤一次，用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，真空浓缩获得黄褐色固体标题化合物。无需再提纯。1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.92(br s，1H)8.14(d，1H，J＝8.0Hz)，8.12(d，1H，J＝8.0Hz)7.53(d，1H，J＝2.0Hz)7.31(t，1H，J＝8.0Hz)，4.16(s，2H)，MS(ES-)：m/e 200.0(M-1)。
实施例894
2-(7-硝基-1H-吲哚-3-基)乙胺
在配置磁力搅拌器以及氮气入口的500mL圆底烧瓶中，将(7-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙腈(5.27g，26mmol)溶于无水四氢呋喃(150mL)。用1M BH3:THF溶液(55mL，55mmol)处理，在室温下搅拌。在20h后，小心滴加水(9mL)猝灭反应物，搅拌直至停止起泡沫和释放气体。真空浓缩混合物至干，再重新溶于1N HCl(300ml)，用乙酸乙酯萃取。用5N NaOH碱化水相，用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯萃取液，用硫酸钠干燥，真空浓缩获得橙褐色固体标题化合物：1H NMR(400MHz，dmso-d6)：11.66(br s，1H)8.07(t，2H，J＝7.6Hz)，7.32(s，1H)，7.20(t，1H，J＝8.0Hz)2.79-2.83(m，4H)，MS(APCI)：m/e 189.0(M-NH2)。
实施例895
N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-4-氟-3-苯氧基-苄胺
由实施例340的方法获得标题化合物的盐酸盐：mp 173-175℃；MS(m/e)：379(M+1)，377(M-1)；C23H20F2N2O HCl：计算值：C，66.59；H，5.10；N，6.75。实测值：C，66.39；H，5.05；N，6.57。
实施例896
N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯氧基苄胺
由实施例340的方法获得标题化合物的盐酸盐：mp 196-199℃；MS(m/e)：361(M+1)，359(M-1)；C23H21FN2OHCl：计算值：C，69.60；H，5.59；N，7.06。实测值：C，69.23；H，5.58；N，7.00。
实施例897
4-氟-1-甲基-3-苯氧基苯
将三乙胺(28.6mL，205mmol)滴加到2-氟-5-甲基苯酚(5.18g，41.1mmol)、醋酸铜(II)(7.46g，41.1mmol)、苯基硼酸(10.0g，82.1mmol)、粉状4_分子筛(7g)和二氯甲烷(400mL)的混合物。在室温下搅拌。在22h后，过滤后浓缩滤液。硅胶色谱法提纯残余物(50％二氯甲烷/己烷)，浓缩并用硅胶色谱法(100％己烷)再次提纯获得2.4g(29％)标题化合物：MS(m/e)：202(M+)
实施例898
4-氟-3-苯氧基苯甲醛
混合4-氟-1-甲基-3-苯氧基苯(2.43g，12.0mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(4.92g，27.6mmol)、过氧化苯甲酰(408mg，1.68mmol)和四氯化碳(55mL)。在回流温度加热混合物6.5h，冷却至0℃64h。过滤固体，浓缩滤液。将残余物溶于氯仿，用冰冷的碳酸钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥氯仿溶液，过滤后减压浓缩。将残余物溶于乙腈(50mL)，加入4-甲基吗啉-4-氧化物(4.6g，39.1mmol)和粉状4_分子筛(200mg)。在室温下搅拌20h，过滤后浓缩。硅胶色谱法提纯(5％，30％乙酸乙酯/己烷)获得220mg(8％)标题化合物：MS(m/e)：216(M+)。
实施例899
7-氟色胺
混合氢化锂铝(12.8g；336.1mmol)和0℃无水四氢呋喃(160mL)。冷却所得放热反应物至0℃。滴加7-氟-3-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚(11.55g，56.0mmol)的无水THF(200mL)。在30min后，升至室温。在4h后，冷却至0℃，滴加饱和硫酸钠溶液(35mL)。过滤固体，用THF和乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，将残余物溶于二氯甲烷。过滤沉淀获得1.26g褐色结晶产物。浓缩滤液，硅胶色谱法处理(洗脱：5％，7％，10％2N氨的甲醇溶液/二氯甲烷)获得产物：MS(m/e)：179(M+1)，177(M-1)；C10H11FN2：计算值：C，67.40；H，6.22；N，15.72。实测值：C，67.06；H，6.11；N，15.48。
实施例900
3-(2-硝基乙烯基)-6-甲磺酰基-1H-吲哚
混合1-二甲基氨基-2-硝基乙烯(892.1mg，7.68mmol)和TFA(9.0ml)，搅拌直至溶解。加入6-甲磺酰基-1H-吲哚(1.5g，7.68mmol)，在室温下搅拌。在24h后，将反应混合物倾入冰/水中，用乙酸乙酯萃取，然后用盐水和饱和碳酸氢钠洗涤乙酸乙酯萃取液。过滤，洗涤，然后干燥沉淀获得黄色粉末状标题化合物：mp＞250℃。MS(ACPI)：m/e 267.0(M+1)。分析C11H10N2O4S：计算值：C，49.62；H，3.79；N，10.52；实测值：C，49.86；H，3.97；N，10.25。
实施例901
3-(2-硝基乙烯基)-6-苯磺酰基-1H-吲哚
混合1-二甲基氨基-2-硝基乙烯(676.9mg，5.83mmol)和TFA(9.0ml)，搅拌直至溶解。加入6-苯磺酰基-1H-吲哚(1.5g，5.83mmol)，在室温下搅拌。在24h后，将反应混合物倾入冰/水中，调节至pH8。在搅拌后，过滤沉淀，用水洗涤，然后干燥获得黄色粉末状标题化合物：mp 110℃，dec.MS(ACPI)：m/e 329.0(M+1)。分析C16H12N2O4S：计算值：C，58.53；H，3.68；N，8.53；实测值：C，58.54；H，3.83；N，7.85。
实施例902
(3-苯氧基苄基)-(2-吡啶-2-基-乙基)胺乙二酸盐
混合2-吡啶-2-基-乙胺(Aldrich，0.36mL，3.0mmol)、3-苯氧基苯甲醛(Aldrich，0.58mL，3.66mmol)、3_分子筛(0.5g)和甲醇(30mL)，加热至回流4h。过滤除去分子筛。缓慢加入硼氢化钠(0.35g，9.0mmol)，在室温下搅拌反应物。在1h后，浓缩反应物，将残余物溶于1N NaOH溶液和二氯甲烷的混合物，用二氯甲烷萃取混合物。用水洗涤有机萃取液，用硫酸钠干燥，浓缩获得浅黄色油状物。与乙二酸生成盐，用乙酸乙酯结晶获得白色固体：mp＝183-185℃；ms：离子质荷比305.2。
实施例903
(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-吡啶-2-基胺
混合2-氨基吡啶(8.25g，95mmol)、2-(3-溴-苯基)-[1，3]二氧戊环(13.8mL，90mmol)、叔丁醇钠(12.2g，126mmol)、BINAP(210mg，0.62mmol)、Pd2(dbu)3(630mg，0.21mmol)和甲苯(100mL)，加热至回流48 h。冷却反应物至室温后溶于乙醚，过滤，浓缩所得溶液。快速色谱法提纯(己烷/EtOAc(8.5∶1.5)，然后己烷/EtOAc(7∶3))获得黄色油状标题化合物。
实施例904
3-(吡啶-2-基氨基)-苯甲醛
将(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-吡啶-2-基-胺(10.32g，42.6mmol)溶于THF(150mL)。加入浓HCl溶液(37.5mL)，在室温下搅拌溶液过夜。浓缩反应物，用水处理，用CH2Cl2萃取。用水洗涤有机萃取液，用硫酸钠干燥，浓缩获得粗制产物。快速色谱法提纯(己烷/EtOAc(7∶3))获得黄色固体标题化合物。
实施例905
N-(3-(2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(吡啶-2-基氨基)苄胺
混合6-氯色胺(0.22g，1.1mmol)、3-(吡啶-2-基氨基)苯甲醛(0.22g，1.1mmol)、3_分子筛(0.5g)和甲醇(25mL)，加热至回流4h。过滤除去分子筛。缓慢加入硼氢化钠(0.16g，3.3mmol)，在室温下搅拌反应物。在1h后，浓缩反应物，将残余物溶于1N NaOH溶液和二氯甲烷的混合物，用二氯甲烷萃取混合物。用水洗涤有机萃取液，用硫酸钠干燥，浓缩获得粗制产物。快速色谱法提纯(EtOAc/MeOH(9∶1)并含2％浓NH4OH溶液)获得所需的无色油状产物。生成二盐酸盐，从EtOAc结晶获得所需的产物：mp＝164-166℃；ms：离子质荷比377.1。
按照实施例673的方法制备以下化合物：
NoR1R4数据906吡啶基苯基LC方法3：Rf2.83min；54/220nm；m/e 305.0(M+1)907噻吩-2-基苯基LC方法3：Rf4.00min；254/220nm；m/e 3309.9(M+1)
按照实施例673的方法制备以下化合物：
No. Z′ R4数据 908 3-Br 丙 基LC方法3：Rf4.48min；254/220nm；m/e 349.9(M+1) 908a 3-COOCH3 苯 基MS＝362(m+1)，IR；1718.51，1584.26，1489.84，1445.78，1285.67，1253.07，1199.51cm-1
按照实施例665的类似方法制备以下化合物：
No. Z′ R2数据909 H 异丙基LC方法3：Rf5.43min；254/220nm；m/e 385.0(M+1)910 甲氧基 甲基LC方法2：Rf4.86min；254/220nm；m/e 385.0(M+1)
按照实施例221的方法制备以下化合物，除注明的外其余分离为顺丁烯二酸盐：
No. Z″R4数据911 3-氯2-氟-苄基LC方法3：Rf4.61min；254/220nm；m/e 369.9(M+1)912 3-氯4-氟-苄基LC方法3：Rf4.62min；254/220nm；m/e 369.9(M+1)913 3-氯2，3-二氟-苄基LC方法3：Rf4.76min；254/220nm；m/e 387.9(M+1)
实施例914
3-丙氧基苯甲腈
在2-丁酮(175mL)中混合3-羟基苯甲腈(11.052g；92.8mmol)、正丙基溴(24.4g；198mmol)和碳酸钾(38.65g；280mmol)，加热回流。在17h后，将混合物冷却至室温，倾析溶液，通过旋转蒸发浓缩。残余物在乙醚(150mL)和水(150mL)间分配，分离出各层，用乙醚(2×100mL)萃取水层。合并各有机层，然后用水、1N NaOH和水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。蒸馏残余物获得标题化合物。
实施例915
3-丙氧基苄胺盐酸盐
混合100mL氢化锂铝(1M THF溶液)和50mL THF，在10℃滴加硫酸(100％)。让混合物升至室温，搅拌。在1h后，在氮气氛下通过硅藻土过滤除去固体，在0℃向澄清溶液中滴加腈的50mL THF溶液。搅拌反应物。在0℃下1h后，升至室温，搅拌2.5h。冷却反应物至0℃，滴加16mL 1∶1水/THF溶液，滴加2M NaOH(60mL)。过滤所得混合物，用THF(2×100mL)洗涤固体，合并各有机层，用硫酸钠干燥后浓缩。将残余物溶于无水乙醚(250mL)，用HCl/二噁烷溶液(20mL 4M溶液)酸化。用乙醚洗涤所得固体获得白色固体标题化合物。
实施例916
2-(3-溴代苯基)-N-(3-丙氧基苄基)乙酰胺
混合3-丙氧基-苄胺和50mL二氯甲烷，在0℃滴加到3-溴代苯基乙酰氯(4.90g；21.0mmol)和三乙胺(3.60g；35.9mmol)的250mL二氯甲烷混合物中。让反应物升至室温，搅拌18h。将反应物倾入100mL饱和盐水中，分离出各层，用100mL二氯甲烷萃取水层。合并各有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶色谱法提纯(含40％EtOAc的己烷)获得标题化合物。
实施例917
2-(4′-氟联苯基-3-基)-N-(3-丙氧基苄基)乙酰胺
在NMP(3mL)中混合溴代酰胺(0.365g；1.008mmol)、4-氟苯基硼酸(0.175g；1.25mmol)、氟化铯(0.360g；2.37mmol)和二氯(双三苯基膦)钯(II)(0.062g；0.088mmol)，在104℃加热。在13.3h后。冷却至室温，用40mL二氯甲烷和40mL水稀释。分离出各层，用二氯甲烷(2×20mL)萃取水层。合并各有机层，用饱和盐水洗涤四次，每次用10mL，用硫酸镁干燥，浓缩。用硅胶色谱法提纯(含40％EtOAc的己烷)获得标题化合物。
实施例918
N-(2-(3-(4-氟苯基)苯基)乙基)-3-丙氧基苄胺
混合2-(4′-氟联苯基-3-基)-N-(3-丙氧基苄基乙酰胺和15mLTHF，在0℃滴加BH3-SMe2溶液(2M THF溶液)。让反应物升至室温，搅拌。在5h后，小心加入乙醇(1mL)，浓缩混合物。将残余物溶于乙醇(2mL)，加热至回流2h，然后浓缩。提纯获得棕褐色固体标题化合物。将胺溶于10mL 1∶1二氯甲烷/甲醇，加入600mg盐酸聚乙烯吡啶。振荡混合物4h，过滤除去聚合物，浓缩残余物，用乙醚洗涤获得标题化合物的盐酸盐：MS(ES+)：m/e 364(M+1)。
实施例919
N-(2-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-苯氧基苄胺
混合5-苄氧基色胺(1.23g，4.6mmol)、3-苯氧基苯甲醛(97％，1.09g，5.53mmol)和4_分子筛(1.0g)，在甲醇(15mL)中搅拌4h。滤出分子筛，用MeOH洗涤若干次。向此MeOH溶液中分批加入NaBH4(174mg，4.60mmol)，在室温下搅拌所得混合物1h。真空除去MeOH，用二氯甲烷/水稀释残余物，用二氯甲烷萃取，混合有机层，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩溶剂。用硅胶色谱法提纯(二氯甲烷/MeOH)获得游离碱。将游离碱与乙二酸混合生成盐：(300MHz，DMSO-d6)2.95-3.15(m，4H)，3.93(s，2H)，4.10(br，1H)，5.05(s，2H)，6.85-7.46(m，18H)，10.67(br，1H)；ms(电喷雾)m/e：449.2(M+1)。
实施例921
N-(2-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-N-甲基-3-苯氧基-苄胺
混合N-(2-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-苯氧基-苄胺(1.61g，3.59mmol)和NaOH(143.6mg，3.591.75mmol)，将其溶于THF(25mL)，在室温下搅拌。在15min后，加入二碳酸二叔丁酯(1.57g，7.18mmol)的THF(20mL)溶液，加热至回流4h。除去溶剂，用水稀释，用二氯甲烷(3×15mL)萃取，用硫酸钠干燥，真空浓缩获得褐色油状物。粗制产物在下一步骤中直接使用无需再提纯。
混合1.0M LiAlH4-THF溶液(13.4mL，13.4mmol)和(3-苯氧基-苄基)-(2-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.83g，3.34mmol)，缓慢加入15mL无水THF。加毕，加热反应混合物至回流。在4.5h后，冷却至室温。小心加入水(1.5mL)猝灭，接着加入10％NaOH。过滤悬浮液，用乙醚反复洗涤。用硫酸钠干燥有机溶液，真空浓缩溶剂。用硅胶色谱法提纯(二氯甲烷/MeOH为洗脱剂)获得游离碱：1H NMR(300MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，2.69-2.74(m，2H)，2.91-2.96 9m，2H)，3.65(s，2H)，5.07(s，2H)，6.90-7.53(m，18H)，7.80(s，1H)。此化合物进一步与乙二酸反应生成盐。
实施例922
N-(2-(6，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(吡啶-4-基氧基)苄胺
混合6，7-二氟色胺(0.285g，1.450mmol)、3-吡啶-4-基氧基苯甲醛(O.303g，1.52mmol，1.05eq.)和4_分子筛(0.30g)，在甲醇(12mL)中搅拌。在4h后。滤出分子筛，用MeOH洗涤几次。向此MeOH溶液中分批加入NaBH4(55.0mg，1.45mmol)，在室温下搅拌1h。真空除去MeOH，用二氯甲烷/水稀释残余物，用二氯甲烷萃取，混合有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用快速硅胶色谱法提纯(二氯甲烷/MeOH)获得游离碱，将其转化为盐酸盐：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)3.13(s，4H)，4.20(s，2H)，6.85-7.55(m，10H)，8.47-8.50(m，1H)，9.58(br，1H)，11.57(br，1H)：MS(电喷雾)m/e：380.2(M+1-HCl)，378.3(M-1-HCl)。
本发明还提供式I化合物的新型中间体。本发明提供下式III的中间体：
其中
R3选自以下基团：氢、氟基和甲基；
R4′为氟化C2-C4烷基。
本发明还提供式I化合物的新晶形。由此，例如N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐可以在控制条件下结晶制备以获得新的晶形。从溶液结晶以及制浆工艺已经包括在本发明范围内。实际上，许多因素可能影响所得(N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的形式，包括温度和溶剂组分。虽然形成(N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐结晶的精确条件可凭经验确定，然而可以获得许多已经发现在实践中可行的方法。N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的优选多形态形式可以通过用乙醚结晶或制浆制备。N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺盐酸盐的另一优选多形态形式可以用以下溶液结晶制备：二氯甲烷水溶液、丙酮水溶液、乙酸乙酯、乙酸乙酯/环己烷、乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯/庚烷、丙酮/环己烷、异丙醇/己烷、乙腈、乙腈/甲苯、正丙醇/乙酸异戊酯/己烷、乙酸异丙酯/乙醚、甲基叔丁基醚/丙酮、水、水/丙酮、水/乙醚。
(N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺结晶可以在控制条件下直接结晶制备。本发明的新晶形还可以如下制备：
将(N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基)-3-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苄胺溶于溶剂，然后加入含盐酸的溶液生成盐酸盐，接着在控制温度下结晶。
许多方法可用于特征化有机化合物的晶形。例如包括以下的方法：示差扫描量热法、固态NMR光谱法、红外光谱法和X-射线粉末衍射法。在这些方法中，X-射线粉末衍射法和固态NMR光谱法对鉴定和区别各种晶形非常有效。
X-射线粉末衍射分析可以通过各种熟练技术人员已知的方法进行。这些方法通过改变样品制备工艺以及使用更强的辐射、更小的扫描间距和更慢的扫描速率提高灵敏度。一种方法如下说明。样品在经过或不经过玛瑙研钵和捣棒稍微研磨后，将其装于X-射线粉末衍射法测量装置的样品容器。测量X-射线粉末衍射花样，使用配置CuKα源(λ＝1.54056_)的Siemens D5000 X-射线粉末衍射计，操作条件：50Kv和40mA，发散狭缝尺寸1mm，接受狭缝1mm，检波器狭缝0.1mm。样品可以在4°-35°(2θ)扫描，步长0.02°，最大扫描速率3秒/步长。数据用Kevex固态硅锂检波器收集。最理想的是运用硅标准物质例行检查仪器校准。
在结晶学领域众所周知的是对于任何指定晶形，衍射峰的相对强度和峰宽可能由于许多因素变化，包括优选定向和/或粒径的影响。当存在优选的定向和/或粒径影响时，峰强度可能变化，但是多形体的特征峰位置不会改变。参见例如The United States Pharmacopoeia#24，National Formulary#19，pp.1843-1844，2000。
研磨可用于最小化峰强度。但是，如果研磨显著改变衍射图或改变样品的结晶状态，则应该使用未研磨样品的衍射图。使用小型玛瑙研钵和捣棒研磨。在研磨时固定研钵，施加较小的压力于捣棒。
由此，适当制备的样品，结晶式I化合物可通过上述获得X-射线花样中的一个或更多2θ值表征。
结晶式I化合物还可以用固态NMR光谱法表征。固 13C化学位移不仅反映分子的结构，而且反映出结晶分子中的电子环境。
固态NMR(13C)分析可使用13C交叉极化/魔角旋转(CP/MAS)。NMR(固态NMR或SSNMR)光谱通过在碳频率100.580MHz使用配置完全固体辅助部件和Varian 7mm VT CP/MAS探针的Varian Unity400MHz分光计获得。获取参数很容易确定，通常为90°质子r.f.脉冲宽度4.0μs，接触时间1.0ms，脉冲重复时间5s，MAS频率7.0kHz，光谱宽度50kHz，获取时间50ms。化学位移通常通过参考外部六甲基苯的甲基报告，即用六甲基苯替代样品。
由此，结晶式I化合物可以表征为在上述获得的固态13C核磁光谱中获得的一个或多个共振。
本发明化合物可以单独用药或以药用组合物(即结合药学上可接受的载体或赋型剂)形式用药。虽然本发明化合物本身有效，但是为了稳定、方便、溶解等目的，它可以其药学上可接受的盐的形式配制和用药。实践中，式I和II化合物通常以其药用组合物形式(即与药学上可接受的载体或稀释剂混合)用药。
由此，本发明提供药用组合物，该组合物包含式I或II化合物和药学上可接受的稀释剂。
式I和II化合物可以通过各种途径给药。在有效治疗患有本文所述疾病的患者时，式I和II化合物可以任何使得该化合物具有有效量生物利用度的形式给药，包括口服和胃肠外途径。举例来讲，式I和II化合物可以通过如下途径给药：口服、吸入、皮下、肌内、静脉内、透皮、鼻内、直肠、眼、局部、舌下、含服等。通常口服给药优选用于治疗本文所述的疾病。
制备制剂的本领域熟练技术人员可以根据所选化合物的具体特性、所治疗的疾病或病症、疾病或病症的阶段、所用化合物的溶解性和化学性质、所选给药途径以及标准药学实践考虑的其它事项很容易选择合适的给药形式和给药方式。(Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。
药用组合物以药学领域众所周知的方法制备。载体或赋形剂可以为可用作活性成分的赋形剂或溶媒的固体、半固体或液体材料。合适的载体或赋形剂在本领域中众所周知。药用组合物可以采用口服、吸入、胃肠外或局部用药，可以如下形式给予患者：片剂、胶囊剂、气溶胶、吸入剂、栓剂、溶液剂、混悬剂等。
本发明化合物可以通过例如与惰性稀释剂或以胶囊或压缩为片剂口服。对于口服治疗性给药目的，化合物可以与赋形剂掺混并使用如下形式：片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、口香糖等。上述制剂应该包含为活性成分的本发明化合物至少4％，但是可以根据具体的剂型变化，可以方便地为单位重量的4％至约70％。组合物中包含可获得合适剂量的本发明化合物。本发明的优选组合物和制剂可以由本领域熟练技术人员确定。
片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等还可以包含一种或多种以下佐剂：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖；崩解剂例如海藻酸、羧甲基淀粉钠(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂例如硬脂酸镁或氢化植物油；助流剂例如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；调味剂例如欧薄荷、水杨酸甲酯或橙类调味剂。当剂量单位剂型为胶囊剂时，它除了可以包含上述材料外还可以包含液体载体，例如例如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单位剂型可以包含其它可以改良剂量单位物理形式的不同材料，例如包衣。由此，片剂或丸剂可以用糖、虫胶或其它包衣剂包衣。除包含本发明化合物外，糖浆剂还可包含蔗糖作为甜味剂以及某些防腐剂、染剂和着色剂以及调味剂。用于制备上述各种组合物的材料应该为药用纯净的并且在其用量内无毒的。
对于胃肠外治疗性给药目的，本发明化合物可以加入溶液剂或混悬剂中。这些制剂通常包含至少0.1％本发明化合物，但是可以在其重量的0.1％至约90％变化。式I和II化合物在所述组合物中的用量为可获得的合适剂量。溶液剂和混悬剂还可包含一种或多种以下佐剂：无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如苄基醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧剂例如抗坏血酸或酸式亚硫酸钠；螫合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及用于调整浸透压的试剂例如氯化钠或葡萄糖。胃肠外制剂可以封装于安瓿、可自由使用的注射器或者玻璃或塑料制的多剂量小瓶。优选的组合物和制剂能够由本领域熟练技术人员确定。
本发明化合物还可局部给药，当局部给药时，合适的载体包括溶液、软膏或凝胶基质。基质可以包含例如以下一种或多种：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂(例如水和乙醇)、乳化剂以及稳定剂。局部制剂可以包含的式I和II化合物或其药学上可接受的盐的浓度为约0.1至约10％w/v(重量/单位体积)。
式I和II化合物为5-HT6受体拮抗剂。这种拮抗作用可用下述方法鉴定。
实施例A
5HT6结合测定
所使用的检测缓冲液为50mM Tris-HCl pH7.4，120mM NaCl，5mM KCl，5mM MgCl2，1mM EDTA。所使用的放射性配体为3H-LSD(New England Nuclear，Cat.#NET 638-75.9 Ci/mmol。所使用的膜为Receptor Biology公司的Cat.No.RB-HS6。该膜制品为表达人5HT6受体的HEK-293细胞膜。
受试化合物制备为10mM的100％DMSO母液。使用多头加样器将180μl DMSO加入96孔板中的20μl母液使其稀释为1mM的100％DMSO液体。然后使用10％DMSO作为稀释液并以半对数增量增加将1mM浓溶液稀释为从125μM至1.25nM的11个浓度。稀释使用TECAN自动仪。最终DMSO浓度为21.25％。
放射性配体用检测缓冲液稀释制成125nM溶液，每个小瓶的膜用检测缓冲液稀释至92mL。最终检测体积为250μl，包括210μl稀释膜、20μl化合物或21.25％DMSO(用作完全结合)和20μl稀释的放射性配体。使用96孔Multimek加样器将化合物从药物稀释板转移至corning 96孔检测板。使用多头加样器在检测板中加入放射性配体和膜。测定包含最终血清素浓度10μM孔的非特异性结合。在最终检测体积中，放射性配体为10nM，膜蛋白约25μg/孔。半对数最终药物浓度从10μM降至0.1nM。检测溶液中的最终DMSO为1.7％。
加入药物、膜和配体后，将板在室温下温育1小时。同时将96孔Millipore滤膜板(MAFBNOB50)用200μl 0.5％聚乙烯亚胺/孔浸泡至少30分钟。
用TiterTek MAP吸取器从滤板孔取出0.5％PEI，混合后将200μl温育混合物从温育板转移至滤板。转移使用96头Mutimek加样器。转移到滤板后对滤板进行提取，用MAP吸取器以220μl/孔冷缓冲液洗涤2次。从滤板取出剥离的底部，使用多头加样器每孔加入100μlmicroscint 20闪烁液。将板放置在合适的固定装置上，放置在室温下3小时，用Wallac Microbeta计数器或Packard Topcount计数3H。
在一个实施方案中，本发明提供治疗5-HT6受体相关性疾病的方法，包括：将有效量的式I化合物给予需要这种治疗的患者。因此，本发明涉及包括本文介绍的可以治疗的各种疾病以及本领域技术人员知道的用所述拮抗剂能够治疗的其它疾病。
具体来说，因为本发明化合物能够拮抗5-HT6受体，所以已知本发明化合物可用于治疗认知障碍，即涉及认知缺陷的各种疾病。根据确定的公认分类方法，可用5-HT6受体拮抗剂治疗的许多疾病为已知疾病，同时包括其它未知的相关疾病。
按照本发明可以治疗的部分疾病没有明确分类，因为认知是复杂、有时又难以确定的现象。但是，众所周知，认知包括不同的“域”，包括短期记忆、长期记忆、工作记忆、执行功能和注意力。
尽管可以按照本发明治疗的许多疾病在本领域没有统一的描述和分类，但是应当明确的是，本发明化合物可用于治疗特征为任何上述认知域缺陷或认知其它方面缺陷的各种疾病。因此，术语“认知障碍”包括特征为一个或多个认知域(包括但不限于短期记忆、长期记忆、工作记忆、执行功能和注意力)缺陷的所有疾病。
一种可用本发明治疗的认知障碍是衰老性认知降低。这种疾病还没有明确界定，但是包括衰老伴有的各种认知域降低，尤其是记忆域和注意力域降低。另一种认知障碍是轻度认知障碍。这种疾病本领域也没有明确界定，但是包括各种认知域下降，人们认为它代表一类患者，其中大多数患者患有初期阿耳茨海默氏病。此外，各种各样在损伤(包括中风、缺血、缺氧、炎症和感染)过程中导致的认知缺陷后遗症也可按照本发明治疗。
当可用5-HT6拮抗剂治疗的各种疾病根据明确公认的分类方法在目前为已知的疾病时，这些分类方法可参见各种资料来源。例如，当前的第4版，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)，有鉴别本文所述许多疾病的诊断方法。此外，InternationalClassification of Diseases，Tenth Revision，(ICD-10)中有本文所述许多疾病的分类方法。熟练技术人员知道，本文所述疾病具有不同命名、疾病分类学和分类系统，包括本领域没有明确界定的分类系统和DMS-IV和ICD-10介绍的分类系统，而且术语和分类系统随着医学科学发展而不断变化。
在一个实施方案中，本发明提供治疗以下疾病的方法：老年性认知障碍、轻度认知障碍、情感障碍(包括抑郁、躁狂、双相情感障碍病)、精神病(尤其是精神分裂症)、焦虑症(特别包括泛化性焦虑症、躁狂症和强迫症)、特发性和药物性帕金森氏病、癫痫、惊厥、严重的周期性偏头痛(包括偏头痛)、药物戒断综合症(包括阿片类、烟碱、烟草产品、酒精、苯并二氮杂_类、可卡因、镇静剂、安眠药等)、睡眠障碍(包括发作性睡眠)、注意力缺陷/多动症、行为障碍、学习障碍、痴呆(包括阿耳茨海默氏病和AIDS型痴呆)、慢性舞蹈病、继发性认知缺陷(心脏搭桥手术和移植、中风、脑缺血、脊髓损伤、脑损伤、产期缺氧、心脏骤停和低血糖性神经元损伤的继发性认知缺陷)、血管性痴呆、多发性梗塞性痴呆、肌肉萎缩性侧索硬化和多发性硬化，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物或有效量的式II化合物。也就是说，本发明提供使用式I或II化合物及其药用组合物治疗5-HT6受体相关性疾病的用途。
人们知道，术语“治疗”包括本文所述每种5-HT6受体相关性疾病伴有的认知缺陷改善。此外，人们也知道，本领域技术人员可以通过用有效量的式I化合物治疗已经患有所述疾病的患者或预防性治疗被认为易患所述疾病的患者，从而干预所述疾病。因此，术语“治疗”是指可以减缓、中止、终止、控制或停止本文所述疾病而不一定完全消除所有症状的所有措施，包括预防性治疗所述疾病。例如，本发明具体包括治疗精神分裂症、中风、阿耳茨海默氏病以及本文所述其它疾病伴有的认知缺陷。因此，应当明确的是，本发明包括辅助性治疗本文所述疾病。更准确地说，式I和II化合物可以与以下药物联合用于治疗认知障碍：各种治疗药物，尤其是AMPA增强剂；典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物，包括奥氮平；各种药物，例如mGluR激动剂、DMDA拮抗剂、IL 1-6抑制剂等；胆碱能药物，包括胆碱酯酶抑制剂，例如他克林和多奈哌齐，以及抑制淀粉样蛋白加工的化合物，包括淀粉样蛋白前体蛋白加工抑制剂和抗淀粉样蛋白抗体；抗抑郁药物，包括SSRI；抗焦虑药物等。人们认为，以上联合用药协同作用，其用药剂量比用单一药物产生相同作用所需要的剂量更小。
本文使用的术语“患者”是指患有一种或多种5-HT6受体相关性疾病的温血动物(例如哺乳动物)。应当明确的是天竺鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊、猪以及人类属于本术语含义范畴动物实例。
本文使用的术语式I化合物或II的“有效量”是指有效治疗本文所述疾病的剂量。
作为本领域熟练技术人员的主治医师使用常规技术并根据在类似环境下获得的观测结果可以很容易确定有效量。在确定有效量的式I化合物剂量时，主治医师将考虑许多因素，包括但不限于：将给予的式I或II化合物；与其它疗法的联合用药(如果使用)；哺乳动物种类；体型、年龄以及一般健康状况；涉及的具体疾病；涉及的程度或疾病严重程度；患者的个体反应；给药方式；所给予制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案；其它伴随药物的使用以及其它相关事项。
有效量的式I和II化合物可在约0.1mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约100mg/kg/天变化。本领域熟练技术人员能够确定优选的剂量。
在本发明可治疗的疾病中有些为特别优选的疾病。
在优选的实施方案中，本发明提供治疗认知障碍的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1的化合物。
在另一个优选实施方案中，本发明提供治疗阿耳茨海默氏病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物。
在本发明优选实施方案中，本发明提供治疗精神分裂症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物。
第四版的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供包括精神分裂症和相关疾病的诊断工具，应当理解的其所有内容明确包括在本发明范围。
在本发明的优选实施方案中提供一种治疗偏头痛的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I或II化合物或者其药用组合物。
在其中一个可利用的诊断工具来源中，Dorland′s MedicalDictionary(第23版，1982，W.B.Saunders Company，Philidelphia，PA)，偏头痛定义为周期性头痛(通常为暂时性和单侧的)并且常常伴随过敏、恶心、呕吐、便秘或腹泻以及畏光的症状复合体。本文使用的术语“偏头痛”包括上述周期性头痛(暂时性且单侧的)伴有过敏、恶心、呕吐、便秘或腹泻、畏光以及其它相关症状。熟练技术人员能够理解对于神经疾病和精神疾病(包括偏头痛)有其它命名法、疾病分类法以及分类系统，并且这些系统随着医学科学的进步而发展。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供治疗焦虑症(包括泛化性焦虑症、躁狂症和强迫症)的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物。
目前，第四版的Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供包括焦虑症和相关疾病的诊断工具。这些疾病包括：伴有或未伴有广场恐怖症的躁狂症、没有躁狂症病史的广场恐怖症、特异性恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后压力症、急性压力症、泛化性焦虑症、由于一般性医学状况引起的焦虑症、物质诱发性焦虑症以及其它未分类的焦虑症。本文使用的术语“焦虑症”包括治疗上述焦虑症和在DSM-IV具体介绍的相关疾病，并且术语“焦虑症”也包括在其它诊断来源介绍的类似疾病。
已有大量的临床前实验室动物模型介绍用于本文所述疾病。
实施例B
恐惧增强惊吓试验
雄性Sprague-Dawley大鼠重325-400g，购自Harlan Sprague-Dawley，Inc.(Cumberland，IN)，试验前使大鼠适应环境1周。在动物房大鼠单个饲养，大鼠任意取食和饮水，在6:00A.M.和6:00P.M.之间使用12小时光/黑暗光照周期。实施例16的化合物用5％乙醇、0.5％CMC、0.5％Tween 80、99％水的悬浮液制备。用无菌水制备2S-2-氨基-2-(1S，2S-2-羧基环丙烷-1-基)-3-(氧杂蒽-9-基)丙酸。对照大鼠给予相应的溶媒。
连续3天进行恐惧增强惊吓试验。3天中，开始惊吓试验前均让大鼠适应5分钟。第1天(基础惊跳)在适应后，大鼠接受30次120dB噪音试验。开始条件训练前，根据平均惊吓幅度(Vmax)将具有相似平均值大鼠分到一个试验组。第2天对大鼠进行条件训练。每只大鼠首先接受5秒光照，紧接着接受0.5mA刺激500msec。给予10次光照和电刺激。第3天进行测试实验，测试前给予药物。条件训练后24小时进行惊跳实验。在惊跳实验初期进行10次听觉惊吓(120dB)(没有配合光照)实验。然后进行20次单独的噪音随机实验和20次光照后噪音刺激随机实验。除了最初的10次实验之外，平均每只大鼠每种实验类型的惊跳反应幅度。数据为光照+声音和仅用声音组之间的差异。使用单因素方差(方差分析，t检验)通过Jmp统计软件分析惊跳反应幅度差别。组间差异在p＜0.05时被认为具有显著性。
放射状臂形迷宫模型可以用作认知模型，可以用来评价本发明化合物。
实施例C
放射状臂形迷宫
采用8臂放射状迷宫的延迟型取食非匹配实验已经用来研究药物对记忆保留的作用(Pussinen，R.和Sirvio，J.J of Psychopharm 13：171-179(1999)；Staubli，U等，Proc Natl Acad Sci 91：777-781(1994))。
让接受了充分训练的大鼠从迷宫中随机选定的四条臂获得食物奖赏(取样期)。一定时间后，使大鼠接触8个开放臂，测试大鼠记忆和回避它们原先进入获得食物的臂的能力。再次进入在取样期给予诱饵的臂内计为参照错误，而在保留期进入相同臂1次以上计为工作错误。随着延迟期增加，在保留试验中的错误总次数(参照错误+工作错误)也增加。例如，年青雄性大鼠延迟1分钟的错误为0.66(+0.4)，延迟1小时的错误为2(+0.5)，延迟7小时(本实验的观测期)的错误为3.95(+0.2)。
雄性Sprague-Dawley大鼠单笼饲养，保持12h光照-黑暗周期(6am开灯)。大鼠自由饮水，通过添加Purina Lab Chow饲料使大鼠体重维持在自由进食时的85％。
开始时训练大鼠寻找8个臂的每个臂末端的食物。大鼠达到连续3天的错误(即在一个实验期进入同一臂1次以上)在2次以下的标准后，在第4个和第5个臂选择之间施加1分钟延迟。该训练保证在给予任何药物之前大鼠完全熟悉实验任务的程序。一旦在延迟任务获得稳定效果(连续3天错误不超过1次)后，开始药物和溶媒试验并采用7小时延迟期。每只大鼠每天的诱饵放在新的不同臂中，而且在延迟期把迷宫完全打扫干净。
在取样期，把每只大鼠放在中心平台，封闭迷宫的8个臂入口。随机选择4个臂放食物诱饵。升高放诱饵的臂门，允许大鼠在5分钟内获得4个臂中各个臂末端的食物。一旦大鼠获得食物，就把大鼠取出，给予溶媒或不同剂量的化合物，再把大鼠放回原笼内。7小时后(保留期)，把大鼠放回迷宫中心平台，封闭全部8个臂的入口。原先在取样期放置诱饵的4个仍然放置诱饵，全部8个臂门均升高。让大鼠5分钟获得剩余的4块食物。进入没有诱饵的臂或再次进入原先臂计为错误。使用重复测量ANOVA确定显著性(p＜0.05)，然后用Dunnett氏检验与对照进行比较。
为了比较受试化合物与标准品，在取样期后马上s.c给予东茛菪硷和他克林。延迟3小时后测试已知健忘症药物东茛菪硷的作用，延迟6小时后测试用于治疗阿耳茨海默氏病的胆碱酯酶抑制剂他克林的作用。东茛菪硷在延迟3小时后以剂量相关方式破坏记忆保留。他克林在延迟后在剂量为10mg/kg时显著提高保留记忆，而3mg/kg剂量没有作用。
实施例D
放射状迷宫中的搜取能力(8臂放射迷宫中的搜取能力)
阿耳茨海默氏病(AD)症状早期的主要特点是陈述性记忆明显缺陷(R.W.Parks，R.F.Zec & R.S.Wilson(主编)，Neuropsychology ofAlzheimer′s disease and other dementias.NY：Oxford University Press pp.3-80(1993)。
随着疾病发展，其它认知功能也严重受损。AD发展早期受累的脑区为海马，它是陈述性记忆的的重要神经底物(West M.J.，ColemanP.D.，Flood D.G.& Troncoso J.C.。Differences in the pattern ofhippocampal neuronal loss in normal aging and Alzheimer′s disease。Lancet，344：769-772(1994)。一种常用于评价动物模型中海马功能的行为测试方法是8臂放射状迷宫(Olton D.S.The radial arm maze as atool in behavioral pharmacology。Physiology & Behavior，40：793-797(1986))。
海马的损害或药物阻滞妨碍完成此任务。此外，年老的动物通常在此任务中出现失败(Porsolt R.D.，Roux S.& Wettstein J.G.Animalmodels of dementia.Drug Development Research，35：214-229(1995))。
在此空间学习和记忆的测试中，将饥饿的大鼠放于迷宫中央，允许它在迷宫来回移动搜寻位于各个臂通道末端的食物。在此种类型的迷宫中，大鼠学习获取后转移策略，其中不替换进入过的臂。因此，最有效搜寻食物的策略是每个臂只进入一次。此类型迷宫也可引入通常的学习过程，大鼠在四天试验的第1天没有进入过迷宫。
在抵达时，雄性Sprague Dawley_大鼠单独饲养于正常光循环隔离室，在测试前至少适应4天。所有大鼠减少体重并在整个试验中保持其目标体重的85％。基于大鼠年龄和每天的体重综合考虑，调整实验室食物分配保持适当的体重。
试验开始期间将大鼠个体放入迷宫中心，然后升起所有阻断门，允许自由进入迷宫的所有区域。食物料斗位于8个通道臂的末端并且每个食物料斗放置一粒食物丸。当大鼠进过所有8个食物料斗后或者在超时后(第一天15min，第2-4天5min)，停止当天的试验。记录进入臂的个数。在实验期间重复进入臂中或者未进入臂中计为错误。如果一只大鼠在第一天没有进入至少一条臂，第二天未进入至少两条臂，第3-4天未进入至少四条臂，则不用于此研究。
每只大鼠伪随机分配为溶媒或药物组，在整个试验期间接受相同的处理。溶媒由含5％阿拉伯胶的无菌水组成。在每天试验前皮下注射给予20-30min。
在此搜取任务中，与第一天犯错次数相比，溶媒处理的大鼠没有终如一的表现出迷宫学习的有效搜取能力。我们发现在促进迷宫学习的搜取能力的化合物中，其作用通常在第四天的训练中才观察到。因此，试验结果为整个处理组总共四天的错误次数。