芳族化合物的氢化方法.pdf

本发明涉及一种对于芳族化合物或芳香杂环化合物的氢化方法，尤其是涉及具有式(I)的化合物的环氢化方法。使用铂－铑混合的催化剂，可以成功地环氢化芳香氨基酸和氨基醇。氢化产物特别是可用作生物活性肽中活性组分的模拟物。

1.  具有不对称C原子的脂肪族取代的芳族化合物或芳香杂环化合物的氢化方法，其特征在于所述氢化反应是在铂-铑混合的催化剂存在下进行的。

2.  具有通式(1)的化合物的芳香环的氢化方法，

其中：
n可以是0、1、2，
R¹代表未取代或取代的(C₆-C₁₈)芳基、(C₇-C₁₉)芳烷基、((C₁-C₈)烷基)_1-3(C₆-C₁₈)芳烷基((C₁-C₈)烷基)_1-3(C₆-C₁₈)芳基、(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₄-C₁₉)杂芳烷基、((C₁-C₈)烷基)_1-3(C₃-C₁₈)杂芳基，
R²代表H、OH、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烷氧基烷基、(C₆-C₁₈)芳基、(C₇-C₁₉)芳烷基、(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₄-C₁₉)杂芳烷基、((C₁-C₈)烷基)_1-3(C₆-C₁₈)芳基、((C₁-C₈)烷基)_1-3(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₃-C₈)环烷基，((C₁-C₈)烷基)_1-3(C₃-C₈)环烷基、(C₃-C₈)环烷基(C₁-C₈)烷基，
R³和R⁴共同代表＝O官能团或H或(C₁-C₈)烷基、(C₆-C₁₈)芳基，
P¹和P²各自独立地代表氢或氨基保护基或共同代表双官能团的氨基保护基，
P³代表氢或羟基保护基或羧基保护基，和
标注^*的C原子是不对称C原子，
其特征在于所述氢化反应是在铂-铑混合的催化剂存在下进行的。

3.  如权利要求1和/或2所述的方法，其特征在于氢化芳香氨基酸或芳香取代的氨基醇。

4.  如权利要求1-3中的一个或多个所述的方法，其特征在于所述催化剂中使用的铂和铑的比例在20∶1和1∶1(重量比)之间。

5.  如权利要求1-4中的一个或多个所述的方法，其特征在于相对于待氢化的化合物，所述催化剂的用量为0.1-20重量％。

6.  如以上权利要求中的一个或多个所述的方法，其特征在于所述催化剂被吸附在载体上。

7.  如以上权利要求中的一个或多个所述的方法，其特征在于所述氢化反应在选自水、醇、醚或它们的混合物的溶剂中进行。

8.  如以上权利要求中的一个或多个所述的方法，其特征在于所述氢化反应在氢气压力为1到100巴之间进行。

9.  如以上权利要求中的一个或多个所述的方法，其特征在于所述氢化反应在温度为10℃到150℃下进行。

芳族化合物的氢化方法
                      技术领域
本发明涉及一种对于芳族化合物或芳香杂环化合物的氢化方法，特别是，本发明涉及如式(I)所示的芳族化合物在铂-铑混合的催化剂存在下的氢化反应：

                      背景技术
芳族化合物的氢化反应是有机化学中的标准反应，得到的产物在很多产品中已获得商业应用。
作为天然氨基酸缬氨酸和异亮氨酸的结构模拟物，环氢化氨基酸及其衍生物是肽化学中感兴趣的结构单元，例如(J.Med.Chem.1993，36，166；Coll.Czech.Chem.Commun.1984，49，712；Coll.Czech.Chem.Commun.1966，31，4563；Synthetic Communications，1978，8，345)，并被用于许多活性成分，尤其是肾素抑制剂(如WO 91/07430，EP 438311和EP 427939)和凝血酶抑制剂(如美加拉群(melagatran)和希美加曲(ximelagatran)，Drug of the Future 2001，26，1155)。因此有相应的兴趣以工业化规模来经济地生产这些氨基酸。
生产这些化合物的一个可能途径是通过相应的芳族前体的氢化反应，所述芳族前体中有很多能以合适的价格以其光学纯体(enantiopure)的形式得到(如苯基丙氨酸、苯基甘氨酸和酪氨酸)。然而，尽管简单未取代的芳族碳氢化合物在加压和贵金属催化剂存在下生成相应的饱和化合物的氢化反应相对简单直接，但取代的芳族化合物的氢化反应要困难得多。尤其是在使用钯和铂催化剂时，会发生次级反应，例如取代基的氢解反应(Synthetic Communications，1999，29，4327)。因此在这些例子中，很多需要对反应进行详细的研究以得到优化的反应条件(J.Org.Chem.，1958，23，276；Org.Syn.，1947，27，21)。
如果取代基带有不对称C原子时(尤其当它位于苄基位置上)，会产生另一个问题，因为总会存在部分外消旋化的危险(SyntheticCommunications，1978，8，345；EP 0823416)。因此，不发生外消旋化的氢化反应，如从苯基甘氨酸生成环己基甘氨酸的反应，是尤其关键的反应。
文献中描述了几种关于苯基甘氨酸、苯基丙氨酸和其他含有芳香取代基的氨基酸的氢化反应方法。其中，钯、PtO₂(亚当斯催化剂)、铂、钌和铑用作催化剂。
然而，由于发生作为次级反应的苄氨基的氢解反应，其结果是苯基甘氨酸和Pd(OH)₂的氢化反应通常只得到中等产率(SyntheticCommunications，1978，8，345)。而且，用这种方法得到的环己基甘氨酸是部分外消旋化的。
在大量的发表物中都描述了使用PtO₂作为氢化反应催化剂。然而在大多数例子中(US 4788322；J.Org.Chem.，1988，53，873；TH 1992，48，307；THL 1996，37，1961；TH 1998，54，5545)只对苯基丙氨酸进行了氢化，所以不能得出在苄基位置外消旋化的结论。在两个例子中，苯基甘氨酸也被描述为离析物(educt)(J.Am.Chem.Soc.，1982，104，363；Chem.Berichte 1986，119，2191)。至少在第二个例子中，因为旋转的特定角度，产物可能有部分外消旋化。这种方法的其他缺点是相对长的氢化时间(18h)和使用醋酸作为溶剂，因为这使得产物的分离更为困难。
铂本身也被用作催化剂(J.Chem.Soc.C，1968，531；THL，1991，32，3623)，然而这些例子中只描述了苯基丙氨酸的氢化，因此也不能对可能的外消旋化做出结论。另外，也没有给出有关产率、压力、反应温度和所需反应时间的细节描述。但是基于Synthetic Communication，1999，29，4332中所给出的细节描述，可以认定这些氢化反应进行得不是特别有利。
专利EP 0823416描述了将钌催化剂应用于苯基甘氨酸和苯基丙氨酸的氢化反应中，虽然得到了中等的65％的产率，但不能被工业规模的生产所接受。
最后，铑催化剂也被用于苯基甘氨酸的氢化反应(SyntheticCommunications，1999，29，4327)。然而在这个例子中，虽然用了多于10重量％的催化剂，氢化反应时间(40h)还是很长。而且，这里所描述的纯铑催化剂(5％Rh/C)的最主要的缺点是铑昂贵的价格，铑在这里提到的贵金属中是最贵的。
                      发明内容
因此本发明的目的在于提供另一种对具有式(I)的化合物的芳香基团进行氢化反应的方法的描述，所述方法可以克服前述现有技术的缺点，尤其是在产率和外消旋化的危险性方面。所述方法还能够用于工业规模的生产，即它从经济和生态角度来看均是特别有利的。
并未详细描述的这些和其他的目的很明显来源于现有技术，它们可以通过具有权利要求1中所述特征部分地方法而实现。权利要求2限定了某些芳族化合物的氢化反应。从属权利要求3到权利要求9涉及本发明方法的优选实施方式。
非常出人意料，也很有利的是，所阐述的目的可以通过本发明非常简单地达到，即在脂肪族基团取代的含有不对称C原子的芳族化合物或芳香杂环化合物的氢化反应过程中，氢化反应在铂-铑混合的催化剂的存在下进行。当采用本发明的催化剂材料时，可以得到几乎完全没有外消旋化的氢化产物。在一些例子中产率高于94％，该产率位于技术可行的上限。这表明次级产物的形成被相应地抑制了。再一优点表现在实际的氢化反应在大约6到8小时的很短的时间内完成，这有助于提高尤其在工业规模生产中特别关键的时空产率(space-timeyield)。不对称位点位于苄基位置上的芳族化合物或芳香杂环化合物是优选的。
在第二个方面，本发明涉及特别是具有通式(I)的化合物的芳香环的氢化反应方法，

其中：
n可以是0、1、2，
R¹代表未取代或取代的(C₆-C₁₈)芳基、(C₇-C₁₉)芳烷基、((C₁-C₈)烷基)_1-3(C₆-C₁₈)芳烷基((C₁-C₈)烷基)_1-3(C₆-C₁₈)芳基、(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₄-C₁₉)杂芳烷基、((C₁-C₈)烷基)_1-3(C₃-C₁₈)杂芳基，
R²代表H、OH、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烷氧基烷基、(C₆-C₁₈)芳基、(C₇-C₁₉)芳烷基、(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₄-C₁₉)杂芳烷基、((C₁-C₈)烷基)_1-3(C₆-C₁₈)芳基、((C₁-C₈)烷基)_1-3(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₃-C₈)环烷基，((C₁-C₈)烷基)_1-3(C₃-C₈)环烷基、(C₃-C₈)环烷基(C₁-C₈)烷基，
R³和R⁴共同代表＝O官能团或H、(C₁-C₈)烷基、(C₆-C₁₈)芳基，
P¹和P²各自独立地代表氢或氨基保护基或共同代表双官能团的氨基保护基，
P³代表氢或羟基保护基或羧基保护基，和
标注^*的C原子是不对称C原子，
所述氢化反应在铂-铑混合的催化剂存在下进行。在根据本发明的氢化反应中，在此所述的化合物具有与前述相同的优点。本领域技术人员所熟悉的所有天然和合成的芳香氨基酸都可以按照本发明被用作离析物，尤其是α-和β-氨基酸或通过还原羧基官能团制备得到的氨基醇。天然氨基酸的例子可以在Bayer-Walter Lehrbuch derorganischen Chemie，1991，S.Hirzel Verlag，22^nd edition，p.822ff中找到。优选的合成氨基酸被引用在DE 19903268中。
反应中所用的氨基酸可以是保护或非保护的形式。对于氢化反应，惰性的保护基团是优选的。Green等人给出了常见的氨基酸保护基的列表(Greene，T.W.，Protective Groups in Organic Synthesis，J.Wiley & Sons，1981)。优选使用的氨基保护基的例子是：乙酰基、MoC、EOC、甲酰基，叔丁基氧羰基。羧基保护基和羟基保护基的例子同样也能在Green等人的书中找到。它们尤其是酯，例如苄基、叔丁基、乙基和甲基酯。至于羟基保护基，适合的是醚例如叔丁基、甲基、甲氧基甲基醚，或酰基保护基例如甲酰基或乙酰基。被保护的芳香氨基酸衍生物能够通过简单的途径用标准方法(Houben-Weyl VolumeXV/1，1974，Georg Thieme Verlag)从游离氨基酸制备得到。
根据本发明，在反应中优选使用具有通式II的化合物，

其中：
n是0，1，
R¹代表未取代或取代的(C₆-C₁₈)芳基，(C₇-C₁₉)芳烷基，((C₁-C₈)烷基)_1-3(C₆-C₁₈)芳香基，
R²和R³是H或共同为＝O，
P¹和P²各自独立地代表氢或氨基保护基或共同代表双官能团的氨基保护基，
P³代表氢，羟基保护基或羧基保护基，和
标注^*的C原子是不对称C原子，
该化合物实例如L-苯基丙氨酸，D-苯基丙氨酸，L-苯基甘氨酸，D-苯基甘氨酸，L-酪氨酸，D-酪氨酸。
原则上本领域技术人员可以自由选择氢化反应催化剂的相对组成。可参考操作的结果和材料的价格。通过常规试验可以确定最佳组成。其中催化剂中使用铂对铑的比率在20∶1到1∶1(重量比)之间的方法是优选的。更优选的比率为10∶1到2∶1，非常优选为5∶1到3∶1(重量比)。
本领域技术人员可以自由选择催化剂的用量。在这种情况下，目标也是从经济的角度来优化反应。催化剂的量相对于待氢化的化合物优选为0.1-20重量％。更优选为1-15重量％，非常优选为2-10重量％。
催化剂有利地在负载状态下使用。这意味着催化剂被吸附在载体上。本领域技术人员为此目的所使用的所有化合物都可以用作载体材料。适用的材料列表可以在下列著作中查到：Ullmann所著的Encyclopedia of Industrial Chemistry，Volume A5，VCH，1986，p.347 ff及其所引的文献，和Houben-Weyl所著的Methoden der OrganischenChemie，Volume 4/2，p.146 ff.在这些化合物中，必须特别强调的是活性炭和氧化铝。
所用的铂-铑催化剂中可以含有1-10重量％的贵金属(相对于载体)，尤其优选的是4-6重量％。
根据本发明，氢化反应可以在本领域技术人员为此目的而采用的溶剂中进行。这些溶剂尤其是那些对氢化反应惰性，和可以充分溶解离析物和产物的溶剂。氢化反应优选在选自水、醇、醚或它们的混合物的溶剂中进行。在对非保护的或仅有氨基保护的或仅有羟基/羧基保护的芳香氨基酸的氢化反应中，下列做法是有利的，即加入至少1当量的碱(对于非保护的或仅有N-保护的氨基酸)或1当量的酸(对于非保护的或仅有羟基/羧基保护的氨基酸)。在这里能被使用的碱的例子是NaOH、KOH、NH₃或胺碱例如三乙胺。酸的例子是HCl、H₂SO₄、H₃PO₄、醋酸和三氟醋酸。
根据氢化反应速度或者待氢化底物中可能存在的易于氢化反应的官能基，该领域技术人员可以自由选择反应中应有的氢气压力。氢化反应优选在氢气压力为1到100巴之间进行。压力在5到15巴之间也是优选的，以保证氢化反应相对快速。
氢化反应的温度应该处于该领域技术人员认为是正常的温度范围。优选的温度是10℃到150℃。该方法尤其优选在30℃到80℃之间进行。
如果本方法中采用对映体为主(enantiomer-concentrated)的底物，氢化反应具有很高的立体保持性(stereoconservative)。外消旋化的程度一般＜10％，优选为＜5％，更优选为＜4％和最优选为＜3％。在一个非常优选的实施方式中，反应过程中的外消旋化可以＜2％，甚至＜1％及以下。
                    具体实施方式
本发明所提供的方法优选为以如下方式进行：将待氢化的化合物溶解于合适的溶剂中，加入催化剂并在一个合适的设备中，向预先惰性化处理过的气室中充入一定压力的氢气。搅拌的悬浮物一般在6到8小时内完全氢化。产率接近100％，即使是易被攻击的底物(苯基甘氨酸)，其外消旋化的程度也小于0.5％。结合使用少量的昂贵的铑，氢化反应具有出乎意料的快速以及最优化的产率和产物中的对映体为主，以上这些因素的结合，使得本发明反应的氢化催化剂具有优于现有技术方法的创造性。而且，所用催化剂能够非常有效地回收并再用于反应，且不损失活性。这有利于节省操作成本，因为每单位量的底物平均只用了少量的催化剂。
应该知道，(C₁-C₈)烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基以及它们所有的价键异构体。这些基团可以被一个或多个氢、OH、NH₂、NHR²或N(R²)₂基团所取代。
(C₁-C₈)烷氧基相应于(C₁-C₈)烷基，附带条件是其通过氧原子与分子相连。
其中烷基链被至少一个氧官能团中断，并且其中两个氧原子彼此不相连的基团被称为(C₂-C₈)烷氧基烷基。碳原子的数目指基团中所含的所有碳原子的数目。
(C₃-C₈)环烷基指的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。它们可以被一个或多个卤素和/或含N、O、P、S、Si原子的基团和/或含有N、O、P、S原子的环如1-，2-，3-，4-哌啶基、1-，2-，3-吡咯烷基、2-，3-四氢呋喃基、2-，3-，4-吗啉基所取代。
(C₃-C₈)环烷基(C₁-C₈)烷基表示如上所述的环烷基，其通过一个如上规定的烷基键合至分子上。
在本发明的含义中，(C₁-C₈)酰氧基表示具有最大为8个C原子的如上所定义的烷基，其通过COO基团键合至分子上。
在本发明的含义中，(C₁-C₈)酰基表示具有最大为8个C原子的如上所定义的烷基，其通过CO基团键合至分子上。
(C₆-C₁₈)芳基指的是具有6到18个C原子的芳香基团，在特定化合物中的例子包括苯基、萘基、蒽基、菲基、二苯基或与所涉及的分子相稠合的如上所述的体系，例如茚基体系，其可以任选地被卤素、(C₁-C₈)烷氧基、(C₁-C₈)酰基、(C₁-C₈)酰氧基所取代。
(C₇-C₁₉)芳烷基是通过(C₁-C₈)烷基键合至分子上的(C₆-C₁₈)芳基。
在本发明的含义中，(C₃-C₁₈)杂芳基团表示含有3到18个C原子的五元、六元或七元芳环体系，该环中有杂原子如氮、氧或硫。这样的芳香杂环尤其指的是例如1-、2-、3-呋喃基，例如1-、2-、3-吡咯基，1-、2-、3-噻吩基，2-、3-、4-吡啶基，2-、3-、4-、5-、6-、7-吲哚基，3-、4-、5-吡唑基，2-、4-、5-咪唑基，吖啶基，喹啉基，菲啶基，2-、4-、5-、6-吡啶基的基团。
(C₄-C₁₉)杂芳烷基指的是相应于(C₇-C₁₉)芳烷基的芳香杂环体系。
合适的卤素是氟、氯、溴和碘。
“芳香”或“芳香杂环”的意思与该领域技术人员所理解的相同。它们的定义可见于例如Bayer-Walter Lehrbuch der organischen Chemie，1991，S，Hirzel Verlag，22^nd edition的p.469ff.和p.656或p.704 ff。
在本发明的含义中，术语“对映体为主”或“对映体过量(enantiomer excess)”指的是与其光学异构体相混合的对映体的含量在＞50％和＜100％之间。通过下式计算ee值：
([对映体1]-[对映体2])/([对映体1]+[对映体2])＝ee值
所示的结构涉及所有可能的非对映异构体，并对于非对映体，涉及所讨论化合物的可能的两个对映体，包括(R或S；D或L)。
                      实施例
实施例1
制备D-环己基甘氨酸
将100g(661.5mmol)D-苯基甘氨酸溶于或悬浮于890ml的去离子水、290ml异丙醇和66.7ml(802mmol)37％的盐酸中。加入10gPt/Rh催化剂(活性炭上负载有4％的Pt和1％的Rh)，所述10g加入量中的水含量约为50％，相当于对于所用的D-苯基甘氨酸，催化剂量约为5重量％，反应混合物被引入一个2升的氢化反应高压釜。在用氮气进行三次惰性处理后，用氢气清洗两次，然后形成8-10巴的氢气超压力，将反应溶液加热到50-60℃。大约6-8小时后，氢气吸收完成(理论上H₂的吸收量为44.4升)。氢化器减压后，再用氮气进行三次惰性处理。将仍然热的反应溶液用真空吸滤过滤器提取，用200ml的去离子水清洗催化剂。将滤液先用50％的氢氧化钠溶液在40-60℃下调至pH为2-2.5，在此过程中，形成了第一晶体。于此pH下再搅拌15-30分钟，然后用50％的氢氧化钠溶液调至pH为5-6。将反应混合物在冰浴中冷却至0-10℃，产物用真空吸滤过滤器提取，用300ml去离子水清洗并在干燥箱中于50-70℃真空干燥。
催化剂可以重复利用数次，且活性不损失。
产率：100-102g(95.8-97.7％)
¹H-NMR(500MHz，D₂O/NaOD)：δ(ppm)＝1-1.26和1.53-1.75(皆为m，共11个H，为环己基-H)，3.02(d，1H，α-H)
在分析的所有例子中，通过此方法得到的D-环己基甘氨酸的对映体纯度(由手性分离相的GC测定)都与所用的D-苯基甘氨酸的对映体纯度相同。
实施例2
制备L-环己基丙氨酸
将20g(121mmol)L-苯基丙氨酸溶于或悬浮于200ml的去离子水、200ml异丙醇和12.2ml(146mmol)37％的盐酸中。在加入2g的活性炭上负载有4％的Pt和1％的Rh的Pt/Rh催化剂后(水含量约为50％，相当于催化剂相对于所用的L-苯基丙氨酸约为5重量％)，反应混合物被引入一个1升的氢化反应高压釜。在用氮气进行三次惰性处理后，用氢气清洗两次，然后形成8-10巴的氢气超压力，将反应溶液加热到50-60℃。大约6-8小时后，氢气吸收完成(理论上H2的吸收量为8.1升)。氢化器减压后，再次用氮气进行三次惰性处理。将仍然热的反应溶液用真空吸滤过滤器提取，用50ml的去离子水清洗催化剂。将滤液先真空浓缩至较少体积(大量的异丙醇被除去)，然后将残余物用50％的氢氧化钠溶液调至pH为5-6。将反应混合物冷却至0-10℃，产物用真空吸滤过滤器提取，用50ml去离子水清洗并在干燥箱中于50-70℃真空干燥。
产率：19.5g(94.2％)
¹H-NMR(500 MHz，D₂O/NaOD)：δ(ppm)＝0.85-1.0和1.1-1.52和1.63-1.75(皆为m，共13个H，为环己基-H和环己基-CH₂)，3.3(t，1H，α-H)
实施例3
制备(2R，1’RS)-3-(3’-哌啶)丙氨酸×2HCl(即，(2R，1’RS)-2-氨基-(3’-哌啶)丙酸×2HCl)
将20g(120mmol)的3-(3’-吡啶基)-D-丙氨酸溶于200ml的去离子水、200ml异丙醇和12.2ml(146mmol)37％的盐酸中。在加入2g的活性炭上负载有4％的Pt和1％的Rh的Pt/Rh催化剂后(水含量约为50％，相当于催化剂相对于所用的3-(3’-吡啶基)-D-丙氨酸约为5重量％)，反应混合物被引入一个2升的氢化反应高压釜。在用氮气进行三次惰性处理后，用氢气清洗两次，然后形成8-10巴的氢气超压力，将反应溶液加热到50-60℃。大约4小时后，氢气吸收完成(理论上H₂的吸收量为8.06升)。氢化器减压后，再次用氮气进行三次惰性处理。将仍然热的反应溶液用真空吸滤过滤器提取，用去离子水清洗催化剂。将滤液真空蒸发，加入12ml的37％的盐酸和200ml异丙醇，将溶液再次蒸发。
产率：29g(98.6％)，根据NMR，产物为(2R，1’S)-和(2R，1’R)-3-(3’-哌啶基)丙氨酸×2HCl的非对映异构体的混合物。
实施例4
制备L-环己基甘氨醇×HCl
将27.4g(200mmol)L-苯基甘氨醇溶于220ml 1N盐酸和200ml异丙醇中。在加入3g的活性炭上负载有4％的Pt和1％的Rh的Pt/Rh催化剂后(水含量约为50％，相当于催化剂相对于所用的L-苯基甘氨醇约为5.5重量％)，反应混合物被引入一个2升的氢化反应高压釜。在用氮气进行三次惰性处理后，用氢气清洗两次，然后形成8-10巴的氢气超压力，将反应溶液加热到50-60℃。大约6-8小时后，氢气吸收完成(理论上H₂的吸收量为13.4升)。氢化器减压后，再次用氮气进行三次惰性处理。将仍然热的反应溶液用真空吸滤过滤器提取，用去离子水清洗催化剂。将滤液先真空大量浓缩至较少体积，残余物溶解于300ml的丙酮中，加入100ml的甲基叔丁醚(MtBE)。将所得溶液冷却至0-10℃，产物用真空吸滤过滤器提取，用甲基叔丁醚清洗并在干燥箱中于50℃真空干燥。
产率：34.5g(96.1％)
¹H-NMR(500MHz，DMSO)：δ(ppm)＝0.95-1.2和1.55-1.75(皆为m，共11个H，为环己基-H)，2.8(m，1H，CH-N)，3.45-3.5和3.6-3.65(皆为m，共1个H，CH₂-O)，5.25(t，1H，OH)，7.95(s，3H，NH₃⁺)。