用于治疗阿尔茨海默氏病的大环Β－分泌酶抑制剂.pdf

本发明涉及成为β－分泌酶抑制剂且有效治疗或预防涉及β－分泌酶的疾病例如阿尔茨海默氏病的化合物。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在涉及β－分泌酶的疾病的预防或治疗中的应用。

1.  式I的化合物和其药学可接受盐：

其中：
R¹选自：
(1)氢，
(2)R⁴-S(O)_pN(R⁵)-，
其中R⁴独立地选自：
(a)-C_1-8烷基，其未取代或被1-6个氟取代，
(b)-NR⁵R⁶，
(c)苯基，和
(d)苄基，
其中R⁵和R⁶独立地选自：
(a)氢，
(b)-C_1-6烷基，其未取代或被1-6个氟取代，
(c)苯基，和
(d)苄基，
其中p独立地是0，1或2，
(3)-CN，
(4)-C_1-6烷基-CN，
(5)卤素，
(6)苯基，其未取代或被1-5个取代基取代，其中该取代基独立地选自：
(a)-CN，
(b)卤素，
(c)-C_1-6烷基，
(d)-O-R⁵，
(e)-CO₂R⁵，和
(f)-C(O)R⁵，
(7)

其中n是1，2，3或4；
R²选自：
(1)氢，
(2)-C_1-6烷基，-C_2-6链烯基，-C_2-6链炔基，或-C_3-8环烷基，其未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C_1-6烷基，
(d)-C_3-6环烷基，
(e)-S(O)_p-C_1-6烷基，
(f)-CN，
(g)-CO₂H，
(h)-CO₂-C_1-6烷基，
(i)-CO-NR⁵R⁶，
(j)苯基，其未取代或被1-5个取代基取代，其中该取代基独立地选自：
(i)-C_1-6烷基，
(ii)-CN，
(iii)卤素，
(iv)-CF₃，
(v)-O-R⁵，和
(vi)-CO₂R⁵，
(3)苯基，其未取代或被1-5个取代基取代，其中该取代基独立地选自：
(a)-C_1-6烷基，
(b)-CN，
(c)卤素，
(d)-CF₃，
(e)-O-R⁵，和
(f)-CO₂R⁵；
R³选自：
(1)氢，
(2)-C_1-6烷基，-C_2-6链烯基，-C_2-6链炔基，或-C_3-8环烷基，其未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C_1-6烷基，
(d)-C_3-6环烷基，
(e)苯基或吡啶基，其未取代或被1-5个取代基取代，其中该取代基独立地选自：
(i)-C_1-6烷基，
(ii)-CN，
(iii)卤素，
(iv)-CF₃，
(v)-O-R⁵，和
(vi)-CO₂R⁵，
(f)-S(O)_pN(R⁵)-C_1-6烷基，和
(g)-S(O)_pN(R⁵)-苯基，
(3)苯基，其未取代或被1-5个取代基取代，其中该取代基独立地选自：
(a)-C_1-6烷基，
(b)-CN，
(c)卤素，
(d)-CF₃，
(e)-O-R⁵，和
(f)-CO₂R⁵；
X选自：
(1)-CH₂-，和
(2)-O-。

2.  权利要求1的式II的化合物。


3.  权利要求2的化合物和其药学可接受盐，其中
R¹选自：
(1)CH₃-S(O)₂N(CH₃)-；
(2)CH₃CH₂-S(O)₂N(CH₃)-；
(3)(CH₃)₂CH-S(O)₂N(CH₃)-；
(4)苯基-S(O)₂N(CH₃)-；和
(5)(CH₃)₂N-S(O)₂N(CH₃)-；
R²是-C_1-6烷基，未取代或被环丙基或卤素取代；
R³是-C_1-6烷基或-C_3-8环烷基；和
X是-CH₂-或-O-。

4.  权利要求1的式III的化合物。


5.  权利要求1的化合物和其药学可接受盐，其中：
R¹选自：
(1)CH₃-S(O)₂N(CH₃)-；
(2)CH₃CH₂-S(O)₂N(CH₃)-；
(3)(CH₃)₂CH-S(O)₂N(CH₃)-；
(4)苯基-S(O)₂N(CH₃)-；和
(5)(CH₃)₂N-S(O)₂N(CH₃)-；
R²是-C_1-6烷基，未取代或被环丙基或卤素取代；
R³是-C_1-6烷基或-C_3-8环烷基；和
X是-CH₂-或-O-。

6.  权利要求1的化合物，其中：
R¹是R⁴-S(O)₂N(R⁵)-，
其中R⁴独立地选自：
(a)-C_1-6烷基，其未取代或被1-6个氟取代，
(b)苯基，和
(c)苄基，
其中R⁵独立地选自：
(a)氢，
(b)-C_1-6烷基，其未取代或被1-6个氟取代，
(c)苯基，和
(d)苄基。

7.  权利要求6的化合物，其中R¹选自：
(1)CH₃-S(O)₂N(CH₃)-；
(2)CH₃CH₂-S(O)₂N(CH₃)-；
(3)(CH₃)₂CH-S(O)₂N(CH₃)-；和
(4)苯基-S(O)₂N(CH₃)-；
(5)(CH₃)₂N-S(O)₂N(CH₃)-。

8.  权利要求7的化合物，其中R¹是CH₃-S(O)₂N(CH₃)-。

9.  权利要求1的化合物，其中R²是未取代或被环丙基或卤素取代的-C_1-6烷基。

10.  权利要求9的化合物，其中R²选自：
(1)CH₃-；
(2)CH₃CH₂-；
(3)(CH₃)₂CH-；
(4)CH₃CH₂CH₂-；
(5)(CH₃)₂CHCH₂-；
(6)CH₃CH₂CH₂CH₂-；
(7)CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-；
(8)环丙基-CH₂-；
(9)CF₃CH₂-；和
(10)CH₂FCH₂-。

11.  权利要求1的化合物，其中R³是-C_1-6烷基或-C_3-8环烷基。

12.  权利要求11的化合物，其中R³选自：
(1)CH₃-；
(2)CH₃CH₂-；
(3)(CH₃)₂CH-；
(4)CH₃CH₂CH₂-；
(5)(CH₃)₂CHCH₂-；
(6)CH₃CH₂CH₂CH₂-；
(7)CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-；和
(8)双环[2.2.1]庚基-。

13.  权利要求12的化合物，其中R³是(CH₃)₂CHCH₂-。

14.  一种选自下列的化合物及其药学可接受盐。







15.  一种药物组合物，其中含有有效量的权利要求1的化合物和药学可接受载体。

16.  一种在需要其的哺乳动物中抑制β-分泌酶活性的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。

17.  一种在需要其的患者中治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括给该患者施用有效量的权利要求1的化合物。

用于治疗阿尔茨海默氏病的大环β-分泌酶抑制剂
交叉参考的相关申请
本申请请求享受35U.S.C.§119(e)下规定的2003年8月14日提交的临时申请系列号60/495,667的优先权。
发明背景
阿尔茨海默氏病特征在于淀粉样蛋白在脑内的异常沉积，形成细胞外斑块和细胞内神经纤维缠结。淀粉样蛋白蓄积速率是形成、聚集和从脑部渗出的速率的组合。普遍认同的是淀粉样蛋白斑的主要组成是4kD淀粉样蛋白(βA4，也称作Aβ，β-蛋白和βAP)，它是较大前体蛋白的蛋白分解产物。该淀粉样蛋白前体蛋白(APP或AβPP)具有受体样结构，它具有大的胞外结构域，跨膜区和短胞质尾区。该Aβ结构域包含APP的细胞外和跨膜结构域两者的多个部分，由此，其释放意味着存在两种不同的蛋白分解来产生其NH₂-和COOH-末端。至少存在两种分泌机理，它们从膜释放出APP并产生可溶性的APP的COOH-平截形式(APP_s)。从膜释放APP及其片段的蛋白酶称作″分泌酶″。大多数APP_s是在公认的α-分泌酶作用下释放的，该酶在Aβ蛋白中裂解以释放α-APP_s并阻止完整Aβ的释放。少部分的APP_s是在β-分泌酶(“β-分泌酶”)作用下释放的，它裂解APP的近NH₂-末端并且产生含有全Aβ结构域的COOH-末端片段(CTFs)。所以，β-分泌酶或β-位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶(“BACE”)的活性导致APP的异常裂解，产生Aβ，并且β淀粉样蛋白斑蓄积在脑内，这是阿尔茨海默氏病的特征(参见R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，vol 59，Sep 2002，pp.1367-1368；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1381-1389；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，vol 277，No.18，2002年5月3日发行，pp.16278-16284；K.C.Chen和W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，vol.292，pp 702-708，2002)。所以，可以抑制β-分泌酶或BACE的治疗剂可以用于治疗阿尔茨海默氏病。
本发明的化合物通过抑制β-分泌酶或BACE的活性、从而预防不溶性Aβ的形成并阻止Aβ的产生来有效治疗阿尔茨海默氏病。
发明概述
本发明涉及一种化合物，其是有效治疗其中涉及β-分泌酶的疾病例如阿尔茨海默氏病的β-分泌酶抑制剂。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在涉及β-分泌酶的疾病的预防或治疗中的应用。
发明详述
本发明涉及式I的化合物：

其中：
R¹选自：
(1)氢，
(2)R⁴-S(O)_pN(R⁵)-，
其中R⁴独立地选自：
(a)-C_1-8烷基，其未取代或被1-6个氟取代，
(b)-NR⁵R⁶，
(c)苯基，和
(d)苄基，
其中R⁵和R⁶独立地选自：
(a)氢，
(b)-C_1-6烷基，其未取代或被1-6个氟取代，
(c)苯基，和
(d)苄基，
和其中p独立地是0，1或2，
(3)-CN，
(4)-C_1-6烷基-CN，
(5)卤素，
(6)苯基，其未取代或被1-5个取代基取代，其中该取代基独立地选自：
(a)-CN，
(b)卤素，
(c)-C_1-6烷基，
(d)-O-R⁵，
(e)-CO₂R⁵，和
(f)-C(O)R⁵，
(7)

其中n是1，2，3或4；
R²选自：
(1)氢，
(2)-C_1-6烷基，-C_2-6链烯基，-C_2-6链炔基，或-C_3-8环烷基，其未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C_1-6烷基，
(d)-C_3-6环烷基，
(e)-S(O)_p-C_1-6烷基，
(f)-CN，
(g)-CO₂H，
(h)-CO₂-C_1-6烷基，
(i)-CO-NR⁵R⁶，
(j)苯基，其未取代或被1-5个取代基取代，其中该取代基独立地选自：
(i)-C_1-6烷基，
(ii)-CN，
(iii)卤素，
(iv)-CF₃，
(v)-O-R⁵，和
(vi)-CO₂R⁵，
(3)苯基，其未取代或被1-5个取代基取代，其中该取代基独立地选自：
(a)-C_1-6烷基，
(b)-CN，
(c)卤素，
(d)-CF₃，
(e)-O-R⁵，和
(f)-CO₂R⁵；
R³选自：
(1)氢，
(2)-C_1-6烷基，-C_2-6链烯基，-C_2-6链炔基，或-C_3-8环烷基，其未取代或被1-7个独立选自下列的取代基取代：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C_1-6烷基，
(d)-C_3-6环烷基，
(e)苯基或吡啶基，其未取代或被1-5个取代基取代，其中该取代基独立地选自：
(i)-C_1-6烷基，
(ii)-CN，
(iii)卤素，
(iv)-CF₃，
(v)-O-R⁵，和
(vi)-CO₂R⁵，
(f)-S(O)_pN(R⁵)-C_1-6烷基，和
(g)-S(O)_pN(R⁵)-苯基，
(3)苯基，其未取代或被1-5个取代基取代，其中该取代基独立地选自：
(a)-C_1-6烷基，
(b)-CN，
(c)卤素，
(d)-CF₃，
(e)-O-R⁵，和
(f)-CO₂R⁵；
X选自：
(1)-CH₂-，和
(2)-O-；
和其药学可接受盐。
本发明的另一实施方式涉及式I的化合物：

其中：
R¹选自：
(1)CH₃-S(O)₂N(CH₃)-；
(2)CH₃CH₂-S(O)₂N(CH₃)-；
(3)(CH₃)₂CH-S(O)₂N(CH₃)-；
(4)苯基-S(O)₂N(CH₃)-；和
(5)(CH₃)₂N-S(O)₂N(CH₃)-；
R²是-C_1-6烷基，未取代或被环丙基或卤素取代；
R³是-C_1-6烷基或-C_3-8环烷基；和
X是-CH₂-或-O-；
和其药学可接受盐。
本发明的第一实施方式涉及式II的化合物：

其中R¹，R²，R³如本文定义。
本发明的第二实施方式涉及式III的化合物：

其中R¹，R²，R³如本文定义。
在本发明的实施方式中，R¹是R⁴-S(O)₂N(R⁵)-，
其中R⁴独立地选自：
(a)-C_1-6烷基，其未取代或被1-6个氟取代，
(b)苯基，和
(c)苄基，
和其中R⁵独立地选自：
(a)氢，
(b)-C_1-6烷基，其未取代或被1-6个氟取代，
(c)苯基，和
(d)苄基。
在本发明的另一实施方式中，R¹选自：
(1)CH₃-S(O)₂N(CH₃)-；
(2)CH₃CH₂-S(O)₂N(CH₃)-；
(3)(CH₃)₂CH-S(O)₂N(CH₃)-；和
(4)苯基-S(O)₂N(CH₃)-；
(5)(CH₃)₂N-S(O)₂N(CH₃)-。
在本发明的另一实施方式中，R¹是CH₃-S(O)₂N(CH₃)-。
在本发明的一实施方式中，R²是未取代或被环丙基或卤素取代的-C_1-6烷基。
在本发明的另一实施方式中，R²选自：
(1)CH₃-；
(2)CH₃CH₂-；
(3)(CH₃)₂CH-；
(4)CH₃CH₂CH₂-；
(5)(CH₃)₂CHCH₂-；
(6)CH₃CH₂CH₂CH₂-；
(7)CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-；
(8)环丙基-CH₂-；
(9)CF₃CH₂-；和
(10)CH₂FCH₂-。
在本发明的一个实施方式中，R³是-C_1-6烷基或-C_3-8环烷基。
在本发明的另一实施方式中，R³选自：
(1)CH₃-；
(2)CH₃CH₂-；
(3)(CH₃)₂CH-；
(4)CH₃CH₂CH₂-；
(5)(CH₃)₂CHCH₂-；
(6)CH₃CH₂CH₂CH₂-；
(7)CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-；和
(8)双环并[2.2.1]庚基-。
在本发明的另一实施方式中，R³是(CH₃)₂CHCH₂-。
本发明的一个特定实施方式中包括选自下列实施例的标题化合物和其药学可接受盐的化合物。
本发明的化合物具有至少一个不对称中心。其他不对称中心可能存在，这取决于分子上不同取代基的性质。具有不对称中心的化合物产生对映体(光学异构体)，非对映异构体(构型异构体)或两者，并且所有这些可能的对映体和非对映异构体的混和物以及纯净或部分纯净的化合物均属于本发明的范围内。本发明包括这些化合物的所有此类异构体形式。
非对映异构体和对映异构体上富集的化合物的独立合成，或其色谱分离可以按照本领域已知的、通过本文适当改进的方法来达到。其绝对立体化学可以通过晶体产物或晶体中间体的x-射线结晶学方法来测定，如果必要，该晶体产品或晶体中间体可以用含有已知绝对构型地不对称中心的试剂得到。
如果需要，所述化合物的外消旋混和物可以分离，从而得到单一对映异构体。所述的分离可以通过本领域熟知的方法进行，例如将化合物的外消旋混和物与对映体纯的化合物偶联形成非对映异构混和物，此后通过标准方法例如分级结晶或色谱法分离单个非对映异构体。偶联反应经常用对映体纯的酸或碱形成盐。非对映异构衍生物随后可以通过裂解附加手性残基转化为纯的对映异构体。该化合物的外消旋混和物也可以通过色谱法利用手性固相直接分离，这些方法是本领域熟知的。另外，化合物的任何对映异构体可以通过立体有择合成法、采用已知构型的光学纯起始原料或试剂、通过本领域熟知的方法获得。
本领域技术人员应理解，在此使用的卤代或卤素包括氟，氯，溴和碘。同样地，C_1-6，如在C_1-6烷基中，被定义为具有1，2，3，4，5或6个碳原子的直链或支链排列的基团，例如C_1-6烷基，尤其包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基。另外，C_3-8环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和其双环变型。一个被称作被取代基独立取代的基团可以独立地被多个此类取代基取代。
本发明的例证是实施例和本文中公开的化合物的应用。本发明中的特定化合物包括选自下列实施例公开的化合物和其药学可接受盐和其独立的非对映异构体的化合物。
本发明的化合物通过路线1和2所列的方法制备。
路线1


参考路线1，碘化芳基酯(1-A)(按照本领域已知方法制备)用过渡金属催化例如三苯基膦钯和烯丙基三丁基锡烯丙基化得到烯丙基苯甲酸酯(1-B)。该酯在碱性条件如2N NaOH下于四氢呋喃/甲醇中水解。所得酸(1-C)与3-烯丙基-L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐在偶联剂例如BOP试剂和胺碱的存在下偶联得到酰胺二烯(1-D)。该二烯用闭环置换催化剂处理得到大环烯烃(1-E)。所得大环烯烃在标准氢化条件下还原得到饱和大环(1-F)。该酯用还原剂例如硼氢化锂还原为相应的醇(1-G)。该醇采用标准氧化条件例如三氧化硫吡啶在三乙胺的存在下得到醛(1-H)。所得醛与适当的胺用还原剂例如氰基硼氢化钠还原胺化，得到最终的化合物(1-I)。
路线2


参考路线2，酚酯(2-A)(按照本领域已知方法制备)用烯丙基卤化物和碱如碳酸钾烯丙基化，得到烯丙基醚苯甲酸酯(2-B)。该酯在碱性条件例如2N NaOH下于四氢呋喃/甲醇中水解。所得酸(2-C)与3-烯丙基-L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐在偶联剂例如BOP试剂和胺碱的存在下偶联，得到酰胺二烯(2-D)。该二烯用闭环置换催化剂处理得到大环烯烃(2-E)。所得大环烯烃在标准氢化条件下还原得到饱和大环化合物(2-F)。该酯用还原剂例如硼氢化锂还原成为相应的醇(2-G)。该醇经过标准氧化条件例如三氧化硫吡啶在三乙胺的存在下氧化得到醛(2-H)。所得醛与适当的胺用还原剂例如氰基硼氢化钠还原胺化，生成最终的化合物(2-I)。
术语″基本上纯″是指利用本领域已知的分析技术测定的分离物质至少90％纯净，优选95％纯净，并且更优选99％纯净。术语″药学可接受盐″是指由药学可接受无毒碱或酸制备的盐，所述的碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠和锌等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。固体形式的盐可以存在一种以上的晶体结构，还可以是水合物形式。从药学可接受有机无毒碱制备的盐包括一级、二级和三级胺的盐，包括天然取代胺的取代胺，环胺，和碱性离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基亚乙基二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，hydrabamine，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤类，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。当本发明的化合物是碱性时，所述的盐可以由药学可接受无毒酸制备，包括无机和有机酸。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
本发明涉及本文公开的化合物作为β-分泌酶活性或β-位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶(″BACE″)活性的抑制剂在需要该抑制的患者或对象例如哺乳动物中的应用，包括施用有效量的化合物。术语″β-分泌酶″、″β-位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶″和″BACE″在本说明书中可以相互替换使用。除人类以外，多种其他哺乳动物可以按照本发明的方法治疗。
本发明进一步涉及制备用于抑制人体和动物中β-分泌酶活性的药物或组合物的方法，该方法包括将本发明的化合物与药学载体或稀释剂混和。
本发明的化合物适用于治疗、阻碍恶化、改善、控制或降低阿尔茨海默氏病、由淀粉样蛋白前体蛋白(也称作APP)的异常裂解介导的其他疾病，和其他可以通过抑制β-分泌酶治疗或预防的病症的危险。所述的病症包括轻度认知损伤，Trisomy 21(唐氏综合征)，脑部淀粉样蛋白血管病，变性痴呆，伴随Dutch型的淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)，克雅氏病，朊病毒疾病，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上性麻痹，头部创伤，中风，唐氏综合征，胰腺炎，包涵体肌炎，其他外周淀粉样变性，糖尿病和动脉粥样硬化。
本发明化合物给药的对象或患者一般是希望抑制β-分泌酶活性的人体，男性或女性，但也包括需要抑制β-分泌酶活性或治疗上述疾病的其他哺乳动物，例如狗，猫，小鼠，大鼠，牛，马，绵羊，兔子，猴子，黑猩猩或其他无尾猿或灵长类。
本发明的化合物可以与一种或多种其他药物联合使用以治疗、预防、控制、改善或降低那些本发明化合物对其具有效用的疾病或病症的危险性，其中药物的组合比药物单用时更加安全或更加有效。此外，本发明的化合物可以与一种或多种治疗、预防、控制、改善或降低本发明化合物的副作用或毒性的危险性的其他药物联合使用。所述的其他药物可以通过一定途径和其常用量，与本发明的化合物同时或顺序给药。所以，本发明的药物组合物包括那些除本发明化合物以外还含有一种或多种其他活性成分的药物组合物。所述的联合药物形式可以作为单位剂型联合产品的组成部分给药，或者作为试剂盒或治疗方案来给药，其中一种或多种附加药物以独立剂型作为治疗方案的组成部分来施用。
本发明化合物与其他药物以单位剂量或试剂盒的联合药物形式的实例包括与下列药物的联合药物形式：抗阿尔茨海默氏病试剂，例如其他β-分泌酶抑制剂或γ-分泌酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID类包括布洛芬；维生素E；抗淀粉样蛋白抗体，包括人单克隆抗体；CB-1受体拮抗剂或CB-1受体反向激动剂；抗体例如强力霉素和利福平；N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如美金刚胺；胆碱酯酶抑制剂例如加兰他敏，雷司替明，多奈哌齐和他克林；生长激素促分泌剂例如ibutamoren，ibutamoren mesylate，和capromorelin；组胺H₃拮抗剂；AMPA拮抗剂；PDE-4抑制剂；GABAA反向激动剂；神经元烟酸激动剂；或其他影响受体或酶的、提高本发明化合物的功效、安全性、方便性或降低本发明化合物的不良副作用或毒性的药物。联合药物形式的上述目录仅仅是举例说明而不以任何方式构成限定。
在此使用的术语″组合物″包括含有预定量或比例的特定组分的产品，以及任何直接或间接由特定量的特定组分的联合获得的产品。该术语与药物组合物相关是包括了含有一种或多种活性成分和任选的含惰性成分在内的载体的产品，以及任何直接或间接由两种或多种组分的联合、复合或聚集获得的产品，或者由一种或多种组分的离解获得的产品，或者由一种或多种组分的其他类型的反应或相互作用得到的产品。通常，药物组合物是通过将活性成分均匀和紧密地与液体载体或细分固体载体或两者结合在一起，并且随后，如果需要，将该产品成形为所需制剂。在药物组合物中目标活性化合物以足以对所述疾病的过程或病症产生预期效果的量存在。所以，本发明的药物组合物包括任何通过本发明的化合物和药学可接受载体混和制备的组合物。
适合口服使用的药物组合物可以按照任何本领域已知的用于制备药物组合物的方法制备，并且该组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂或防腐剂的试剂以提供药学上美观和可口的制剂。片剂含有与适合制备片剂的药学可接受的无毒赋形剂混和的活性成分。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以未包衣，或者它们可以通过已知技术将其包衣从而延迟在胃肠道内的崩解和吸收并由此获得长时间的缓释作用。
口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂混和，或作为软明胶胶囊存在，其中活性成分与水或油性介质混和。
含水混悬液含有与适合制备水混悬液的赋形剂混和在一起的活性物质。该赋形剂包括助悬剂和分散或湿润剂。含水混悬液还可以含有一种或多种防腐剂，着色剂，矫味剂和甜味剂。
油性混悬液可以通过将活性成分悬浮在植物油或矿物油中来配制。油性混悬液还可以含有增稠剂。可以加入甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂来防腐。
适合通过加入水制成水混悬液的可分散粉末和颗粒剂是将活性成分与分散或湿润剂、混悬剂和一种或多种防腐剂混和。其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂也可以存在。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液的形式，其可以含有赋形剂，例如甜味剂和矫味剂。
所述的药物组合物可以是灭菌可注射水或油性混悬液的形式，它可以按照本领域已知的方法配制，或可以以直肠给药的栓剂形式施用。
本发明的化合物也可以通过吸入给药，借助于本领域普通技术人员已知的吸入装置，或者利用透皮贴剂经皮给药。
所谓的″药学可接受″是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他组分相容且对其接受者无害。
术语″给药″或″施用″化合物应理解为是指可以以治疗有效形式和治疗有效量引入到个体机体内的形式将本发明的化合物提供给需要治疗的个体，包括但不限于：口服剂型，例如片剂，胶囊，糖浆剂，混悬剂等；可注射剂型，例如IV，IM或IP等；透皮剂型，包括霜剂，凝胶剂，散剂或贴剂；经颊剂型；吸入粉末，喷雾剂，混悬剂等；和直肠栓剂。
术语″有效量″或″治疗有效量″是指由研究人员、兽医、医生和其他临床人员寻找到的对象化合物引起组织、系统、动物和人体的生物或医学反应的量。在此使用的术语″治疗″是指治疗和预防或防止上述病症，特别是在倾向于所述疾病或障碍的患者中。
在此使用的术语″治疗″是指本发明化合物的任何给药，包括(1)抑制患有或表现出该疾病的病变或症状的动物中的疾病(即，阻止病变和/或症状的进一步恶化)，或(2)改善患有或表现出该疾病的病变或症状的动物中的疾病(即，逆转该病变和/或症状)。术语″控制″包括预防、治疗、根除、改善或降低被控制病症的严重性。
含有本发明化合物的组合物可以很方便地存在于单位剂型中并且可以通过任何药学领域熟知的方法制备。术语″单位剂型″是指单一剂量，其中所有活性成分和非活性成分混和在一个适当体系内，由此患者或将药物施用给患者的个人可以打开一个其中含有整个剂量的容器或包装，无需从两个或多个容器或包装将任何组分混和。单位剂型的典型实例是口服给药的片剂或胶囊，注射用的单剂量瓶剂，或直肠给药的栓剂。单位剂型的该目录不以任何方式起限定作用，仅仅代表单位剂型的药学领域中的典型实例。
含有本发明化合物的组合物可以方便地作为试剂盒存在，其中患者或者施用该药物给患者的个人将两种或多种可以是活性或非活性成分、载体、稀释剂等的组分按照说明书制备为实际剂型以供使用。此类试剂盒可以提供含在其中的所有必需物质和组分，或者它们可以含有使用或制备必须由患者或对患者给药的人员独立获得的物质或组分的说明书。
当治疗、预防、控制、改善或降低阿尔茨海默氏病或适合本发明化合物的其他疾病的危险性时，一般的满意结果是当本发明化合物以约0.1mg-约100mg/kg动物体重的日剂量给药时获得，优选每天给药1次或每天2-6次分次给药，或以缓释剂型给药。总的日剂量是约1.0mg-约2000mg，优选约0.1mg-约20mg/kg体重。在70kg成人的情况中，总的日剂量一般为约7mg-约1,400mg。该剂量范围可以进行调整以得到最佳治疗反应。所述的化合物可以以1-4次/天，优选1次或2次/天的方案给药。通常，每天0.0001-10mg/kg体重的剂量水平施用给患者，例如人体和老年人。剂量范围一般为每个患者约0.5mg-1.0g/天，其可以一次或分多次给药。优选地，剂量范围为约0.5mg-500mg/个患者/天；更优选约1mg-250mg/个患者/天；特别优选约5mg-50mg/个患者/天。
本发明的药物组合物可以以含有约0.5mg-500mg活性成分，更优选含有约1mg-250mg活性成分的固体制剂提供。该药物组合物优选以含有约1mg，5mg，10mg，25mg，30mg，50mg，60mg，100mg，150mg，200mg或250mg活性成分的固体制剂提供。
然而，应理解，对于任何特定患者的剂量的特定给药水平和频率可以改变并且应取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间的长短，年龄，体重，整体健康，性别，饮食，给药方式和时间，排泄率，联合药物，特定病症的严重性，和宿主经历的疗法。
本发明的化合物作为β-分泌酶活性的抑制剂的效用可以通过本领域已知的方法证实。酶抑制作用按照下列方法测定。
HPLC试验：同源终点HPLC试验采用底物(香豆素-CO-REVNFEVEFR)进行，该底物在BACE 1作用下裂解释放出与香豆素相连的N末端片段。该底物的Km大于100μM，并且由于该底物的溶解度的限度不可以进行测定。典型的反应含有约2nM酶，1.0μM底物，和缓冲液(50mM NaOAc，pH 4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mM EDTA和1mM去铁胺)，总反应体积为100μl。该反应进行30分钟且通过加入25μl的1M Tris-HCl，pH8.0中止该反应。将所得反应混合物加载在HPLC上并用5分钟线性梯度液将产物与底物分开。在这些条件下，小于10％的底物通过BACE1进行处理。这些研究中使用的酶是可溶的(跨膜结构域和胞质延伸排除的)人体蛋白，其在杆状病毒表达体系中制成。为了测定化合物的抑制效价，抑制剂在DMSO中的溶液(制备12个浓度的抑制剂并且浓度范围依赖于通过FRET预测的效价)包含在反应混合物内(DMSO终浓度为10％)。所有试验在室温下采用上述标准反应条件进行。为了测定化合物的IC₅₀，采用4个参数公式用于曲线拟合。离解常数的重现误差一般小于2倍。
特别是，下列实施例的化合物在上述试验中具有抑制β-分泌酶的活性，一般IC₅₀是约1nM-1μM。这样的结果表示该化合物在用作β-分泌酶活性的抑制剂中具有内在活性。
下面的路线和实施例举例说明制备本发明化合物的数种方法。起始原料按照本领域已知方法或者本文所述的方法制备。提供下列实施例使本发明可以被更全面地理解。这些实施例仅仅是举例说明，不应以任何方式构成对本发明的限定。¹H NMR在400MHz的光谱仪上获得。
实施例1

步骤A：0℃下，向在三氟甲磺酸(100mL)中的3-硝基苯甲酸盐(35.3g，195mmol)中分批添加N-碘代琥珀酰亚胺(43.8g，195mmol)。撤去冰浴并在室温下持续搅拌48小时。将该反应混和物冷却至0℃且用水(500mL)猝灭。该混和物用EtOAc(250mL)萃取3次，合并的萃取液用10％NaHSO₃溶液洗涤。有机液用MgSO₄干燥，浓缩，在硅胶(含10％EtOAc的Hex)上纯化，得到中间体。¹H NMR(CDCl₃)δ8.81(s，1H)，8.73(s，1H)，8.68(s，1H)，4.00(s，3H)。
步骤B：将氯化锡(88.6g，392mmol)在EtOH(50mL)中回流，滴加步骤A的硝基苯甲酸盐(24.1g，78.4mmol)的1∶1THF∶EtOH(100mL)溶液。将该反应混和物回流30分钟，随后冷却至0℃。该溶液用Na₂CO₃水溶液碱化至pH 8-9。水层用EtOAc(3×700mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO₃洗涤，随后用盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗的苯胺。LCMS[M+H]＝278.0
步骤C：向步骤B的苯胺(21.7g，78.3mmol)在3∶1CH₂Cl₂∶吡啶(75mL)的0℃溶液内加入甲磺酰氯(6.36mL，82.2mmol)。15分钟后撤去冰浴，室温下将该反应混和物搅拌过夜。该反应混和物用EtOAc(200mL)稀释，用2×1N HCl洗涤，并用MgSO₄干燥。真空除去溶剂，该残余物通过硅胶色谱(1∶1EtOAc/己烷)纯化，得到磺酰胺。LCMS[M⁺]355.8。¹H NMR(CDCl₃)δ8.17(s，1H)，7.86(s，1H)，7.18(s，1H)，3.95(s，3H)，3.08(s，3H)。
步骤D：将NaH(0.49g，12.30mmol，60％油分散体)加入到步骤C的磺酰胺(3.12g，8.79mmol)和碘甲烷(1.75g，12.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液内。该反应在50℃下搅拌2小时，此后该反应用饱和NH₄Cl猝灭且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机物用水(2×100mL)、盐水(1×50mL)洗涤，并用MgSO₄干燥。真空除去溶剂，该残余物通过硅胶色谱(25％EtOAc/己烷)纯化，生成N-甲基磺酰胺。LCMS[M+]：369.9。¹H NMR(CDCl₃)δ8.29(s，1H)，7.96(s，2H)，3.93(s，3H)，3.34(s，3H)，2.88(s，3H)
步骤E：将步骤D的碘化物(3.15g，8.54mmol)和烯丙基三丁基锡烷(3.39g，10.24mmol)的DMF溶液(20mL)用氩气流脱气15分钟。向该脱气的溶液内加入Pd(PPh₃)₄(0.99g，0.85mmol)，此后将该反应混和物加热至80℃2小时。冷却该溶液，用H₂O(250mL)稀释，用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(1×50mL)洗涤，用MgSO₄干燥。真空除去溶剂，该残余物通过硅胶色谱(40％EtOAc/己烷)纯化，生成烯丙基化产物。LCMS[M+H]：284.1。¹H NMR(CDCl₃)δ7.84(s，1H)，7.82(s，1H)，7.47(s，1H)，5.97(m，1H)，5.14(m，2H)，3.93(s，3H)，3.46(d，J＝6.7Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.87(s，3H)。
步骤F：向在40mL THF∶MeOH(1∶1)中的步骤E得到的酯(1.79g，6.34mmol)中加入2N NaOH(9.51mL，19.0mmol)。将该溶液加热至50℃ 1小时。将该反应混和物浓缩，用1N HCl(50mL)酸化，用EtOAc萃取(3×50mL)。合并的萃取液用MgSO₄干燥，过滤，在真空中浓缩，得到所需羧酸。LCMS[M+H]＝270.2
步骤G：将含有步骤F得到的羧酸(1.38g，5.13mmol)、m-烯丙基酪氨酸甲酯HCl(参见Tilley等，J Med Chem 1991(34)(3)1125-1136类似的制备方法)(1.31g，5.13mmol)、BOP试剂(2.27g，5.39mmol)和二异丙基乙胺(2.68mL，15.39mmol)在100mL DCM中的溶液在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂且该残余物通过硅胶色谱(1∶1 EtOAc/己烷)纯化，得到所需酰胺，其为浅黄色油。
LCMS[M+H]＝471.1.¹H NMR(CDCl₃)δ7.60(s，1H)，7.40(s，1H)，7.38(s，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.3Hz，1H)，6.98(d，J＝11Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.55(d，J＝7.2Hz，1H)，5.98-5.86(m，2H)，5.15-5.01(m，4H)，3.77(s，3H)，3.42(d，J＝6.4Hz，2H)，3.34(d，J＝7.0Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.23(dd，J＝8.3，5.8Hz，2H)，2.84(s，3H)。
步骤H：将2.17g(4.61mmol)的步骤G得到的二烯溶于DCM(2L)中并用氩气流脱气15分钟。加入三环己基膦[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑并[-2-亚基][亚苄基]钌(IV)二氯化物(0.42g，0.49mmol)，将该反应混和物加热至50℃30分钟。冷却该反应，加入DMSO(1mL)，且将该反应在室温下搅拌12小时。蒸发溶剂且残余物通过硅胶色谱(80％ EtOAc/己烷)纯化，得到所需大环，其为单一几何异构体。
LCMS[M+H]＝443.0.¹H NMR(CDCl₃)δ7.64(s，2H)，7.47(s，1H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.18(d，J＝9.3Hz，1H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.40(d，J＝9.0Hz，1H)，5.73(m，2H)，5.09(m，1H)，3.80(s，3H)，3.52-3.23(m，5H)，3.32(s，3H)，3.04(dd，J＝13，5.4Hz，1H)，2.83(s，3H)。
步骤I：将步骤H的大环烯烃在50mL MeOH中的溶液用催化量的10％Pd/C处理，在室温和氢气氛下搅拌2小时。该反应经硅藻土垫过滤且真空中除去溶剂，得到还原的大环化合物，其为白色泡沫。
LCMS[M+H]＝445.26.¹H NMR(CDCl₃)δ7.59(s，1H)，7.38(s，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.19(d，J＝8.0Hz，1H)，4.99(dd，J＝12，5.7Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.31(s，3H)，3.29(m，1H)，3.18(dd，J＝14，6.0Hz，1H)，2.84(m，2H)，2.83(s，3H)，2.72(dd，J＝18，6.5Hz，1H)，2.59(t，J＝11Hz，1H)，1.81-1.58(m，4H).
步骤J：在THF(30mL)中含有步骤I的还原烯烃(1.05g，2.36mmol)的溶液用LiBH₄(2.0M THF溶液，3.54mL，7.08mmol)处理。将该反应混和物加热至50℃ 1小时。该反应通过加入冷甲醇中止。真空除去溶剂，该残余物通过硅胶色谱(5％甲醇/氯仿)纯化，得到所需醇，其为白色泡沫。
LCMS[M+H]＝417.1.¹H NMR(CDCl₃)δ7.54(s，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.19-7.16(m，2H)，7.08(s，1H)，6.51(s，1H)，6.18(d，J＝4.0Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.90(dd，J＝11，2.9Hz，1H)，3.80(dd，J＝11，7.3Hz，1H)，3.29(s，3H)，3.12(dd，J＝13，4.9Hz，1H)，2.89(dd，J＝13，4.9Hz，1H)，2.83(s，3H)，2.83(m，掩蔽，1H)，2.75-2.66(m，2H)，2.59-2.53(m，1H)m 1.83-1.64(m，4H).
步骤K：在4mL DMSO∶DCM(3∶1)中含有步骤J的醇(0.143g，0.343mmol)的溶液用三乙胺(0.17g，1.71mmol)处理，随后用SO₃-吡啶复合物(0.21g，1.37mmol)处理。该反应混和物在室温下搅拌1小时。该溶液用H₂O(25mL)稀释且用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，此后用MgSO₄干燥。将该溶液过滤，真空浓缩，得到所需醛。LCMS[M+H]＝415.1。
步骤L：在5mL MeOH中含有步骤K的醛(0.040g，0.096mmol)和N-异丁基-L-正亮氨酰胺HCl(0.064g，0.289mmol)的溶液用NaCNBH₃(0.018g，0.289mmol)处理，并在室温下搅拌12小时。蒸发溶剂，该残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。
LCMS[M+H]＝585.2.¹H NMR(CD₃OD)δ7.47(s，1H)，7.35(s，1H)，7.30(t，J＝7.3，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.29(m，1H)，.391(t，J＝6.5Hz，1H)，3.41-3.27(m，2H)，3.27(s，3H)，3.25(m，2H)，3.04(dd，J＝13，6.9Hz，1H)，2.89(m，1H)，2.87(s，3H)，2.75(m，2H)，2.52(m，1H)，1.93-1.64(m，9H)，1.43(m，3H)，0.96(d，J＝6.7Hz，6H)，0.96(t，掩蔽，3H)。
下列化合物按照与上述路线和实施例的化合物类似的方式采用适当的起始原料和试剂进行制备。






虽然本发明已经参照某些具体实施方式进行说明和举例，本领域技术人员应理解多种对方法和方案的改编、变化、改进、替代、省略和增加可以在不脱离本发明实质和范围下完成。所以，本发明由下面的权利要求书的范围限定且该权利要求书合理地从广义上来解释。