制备间苯二酚衍生物的方法 本发明涉及制备4-取代的间苯二酚衍生物的改进的方法。
众所周知，间苯二酚衍生物可用于各种目的。例如，在化妆品领域，间苯二酚衍生物已被用作皮肤光亮剂。间苯二酚衍生物作为皮肤照亮剂的应用描述在1999年3月31日公布的欧洲专利申请EP904,774；1995年11月21日颁发的美国专利5,468,472；1995年3月21日颁发的美国专利5,399,785；1994年11月9日公开的欧洲专利申请EP623,339；1993年1月14日公开的JP5-4905；和1989年11月15日公开的欧洲专利申请EP341,664中。
间苯二酚衍生物还被用作头皮屑抑制剂(JP4-169516，1992年6月17日公开)；用作抗粉刺剂(JP4-1695 11，1992年6月17日公开)；用作抗菌化合物的增效剂(美国专利4,474,745，1984年10月2日颁发)；用作食品抗褐色剂(美国专利5,304,679，1994年4月19日颁发)；和用于制备照相染色图像(美国专利3,756,818，1973年9月4日颁发)。
本发明提供了制备4-取代的间苯二酚衍生物的改进的方法。本发明还提供了用于制备该间苯二酚衍生物的中间体化合物，以及制备该中间体化合物的方法。本发明的改进方法比标准方法更容易用于大量地制备间苯二酚衍生物。另外，本发明的改进方法得到的最终产品的收率比标准方法更高。
本发明提供了制备式I的间苯二酚衍生物或其药物可接受的盐的方法：
其中短划线表示在该位置上的任意双键，并且其中X和Y各自独立地选自氢、(C1-C12)烷基、(C2-C12)链烯基、(C2-C12)炔基，或者X和Y同与其连接地碳一起形成(C4-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环，条件是该(C4-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环不是芳香族；该(C1-C12)烷基、(C2-C12)链烯基、(C2-C12)炔基、(C4-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环任意地被1-3个独立选择的基团Z取代，其中Z是在其上可被取代的任何取代基，在此本发明方法可用于制备特别取代的间苯二酚衍生物。
在优选实施方案中，Z选自下列基团：氰基；卤基；(C1-C6)烷基；芳基；(C2-C9)杂环烷基；(C2-C9)杂芳基；芳基(C1-C6)烷基-；＝O；＝CHO(C1-C6)烷基；氨基；羟基；(C1-C6)烷氧基；芳基(C1-C6)烷氧基-；(C1-C6)酰基；(C1-C6)烷基氨基-；芳基(C1-C6)烷基氨基-；氨基(C1-C6)烷基-；(C1-C6)烷氧基-CO-NH-；(C1-C6)烷基氨基-CO-；(C2-C6)链烯基；(C2-C6)炔基；羟基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基-；硝基；氰基(C1-C6)烷基-；卤代(C1-C6)烷基；硝基(C1-C6)烷基-；三氟甲基；三氟甲基(C1-C6)烷基-；(C1-C6)酰氨基-；(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基-；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基；氨基(C1-C6)酰基-；氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基-；(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基-；((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基-；-CO2R2；-(C1-C6)烷基-CO2R2；-C(O)N(R2)2；-(C1-C6)烷基-C(O)N(R2)2；R2ON＝；R2ON＝(C1-C6)烷基-；R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-；-NR2(OR2)；-(C1-C6)烷基-NR2(OR2)；-C(O)(NR2OR2)；-(C1-C6)烷基-C(O)(NR2OR2)；-S(O)mR2；其中每个R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、芳基、或芳基(C1-C6)烷基-；R3C(O)O-，其中R3是(C1-C6)烷基、芳基，或芳基(C1-C6)；R3C(O)O-(C1-C6)烷基-；R4R5N-C(O)-O-；R4R5NS(O)2-；R4R5NS(O)2(C1-C6)烷基-；R4S(O)2R5N-；R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-；其中m是0，1或2，R4和R5各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；-C(＝NR6)(N(R4)2)；-(C1-C6)烷基-C(＝NR6)(N(R4)2)，其中R6表示OR2或R2，其中R2定义如上；-OC(O)芳基(C1-C6)烷基；-NH(C1-C6)烷基；芳基(C1-C6)烷基-HN-；和缩酮。
本发明还提供了用于该方法的不同的中间体化合物，和它们的制备方法。具体地说，本发明涉及制备式(6)化合物的方法，
其中W是氢或保护基；
其中X和Y各自独立地选自氢、(C1-C12)烷基、(C2-C12)链烯基、(C2-C12)炔基，或X和Y同与其连接的碳一起形成(C4-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环，但条件是该(C4-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环不是芳香族；其中该(C1-C12)烷基、(C2-C12)链烯基、(C2-C12)炔基、(C4-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环被1-3个独立选择的基团Z进一步任意取代，其中Z定义如上；
包括式(5)化合物，其中Q是卤基，与碱反应形成式(6)的化合物。
在优选实施方案中，Q是溴基、碘基或氯基；更优选Q是溴基或碘基；最优选的Q是溴基。
本发明还提供了制备式(7)化合物的方法其中W、X和Y定义如上；包括式(5)化合物，其中Q定义如上，与碱反应形成式(7)的化合物。
在优选实施方案中，式(4)化合物，其中W、X和Y定义如上，与其中卤素相当于式(5)化合物中的Q的卤化剂反应，制备式(5)化合物。
在优选实施方案中，Q是溴基，式(5)的化合物是通过式(4)化合物与溴化剂例如N-溴代琥珀酰亚胺反应来制备的。
在另一个优选实施方案中，在碱存在下通过式(2)化合物与式(3)化合物反应，其中W、X和Y定义如上，形成式(4)化合物来制备式(4)化合物。
本发明还提供了制备式(5)化合物的方法，
其中Q、W、X和Y定义如上，如上所述，该方法包括式(4)化合物与卤化剂反应形成式(5)化合物。
在优选实施方案中，在碱存在下通过式(2)化合物与式(3)化合物反应，其中W、X和Y定义如上，形成式(4)化合物来制备式(4)化合物。
本发明还提供了制备式(4)化合物的方法，
其中W、X和Y定义如上；
该方法包括在碱存在下式(2)化合物与式(3)化合物反应形成式(4)化合物。
本发明还提供了制备式I(a)化合物的方法，
其中X和Y定义如上，该方法包括：
(a)式(5)化合物与碱反应形成式(6)化合物；
其中Q是卤基，W是氢或保护基，X和Y定义如上，
(b)当W是H，还原所形成的式(6)化合物形成式I(a)化合物；或
(C)当W是保护基时，还原所形成的式(6)化合物并除去该保护基以形成式I(a)化合物。
在优选实施方案中，通过在路易斯酸存在下与三乙基硅烷反应或者在标准条件下通过氢化来还原式(6)化合物形成式I(a)化合物。
本发明还提供了制备式I(a)化合物的方法，
其中X和Y定义如上；该方法包括：
(a)式(5)化合物与碱反应形成式(7)化合物，其中Q是卤基；W是氢或保护基；X和Y定义如上；和
(b)当W是H，氢化所形成的式(7)化合物形成式I(a)化合物；或
(c)当W是保护基时，氢化所形成的式(7)化合物并除去该保护基以形成式I(a)化合物。
本发明还提供了制备式I(a)化合物的方法，
其中X和Y定义如上；该方法包括；
(a)式(5)化合物与碱反应形成式(6)化合物，
其中Q是卤基；W是氢或保护基；X和Y定义如上；和
(b)形成的式(6)化合物与碱反应形成式(7)化合物；和
(c)当W是H时，氢化所形成的式(7)化合物形成式I(a)化合物；或
(d)当W是保护基时，氢化所形成的式(7)化合物并除去该保护基以形成式I(a)化合物。
本发明还提供了制备式I(a)化合物的方法，
其中X和Y定义如上；该方法包括；
(a)式(5)化合物与碱反应形成式(6)化合物，
其中Q是卤基；W是氢或保护基；X和Y定义如上；
(b)形成的式(6)化合物与碱反应形成式(7)化合物；和
(C)当W是H时，氢化所形成的式(7)化合物形成式I(a)化合物；或
(d)当W是保护基时，从所形成的式(7)化合物除去保护基以形成式I(b)化合物，和氢化如此形成的式I(b)化合物以形成式I(a)化合物。本发明还提供了制备式I(a)化合物的方法，
其中X和Y定义如上；该方法包括：
(a)式(5)化合物与碱反应形成式(7)化合物，
其中Q是卤基；W是氢或保护基；X和Y定义如上；和
(b)当W是H时，氢化所形成的式(7)化合物以形成式I(a)化合物；或
(c)当W是保护基时，从所形成的式(7)化合物除去保护基以形成式I(b)化合物，和氢化如此形成的式I(b)化合物以形成式I(a)化合物。本发明还包括制备式I(b)化合物的方法，
其中X和Y定义如上；该方法包括：
(a)式(5)化合物与碱反应形成式(6)化合物，
其中Q是卤基；W是氢或保护基；X和Y定义如上；
(b)当W是H时，所形成的式(6)化合物与碱反应形成式I(b)化合物，和W是保护基时，形成式(7)化合物；和
(c)当W是保护基时，从如此形成的式(7)化合物除去该保护基以形成式I(b)化合物。
本发明还提供了制备式I(b)化合物的方法，
其中X和Y定义如上；该方法包括
(a)式(5)化合物与碱反应
其中Q是卤基，W是氢或保护基，X和Y定义如上，当W是H时，形成式I(b)化合物，和当W是保护基时，形成式(7)化合物；和
(b)当W是保护基时，从所形成的式(7)化合物除去该保护基以形成式I(b)化合物。
如下面的方案1所述，当W是H时，式(5)化合物可以以如下的与式(5′)化合物的平衡状态存在。
当W是H时，式(5′)化合物可以由式(4)化合物直接形成。在当W是H时本文所述的所有方法中，在使用式(5)化合物的地方，在所述的相同反应条件下，在该地方都可使用式(5′)化合物，例如，以制备式(6)或(7)化合物。本发明还提供了制备式(5′)化合物的方法，该方法是用卤化剂处理当W是H时的式(4)化合物，形成式(5 ′)化合物。
如上所述的本发明的各种方法都并入如下显示的方案1中。
在优选的非限定实施方案中，X和Y同与其连接的碳一起形成具有下面结构的(C5-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环：
其中n是0，1，2或3，这样的(C5-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环被随意地取代，并且其中短划线表示在该位置上的任意双键。在非限定的实施方案中，该(C5-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环被1-3个独立选择的定义如上的基团Z取代。
在优选实施方案中，X和Y同与其连接的碳一起形成环己基环或环己烯基环，最优选环己基环。
在另一个优选实施方案中，X和Y同与其连接的碳一起形成环戊基环或环戊烯基环，最优选环戊基环。
在另一个优选实施方案中，该(C5-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环不被取代。
在另一个优选实施方案中，该(C5-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环被单基取代。更优选的是，X和Y同与其连接的碳一起形成单基取代的环己基或单基取代的环戊基环。
在另一个优选实施方案中，该(C5-C8)环烷基环或(C5-C8)环烯基环被二基取代。更优选，X和Y同与其连接的碳一起形成二基取代的环己基或二基取代的环戊基环。
当X和Y同与其连接的碳一起形成环己基或环己烯基环时，该环优选在3-或4-位，更优选在4-位上被取代。
当X和Y同与其连接的碳一起形成环戊基或环戊烯基环时，该环优选在3-位上被取代。
在另一个优选实施方案中，X和Y同与其连接的碳一起形成：
该基团被1-3个如上所述的独立选择的Z取代；
其中n是0，1，或2。
在另一个优选实施方案中，n是0或1。
在另一个优选实施方案中，n是0；短划线表示在该位置上的双键。
在另一个优选实施方案中，n是1。
在另一个优选实施方案中，X和Y同与其连接的碳一起形成的环被下列基团取代：OH、＝O、＝NOH、CH2OH或
或它们的组合。
在另一个优选实施方案中，n是0；X和Y同与其连接的碳一起形成的环被＝NOH取代；短划线表示在该位置上的双键。
在另一个优选实施方案中，n是1；X和Y同与其连接的碳一起形成的环被下列基团取代：OH、＝O、＝NOH、CH2OH或或它们的组合。其中Z是(C2-C9)杂环烷基取代基，优选是下式基团：
其中m是0，1或2，和
Q是CH2，NR2，O，S，SO，或SO2。
在另一个优选实施方案中、X和Y同与其连接的碳一起形成环己基、环己烯基、环戊基或环戊烯基环，这些基团被基团Z单基取代，该Z基团选自OH、R3C(O)O-、R3C(O)O-(C1-C6)烷基-、R2ON＝、R2ON＝(C1-C6)烷基-、R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-、-NR2(OR2)、R4S(O)2R5N-，和R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-；其中R2、R3、R4和R5定义如上。
在另一个优选实施方案中、X和Y同与其连接的碳一起形成环己基或环戊基，这些基团被基团Z单基取代，该Z基团选自OH、R3C(O)O-、R3C(O)O-(C1-C6)烷基-、R2ON＝、R2ON＝(C1-C6)烷基-、R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-、-NR2(OR2)、R4S(O)2R5N-，和R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-；其中R2、R3、R4和R5定义如上。
在另一个优选实施方案中、Z是OH。
在另一个优选实施方案中、Z是R3C(O)O-。
在另一个优选实施方案中、Z是R3C(O)O-(C1-C6)烷基-。
在另一个优选实施方案中、Z是R2ON＝、R2ON＝(C1-C6)烷基-，或R2ON＝CR2(C1-C6)烷基-。
在另一个优选实施方案中、Z是R2ON＝。
在另一个优选实施方案中、Z是-NR2(OR2)。
在另一个优选实施方案中，Z是R4S(O)2R5N-。
在另一个优施实施方案中，Z是R4S(O)2R5N(C1-C6)烷基-。
在非限定的实施方案中，本发明方法可用于制备选自如下的化合物：
4-环己基间苯二酚；4-环戊基间苯二酚；4-(2，4二羟苯基)环己醇；4-(2，4-二羟苯基)环己酮；4-(2，4-二羟苯基)环己酮肟；O-甲基-4-(2，4-二羟苯基)环己酮肟；O-苄基-4-(2，4-二羟苯基)环己酮肟；3-(2，4-二羟苯基)-2-环己-1-酮；(±)-3-(2，4二羟苯基)环己酮；3-(2，4二羟苯基)-2-环己烯-1-酮肟；(±)-3-(2，4-二羟苯基)环己酮肟；(±)-4-[3-(1-哌嗪基)环己基]-1，3-苯二醇(benzenediol)；(±)-N-[3-(2，4-二羟苯基)环己基]甲基磺胺(methanesullfonamide)；(±)-4-[3-(羟甲基)环己基]-1，3-苯二醇；(±)-4-[3-(羟氨基)环己基]-1，3-苯二醇；顺/反-4-[4-(羟甲基)环己基]-1，3-苯二醇；顺/反4-(4-羟-4-甲基环己基)-1，3-苯二醇；(±)-O-甲基-3-(2，4-二羟苯基)环己酮肟；(±)-3-(2，4二羟苯基)-1-甲基环己醇；(±)-O-苄基-3-(2，4-二羟苯基)环己酮肟；3-(2，4-二羟苯基)-2-环戊烯酮肟；(±)-3-(2，4-二羟苯基)环戊酮；(±)-3-(2，4-二羟苯基)环戊酮肟；4-(2，4-二羟苯基)-3-环己烯-1-酮；顺/反-N-[4-(2，4-二羟苯基)环己基]乙酰胺；顺-N-[4-(2，4-二羟苯基)环己基]-1-丁基磺胺(butanesulfonamide)；反-N-[4-(2，4-二羟苯基)环己基]甲基磺胺；顺-N-[4-(2，4二羟苯基)环己基]甲基磺胺；4-[4-(4-羟苯基)环己基]-1，3-苯二醇；顺/反-[4-(2，4二羟苯基)环己基]乙酸甲酯；反-[4-(2，4-二羟苯基)环己基]乙酸甲酯；顺-[4-(2，4-二羟苯基)环己基]乙酸甲酯；反-[4-(2，4-二羟苯基)环己基]乙酸；顺-[4-(2，4-二羟苯基)环己基]乙酸；顺/反-[4-(2，4-二羟苯基)环己基]乙酸；顺/反式-[4-(2，4-二羟苯基)环己基]乙腈；顺/反-4-[4-(2-氨乙基)环己基]-1，3-苯二醇；(±)-4-(3，3-二氟环己基)-1，3-苯二醇；(±)-3-(2，4-二羟苯基)环己烷羧酰胺；(±)-3-(2，4-二羟苯基)-N-羟基环己烷羧酰胺；(±)-3-(2，4-二羟苯基)-N-乙基环己烷羧酰胺；(±)-4-[3-羟基-3-(羟甲基)环己基]-1，3-苯二醇；(±)-N-[3-(2，4二羟苯基)环己基]乙酰胺；反-4-(2，4-二羟苯基)环己基)4-(二甲基氨基)苯甲酸酯；顺/反-4-(2，4-二羟苯基)环己烷羧酸；反-4-(2，4-二羟苯基)环己基乙基氨基甲酸酯；反-4-(2，4-二羟苯基)环己基环己基氨基甲酸酯；反-4-(2，4-二羟苯基)环己基4-叔丁基苯甲酸酯；反-4-(2，4-二羟苯基)环己基4-氟苯甲酸酯；反-4-(2，4-二羟苯基)环己基4-三氟甲基苯甲酸酯；反-4-(2，4-二羟苯基)环己基4-甲氧基苯甲酸酯；反-4-(2，4-二羟苯基)环己基4-甲基苯甲酸酯；反-4-(2，4-二羟苯基)环己基4-氯苯甲酸酯；反-4-(2，4-二羟苯基)环己基3，4-二甲基苯甲酸酯；反-4-(2，4-二羟苯基)环己基3，4-二氯苯甲酸酯；反-4-[4-(苯硫基环己基]-1，3-苯二醇；反-4-[4-(苯磺酰)环己基]-1，3-苯二醇；[4-(2，4二羟苯基)环己基]丙酸甲酯；4-(2，4-二羟苯基)-1-羟基环己烷羧酸乙酯；顺/反-4-[4-(羟氨基)环己基]-1，3-苯二醇；反-4-[4-(甲氧基氨基)环己基]-1，3-苯二醇；
和它们药物上可接受的盐。
本文所用的术语“间苯二酚衍生物”是指含有定义如上的在4位上单基取代的间苯二酚环的化合物，并由式I的结构式表示。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”包括具有直链，支链或环状部分或其组合的饱和一价烃基，该烃基可被或不被进一步取代。如本文所示，烷基上的任何取代基或官能团可在该烷基上可取代的任何地方取代。
本文所用的术语“芳基”是指随意地被一个或多个取代基，优选0-2个取代基取代的苯基或萘基，这些取代基独立地选自卤素，OH，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，二((C1-C6)烷基))氨基，硝基，氰基和三氟甲基。如本文所示，芳基上的所有取代基或官能团可在该芳基上的任何地方取代。
本文所用的术语″一个或多个取代基″是指许多取代基，该取代基等于1至根据可用键合位置的数量所可能的最大取代基数量。
除非另有说明，本文所用的″卤基″包括氯，氟，溴和碘。
除非另有说明，本文所用的术语″酰基″包括通式为RCO的基团，其中R是烷基，烷氧基，芳基，芳烷基，或芳基烷氧基，术语″烷基″或″芳基″定义如上。
本文所用的术语″酰氧基″包括O-酰基，其中″酰基″定义如上。
当本文使用时，(C2-C9)杂环烷基是指吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢吡喃基，吡喃基，噻喃基，吖丙啶基，环氧乙烷基，亚甲二氧基，苯并吡喃基，异噁唑烷基，1，3-噁唑烷-3-基，异噻唑烷基，1，3-噻唑烷-3-基，1，2-吡唑烷-2-基，1，3-吡唑烷-1-基，哌啶基，硫代吗啉基，1，2-四氢噻嗪-2-基，1，3-四氢噻嗪-3-基，四氢噻二嗪基，吗啉基，1，2-四氢二嗪-2-基，1，3-四氢二嗪-1-基，四氢吖庚因基，哌嗪基，苯并二氢吡喃基，等等。本领域普通技术人员都知道，在可能的位置可通过1个碳原子或1个氮杂原子来连接所述的(C2-C9)杂环烷基环。
当本文使用时，(C2-C9)杂芳基是指呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基，1，3，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，3，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，吡唑[3，4-b]吡啶基，噌啉基，蝶啶基，嘌呤基，6，7-二氢-5H-[1]吡啶基，苯并[b]硫代苯基，5，6，7，8-四氢化喹啉-3-基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并咪唑基，硫茚基，异硫茚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，异吲哚基，吲哚基，吲嗪基，吲唑基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉，喹唑啉基，苯并噁嗪基等等。本领域普通技术人员都知道，在可能的位置可通过1个碳原子或1个氮杂原子来连接所述的(C2-C9)杂环烷基环。
式I的化合物可以含有手性中心，因此可以存在不同的对映异构形式和非对映异构形式。本发明涉及制备式I化合物的所有旋光异构体，立体异构体和互变异构体，和它们的混合物。
如果一个或多个氢，碳或其他原子被其同位素替代，那么如上定义的式I化合物还包括与上述描述的那些化合物等同的这样的化合物。这些化合物可以在代谢药代动力学研究和结合试验中用作研究和诊断工具。
本发明还涉及制备上述式I的任何化合物的药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐。用于制备本发明上述碱化合物的药物上可接受的酸加成盐的酸是可形成无毒的酸加成盐，即含有药物上可接受的阴离子的盐，例如氢氯化物，氢溴化物，氢碘化物，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，醋酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，洒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。盐))。
本发明还提供了用于制备各种各样的间苯二酚衍生物的各种中间体化合物。
本发明提供了式(4)的中间体化合物，其中W，X和Y定义如上。在优选实施方案中，式(4)的中间体化合物具有式(4a)的结构式，
其中W定义如上，n是0，1，2或3。
在另一个优选实施方案中，式(4)的中间体化合物具有式(4b)或(4c)的结构式，其中W定义如上。在另一个优选实施方案中，式(4)的中间体化合物具有式(4b)的结构式，
其中W和Z定义如上，n是0，1，2或3。
在另一个优选实施方案中，式(4)的中间体化合物具有式(4e)或(4f)的结构式，其中W和Z定义如上。在另一个优选实施方案中，式(4)的中间体化合物具有式(4g)的结构式，
其中W和每个Z定义如上，n是0，1，2或3。
在另一个优选实施方案中，式(4)的中间体化合物具有式(4h)或(4i)的结构式，
其中W和每个Z定义如上。
本发明还提供了式(5)的中间体化合物，
其中Q，W，X和Y定义如上。
在优选实施方案中，式(5)的中间体化合物具有式(5a)的结构式
其中Q和W定义如上，n是0，1，2，或3。
在另一个优选实施方案中，式(5)的中间体化合物具有式(5b)或(5c)的结构式
其中Q和W定义如上。
在另一个优选实施方案中，式(5)的中间体化合物具有式(5d)的结构式
其中Q，W和Z定义如上，n是0，1，2，或3。
在另一个优选实施方案中，式(5)的中间体化合物具有式(5e)或(5f)的结构式，
其中Q，W和Z定义如上。
在另一个优选实施方案中，式(5)的中间体化合物具有式(5g)的结构式
其中Q，W和Z定义如上，n是0，1，2，或3。
在另一个优选实施方案中，式(5)的中间体化合物具有式(5h)或(5i)的结构式，
其中Q，W和每个Z定义如上。
本发明还提供了式(5′)的中间体化合物，
其中Q，X和Y定义如上。
在优选实施方案中，式(5′)的中间体化合物的具有式(5’a)的结构式，
其中Q定义如上，n是0，1，2或3。
在另一个优选实施方案中，式(5′)的中间体化合物具有式(5′b)或(5′C)的结构式，
其中Q定义如上。
在另一个优选实施方案中，式(5′)的中间体化合物具有式(5′d)或(5′e)的结构式，
其中Q和Z定义如上。
在另一个优选实施方案中，式(5′)的中间体化合物具有式(5′f)或(5′g)的结构式，
其中Q和每个Z定义如上。
本发明方法在下面的反应图解和评述中描述。
反应图解1
反应图解2
关于反应图解1，式(2)的化合物可从化合物(1)开始制备，该化合物(1)是市场上可买到的(Aldrich Chemical Co.)。选择适当的保护基对本领域技术人员来说是显而易见的。适当的保护基的例子是苄基。在标准条件下可转化成式(2)化合物。例如，当该保护基是苄基时，使用Dean-Stark设备在化合物(1)和苄醇之间发生缩合失去水。可使用标准方法进行式(2)化合物与式(3)化合物的缩合，例如，在醚溶剂中用碱，如二异丙基酰胺锂或六甲基二硅氮化锂(lithiumhexamethyldisilazide)处理式(2)化合物，随后加入式(3)化合物将得到式(4)化合物。当W是H时，在适当的溶剂例如四氢呋喃和适当的共溶剂例如六甲基磷酰胺中，式(2)化合物与式(3)化合物的缩合要求使用至少2当量的适当的碱如二异丙基酰胺锂。在氯化溶剂例如二氯甲烷或氯仿中，在大约室温下用适当的卤化试剂例如N-溴代琥珀酰亚胺处理式(4)化合物可得到式(5)的化合物，其中Q是卤基，优选溴基。当W是H时，式(5)化合物可以处于与式(5′)化合物的平衡状态。另外，当W是H时，可用适当的卤化剂处理式(4)化合物而直接从式(4)化合物制备式(5′)化合物。本发明方法将包括每一种这些不同的合成路线。
然后，可在适宜条件下由式(5)或(5′)化合物产生式(6)化合物。该条件可以包括在适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中在大约室温下用碱例如1，8-重氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯处理式(5)或(5′)化合物。使用标准方法可以产生式I(a)的化合物，例如，在氯化(chloronated)溶剂中在路易斯酸例如三氟化硼存在下用三乙基硅烷处理式(6)化合物，然后用适宜条件除去该保护基，或者在标准条件下氢化式(6)化合物将产生式I(a)的化合物。在适宜反应条件下可由式(5)，(5′)或(6)化合物产生式(7)化合物。该条件可以包括在适当的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中在约140℃下用碱例如1，8-重氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯处理式(5)或(5′)或(6)化合物。其他的溶剂例如甲苯或N-甲基吡咯烷酮(methylpyrrolidinone)也可用于该目的。式(7)化合物在标准氢化条件下反应，例如氢气和在乙醇中的载钯炭，当保护基是苄基时产生了通式I(a)的化合物。当W是保护基时，通过在本领域技术人员已知的标准条件下处理式(7)化合物可以形成式I(b)化合物。采用例如上述的标准氢化条件可将式I(b)化合物依次转化成式I(a)化合物。化合物I(a)和I(b)落在式I范围内。
关于反应图解2，作为更具体的方案的一个例子，式(8)化合物可由化合物(1)开始制备，化合物(1)是市场上可买到的(Aldrich Chemical Co.)。在标准条件下可转化成式(8)化合物，例如当保护基是苄基时，使用Dean-Stark装置化合物(1)和苄醇之间发生缩合反应脱去了水。可使用标准方法进行式(8)化合物与式(9)化合物的缩合，例如，在醚溶剂中用碱例如二异丙基酰胺锂处理式(8)化合物，然后加入式(9)化合物，得到式(10)化合物。在氯化溶剂中在大约室温下用适合的溴化试剂，例如N-溴代琥珀酰亚胺处理式(10)化合物，可以得到式(11)化合物。然后在适合的反应条件下由式(11)化合物产生式(12)化合物。这样的条件可以包括在约140℃下在适合的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中用碱例如1，8-重氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯处理式(11)化合物。将式(12)化合物置于标准氢化条件下，例如氢气和在乙醇/四氢呋喃混合物中的载钯炭，当保护基是苄基时产生了通式I(c)的化合物。式I(c)化合物在酸性条件下可得到式I(d)化合物。式I(c)和I(d)化合物都属于式I范围。
本领域技术人员已知的是，在上述方法中中间体化合物的官能团需要保护。保护基的使用是本领域公知的，其中在：有机化学中的保护基，J.W.F.McOmie，(ed.)，1973，Plenum Press；和有机合成中的保护基，第2版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，1991，Wiley-Interscience中有完整描述，这些文献在本文完全引入作为参考。
根据本文所述的方法制备的间苯二酚衍生物可用于前面所述这些类型化合物的所有目的。例如，根据本发明方法可以制备用作皮肤光亮剂或用于其他化妆目的的间苯二酚衍生物。
当根据本发明制备的间苯二酚衍生物用作皮肤光亮剂时，它可用于治疗人色素淀积的失调，包括日光斑和普通的雀斑(包括年龄/肝斑点)，黑斑病/褐黄斑和发炎后的(postinflammatory))着色过度。该化合物通过抑制黑色素的产生来减少皮肤黑色素的量，而不管黑色素是组织产生的或是因紫外线照射(比如日光照射)产生的，通常是通过抑制酶酪氨酸酶来减少黑色素的量。根据本发明制备的活性皮肤光亮化合物可用于降低在非病理状态下的皮肤黑色素含量，以便得到用户所需的光亮的肤色，或者阻止黑色素在暴露于紫外线照射的皮肤中的积聚。它们还可以与皮肤去皮剂(包括羟基乙酸或三氯乙酸面部去皮剂)一起使用以光亮肤色和防止再色素沉着。适当的服药方法，每次服用的剂量，和活性化合物给药之间的具体间隔将取决于所用的特定活性化合物，要治疗的病人的状况，和病症的性质和严重性。优选的是，活性化合物是以对治疗的病症或状况产生所需的治疗或改善的量和间隔给药。
根据本发明方法制备的活性化合物还可与防晒剂(UV或UVB阻滞物)一起使用，以防止再色素沉着，防止日光或紫外线引起的皮肤变黑或提高它们减少皮肤黑色素的能力和它们的皮肤变白作用。根据本发明方法制备的活性化合物还可与视黄酸或它的衍生物或与视黄酸受体相互作用并能促进或提高本发明减少皮肤黑色素和皮肤变白作用的能力，或提高本发明防止皮肤黑色素积聚的能力的任何化合物结合使用。按照本发明制备的活性化合物还可以与4-羟基苯甲醚结合使用。
按照本发明方法制备的活性化合物还可以与抗坏血酸、其衍生物和抗坏血酸基产物(例如抗坏血酸镁)或可促进或提高其减少皮肤黑色素和皮肤变白作用能力、具有抗氧化剂机理的其他产物(例如白藜芦醇)结合使用。
按照本发明制备的皮肤光亮活性化合物通常是以药物组合物的形式给药，该组合物含有至少一种式(1)化合物和药物上可接受的赋形剂或稀释剂。该组合物通常用常规的方法配制，使用适合于局部给药的固体或液体赋形剂或稀释剂配制成溶液，凝胶，膏状物，浆状体，糊剂，洗液，软膏，油膏，气雾剂等形式。
用于本发明的活性化合物的赋形剂例子包括含水或水-醇溶液，水包油或油包水型乳化液，乳化的凝胶，或两相体系。优选的是，本发明的组合物是以洗液，膏状物，乳汁，凝胶，口罩，微球体或微球，或多孔分散体的形式。在多孔分散体的情况下，生产气泡的脂质可以是离子或非离子型的，或它们的混合物。
在含有本发明方法制备的间苯二酚衍生物的皮肤光亮组合物中，相对于组合物的总重量，间苯二酚衍生物的浓度通常为0.01-10％，优选为0.1-10％。
按照本发明制备的皮肤光亮间苯二酚衍生物可通过其抑制酶酪氨酸酶的能力而容易地被识别，可通过任何标准试验，例如下述那些试验来测定。
1.使用细胞溶解产物的酪氨酸酶(多巴氧化酶)试验：
将人黑素瘤细胞系，SKMEL 188(Memorial Sloan-Kettering许可的)用于细胞溶解产物试验和筛选。在该试验中，在405纳米处对盘读数之前，用含有人酪氨酸酶的细胞溶解产物温育化合物和L-二羟苯丙氨酸(L-DOPA)(100μg)/ml)8小时。在多巴氧化酶试验中化合物的效力与在使用3H-酪氨酸作为底物的酪氨酸羟化酶试验中的效力非常相关。
2.在人的原发黑素细胞中的黑色素试验：
在α-促黑素细胞激素(a-MSH)存在下用人的原发黑素细胞温育化合物2-3天。然后用氢氧化钠和十二烷基硫酸钠(SDS)裂解这些细胞，并在405纳米处阅读黑色素信号。另外，将14C-DOPA与酪氨酸酶抑制剂一起加入到细胞中，用闪烁计数器测定酸不溶解的14C-黑色素的数量。IC50反映了在用a-MSH刺激的新的黑色素合成中这些化合物的抑制效力。
3.酪氨酸激酶试验(TK)：
可以使用c-met，erb-B2或IGF-r的纯化酪氨酸激酶结构域进行TK试验。该试验使用抗磷酸化酪氨酸残基的特异抗体。与抗体结合的辣根过氧化酶产生了比色信号。
4.人的皮肤等同物模型：
人的黑素细胞和角化细胞的混合物生长在空气-液体中间相中。这种组织培养形成了在组织学上和显微镜下类似人的皮肤表皮的三维结构。将试验化合物加到细胞的上部以摹拟局部用药。在用化合物(10μM)培养3天以后，将细胞充分地洗涤并细胞溶解用于多巴氧化酶试验。
5.IL-1试验(白细胞介素-1试验)：
可使用IL-1α酶联免疫吸附试验(ELISA)(R&D系统)来评价化合物在人的皮肤等同物模型中对IL-1α分泌的影响。IL-1α是促炎性细胞因子并在紫外线引起的皮肤发炎中起作用。
6.体内试验：
在该试验中使用具有均一肤色的黑色或暗褐色豚鼠。将式I试验化合物(5％，在70∶30的乙醇∶丙二醇中)和赋形剂对照物的溶液施用于动物，用量为每日两次，每周5天，共4-8星期。使用这种试验，可以通过从处理皮肤的光折射减去未处理皮肤的光折射来测定脱色素作用。
通过下列实施例说明本发明。然而，应当知道本发明并不限于这些实施例的细节。熔点是未校正的。在d6-DMSO，CDCl3，或d4-MeOH中对溶液测定质子核磁共振波谱(400MHz 1H NMR)，以四甲基硅烷(TMS)的百万分之(ppm)低磁场表示峰值位置。峰形表示如下：S，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰，m，多重峰，b，宽峰。下列实施例仅仅是说明性的，并不是要限定本发明的范围。
实施例中间体13-(苄氧基)-2-环己烯-1-酮
向装有磁性搅拌器和Dean Stark设备的圆底烧瓶中加入1，3-环己二酮(70.0克，624毫摩尔)，甲苯(500毫升)，对甲苯磺酸一水合物(1.68克，8.83毫摩尔)和苄醇(65.6克，606毫摩尔)。在回流下加热得到的溶液2小时。将反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸钠水溶液洗涤(4×50毫升)。用盐水(50毫升)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到经放置而结晶的棕色油状物。将该粗的结晶物质在异丙醚(100毫升)中浆化并在0℃下搅拌2小时。过滤混合物，并用冰冷的异丙醚(3×100毫升)，然后用冷的石油醚(100毫升)洗涤结晶物质。在减压下将得到的固体干燥一整夜，得到标题化合物(85.3g，68％)。m/z(ES+)203(M+H+)。
中间体2
(±)-3-(苄氧基)-6-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-环己烯-1-酮
向装有磁性搅拌器的圆底烧瓶中加入无水四氢呋喃(600毫升)和二异丙胺(38.1毫升，272毫摩尔)。将搅拌溶液冷却至-78℃，并用注射器以20毫升一份滴加入正丁基锂（113.4毫升，272毫摩尔，2.4M，在己烷中)。在-78℃下将得到的黄色溶液搅拌35分钟，然后以在无水四氢呋喃(100毫升)中的溶液形式加入3-(苄氧基)-2-环己烯-1-酮(50.0克，248毫摩尔)。将溶液搅拌1小时，然后以在无水四氢呋喃(100毫升)中的溶液形式加入环己烷-1，4-二酮单亚乙基缩酮(38.7克，248毫摩尔)。在-78℃下将溶液搅拌2小时，然后在超过1小时的时间内迟缓升温至室温。加入饱和含水氯化铵(80毫升)，随后加入二氯甲烷(700毫升)，搅拌混合物直到没有固体剩余。分离相层，用二氯甲烷(2×100毫升)萃取含水相。用盐水(50毫升)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用甲醇研磨得到的固体，得到标题化合物(78.4克，88％)。m/z(ES+)359(M+H+)。
中间体3
(±)-1-(苄氧基)-6-溴代-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-5-酮
在装有磁性搅拌器的圆底烧瓶中装入(±)-3-(苄氧基)-6-(8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-环己烯-1-酮(78.4克，219毫摩尔)和二氯甲烷(600毫升)。向该搅拌溶液一次加入N-溴代琥珀酰亚胺(40.9克，230毫摩尔)，然后加入含水氢溴酸(3滴，48％水溶液)。在室温下搅拌溶液2小时，然后倒入装有焦亚硫酸钠水溶液(150毫升)和二氯甲烷(200毫升)的分液漏斗并用力摇动漏斗。分离相层，用盐水(200毫升)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩得到固体。用甲醇(500毫升)研磨得到标题化合物(82.8克，86％)的白色固体。m/z(ES+)437和1439[(1∶1)，M+H+]。
中间体4
5-(苄氧基)- 2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯酚
在圆底烧瓶中装入(±)-1-(苄氧基)-6-溴代-3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氧杂二环[2.2.2]辛-5-酮(36克，82.4毫摩尔)和无水的N，N-二甲基甲酰胺(300毫升)。向该搅拌溶液一次加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(13.6毫升，90.6毫摩尔)，然后在强烈搅拌下加热至140℃19小时。将该反应混合物冷却至室温并在减压下除去大部分溶剂。将剩余油分布在二氯甲烷(500毫升)和水(100毫升)之间，并分离相层。用水(2×100毫升)，然后用盐水(100毫升)洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机相，过滤和真空浓缩得到吸附在硅胶上的褐色固体。用快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷，然后用乙酸乙酯/石油醚，3∶7，v/v)纯化，得到灰白色固体，该固体在甲醇(150毫升)中浆化。搅拌浆液20分钟，过滤和用甲醇(50毫升)洗涤。在减压下除去过量的溶剂之后，离析出标题化合物(18.2g，65％)的白色固体。m/z(ES+)339(M+H+)。
实施例1
4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3-苯二醇
在装有磁性搅拌器的圆底烧瓶中装入5-(苄氧基)-2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯酚(14.5克，42.8毫摩尔)和四氢呋喃(50毫升)。温和地加热搅拌的混合物直到形成溶液，然后将该溶液冷却至室温。顺序地加入乙醇(100毫升)和钯(4.54克，10％在活性碳上)。然后将反应容器抽空，并放入氢气氛中和有力地搅拌24小时。通过硅藻土填料滤过反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液得到灰白色固体。将粗固体在二氯甲烷(200毫升)中浆化，然后在多孔状淀土上收集，得到该标题化合物(10.2克，95％)的白色固体。m/z(ES+)251(M+H+)。
实施例2
4-(2，4-二羟苯基)环己酮；
在装有磁性搅拌器的圆底烧瓶中装入4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3-苯二醇(11.3克，45.2毫摩尔)，丙酮(250毫升)和水(50毫升)。向搅拌溶液一次加入对甲苯磺酸吡啶鎓(1.14克，4.52毫摩尔)，然后回流加热反应混合物8小时。将反应混合物冷却至室温以后，真空除去大部分丙酮，并将剩余混合物分布在乙酸乙酯(200毫升)和水(50毫升)之间。用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取水层，用盐水(30毫升)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩得到灰白色粉末。用二氯甲烷(100毫升)洗涤粉末和在减压下除去过量的溶剂之后，得到标题化合物(9.30克，100％)灰白色粉末。m/z(ES+)207(M+H+)；δH(CD3OD)1.84-1.97(2H，m)，2.15-2.23(2H，m)，2.36-2.45(2H，m)，2.58-2.68(2H，m)，3.39(1H，tt)，6.26(1H，dd)，6.34(1H，d)，6.96(1H，d)。
上面引用的所有专利，专利申请和出版物全部引入本文作为参考。
本发明不受本文描述的具体实施方案的范围的限制，这些实施方案仅仅是对本发明的各方面进行举例说明，功能相同的方法和组分都在本发明的范围内。当然，通过上面的描述，对本领域技术人员来说，除了本文所示和描述的那些之外，对本发明的各种修改都是显而易见的。这些修改都将落入附加的权利要求的范围内。