用于制备羟胺类和药物的新方法 【技术领域】
本发明涉及一种用于制备芳香族羟胺的方法， 所述芳香族羟胺可以是以下化合 物的合成中的有用中间体 ： 例如， 药物， 如抗心律失常药物， 诸如决奈达隆 (N-{2-( 正丁 基 )-3-[4-(3- 二丁基氨基 - 丙氧基 )- 苯甲酰基 ]- 苯并呋喃 -5- 基 } 甲烷 - 磺酰胺 )。背景技术
决奈达隆为用于预防心脏心律失常如心房纤维性颤动 (AF) 的 III 类抗心律失常 药物。AF 是特征在于不规律心搏的病症， 并且在心房 ( 心脏的上室 ) 很快地收缩时发生。 这导致心脏的下室， 即心室， 混乱地收缩， 使得血液没有效率地被泵送到身体， 这可能导致 组织损伤和甚至死亡。
决奈达隆通过分步程序制备， 该程序包括大量中间体的合成， 这些中间体包括 2- 丁基 -3-(4- 甲氧基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃和 2- 丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 硝 基苯并呋喃。 2- 丁基 -3- 芳酰基 -5- 硝基苯并呋喃类化合物典型地通过 3- 未取代的 2- 丁 基 -5- 硝基苯并呋喃类化合物的弗瑞德 - 克来福特 (Friedel-Craft) 酰化合成。这些反应 描述于例如， 日本专利文献 JP 2002-371076 和国际专利申请 WO 2007/140989 中。在这些 申请中公开的形成苯并呋喃的反应通常经由芳香族羟亚胺 ( 其本身通过羟亚胺与芳香族 氟化物通过芳香族亲核取代反应来制备 ) 进行。
此外， 国际专利申请 WO 2009/044143 还公开了一种形成苯并呋喃的反应， 其经由 芳香族羟亚胺进行。 在此情况中， 芳香族羟亚胺通过芳香族羟胺与酮的反应来制备。 此芳香 族羟胺通过相应的被保护的衍生物在酸的存在下在有机溶剂 ( 乙腈 ) 中的脱保护来制备。
US 专利申请 US 3,686,237 公开了芳香族氟化物与羟胺通过亲核芳香族取代反应 合成芳香族羟胺。其没有公开被保护的芳香族羟胺 ( 例如， 亚氨基 - 被保护的衍生物 )。
Castellino 等， J.Org.Chem.( 有机化学杂志 )1984， 49， 1348-1352 的期刊论文公 开了通过胺交换反应合成多种芳香族羟胺 ( 苯氧基胺 )， 所述胺交换反应涉及芳香醇 ( 例 如， 苯酚 ) 和合适的胺 ( 例如， 2， 4- 二硝基苯氧基胺 )。其还公开了苯氧基胺通过 N- 羟基 亚氨逐乙酸酯 (N-acetimidate) 与芳香族卤化物的亲核芳香族取代反应， 随后通过在高氯 酸 (HClO4) 的存在下反应将由此形成的被保护的苯氧基胺脱保护的反应。
Sheradsky 等， Tetrahedron ( 四面体 )， Vo1.28， pp 3833-3843 的期刊论文公开 了多种芳香族羟胺的合成， 所述芳香族羟胺可以通过相应的 t-Boc 保护的芳香族羟胺的反 应来制备， 所述 t-Boc 保护的芳香族羟胺通过在三氟乙酸的存在下反应来脱保护。
Endo 等， J.Am.Chem.Soc.( 美国化学会会志 )， 1982， 104， 6393-6397 的期刊论文公 开了芳香族羟胺的制备， 所述制备经由被保护的芳香族羟胺 ( 例如， 乙酰基保护的衍生物 ) 的脱保护， 通过在二噁烷中的三氟甲磺酸的存在下反应来进行。
对备选的和 / 或改进的用于形成芳香族羟胺的反应存在需要， 所述芳香族羟胺在 较大分子的合成中可以是有用的中间体。特别有用的是这样的方法， 所述方法在工业规模
上是可行的， 并且从环境的观点来说是适合的， 这两者均是很重要的。
在本说明书中的明显在先公布的文件的列举或论述不应当必然被视为承认该文 件是技术现状或公知常识的一部分。
现在提供一种用于制备式 II 化合物的方法，
其中 ：
R1、 R2、 R3 和 R4 独 立 地 表 示 氢、 卤 素、 -NO2、 -CN、 -C(O)2Rx1、 -ORx2、 -SRx3、 -S(O) x4 x5 x6 x7 x8 x9 x10 x11 x12 R 、 -S(O)2R 、 -N(R )R 、 -N(R )C(O)R 、 -N(R )S(O)2R 或 R ； x1 x2 x3 x6 x7 x8 x9 x10
R 、 R 、 R 、 R 、 R 、 R 、 R 和 R 独立地表示氢或任选地被一个或多个卤素原子 取代的 C1-6 烷基 ；
Rx4、 Rx5、 Rx11 和 Rx12 独立地表示任选地被一个或多个卤素原子取代的 C1-6 烷基 ； 所述方法包括将式 IIA 化合物脱保护，其中 ：
PG1 表示亚氨基 - 保护基团 ；
且 R1、 R2、 R3 和 R4 如上所定义，
其特征在于所述反应在卤化氢、 磷酸或硫酸以及包含至少 15 重量％的水的溶剂 体系的存在下进行，
所述方法此后称为 “本发明的方法” 。
除非另外指定， 本发明的方法可以使用盐、 溶剂合物或被保护的衍生物来进行， 由 此制备的化合物可以以或不以其 ( 例如， 相应的 ) 盐或溶剂合物或被保护的衍生物的形式 制备。然而， 假定本发明的方法包括脱保护， 则通过本发明的方法制备的式 II 化合物必定 包含未被保护的 -ONH2 基团。
在本文中所述的方法中使用或由其制备的化合物 ( 即涉及本发明的方法的那些 ) 可以表现出互变异构现象。 因此， 本发明的方法包括这些化合物的应用或制备， 所述的这些 化合物处于它们的互变异构形式中的任何一种或处于任何这样的形式的混合物中。
类似地， 在本文中所述的方法中使用或由其制备的化合物 ( 即涉及本发明的方法
的那些 ) 还可以含有一个或多个不对称碳原子， 因此可以以对映体或非对映体的形式存 在， 并且可以表现出光学活性。因此， 本发明的方法包括这些化合物的应用或制备， 所述的 这些化合物处于它们的光学或非对映体形式的任何一种或者处于任何这样的形式的混合 物中。
此外， 在本文中所述的方法中使用或由其制备的化合物 ( 例如， 如前面所定义的 式 IIA 化合物， 其可以作为亚氨基双键周围的顺式和反式异构体存在 ) 可以含有双键， 因此 可以以关于每一个单独的双键的 E( 反式 ) 和 Z( 顺式 ) 几何异构体存在。所有这样的异构 体及其混合物均包括在本发明的范围内。
除非另外指出， 如本文中定义的烷基可以是直链， 或者当存在足够数量 ( 即最低 为 3 个 ) 的碳原子时， 可以是支链和 / 或环状的。此外， 当存在足够数量 ( 即最低为 4 个 ) 的碳原子时， 这样的烷基也可以是部分环状和 / 或无环的。这样的烷基也可以是饱和的， 或 者当存在足够数量 ( 即最低为 2 个 ) 的碳原子时， 可以为不饱和的。
在本文中所用时， 术语 “芳基” 包括 C6-10 基团。这样的基团可以是单环的， 双环的 或三环的， 并且在为多环时是全部或部分芳香族的。可以提及的 C6-10 芳基包括苯基， 萘基 等。为了避免疑问， 取代基在芳基上的连接点可以经由环体系的任何碳原子。 在本文中所用时， 术语 “杂芳基” 包括含有选自氧、 氮和 / 或硫中的一个或多个杂 原子的 5- 至 14- 元杂芳基。 这样的杂芳基可以包括一个， 两个或三个环， 这些环中的至少一 个是芳香族的。在适合的情况下， 在杂芳基上的取代基可以位于环体系中的任何原子 ( 包 括杂原子 ) 上。杂芳基的连接点可以经由环体系中的任何原子， 该原子包括 ( 在适合时 )
杂原子。 可以提及的杂芳基的实例包括吡啶基， 吡咯基， 喹啉基， 呋喃基， 噻吩基， 二唑基， 噻二唑基， 噻唑基， 唑基， 吡唑基， 三唑基， 四唑基， 异 唑基， 异噻唑基， 咪唑基， 嘧啶基， 吲哚基， 吡嗪基， 吲唑基， 嘧啶基， 喹啉基， 苯并咪唑基和苯并噻唑基。
在本文中所用时， 术语 “卤素” 包括氟， 氯， 溴和碘。
在本发明的方法中， 优选在式 IIA 化合物中， PG1 表示亚氨基 - 保护基团 ( 即， 用于 q1 q2 产生亚氨基官能团的氨基结构部分的保护基团 )， 诸如＝ C(R )OR ( 由此形成被保护的羟 q1 q2 q1 q2 胺基团， 其为 -O-N ＝ C(R )OR )， 其中 R 和 R 独立地表示 C1-6 烷基， 和更优选地表示 C1-3 q1 q2 烷基。最优选 R 表示甲基和 / 或 R 表示乙基 ( 由此形成， 例如， 其中所述被保护的羟胺基 团为 -O-N ＝ C(CH3)OCH2CH3 的式 IIA 化合物 )。
当在本文中使用时 ( 例如， 在保护基团的上下文中 )， 术语 “任选取代的芳基” 优选 是指 “任选取代的苯基” ， 其中任选的取代基优选地选自卤素、 -NO2、 -OH 和 / 或 -OC1-6 烷基。 1
优选地， 在本发明的方法中， 其中 PG 如本文所述且最优选是＝ C(CH3)(OCH2CH3) 的 式 IIA 化合物被脱保护以形成式 II 化合物。
可以通过本发明的方法制备的优选的式 II 化合物包括下列化合物， 其中 ： 1 2 3 4 x1 x6
R、 R、 R 和 R 独立地表示氢、 卤素、 -NO2、 -CN、 -C(O)2R 、 -N(R )Rx7 或 -N(Rx10) S(O)2Rx11 ；
Rx1、 Rx2、 Rx3、 Rx6、 Rx8、 Rx8、 Rx9 和 Rx10 独立地表示氢或任选地被一个或多个卤素原子 取代的 C1-4 烷基 ；
Rx4、 Rx5、 Rx11 和 Rx12 独立地表示任选地被一个或多个卤素 ( 例如， 氟 ) 原子取代的 C1-4 烷基。可以通过本发明的方法制备的更多优选的式 II 化合物包括下列化合物， 其中 ： 1 2 3 4 1 3 4
R、 R、 R 和 R 中的任意三个 ( 优选 R 、 R 和 R ) 表示氢 ； 1 2 3 4 2
R、 R、 R 和 R 中的任一个 ( 优选 R ) 表示选自下列的取代基 ： 卤素、 -CN、 -C(O)2Rx1， 优选地， -N(Rx10)S(O)2Rx11 或， 更优选地， -NO2 或 -N(Rx6)Rx7 ；
Rx1 表示 H 或 C1-3 烷基 ( 例如， 丙基， 诸如异丙基 ) ； x6 x7 x10
R 、 R 和 R 独立地表示氢 ； x11
R 表示 C1-2 烷基 ( 例如， 甲基 )。
可以通过本发明的方法制备的更多优选的式 II 化合物包括下列化合物， 其中 R1、 R2、 R3 和 R4 独立地表示氢或 -NO2。例如， R1、 R2、 R3 和 R4 中的任意三个 ( 优选 R1、 R3 和 R4) 表 示氢和 / 或 R1、 R 2、 R3 和 R4 中的任一个 ( 优选 R2) 表示 -NO2。最优选地， R1、 R3 和 R4 独立地 表示氢 ； 和 / 或 R2 表示 -NO2。
如上所述， 本发明的方法中使用的酸可以是卤化氢、 磷酸或硫酸。 本发明的最优选 实施方案是其中所述方法在卤化氢 ( 例如 HCl) 和溶剂体系 ( 诸如本文所述的一种 ) 的存 在下进行的实施方案。
在本发明的实施方案 ( 和如在后面更详细地描述的那样 ) 中， 优选在本发明的方 法中， 将所述式 IIA 化合物加入至卤化氢、 磷酸或硫酸 ( 优选卤化氢， 例如 HCl) 和本发明的 方法中使用的溶剂体系的混合物中。 然而， 在本发明的这种实施方案中， 本发明的方法中使 用的整个溶剂体系不需要与所述酸混合。例如， 溶剂体系中的一些可以与式 IIA 化合物混 合 ( 例如， 这样可以有助于其添加至反应中 )。 此外， 当有机溶剂存在于反应混合物中时， 则 这样的溶剂可以与所述酸混合， 但优选与式 IIA 化合物混合 ( 以便辅助溶解 )。然而， 溶剂 体系中存在的至少 20％ ( 例如， 至少 30％ ) 的水优选首先与使用的酸 ( 例如， 卤化氢 ； 其可 以作为卤化氢存在于水中， 如下面所述 ) 混合。优选地， 溶剂体系中存在的至少 50％ ( 例 如， 至少 60％， 诸如至少 75％ ) 的水首先与酸混合 ( 向所述酸中加入式 IIA 化合物， 所述式 IIA 化合物可以本身存在于溶剂中 )。
出人意料地， 本发明的方法在溶剂体系的存在下继续进行， 在所述溶剂体系中存 在如本文所述较少量的有机溶剂 ( 直至可忽略量的有机溶剂 )， 而将预期所述方法需要有 机溶剂的存在以便辅助溶解待被脱保护的式 IIA 化合物。然而， 令人惊奇地是， 所述反应在 较少量的有机溶剂的存在下继续进行。
有利地是， 上面提及的反应物的添加顺序 ( 即， 式 IIA 化合物添加至溶剂体系和酸 的混合物中 ) 具有额外的优势， 即反应进程中涉及的反应物的混合物是更为容易处理的混 合物， 例如， 所述混合物可以是溶液 ( 或至少基本上处于溶液形式 ) 或是基本上均质的混合 物， 所述基本上均质的混合物可以易于被搅动。 从使用的观点看这是显然有利的， 因为容许 反应更容易地继续进行 ( 因为与当反应混合物例如较稠或为浆料时相反， 在反应物的分子 之间可能存在更多的相互作用 )。 因此， 此添加顺序可以允许反应以基本上较高的收率继续 进行。
本发明的方法中使用的溶剂的总量应当足以使反应继续进行 ( 例如， 以预定的速 率， 以便使收率最大化， 使反应时间最小化， 等 )。 因此， 可以使用任何合适量的溶剂。 然而， 优选地， 本发明的方法中使用的溶剂的量为式 IIA 化合物的至少 1 重量％， 例如至少 10 重 量％ ( 例如， 至少 25％， 优选地， 至少 50 重量％和尤其是至少 100 重量％ ) 和 / 或本发明的方法中使用的酸的至少 5 重量％ ( 例如， 至少 25％， 优选地， 至少 50 重量％和尤其是至少 100 重量％ )。备选地 ( 和特别是当所述溶剂体系主要包含水， 例如， 唯一地包含水 )， 存在 的溶剂的总量为这样的量， 所述量与式 IIA 化合物相比为至少 1 摩尔当量。优选地， 在本发 明的方法的溶剂体系中存在至少 3 摩尔当量的溶剂， 例如， 至少 5 摩尔当量。本发明的方法 中使用的溶剂的实际量 / 体积可以根据反应速率、 收率等的要求而变化。所述方法中所需 的溶剂量可以存在任何上限。然而， 这可以在实践中确定， 使得反应混合物不太稀 ( 例如， 使得反应速率太慢 ) 或损耗的数量不那么多。
如上所述， 本发明的方法在包含至少 15％水 ( 按重量计 ) 的溶剂体系的存在下进 行。优选地， 所述溶剂体系包含至少 25 重量％的水， 例如至少 50 重量％的水。更优选地， 所述溶剂体系包含至少 70 重量％ ( 例如， 至少 80 重量％ ) 和， 更优选地， 至少 90 重量％的 水。最优选地， 所述溶剂体系包含至少 95％的水 ( 按重量计 ) 和基本上由水组成 ( 例如， 所 述溶剂体系主要由水组成 ( 优选， 其唯一地由水组成 )， 例如， 100 重量％或接近 100 重量％ 的溶剂体系包含水 )。在此， 最优选地， 本发明的方法的溶剂体系基本上由水组成。
假设其包含至少 15％水 ( 按重量计 )， 所述溶剂体系还可以包含有机溶剂， 例如， 极性溶剂， 诸如极性质子溶剂， 例如醇 ( 例如， C1-6 醇， 诸如乙醇， 或优选， 甲醇 )， 或， 更优选 地， 极性非质子溶剂诸如二噁烷、 四氢呋喃、 二乙醚、 二甲氧基乙烷或， 最优选地， 乙腈。 还可 以使用上面提及的溶剂的混合物。 在本发明的方法中， 所述溶剂体系包含小于 85 重量％的有机溶剂， 和优选地， 小 于 50 重量％的有机溶剂。 更优选地， 本发明的方法在小于 30 重量％ ( 例如， 小于 20 重量％， 诸如小于 10 重量％ ) 的有机溶剂的存在下进行。最优选地， 在本发明的方法中可以使用小 于 5 重量％的有机溶剂， 例如， 本发明的方法在基本上不存在有机溶剂的条件下进行 ( 即， 小于 1 重量％的有机溶剂的量， 即， 可忽略量 )。
本发明的方法是特别有利的， 因为其可以减少 ( 或消除 ) 所述方法中有机溶剂的 使用。这具有几种优点， 包括相关的环境益处， 以及实际益处， 诸如容易分离产物和减少 ( 或完全避免 ) 本发明的方法中使用的有机溶剂的去除。 此外。 有机溶剂的减少 ( 或消除 ) 在经济上也可以具有益处 ( 假定， 例如， 乙腈可能是昂贵的， 等等 )。环境益处包括减少了 任何毒性副产物 ( 例如， 硝基酚 )， 所述毒性副产物可以由于使用有机溶剂而形成。通过减 少 ( 或消除 ) 有机溶剂的使用， 令人惊奇地， 本发明的方法仍然有效地继续进行， 这与有机 溶剂的减少 ( 或消除 ) 相关的优点相结合。此外， 本发明的方法可以伴有副产物 ( 特别是 毒性副产物 ) 数量的相应减少， 这可能与本发明的方法中使用的有机溶剂的量的相应减少 有关。
在另一个方面， 本发明的方法如本文所述的那样进行， 但其中所述溶剂体系是其 中水以大于 1 ∶ 3 的摩尔比 ( 与溶剂体系中的其他溶剂相比 ) 存在的溶剂体系， 例如， 水∶ 其他溶剂 ( 其中所述其他溶剂可以是有机溶剂， 诸如醇或， 优选地， 乙腈 ) 的摩尔比为至少 1 ∶ 2， 例如至少 1 ∶ 1， 优选 2 ∶ 1。更优选地， 水∶其他溶剂的摩尔比为至少 5 ∶ 1， 例如 至少 10 ∶ 1， 和最优选地， 所述摩尔比为大于 50 ∶ 1( 例如， 如本文所定义， 所述溶剂体系主 要包含， 或唯一地包含， 水 )。
本发明的方法中使用的卤化氢可以是 HBr、 HI， 但优选 HCl。
优选地， 在本发明的方法中， 所述酸 ( 例如， 卤化氢 )， 可以在溶剂 ( 例如， 水)的
存在下， 与式 IIA 化合物 ( 其可以任选地是式 IIA 化合物和如本文所定义的溶剂体系， 例 如， 水的混合物 ) 混合 / 反应。如本文所述， 优选式 IIA 化合物加入至所述酸 ( 例如， 卤化 氢 ) 中， 任选地在溶剂 ( 例如， 水 ) 的存在下。优选地， 使用至少 1 摩尔当量的卤化氢 ( 例 如， HCl)， 例如， 至少， 或大约， 2 当量 ( 优选至少， 或大约， 3 当量， 例如， 至少， 或大约， 4 当量 诸如大约 5 当量 )。
优选地， 本发明的方法中使用的所述酸 ( 例如， 卤化氢， 诸如 HCl) 在溶剂 ( 诸如本 发明的方法中使用的溶剂体系 ) 中使用 ( 例如， 作为卤化氢 )。优选地， 因此将所述酸 ( 例 如， 卤化氢 ) 用作水溶液中的试剂。其可以以按重量计任何合适的浓度使用 ( 条件是使用 足够的摩尔量 )。然而， 优选其作为包含至少 10 重量％ ( 例如， 至少 20 重量％， 例如至少 30 重量％， 诸如大约 37 重量％ ) 的酸 ( 例如， 卤化氢 ) 的溶液 ( 例如， 水溶液 ) 使用。有利 地， 优选浓度的酸 ( 例如， 卤化氢 ) 可以使本发明的方法， 尤其是， 具有较好的反应速率， 更 有效和 / 或得到较高的收率。
本文提到所述酸， 例如， 卤化氢 ( 其可以用作水溶液中的卤化氢 ) 与式 IIA 化合物 反应 / 混合。如本文所述， 优选地， 将式 IIA 化合物加入至所述酸 ( 例如， 卤化氢 ) 中， 如本 文所述两者均可以存在于溶剂中 ( 例如， 卤化氢优选存在于水溶液中 )。 此添加优选地在一 定时间内逐份地进行。例如， 式 IIA 化合物可以以这样的速率添加， 所述速率使得反应 ( 本 发明的方法 ) 的温度保持在特定水平， 例如， 接近于室温 ( 例如， 或尽可能地接近室温 )。 优 选地， 本发明的方法的温度保持在低于约 50℃ ( 例如， 大约室温至 50℃之间 )， 诸如低于约 40℃， 例如， 低于 35℃。最优选地， 所述温度保持在约室温 ( 约 25℃ ) 至约 32℃之间。本 发明的方法还可以在低于室温下进行， 但优选在 0℃以上进行， 且最方便地在大约室温下进 行。
式 IIA 化合物可以作为在本发明的方法中使用的溶剂体系中的混合物添加至所 述酸 ( 例如， 卤化氢 ) 中。例如， 其可以用作式 IIA 化合物在水中的混合物 ( 例如， 如前所 述 )。在本发明的方法中式 IIA 化合物按份地添加至酸， 例如， 卤化氢 ( 或其水溶液 ) 中最 优选通过在约 1 小时的时间内加入约 1 摩尔的式 IIA 化合物 ( 例如， 在约 50 分钟内加入约 0.8 摩尔 ) 来实现。然而， 所述添加不需要是按份的， 即， 所述添加可以基本上作为单次 “一 次性 (lump-sum)” 进行。当所述添加是按份的时候， 则可以在 10 分钟和 2 小时之间的时间 段 ( 和最优选在约 1 小时的优选时间段内进行， 如上所示 ) 内将 1 摩尔的式 IIA 化合物加 入至酸 ( 例如， 卤化氢 ) 中。所述按份添加可以通过在所需的时间段内的连续添加过程来 实现， 例如， 所述添加可以借助于注射泵经由 ( 在例如水性溶剂中的 ) 式 IIA 化合物的连续 添加， 所述注射泵可以设定为以所需的相关速率进行添加。所述按份添加也可以以预定的 间隔 ( 即， 非连续添加 ) 来实现。
如果增加或减小本发明的方法中式 IIA 化合物的摩尔数， 则可以相应地增加或减 少进行所述添加所经过的时间段 ( 例如， 如果采用 2 摩尔， 则所述添加时间可以加倍 )。然 而， 技术人员要理解的是其它因素可以影响所需的添加时间 ( 例如， 溶剂中试剂的浓度和 / 或温度 ； 较高的浓度和较低的温度可以减少添加时间 )。
在已经实现本发明的方法的脱保护步骤后， 则反应混合物的酸性介质可能需要被 中和。因为本发明的方法在酸 ( 例如， 卤化氢， 优选 HCl) 的存在下进行， 由此形成的式 II 的产物可以作为式 II 化合物的酸式 ( 例如， 卤化氢 ) 盐存在。在本发明的背景中， 式 II 化合物的酸式 ( 例如， 卤化氢 ) 盐是指通过式 II 化合物 和酸， 诸如卤化氢 ( 例如 HCl) 之间的缔合形成的化合物。这两个结构部分之间的缔合可以 是各个结构部分之间的任何类型的物理 - 化学缔合作用 ( 即， 相互作用或键合 )， 例如， 离子 缔合 ( 全部地或部分地 )， 由此形成盐， 或一种或多种其他类型的缔合作用 ( 全部地或部分 地 )， 诸如共价 ( 包括极性共价和配位共价 ) 缔合， 金属缔合， 或另一种， 静电缔合， 诸如永久 偶极与永久偶极相互作用， 氢键键合， 范德瓦尔斯力和 / 或阳离子 -π 相互作用。然而， 优 选地， 所述缔合至少部分是离子的， 由此形成盐。
通过本发明的方法形成的式 II 化合物的任何酸式 ( 例如， 卤化氢 ) 盐可以在标准 条件下被中和。例如， 在合适碱的存在下， 对于基于碱金属的碱， 诸如碱金属氢氧化物 ( 优 选， 氢氧化钠 )。例如， 所述碱 ( 例如， 氢氧化钠水溶液 )， 可以在 10 和 50％ w/w 之间， 例如， 15 和 40％ w/w 之间， 例如， 约 33％ w/w)。优选地， 所述碱以将混合物的温度保持在特定水 平 ( 诸如低于 50℃ ) 的速率加入至本发明的方法的产物的混合物中， 例如， 其保持在与本 发明的方法过程中保持的温度相同的水平， 即， 所述温度最优选地保持在约室温 ( 约 25℃ ) 和约 32℃之间。
这样的中和步骤包含在本发明的方法的范围内， 其有利地产生式 II 化合物的游 离碱， 其可以从溶剂体系 ( 其可以包含本发明的方法中采用的溶剂体系， 例如， 水， 和 / 或本 文所述的中和步骤中采用的任何另外的溶剂， 例如， 水 ) 中沉淀出来。因此， 由此形成的式 II 化合物的游离碱可以通过标准技术， 例如过滤来分离。
有利地， 通过本发明的方法制备的式 II 化合物可以用来制备式 I 化合物，其中 R1、 R2、 R3 和 R4 独立地表示氢、 卤素、 -NO2、 -CN、 -C(O)2Rx1、 -ORx2、 -SRx3、 -S(O) x4 x5 x6 x7 x8 x9 x10 x11 x12 R 、 -S(O)2R 、 -N(R )R 、 -N(R )C(O)R 、 -N(R )S(O)2R 或 R ；
X 表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的 C1-6 烷基 ；
Y 表示 H 或 -C(O)-Z ；
Z 表示芳基或杂芳基， 它们两者均任选被选自以下基团中的一个或多个取代基 a 取代 ： -OR 、 卤素、 -NO2、 -CN、 -C(O)2Ra1、 -SRa3、 -S(O)Ra4、 -S(O)2Ra5、 -N(Ra6)Ra7、 -N(Ra8)C(O) Ra9、 -N(Ra10)S(O)2Ra11 和 Ra12 ；
Ra 表示氧 - 保护基团、 氢或任选被选自卤素、 -C(O)2Rb1 和 -N(Rb2)Rb3 中的一个或多 个取代基取代的 C1-6 烷基 ；
Rx1、 Rx2、 Rx3、 Rx6、 Rx7、 Rx8、 Rx9、 Rx10、 Ra1、 Ra3、 Ra6、 Ra7、 Ra8、 Ra9、 Ra10、 Rb1、 Rb2 和 Rb3 独立地 表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的 C1-6 烷基 ；
Rx4、 Rx5、 Rx11、 Rx12、 Ra4、 Ra5、 Ra11 和 Ra12 独立地表示任选被一个或多个卤素原子取代 的 C1-6 烷基 ；
其中所述方法包括如由本文前面所定义的本发明的方法制备的式 II 化合物与式
III 化合物的反应，
其中 Y 和 X 如上所定义，
所述方法下文中也称为 “本发明的方法” 。
在本发明的另一个实施方案中， 提供了制备如前文所定义但其特征在于 Y 表 示 -C(O)Z 的式 I 化合物的方法， 所述方法包括如本文前面所定义的本发明的方法制备的式 II 化合物与如本文前面所定义但其中 Y 表示 -C(O)Z 的式 III 化合物反应 ；
该反应作为 “一锅 (one-pot)” 法进行 ；
R2 表示 -NO2， 所述方法包括如前文所定义的本发明的方法制备的式 II 化合物 ( 但 2 其中 R 表示 -NO2) 与如前文所定义的式 III 化合物的反应 ； 或所述方法在缺少酰化剂的条 件下进行 ( 例如， 当本发明的方法经式 XXIV 的中间体 ( 如下文所定义 ) 进展时， 则该中间体 不首先在酰化剂 ( 诸如三氟乙酸酐或三氟乙酰三氟甲磺酸酯 ) 的存在下反应以形成 N- 酰 化中间体以便促进周环环化反应以形成式 I 化合物 )。
本发明的上面提及的实施方案在本文中也称为 “本发明的方法” 。
在本文中描述了 Ra 可以表示氧 - 保护基团。可以提及的氧 - 保护基团包括三烷 基甲硅烷基和二芳基烷基 - 甲硅烷基 ( 例如叔 - 丁基二甲基甲硅烷基， 叔 - 丁基二苯基甲 硅烷基或三甲代甲硅烷基 )， 四氢吡喃基， -C(O)Rt1， C1-6 烷基 ( 所述烷基任选被选自任选取 代的芳基中的一个或多个取代基取代， 这样形成烷基芳基 )， -S(O)2Rt2， -C(O)ORt3 和 -C(O) N(Rt4)Rt5， 其中 Rt1， Rt2， Rt3， Rt4 和 Rt5 以及在任何相关的芳基上优选的任选取代基是如上定 义的。技术人员应理解， 在式 I 的化合物中， 当 Ra 表示 C1-6 烷基时， 这些基团中的某些可以 被认为是保护基团 ( 例如烯丙型基团 )。其它的氧 - 保护基团包括盐， 例如无机金属盐， 比 + - + 如第 II 族或优选第 I 族金属盐 ( 例如钠或钾盐， 这样形成例如 -O Na 或 -O K 结构部分 )。
最优选的氧 - 保护基团包括 -C(O)Rt1 基团， 优选地， 其中 Rt1 表示 C1-6 烷基， 这样形 成烷基羰基 ( 例如甲基 - 和乙基羰基 )， 并且表示烷基芳基 ( 例如如上定义的任选取代的苄 基 )。最优选的是当 Ra 表示氧 - 保护基团时， 则其表示烷基芳基， 尤其苄基， 其是如本文中 定义任选取代的， 但是优选是未取代的。
( 本发明的方法中采用的 ) 式 IIA 的化合物可以通过以下方法制备 ：
例如， 在标准的芳香族取代反应条件下， 将式 IV 的化合物，
其 中 La 表 示 适 合 的 离 去 基 团， 比 如 磺 酸 酯 基 ( 例 如 -OS(O)2CF3， -OS(O)2CH3 1 2 3 或 -OS(O)2PhMe)， 或者更优选为卤素 ( 例如溴， 氟， 或优选为氯 )， 并且 R ， R， R 和 R4 是如上
定义的， 与式 V 的化合物反应，
HO-N ＝ PG1 V 1
其中 PG 是如上定义的。例如， 芳香族取代反应可以在极性非质子溶剂 ( 如二甲 基甲酰胺 ) 的存在下进行。在本上下文中， 可以提及的其它极性非质子溶剂包括四氢呋喃， 二甲亚砜， 二乙醚和二 烷。但是， 现在已经发现， 该方法步骤也可以在溶剂的混合物中进 行， 所述溶剂的混合物中的仅有一种是极性非质子溶剂 ( 而另一种为非极性溶剂 )。因此， 在本发明的另一个方面中， 提供在非极性溶剂如非极性非质子溶剂存在下的这样的方法， 所述溶剂是除了如上定义的极性非质子溶剂 ( 并且其优选为二甲基甲酰胺 ) 之外另外使用 的。优选的非极性非质子溶剂包括甲苯， 但可以是用于 ( 例如从如下定义的反应混合物 ) 萃取式 V 化合物的任何溶剂。
优选式 V 化合物是被保护的。这是因为否则， 这可能导致在式 IV 化合物的芳环上 发生非区域选择性的亲核芳香族取代作用， 所述式 IV 化合物即其中羟胺的氮原子连接至 芳环 ( 而非氧原子 ) 的化合物。
有利地， 在本发明的该方面 ( 即用于制备式 IIA 的化合物的方法 ) 中， 不必通过溶 剂的部分或者完全蒸发 ( 即有利地， 无需除去溶剂 ) 浓缩含有式 V 的化合物 ( 无论使用哪一 种 ) 的溶液， 例如从反应混合物 ( 在制备这些式 V 的化合物后 ) 通过萃取得到的溶液。相 反， 优选可以直接将极性非质子溶剂 ( 例如 DMF) 在没有完全去除任何非极性溶剂， 例如在 萃取中使用的溶剂的情况下 ( 并且最优选在没有任何去除的情况下 )， 添加到式 V 的化合物 的溶液中。
其中 Y 表示 -C(O)-Z 的式 III 的化合物可以通过以下方法制备 ：
(i) 将式 VII 的化合物，
Z-C(O)-CH3 VII
其中 Z 是如上定义的， 与式 VIII 的化合物反应， 1
X-C(O)-L VIII
其中 L1 表示适合的离去基团， 比如卤素 ( 例如溴， 氯或碘 ) 或者， 更优选为 -OC1-6 烷基 ( 例如 -OCH3， 或优选为 -OCH2CH3)， 并且 X 是如上定义的 ； 该反应优选在如下条件下进 行： 在适合的碱， 比如碱金属氢化物 ( 例如 KH， CaH2， 或优选为 NaH)， 有机锂碱 ( 例如正 -， 仲 - 或叔 - 丁基锂， 或优选为二异丙基氨基化锂 )， 另一种碱金属基碱 ( 例如 Na2CO3， K2CO3， K3PO4， 叔 -BuONa， 叔 -BuOK， 或优选为 CH3ONa)， 或碱混合物， 和 (a) 一种或多种适合的溶剂 ( 如四氢呋喃 (THF)， 甲苯和 / 或二甲基甲酰胺 ； 特别优选极性非质子溶剂比如 THF) 的存在 下， 在标准条件下， 比如在室温或升温， 比如约 65℃，
(ii) 将式 IX 的化合物，
X-C(O)-CH3 IX
其中 X 是如上定义的， 与式 X 的化合物反应，
Z-C(O)-L1 X 1
其中 Z 和 L 是如上定义的 ； 例如在反应条件比如在上面对式 III 的化合物的制备 ( 上述方法步骤 (i)) 所述的那些下反应，
(iii) 对于其中 Y 表示 -C(O)-Z 并且 Z 表示被 -OH 取代的芳基或杂芳基的式 III 的化合物， 将式 XI 的相应化合物，H3C-C(O)-Za XI a
其中 Z 表示被 -O-C(O)-X 取代的 ( 其中 X 是如上定义的 ) 芳基或杂芳基， 与碱例 如一种碱反应， 并且在反应条件比如上面对式 III 的化合物的制备 ( 上述方法步骤 (i)) 定 义的那些下反应。为了避免疑问， 将式 XI 的化合物的 -O-C(O)-X 取代基转化为式 III 的化 合物的 -OH 取代基 ；
(iv) 将式 XII 的化合物，
或其被保护的 ( 例如 -C(O)OH 保护的 ) 衍生物 ( 如 -C(O)OH 的酯 ) 在对本领域技 术人员已知的标准脱羧反应条件下脱羧， 其中 X 和 Z 是如上定义的 ；
(v) 将式 XIII 的化合物在标准条件下， 例如在含水酸 ( 例如卤化氢的水溶液 ) 的 存在下水解，
其中 Rs1 和 Rs2 独立地表示氢， 任选被一个或多个卤素原子取代的 C1-6 烷基， 或 Rs1 和 Rs2 连接在一起以与它们必须连接的氮原子一起形成 4 至 8 元 ( 例如 5 或 6 元 ) 杂环烷基 ( 任选地含有另外的杂原子， 比如另外的氮或氧杂原子， 并且所述杂环烷基任选被选自卤素 或 C1-6 烷基中的一个或多个取代基取代 )， 比如哌啶基或吡咯烷基环， 并且 X 和 Z 是如上定 义的 ；
(vi) 对于式 III 的化合物， 其中 Z 优选表示被 -SRa3， -N(Ra6)Ra7 或优选被 -ORa( 优 选在邻位， 或更优选在对位 ) 取代的芳基 ( 例如苯基 )， 将式 XIV 的化合物，
Z-H XIV
其中 Z 是如上定义的， 并且优选表示被 -SRa3， -N(Ra6)Ra7 或优选被 -ORa( 优选在邻 位， 或更优选在对位 ) 取代的芳基 ( 例如苯基 )， 并且 Ra， Ra3， Ra6 和 Ra7 是如上定义的， 与
(A) 式 XV 的化合物，
X-C(O)-CH2-C(O)-L1 XV
或其被保护的衍生物 ( 例如缩醛 )， 其中 X 是如上定义的， 并且 L1 是如上定义的， 并且优选表示卤素 ( 例如溴， 或优选为氯 ) ； 或
(B) 式 XVI 的化合物，
X-C(O)-CH2-CN XVI
或其被保护的衍生物 ( 例如缩醛 )， 其中 X 是如上定义的， 在本领域技术人员已知 的标准反应条件下， 例如在弗瑞德 - 克来福特酰化反应条件下， 例如在适合的酸比如质子
酸 ( 例如硫酸 )， 或优选路易斯酸比如 AlCl3 的存在下反应。技术人员应理解， 当使用式 XV 或 XVI 的化合物的被保护的衍生物 ( 例如缩醛保护的衍生物 ) 时， 可能必须在标准条件下 将所得到的式 III 的化合物脱保护。可以使用的保护基团包括 ： 可以保护存在的任何羰基 的缩醛。可以提及的式 XV 或 XVI 的化合物的缩醛衍生物包括式 X-C(ORv1)2-CH2-C(O)-L1 和 X-C(ORv1)2-CH2-CN 的化合物， 其中各个 Rv1 独立地表示 C1-6 烷基， 或两个 Rv1 基团可以连接在 一起以与它们必须连接的氧原子一起形成 4 至 7 元 ( 例如 5 或 6 元 ) 环 ( 即环状缩醛 )。 这样的缩醛保护基团可以通过以下方法引入 ： 在形成环状缩醛的情形下， 在适合的醇 ( 例 v1 v1 v1 如式 HO-R 的醇 ) 或二元醇 ( 例如式 HO-R -R -OH 的二元醇， 其中相关的 Rv1 基团连接在 一起 ) 的存在下， 在适合的酸或碱催化条件下， 将式 XV 或 XVI 的化合物反应。这样的缩醛 保护基团可以在标准条件下通过例如水解， 例如在酸的存在下而移除 ；
(vii) 将式 XVIA 的化合物，
或式 XVIB 的化合物还原，
其中 ( 在两种情况下 )X 和 Z 是如上定义的， 在含水酸的存在下， 在标准条件下， 例 如通过氢解还原而还原， 该还原可以在适合的催化剂体系的存在下进行。催化剂可以是昂 贵的过渡金属， 例如铂， 钌， 镍 ( 例如阮内镍 )， 或尤其是钯。该金属可以以粉末形式原样使 用， 以其氧化物或氢氧化物使用， 或者优选在适合的载体比如粉末状炭上使用。典型地， 使 用披钯木炭 ( 例如 5％ Pd/C)。有利地， 当存在需要还原以形成式 III 的化合物的另一个基 团时， 则基本上两个步骤可以在 “一锅” 中进行。例如， 当 Z 表示被 -ORa 取代的芳基或杂芳 唑结构基， 其中 Ra 表示容易通过氢解反应分裂的保护基团例如苄基保护基团时， 则在异部分经历氢解以形成适合 ( 式 III) 的二酮的同时， 这样的基团也可以通过这样的氢解反应 分裂， 从而形成相应的 -OH 基团。
有利地， 其中 Y 表示 -C(O)Z( 且 Z 表示被至少一个 ( 例如一个 )-OH 基团取代的芳 基或杂芳基 ) 且 X 表示氢或任选地被一个或多个卤素 ( 例如， 氟 ) 原子取代的 C1-6 烷基的 式 III 化合物可以通过在存在碱或类似物 ( 即， 这样的碱的等价物 ) 的条件下， 式 VIIA 的 化合物或其衍生物，
Z-C(O)-CH3 VIIA
其中 Z 表示被至少一个 ( 例如一个 )-OH 基团取代的芳基或杂芳基， 其特征在于其 上的必不可少的 -OH 取代基未被保护， 与式 VIII 化合物 1
X-B VIIIA
或其衍生物的反应制备， 其中 ：
X 如上所定义 ；
B1 表示 -C ≡ N 或优选 -C(O)L1 ；L1 是适合的离去基团， 诸如卤素 ( 例如， 溴， 氯或碘 ) 或， 更优选 -OC1-6 烷基 ( 例 如， -OCH3 或， 优选 -OCH2CH3)， 其中所述碱包括碱金属醇盐， 其中所述醇盐的烷基结构部分是 支链 C3-6 烷基， 所述方法后面也称为本发明的方法。
这样的反应的特征在于在式 VIIA 化合物中， 由整数 Z 限定的芳基或杂芳基上的必 不可少的 -OH 取代基不被保护。这意味着作为游离 -OH 基团存在的基团或在另一个实施方 案中作为其盐存在的基团， 诸如式 -O-A+ 的结构部分， 其中 A 表示 I 族碱金属， 例如钾， 或优 + 选钠， 从而形成例如 -O Na 结构部分 ( 然而， 所述 -OH 基团不与另一原子诸如碳原子共价结 合 )。因此， 优选在通过本发明的方法制备的式 III 化合物中， 相应的 -OH 也不被保护 ( 但 - + 可以作为 -O A 或以游离的 -OH 形式存在 ； 在实践中， 本发明的方法的反应将用质子猝灭并 - + 且因此在原位形成的其中存在 -O A 的任何式 III 化合物可以转变成其中存在游离 -OH 基 团的相应式 III 化合物， 并且作为存在游离 -OH 基团的相应式 III 化合物分离。 这样的方法 可以采用式 VIIA 和 VIIIA 化合物的盐、 溶剂合物或被保护的衍生物 ( 例如， 其中羰基作为 亚胺被保护 ) 来进行。 可以由此制备的式 III 化合物可以或不以其 ( 例如， 相应的 ) 盐或溶 剂合物， 或其被保护的衍生物 ( 例如可以制备诸如亚胺的被保护的羰基 ) 的形式制备。然 而， 如前所述， 与式 VIIA 化合物的 Z 基团中的芳基或杂芳基连接的必不可少的 -OH 取代基 可以是 “未衍化” 的， 即， 其可以未被保护 ( 例如， 通过经碳原子共价结合 )， 但作为游离 -OH 1 基团 ( 或其盐 ) 存在。技术人员将理解当其中采用其中 B 表示 -C ≡ N 的式 VIIIA 化合物 时， 则因此通过本发明的方法形成的式 III 的所得产物必定是其中羰基被保护为亚胺的一 种化合物 ( 例如， 可以形成为 X-C( ＝ NH)-CH2-C( ＝ O)-Z 的式 III 化合物， 或衍生物， 等 )， 其中亚氨基 ( ＝ NH) 结构部分可以被水解得到作为 X-C( ＝ O)-CH2-C( ＝ O)-Z 的式 III 化 合物。最优选地， 在本发明的方法中采用其中 B1 表示 -C(O)L1 的式 VIIIA 化合物。
在本发明的此方面的方法 ( 即， 为制备式 III 的化合物 ) 中， 可以被制备的式 III 的优选化合物包括这样的化合物， 其中 ：
X 表示 C1-4 烷基 ( 任选地被一个或多个氟原子取代， 但优选地是未取代的 )， 例如 C4 烷基， 诸如 1- 甲基丙基， 或最优选， 丁基 ( 尤其是正丁基 ) ；
Z 表示在 2-， 3- 或优选 4- 位中被一个 -OH 基团 ( 或其盐， 例如， -O-Na+ 基团 ) 取代 的苯基 ；
L1 优选表示适合的离去基团如卤素 ( 例如， 溴， 氯或碘 ) 或， 更优选， -OC1-6 烷基 ( 例 如， -OCH3 或， 优选地， -OCH2CH3) ； 然而， 可以采用等价的离去基团。
在本发明的此方面的方法 ( 即， 为通过式 VIIA 和 VIIIA 的化合物的反应制备式 III 的化合物 ) 中， 所述反应在特定碱金属醇盐的存在下进行。优选地， 所述碱金属是 I 族 金属， 诸如钾， 或优选钠。要说明的是碱的烷氧基结构部分是支链的。优选地， 支化发生在 与烷氧基的必不可少的氧原子连接的碳原子的 α 位处 ( 并且因此， C3-6 烷基相对于氧原子 的连接点是仲位的， 或优选叔位的 )。最优选， 烷氧基结构部分是支链 C4-6 烷基 ( 例如， 叔丁 基 )。最优选的碱是叔丁醇钠。其中碱金属醇盐的烷基结构部分带有支链的此类碱具有比 其中烷基结构部分没有支链而是直链的相应碱 ( 相对于氧原子的连接点， 含有伯烷基的相 应碱 ) 更高的 pKa( 即， 更强的碱 )。
在本发明的此方面的方法 ( 即， 为制备式 III 的化合物 ) 中采用的碱具有特定 pKa。同样， 具有类似的或更高的 pKa 的其它适合碱也可以用于本发明的方法中 ( 所述碱在本文中称为与本发明的方法中采用的必需的碱金属醇盐碱等价的碱 )。这样的碱在本发明 的方法是有利的， 因为它们可以提高方法的收率和效率， 例如， 通过减少副反应并且因此减 少不合乎需要的副产物 ( 例如， 减少竞争的缩合反应， 例如， 自缩合 )。 当式 VIIA 化合物含有 游离的 -OH 基团时， 此 ( 即， 副反应的减少 ) 可能由于该羟基的伴随的去质子化所导致的， - + 其形成碱金属盐 ( 即， -O A )， 使得其与羰基的反应性变小， 从而减小了自缩合的可能性。
如前所述， 在此方法 ( 即， 为制备式 III 的化合物 ) 中采用特定的碱金属醇盐或另 外的适合碱 ( 例如， 等价碱 )。对于另外的适合碱， 是指该碱具有与本发明的方法中采用的 碱金属醇盐类似的或更高的 pKa， 或显示与其类似的作用， 例如通过类似的机制促进反应。 可以采用的其它适合碱包括下列中的任一种 ： 另一种基于碱金属的碱 ( 例如， 碳酸盐碱， 诸 如 Na2CO3 或 K2CO3 和 / 或磷酸盐碱， 诸如 K3PO4)， 碱金属氢化物 ( 例如 KH， CaH2， 或优选为 NaH)， 有机锂碱 ( 例如正 -， 仲 - 或叔 - 丁基锂， 或优选为二异丙基氨基化锂 )， 或碱的混合 物。
例如， 当式 VIIA 化合物含有游离 -OH 基团时， 优选采用至少， 或约一当量的碱 ( 例 如， 必需的碱金属醇盐， 等 )( 与式 VIIA 化合物的摩尔量等价 )。然而， 当第一当量的碱可 - + 以使式 VIIA 化合物的游离 -OH 基团去质子化 ( 从而形成其中存在 -O A 结构部分的相应式 VIIA 化合物 ) 时， 如果要使收率最大化则优选采用至少 1.5 当量， 和优选至少， 或约 2 当量 的碱。然而， 最优选采用至少 2.5， 例如， 至少或约 3 当量的碱 ( 例如， 必需的碱金属醇盐， 等 )， 以便使产率最大化， 因为待形成的式 III 化合物可以烯醇化， 并且因此可能需要额外 的 1 当量的碱。优选在本发明的方法中采用的所有碱是如本文所定义的必需的碱金属醇 盐， 或其等价物。然而， 可以采用不同碱的混合物， 条件是采用至少， 或约一当量， 例如， 至 少， 或约 2( 和优选至少， 或约 3) 当量的必需的碱金属醇盐 ( 或其等价物 )。
当式 VIIA 化合物含有 -O-A+ 结构部分 ( 而非游离 -OH 基团， 其中 A+ 是 I 族金属 阴离子， 优选 Na+) 时， 则可能需要少于 1 当量的碱 ( 因为游离 -OH 结构部分已经被去质子 化 )， 并且因此， 碱 ( 例如， 必需的碱金属醇盐， 或等价物 ) 的量优选为至少， 或约， 一当量， 且 - + 优选， 至少， 或约 2 当量。如前所述， 其中存在 -O A 结构部分的式 VIIA 化合物可以通过与 反应过程中存在的必需的碱金属醇盐碱反应来原位制备。然而， 这样的化合物可以预先形 成， 或可以通过首先与另一种适合的碱金属碱反应 ( 接着与式 VIIIA 化合物和必需的碱金 属醇盐碱或等价物反应 ) 来原位形成， 在此情况下适合的碱包括碱金属 ( 诸如钠， 例如， 钠 线 ) 或强碱金属碱诸如碱金属氢氧化物 ( 例如， 氢氧化钾， 或优选， 氢氧化钠 ； 在后面一种情 + 况下形成 -O Na 结构部分 )。
本发明的此方面的方法 ( 即， 为制备式 III 的化合物 ) 可以在 (a) 一种或多种适 合的溶剂 ( 诸如四氢呋喃 (THF)， 甲苯和 / 或二甲基甲酰胺 ； 特别优选极性非质子溶剂诸如 THF) 的存在下进行。然而， 在反应物之一 ( 例如， 式 VIIIA 化合物 ) 在反应温度下为液体的 情况下， 则该反应也可以在缺少溶剂的条件下进行 ( 因为， 反应物， 例如式 VIIIA 化合物可 以充当溶剂 )。如前所述， 通过本发明的此方面的方法形成的产物 ( 式 III 化合物 ) 可以 是烯醇化物的形式。因此， 本发明的方法的反应优选通过加入适当量 ( 例如， 至少一当量 ) 的质子源， 例如， 质子酸， 诸如卤化氢 ( 例如， HCl) 或弱有机酸 ( 例如， 羧酸， 诸如乙酸 ) 来 猝灭。有利地， 当采用弱有机酸时， 猝灭也可以导致产物的结晶 / 沉淀 ( 例如， 如下面所定 义 )。本发明的此方面的方法 ( 即， 为制备式 III 的化合物 ) 可以在任何量的每种式 VIIA 和 VIIIA 化合物的存在下进行。然而， 其优选在处于下列摩尔比的式 VIIA 和 VIIIA 化合物的存在下进行 ： 约 3 ∶ 2 至约 2 ∶ 3， 和最优选约 1.1 ∶ 1 至约 1 ∶ 1.1( 例如， 约 1 ∶ 1)。本发明的此方面的方法 ( 即， 为制备式 III 的化合物 ) 可以在标准反应条件下诸 如在室温或升高的温度 ( 例如， 约 40℃ )， 诸如约 65℃， 或之上 ( 例如， 约 40℃ -85℃ ) 下进 行。优选地， 这样的反应在缺少另外的添加剂如硼试剂 ( 诸如 BF3 或 BF2， 或其配合物 ) 的 条件下进行。此外， 通过本发明的方法制备的式 III 化合物不作为配合物， 例如铜螯合物， 被分离。
在本发明的另一个方面中， 提供了一种分离 / 纯化如前所定义但其中 Y 表示 -C(O) Z( 且优选地， X 和 Z 如本文前面所定义 ) 的式 III 化合物的方法， 所述方法包括所述化合 物在溶剂体系中的结晶或沉淀， 该方法下面也称为本发明的方法。通过本发明的方法制备 的化合物的结晶 ( 或沉淀 ) 可以在任何合适的溶剂 ( 或溶剂的混合物 ) 中进行。然而， 优 选出人意料地已经发现某些溶剂体系是特别优选的。特别优选的用于式 III 化合物的结 晶或沉淀的溶剂体系包括水性溶剂和弱有机酸 ( 诸如如本文所定义的羧酸， 例如， 甲酸、 丙 酸或优选乙酸 )。本文所述的本发明的结晶 / 沉淀方法具有另外的优点， 即式 III 化合物 可以与其它产物 ( 例如， 未反应的起始物质或其它不合乎需要的副产物 ) 存在于反应混合 物中， 但仍然可以进行此纯化 / 分离方法。例如， 式 III 化合物可以以待结晶 / 沉淀的混合 物的小于 95％ ( 例如， 小于 90％， 诸如小于， 或约 80％ ) 存在， 但如此形成的分离 / 纯化产 物可以不包含那些不合乎需要的产物 ( 和在形成的产物中可以以较高的百分比存在， 诸如 95％以上， 例如 99％以上， 诸如接近， 或为 100％ )。最优选， 在结晶或沉淀方法中采用的溶 剂体系包含水和弱有机酸 ( 例如， 乙酸 ) 的混合物。当在溶剂体系中采用这样的溶剂混合 物时， 可以采用任意的比率， 例如水与弱有机酸的比率为 1 ∶ 10-10 ∶ 1。然而， 优选， 该比 率为 1 ∶ 5-5 ∶ 1， 例如， 1 ∶ 3-3 ∶ 1， 且尤其是约 1 ∶ 1。优选地， 结晶溶剂是均相的， 例 如， 所述溶剂可以形成共沸混合物。然而， 合适的溶剂也可以用作 “反溶剂” ( 即， 难以溶解 式 I 化合物的盐的溶剂 ) 以便促进结晶过程。结晶温度和结晶时间取决于溶液中的化合物 浓度， 并且取决于使用的溶剂体系。 出人意料地， 已经发现本发明的此方面的方法的结晶或 沉淀产生一种新物理形式的式 III 化合物。因此， 在本发明的另一方面中， 提供了可通过 本文所述的本发明的方法的结晶获得的式 III 化合物。在本发明的另一方面中， 提供了如 前所述的式 III 化合物 ( 例如， 不是式 III 的衍生物的一种 )， 其中平均粒度为至少 250x 150μM( 在本文中也称为本发明的一个方面， 并且制备这样的产物的方法在本文中也称为 本发明的另一种方法 )。优选平均粒度为至少 300x 200μM( 例如至少 400x 300μM， 例如， 约 500x 380μM)。这样的化合物可以固有地比现有技术中所述的那些更大。 “平均” 当在 本文中提及时是指中位数 (median)。
所述新物理形式 ( 具有增加的平均粒度 ) 可以导致在式 III 化合物的处理和 / 或 化合物特性的改进方面的一些优点。
在本发明的另一个实施方案中， 提供了本文所述的本发明的方法的组合。 例如， 提 供了一种制备式 III 化合物的方法 ( 包括式 VIIA 和 VIIIA 化合物的反应， 如前文所定义 ； 下文称为方法 (i))， 接着如前文所述的结晶 ( 或沉淀 )( 下文中称为方法 (ii))。优选地， 在方法 (i) 后直接进行方法 (ii)， 例如， 通过将式 III 化合物与结晶方法的溶剂体系混合 /接触后， 分离式 III 化合物 ( 例如， 通过萃取和去除 / 蒸发溶剂 )。备选地， 在本发明的另一 个实施方案中， 方法 (ii) 可以在方法 (i) 后和在相同的反应罐中直接进行， 例如通过在方 法 (ii) 所需要的溶剂体系中的猝灭方法 (i)。
其中 PG1 表示＝ C(Rq1)ORq2 的式 V 的化合物可以在标准反应条件下通过羟胺或其 盐 ( 例如卤化氢盐， 比如 HCl) 与式 XVII 的化合物的反应而制备 ： q1
HN ＝ C(R )ORq2 XVII q1 q2
其中 R 和 R 是如上定义的。 获得这样的产物的反应混合物可以使用适合的溶剂 比如非极性溶剂 ( 例如甲苯 ) 萃取。
式 XI 的化合物可以通过以下方法制备 ： 将式 XVIII 的化合物， b
H3C-C(O)-Z XVIII b
其中 Z 表示被 -OH 取代的芳基或杂芳基， 与如上定义的式 VIII 的化合物在标准 条件比如在上面对式 III 的化合物的制备 ( 上述方法步骤 (i)) 所述的那些下反应。
式 XII 的化合物可以通过以下方法制备 ： 将如上定义的式 X 的化合物与式 XIX 的 化合物 ：
X-C(O)-CH2-C(O)OH vXIX
或其被保护的 ( 例如 -C(O)OH 被保护的 ) 衍生物 ( 如 -C(O)OH 的酯 )， 其中 X 是如 上定义的， 在标准反应条件比如在上面对式 III 的化合物的制备 ( 上述方法步骤 (i)) 所述 的那些下反应。
式 XIII 的化合物可以通过以下方法制备 ： 将式 XX 的化合物，
其中 Z， Rs1 和 Rs2 是如上定义的， 与如上定义的式 VIII 的化合物在反应条件如在 上面对式 III 的化合物的制备 ( 方法步骤 (i)) 所述的那些的反应条件下反应， 并且优选其 中在使用碱时， 它是弱碱， 比如 Na2CO3， K2CO3， K3PO4， t-BuONa， t-BuOK， 优选 CH3ONa， 或它们的 混合物。
式 XVIA 和 XVIB 的化合物可以通过其中 Y 表示 -C(O)-Z 的式 III 的相应化合物与 羟胺 ( 或其盐， 例如 HCl) 在标准缩合反应条件下的反应而制备。这样的方法步骤从式 III 的化合物开始， 因此在将这样的方法步骤与上述方法步骤 (vii)( 关于式 III 的化合物的制 备 ) 结合时， 则所得到的产物也是式 III 的化合物。但是， 这样的步骤顺序可用于例如获得 更纯形式的式 III 的化合物。因此， 本质上， 这两个结合的步骤可以提供一种用于纯化式 III 的化合物的方法 ( 该方法是指移除任何杂质， 比如大部分杂质， 包括残余反应物 )。
式 XVII 的化合物可以通过以下方法制备 ： 将式 XXI 的化合物， q1 R -CN XXI q1 其中 R 是如上定义的， 与式 XXII 的化合物 q2 R -OH XXII q2 其中 R 是如上定义的， 在标准反应条件如在酸比如卤化氢 ( 例如 HCl) 的存在下19反应。CN 102459154 A
说明书16/30 页式 XX 的化合物可以通过以下方法而制备 ： 将如上定义的式 VII 的化合物与式 XXIII 的化合物 ：
HN(Rs1)Rs2 XXIII s1 s2
其中 R 和 R 是如上定义的在脱水标准反应条件如在适合的酸催化剂 ( 例如非水 酸， 比如对 - 甲苯磺酸等 ) 的存在下反应。
式 IV， VII， VIII， IX， X， XIV， XV， XVI， XVIII， XIX， XXI， XXII 和 XXIII 的化合物 ( 以及某些其它化合物， 例如， 某些式 II， III 和 V 的化合物 ) 及其衍生物 ( 例如被保护衍生 物 ) 可以是商购的， 在文献中是已知的， 或者可以通过常规的合成程序， 根据已知的技术， 由容易获得的原料， 使用适合的试剂和反应条件获得。
在本文中所述的方法的任何一种可以有利地一起 ( 即按序 ) 使用。例如， 用于制 备式 IIA 的化合物的方法可以由以下方法组成 ： 首先， 如本文中所述的用于制备式 V 的化合 物的方法 ( 即包括式 XVII 的化合物与羟胺或其盐的反应 )， 以及随后的用于制备式 IIA 的 化合物的方法 ( 即包括式 IV 的化合物与这样制备的式 V 的化合物的反应 )， 和然后式 IIA 的化合物可以在本发明的方法中使用以获得如本文前面所定义的式 II 的化合物 ( 即， 根据 本文所述的步骤通过脱保护作用 )。
式 I， II， III 的化合物或这些化合物的任何相关的中间体化合物 ( 或盐， 溶剂合物 1 2 3 4 或其衍生物 ) 上的取代基， 例如， 由R， R， R， R 定义的取代基， 或 Z 上的取代基， 可以在上 述方法之前、 之后或之中通过本领域技术人员熟知的方法进行一次或多次改性。这样的方 法的实例包括取代， 还原， 氧化， 烷基化， 酰化， 水解， 酯化， 醚化， 卤化， 硝化， 重氮化或这些 方法的组合。以这样的方式， 可以将某些式 I， II 或 III 的化合物 ( 或其衍生物 ) 分别转化 为其它的式 I， II 或 III 的化合物 ( 或衍生物 )。例如， 可以使用其中 R2 表示 -NO2 的式 IV 的化合物 ( 该化合物可以更好地适于式 IV 的化合物与式 V 的化合物的亲核芳香族取代反 应 ) 以合成式 IIA 的化合物， 其中 R2 也是 -NO2。但是， 这样的 -NO2 基团在本发明的方法之 前或之后还原为氨基以形成相应的式 I 的化合物， 其中 R2 表示氨基。如果最初使用氨基取 代的式 IV 的化合物， 则这样的氨基可能不适合上述亲核芳香族取代反应。类似地， 在反应 过程中可以使用式 III 的化合物， 其中 Z 表示被 -NH2 取代的芳基或杂芳基， 但是在反应过 程之前或之后， 可以将氨基转化为重氮盐， 然后再转化为例如 -OH 基团。
在本文中描述了可以保护特定的官能团。本领域技术人员还应当理解， 在上述方 法中， 中间体化合物的其它官能团可以受到保护基团的保护， 或者可能必须受到保护基团 的保护。
在任何情况下， 需要保护的官能团包括羟基 ( 例如 Ra 可以表示氧 - 保护基团 )。 对 羟基适宜的保护基团包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基 - 甲硅烷基 ( 例如叔 - 丁基二甲基 甲硅烷基， 叔 - 丁基二苯基甲硅烷基或三甲代甲硅烷基 )， 四氢吡喃基和烷基羰基 ( 例如甲 基 - 和乙基羰基 )。但是， 对羟基最优选的保护基团包括烷基芳基， 比如任选取代的苄基。
官能团的保护和脱保护可以在上述反应步骤中任何一个之前或之后发生。
保护基团可以根据本领域技术人员熟知并且如下所述的技术移除。
保护基团的使用描述于 “有机化学中的保护基团 (Protective Groups inOrganic Chemistry)” ， 由 J.W. F.McOmie 编 辑， Plenum Press(1973)， 和 “有 机 合 成 中 的 保 护 基 团 (Protective Groups in Organic Synthesis)” ， 第 3 版， T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)。
技术人员应理解， 本发明的方法 ( 为获得式 I 的化合物 ) 可以经由 O- 苯基肟中间 体即式 XXIV 的化合物进行，
其中 R1 至 R4， X 和 Y 是如上定义的， 所述中间体然后经历周环重排， 最终形成苯并 呋喃环。以上描述了在本发明的一个实施方案中， 本发明的方法在没有酰化剂的情况下进 行。在这样的情形下， 当本发明的方法经由式 XXIV 的中间体进行时， 则式 XXIV 的苯基肟中 间体首先不与酰化剂反应形成在亚氨基氮处的 N- 酰基 ( 相关的亚氨基官能团被转化为烯 氨基官能团 )， 例如如由式 XXIVA 的化合物，
或其另一种烯氨基等价物 ( 例如， 当 X 表示烷基时， 烯氨基结构部分的双键可以邻 1 接 X 基团 ) 所示的， 其中 Q 表示例如任选被一个或多个氟原子取代的 C1-6 烷基 ( 这样形成， 例如 -CF3 基团 )， 并且 R1 至 R4， X 和 Y 是如上定义的。
相反， 式 XXIV 的化合物的周环重排在没有酰化剂的情况下进行， 并且因此不经由 式 XXIVA 的中间体进行。相反， 周环重排在反应条件比如本文中所述的那些下进行， 例如在 酸诸如如本文中所述的弱有机酸的存在下进行。
这样的中间体可以在本发明的方法中分离 ( 例如离析 ) 和 / 或可以随后改变反应 条件。即， 在第一反应步骤中， 如本文前面所定义的本发明的方法所制备的式 II 的化合物 可以与如上定义的式 III 的化合物反应以形成式 XXIV 的中间体化合物， 并且在随后的反应 步骤中， 式 XXIV 的中间体可以经历反应 ( 即周环重排反应 ) 以形成式 I 的化合物。因此， 这样的实施方案基本上由两个 ( 例如截然不同的 / 独立的 ) 反应步骤组成。在这样的一个 实施方案中， 可以从反应混合物中分离 ( 例如萃取， 任选与任何杂质分离， 并且任选移除任 何溶剂 ) 式 XXIV 的中间体化合物， 和 / 或随后的反应步骤可以在改变的反应条件下 ( 例如 在不同的或 ‘新鲜’ 的溶剂的存在下和 / 或在另外的试剂的存在下 ) 进行。
但是， 有利地， 无需分离在本发明的方法中形成的任何中间体 ( 如式 XXIV 的中间 体 )， 和 / 或无需改变反应条件以促进苯并呋喃形成反应。因此， 本质上， 该反应可以以 “一 锅” 法的形式进行。在需要和 / 或期望其中 Y 表示 H 的式 I 的化合物 ( 和 / 或其中 R2 表 示 -NO2 的式 I 的化合物 ) 的情况下， 这样的 “一锅” 法是特别优选的。
因此， 在本发明的具体实施方案中， 该反应在不分离 ( 例如离析 ) 任何中间体的情 况下进行。在本发明的备选实施方案中， 反应在不改变反应条件的情况下进行。
在描述反应在没有分离中间体的情况下进行时， 本发明是指不分离可能通过起始 试剂的反应形成的任何中间体， 例如以纯化的状态 ( 无论中间体是否仍然在溶剂和 / 或残 余原料或其它杂质 ) 分离。在本发明上下文中， 本发明因此包括不从原料的反应萃取任何 中间体。在描述无需改变反应条件的情况下， 本发明包括其中无需改变溶剂的反应和 / 或 无需添加另外的试剂的反应。
在本发明的再一个方面中， 提供一种用于制备式 I 的化合物的方法， 该式 I 的化合 物是如上定义的， 但是其中 Y 表示 -C(O)-Z， 所述方法包括其中 Y 表示 -C(O)-Z 的式 XXIV 的 化合物的反应， 例如分子内反应 ( 即周环重排 )。 这样的反应可以在没有酰化剂的情况下进 行， 并且可以例如在本文中所述的反应条件下进行。
本发明的苯并呋喃形成反应方法是其中式 II 的化合物与式 III 的化合物反应的 方法且优选在如下物质的存在下进行 ： 酸诸如弱有机酸 ( 例如甲酸或优选乙酸 ) 和 / 或无 机酸， 诸如任何适合的矿物酸或其适合的盐 ( 例如， 硝酸， 硫酸， 或其盐， 比如硫酸氢钠， 或 更优选卤化氢酸， 例如 HBr)。还可以使用酸的混合物， 例如， 弱有机酸和无机酸 ( 例如 HBr 和乙酸 ) 的混合物。此外， 当使用酸时， 则该酸可以是水溶液的组分。 “弱有机酸” 是指该有 机酸具有约 2 至约 6( 例如约 3 至约 5) 的 pKa( 在约 25℃ )。
本发明的苯并呋喃形成反应方法可以在适合的溶剂例如水或有机溶剂的存在下 进行， 所述有机溶剂是比如甲苯， 四氢呋喃， 二乙醚， 二 烷， 二甲基甲酰胺， 二甲亚砜， 或优 选醇 ( 如甲醇或乙醇 )， 或其混合物 ( 包括两相溶剂体系， 比如水和有机溶剂的混合物 )。 但 是， 当在反应混合物中使用弱有机酸 ( 不论它是作为仅有的酸组分还是作为酸混合物的组 分 ) 时， 则该酸可以同时用作试剂和溶剂。在这样的情况下， 有利地， 避免了溶剂在反应混 合物中的单独使用 ( 但是， 如上所述， 可以使用如上定义的这样的有机酸和另一种适合的 溶剂的混合物 )。特别是， 具有较低沸点的弱有机酸可以用作试剂和溶剂， 例如， 沸点低于 150℃的那些有机酸 ( 例如甲酸或更优选乙酸 )。 当使用例如弱有机酸 ( 例如用作试剂和溶 剂的弱有机酸 ) 时， 则可以将其以溶液 ( 例如在水中或在有机溶剂中 ) 形式使用， 或例如更 优选地， 它以 “纯” 的形式使用。例如， 当使用乙酸时， 则它可以是冰醋酸。
当使用溶剂或用作溶剂的弱有机酸时， 则其可以以任何适合的量存在。 但是， 优选 式 II 的化合物在溶剂 / 弱有机酸溶剂中的浓度为约 0.1M 至约 5M， 优选约 0.5M 至约 2M( 例 如在约 0.6M 至 1.5M 之间 )。
在将式 II 和 III 的化合物同时加入到反应混合物中的情况下， 则试剂在溶剂中的 浓度将更高 ( 根据式 II 和 III 的化合物在反应混合物中的摩尔比 ； 参见以下 )。但是， 优 选将式 III 的化合物加入到式 II 的化合物中 ( 后者优选已经存在于溶剂或者用作溶剂的 弱有机酸中 )， 特别是当在式 III 的化合物中 Y 表示 H 时。但是， 特别是当在式 III 的化合 物中 Y 表示 -C(O)-Z 时， 则特别优选将式 II 的化合物加入到式 III 的化合物中 ( 后者优选 已经存在于溶剂或者用作溶剂的弱有机酸中 )。这样的添加顺序可以有助于最初的分子间 反应的区域选择性 ( 例如， 当使用其中 Y 表示 -C(O)Z 的式 III 的化合物时 ) 和 / 或在反应 经由式 XXIV 的中间体化合物进行情况下， 这种添加顺序还可以有助于随后的形成苯并呋 喃环的分子内反应的效率。本发明的苯并呋喃形成反应方法可以在任何适当的反应温度例如在室温或高温 进行。在本发明的某些优选实施方案中， ( 例如当反应在弱有机酸和强无机酸的混合物的 存在下进行时 )， 反应可以在室温进行 ( 例如进行一定的时间， 比如约 6 小时 )， 或 ( 例如当 反应在弱有机酸溶剂的存在下进行时 )， 反应可以在升温 ( 例如高于 50℃， 比如在约 60℃至 约 80℃之间 ) 进行一定的时间 ( 比如约 3 小时， 或至多约 25 小时的任何适合的时间 )， 随 后在必要时， 将反应温度升高 ( 例如到至少 80℃， 例如从约 90℃升高至约 118℃ ( 比如约 110℃， 例如约 100℃ )) 一定的时间 ( 如至多约 25 小时的任何适合的时间， 例如， 22 小时 )。
技术人员应当理解温度仅仅可以升高至溶剂体系 ( 其可以包含弱有机酸溶剂 ) 的 沸点， 例如， 当使用乙酸时， 反应温度仅仅可以升高至约 118℃。因此， 当反应过程在乙酸的 存在下进行时， 本发明方法的所述优选温度条件是特别适合的。 但是， 当苯并呋喃形成反应 方法在其它弱有机酸 ( 或其它的另一种适合溶剂 ) 比如甲酸的存在下进行时， 技术人员应 当理解， 例如根据不同的沸点， 在本文中提及的优选反应温度条件可以变化。
本发明的苯并呋喃形成反应方法还可以在升温是必要和 / 或期望的情况下对典 型的反应条件提供备选方案的条件下进行。例如， 可以使用微波辐照条件。藉由 ‘微波辐 照条件’ ， 本发明包括其中这样的条件促进热诱导反应 ( 例如在如前所述的升温下 ) 的反应 和 / 或其中这样的条件促进非热诱导反应 ( 即该反应基本上由微波诱导 ) 的反应。因此， 这样的反应条件未必伴随有温度的升高。技术人员应当理解 ( 并且能够以非创造性的方式 确定 )， 当使用这样的反应条件时， 反应时长可以变化 ( 例如减少 )。 本发明的苯并呋喃形成反应方法还可以在压力下， 例如， 在大于标准大气压的压 力下， 例如， 在至多 5 或 6 巴的压力下进行。再次， 技术人员应当理解 ( 并且能够以非创造 性的方式确定 )， 当使用这样的反应条件时， 反应时长可以变化 ( 例如适当减少 )。
本发明的苯并呋喃形成反应方法可以在任何量的式 II 和 III 的化合物中的每一 种的存在下进行。但是， 其优选在摩尔比为约 3 ∶ 2 至约 2 ∶ 3， 并且最优选摩尔比为约 1.1 ∶ 1 至约 1 ∶ 1.1( 例如约 1 ∶ 1) 的式 II 和 III 的化合物的存在下进行。
优选的可以通过本发明的方法制备的式 I 的化合物包括那些化合物，
其中 ：
R1， R2， R3 和 R4 独立地表示氢、 卤素、 -NO2、 -CN、 -C(O)2Rx1、 -N(Rx6)Rx7 或 -N(Rx10) S(O)2Rx11 ；
X 表示 C1-6 烷基 ；
Z 表示杂芳基， 或优选地芳基 ( 例如苯基 )， 其任选被选自 -ORa， -NO2， -CN， -C(O)2Ra1 和 -N(Ra6)Ra7 中的一个或多个取代基取代 ；
Ra 表示氧 - 保护基团、 氢或任选被选自 -N(Rb2)Rb3 中的一个或多个取代基取代的 C1-4( 例如 C1-3) 烷基 ；
Rx1， Rx2， Rx3， Rx6， Rx7， Rx8， Rx9， Rx10， Ra1， Ra3， Ra6， Ra7， Ra8， Ra9， Ra10， Rb1， Rb2 和 Rb3 独立地 表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的 C1-4 烷基 ；
Rx4， Rx5， Rx11， Rx12， Ra4， Ra5， Ra11 和 Ra12 独立地表示任选被一个或多个卤素原子取代 的 C1-4 烷基。
进一步优选的可以通过本发明的方法制备的式 I 的化合物包括那些化合物， 其 中：
R1， R2， R3 和 R4 中的任何三个 ( 优选 R1， R3 和 R4) 表示氢 ；
R1， R2， R3 和 R4 中的一个 ( 优选 R2) 表示选自以下基团中的取代基 ： 卤素， x1 x10 x11 x6 x7
-CN， -C(O)2R ， 优选 -N(R )S(O)2R ， 或更优选， -NO2 或 -N(R )R ； x1
R 表示 H 或 C1-3 烷基 ( 例如丙基， 比如异丙基 ) ； x6 x7 x10
R ， R 和 R 独立地表示氢 ； x11
R 表示 C1-2 烷基 ( 例如甲基 ) ；
当 Z 表示苯基时， 这样的基团可以是未取代的或优选取代的， 例如在邻位， 或优选 在对位被一个或两个 ( 例如一个 ) 取代基取代 ；
在 Z 基 团 ( 例 如 当 Z 表 示 苯 基 时 ) 上 的 取 代 基 优 选 选 自 -CN， -C(O)2Ra1， 优 a6 a7 a 选 -NO2， -N(R )R ， 卤素 ( 例如碘 )， 并且更优选 -OR ； a
R 表示氧 - 保护基团、 氢或任选被选自 -N(Rb2)Rb3 中的一个或多个取代基取代 的 C1-3 烷 基 ( 例 如 乙 基， 或 优 选 丙 基 或 甲 基 )( 这 样 形 成， 例 如 -(CH2)2-N(Rb2)Rb3， 或优 b2 b3 选 -(CH2)3-N(R )R 基团 ) ；
Ra1 表示 H 或 C1-3( 例如 C1-2) 烷基 ( 例如丙基， 比如异丙基 ) ； a6 a7
R 和 R 独立地表示氢 ；
Rb2 和 Rb3 独立地表示 H， 或优选 C1-4 烷基 ( 如乙基或优选丁基， 例如正丁基 )。
进一步优选的可以通过本发明的方法制备的式 I 的化合物包括那些化合物， 其 中：
R1， R2， R3 和 R4 独立地表示氢或 -NO2 ；
X 表示 C1-4 烷基 ( 例如丁基 ) ；
Z 表示任选被选自卤素 ( 例如碘 ) 并且优选 -ORa 中的一个或多个取代基取代的芳 基 ( 例如苯基 ) ；
Ra 表示氢， C1-3 烷基 ( 例如甲基 ) 或氧 - 保护基团 ( 例如苄基 )。
特别优选的可以通过本发明的方法制备的式 I 的化合物包括那些化合物， 其中 ： 1 3 4
R， R 和 R 独立地表示氢 ； 2
R 表示 -NO2 ；
X 表示正丁基 ；
Y 表示 -C(O)-Z ；
Z 表示苯基， 所述苯基 ( 例如在邻位或优选在对位 ) 被选自 -O- 苄基， -OCH3， 或更 优选 -OH 中的一个或多个 ( 例如一个 ) 取代基取代。
如上所述， 优选经由本发明的苯并呋喃形成反应方法获得的式 I 的化合物是其中 Y 表示 -C(O)-Z 的化合物。制备这样的式 I 的化合物的反应 ( 包括其中 Y 表示 -C(O)-Z 的 式 III 的化合物的反应 ) 具有以下的其它益处 ： 当需要 3- 芳酰基取代的苯并呋喃类化合物 时， 避免了在 3- 未取代的苯并呋喃上的 ( 不利的 ) 弗瑞德 - 克来福特酰化步骤。与本发明 的方法的这种优选实施方案相关的其它益处在于 ： 其中 Y 表示 -C(O)-Z 的式 I 的化合物可 以以更高的收率制备， 因为反应可以以与制备其中 Y 表示 H 的式 I 的化合物的相应反应相 比更具区域选择性的方式进行。在本发明的该实施方案中， 尽管其中 Y 表示 -C(O)-Z 的式 III 的化合物含有 2 个羰基结构部分的事实， 但是与式 II 的化合物的反应以高的区域选择 性方式进行， 从而有利于与由 X 定义的基团相邻 ( 或 α-) 的羰基 ( 在初始步骤中， 式 IIA的化合物的羟基氨基结构部分和相关的羰基之间的缩合反应 )。 令人惊奇的是， 这种区域选 择性大于 90 ∶ 10( 例如 95 ∶ 5)， 并且已经实现了 99 ∶ 1 的选择性。
如上所述， 优选的是经由本发明的方法获得的式 I 的化合物是其中 R2 表示 -NO2 的 化合物。其中 R2 为 -NO2 的式 I 的化合物的形成通常经由氯苯基与羟基 - 亚胺 ( 例如 2- 己 酮肟 ) 的反应进行， 这是进行该反应的常规方式。
此外， 在上面还描述了经由本发明的苯并呋喃形成反应方法获得的特别优选的式 I 的化合物是其中 Z 表示被 -OH( 例如在对 - 位 ) 取代的苯基的化合物。 当期望和 / 或需要本 发明的这些化合物 ( 例如在决奈达隆的合成中作为中间体 ) 时， 特别有利的是在相关的 -OH 基团未被保护时进行本发明的方法。例如， 在涉及 3- 未取代的苯并呋喃类化合物的弗瑞 德 - 克来福特酰化的现有技术 ( 例如在 US 5,223,510， US 5,854,282 和 WO 2007/140989) 中描述的方法全部导致 3-(4- 甲氧基苯甲酰基 ) 苯并呋喃类化合物的形成。这样的中间 体可以在决奈达隆的合成中使用， 但是甲氧基必须 ‘脱保护’ ， 即， 甲基必须从甲基芳基醚上 分裂。这样的分裂条件还可能涉及金属卤化物催化剂， 比如第 III 族金属卤化物催化剂， 比 如 BBr3 和 AlCl3( 其由于在本文中提到的原因而在工艺化学中是不利的 ； 例如， 因为当使用 AlCl3 时， 可以形成有毒的副产物， 例如氯甲烷 )。因此， 假定当制备其中 Z 表示被 -OH 取代 ( 例如在对位 ) 的苯基的式 I 的化合物时， 避免了这种甲基芳基醚分裂， 则本发明的该实施 方案是特别优选的。 因此， 存在几个与本发明的方法相关的， 特别是与本发明的方法的某些 实施方案相关的环境益处。
在本发明的一个进一步优选的实施方案中， 在本发明的苯并呋喃形成反应方法 中， 将由本文前面所定义的本发明的方法制备的式 II 的化合物与式 III 的化合物反应， 在 a 该式 III 的化合物中， 其中 Y 表示 -C(O)Z 并且 Z 表示被 -OR 基团取代 ( 例如在对位 ) 的芳 基或杂芳基 ( 优选苯基 )， 其中 Ra 表示氧 - 保护基团 ( 例如苄基 )。在本发明的该实施方 案中， 这样形成的式 I 的化合物可以是其中 Ra 也表示氧 - 保护基团 ( 例如苄基 ) 的相应化 合物， 或优选是其中 Ra 表示氢 ( 即在本发明的方法中进行脱保护 ) 的化合物。因此， 本发 明的该实施方案可以是特别优选的， 因为它可以减少必须进行的全部 ( 单独 ) 方法步骤的 数目。在这样的实施方案中， 除如上定义的弱有机酸以外， 还可以使用如上定义的无机酸。
通过本发明的方法获得的式 II( 和式 I) 的化合物可以通过标准技术， 例如通过色 谱、 结晶、 溶剂的蒸发和 / 或通过过滤而分离和 / 或离析。
有利地， 本发明的苯并呋喃形成反应方法还包括使式 I 的化合物从溶液中结晶的 附加步骤， 其中所述溶剂优选为非卤代溶剂。这样的结晶可以通过将溶剂添加到提供式 I 的化合物的本发明的方法的反应混合物而进行 ( 例如没有式 I 的化合物的在前分离， 例如 离析， ( 例如通过萃取 ))， 或这样的结晶可以在分离 ( 例如通过萃取、 任选随后移除溶剂 ) 或离析式 I 的化合物之后进行。
优选地， 将结晶混合物 / 溶液 ( 在本上下文中， 其包括在本发明的方法之后而在分 离之前的反应混合物中的式 I 的化合物， 以及被分离， 然后被添加到溶剂中的式 I 的化合 物 ) 在添加溶剂之后冷却。合宜地， 将混合物冷却到约 -5 至约 15℃之间 ( 例如， 使用的最 佳温度在约 +5 至约 15℃之间 )。优选的 ‘结晶’ 温度为约 -5℃ ( 负 5 摄氏度 )。可以使用 任何适合的装置冷却混合物， 所述装置为例如本领域技术人员熟知的冰浴或冷却系统， 并 且包括例如， 热交换器。‘结晶’ 溶剂也可以被用于洗涤结晶的产物， 该溶剂优选是预先冷却的。溶剂可以 预先被冷却到的可能温度在约 -5℃至约 5℃之间 ( 或者备选地， 该温度可以在约 +5 至约 15℃之间 )。如果没有洗涤溶剂的预先冷却， 则收率可能下降。最优选的温度为约 -5℃。
‘结晶’ 溶剂优选为非卤代溶剂， 例如水， 或者它可以为醇， 比如甲醇， 乙醇， 异丙醇 和 1- 丙醇。最优选的 ‘结晶’ 溶剂可以是甲醇。可以提及的其它优选的结晶溶剂包括弱有 机酸， 例如， 羧酸 ( 如丁酸， 丙酸， 优选甲酸， 或更优选乙酸 )。 这些弱有机酸可以与水混合以 形成结晶助溶剂。当结晶由溶剂添加到反应混合物中构成时， 则该溶剂可以是水。
应当理解， 通过本发明的方法这样形成的纯化的式 I 的化合物还可以含有与上面 具体说明的那些不同的物质。
这种产物可以使用任何适合的分离 / 纯化技术或技术的组合进一步纯化， 这些技 术包括进一步结晶， 蒸馏， 相分离， 吸附， 例如使用分子筛和 / 或活性炭的吸附， 以及洗涤。
在本发明的又一个方面中， 提供一种用于制备决奈达隆 ：
( 或其盐， 例如盐酸盐 ) 的方法， 所述方法的特征在于， 其包括如本文中所述的方 法 ( 例如， 用于制备 2- 丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃或 2- 丁基 -3-(4- 甲 氧基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃的方法 ) 作为方法步骤。
因此， 提供一种用于制备决奈达隆或其盐的方法， 所述方法包括如本文中所述的 用于制备式 I 的化合物的方法 ( 例如用于制备 2- 丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 硝基苯 并呋喃或 2- 丁基 -3-(4- 甲氧基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃的方法 )， 以及在必要 / 需要 时的以下后续步骤 ：
1) 必要时 ( 即在 2- 丁基 -3-(4- 甲氧基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃的情况下 )， 将 “4- 甲氧基” 结构部分转化为 “4- 羟基” 结构部分 ( 例如通过在标准条件下使甲基苯基 醚结构部分分裂， 比如通过使用 BBr3 或 AlCl3) ； 和
2) 将硝基 (-NO2) 基团转化为甲基磺酰基氨基 (-NHS(O)2CH3) 基团 ( 例如经由将硝 基转化为氨基 (-NH2)， 随后与 CH3-S(O)2-La 反应， 其中 La 表示卤素， 并且优选氯 ) ；
3) 将 -OH 基团转化为相关的氧 - 烷基氨基烷基 ( 例如 -O-(CH2)3-N(C4H9)2) 基团 ；
4) 在必要 / 需要时， 将这样形成的决奈达隆的任何游离碱转化为盐 ( 如盐酸盐 )。
这些步骤是技术人员已知的标准步骤， 并且所述步骤可以根据在现有技术比如在 本文中公开的参考文献中描述的技术进行。例如， 决奈达隆 ( 或其盐 ) 可以由相关的式 I 的化合物， 使用合成苯并呋喃的衍生物的标准路线， 比如在 US 5,223,510 中所述的那些制 备。技术人员应理解， 各个转化步骤 ( 例如由上述步骤 (2) 和 (3) 概述的那些 ) 可以以任 何适合的顺序进行。
步骤 (3)
例如， 当式 I 的化合物为 2- 丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃时， 则
这样的化合物可以如由上面的步骤 (3) 所述那样反应， 该反应可以在式 XXV 的化合物的存 在下进行，
L1a1-(CH2)3-N( 正丁基 )2 XXV 1a1
其中 L 为适合的离去基团， 比如磺酸酯基 ( 例如三氟甲磺酸酯或磺酸酯 )， 碘， 溴 或优选氯， 在标准的烷基化反应条件比如在 US 5,223,510 中所述的那些条件 ( 参见实施例 1(e)) 下进行， 以形成式 XXVI 的决奈达隆中间体化合物，
备 选 地， 步 骤 (3) 可 以 在 两 个 截 然 不 同 的 步 骤 中 进 行， 例 如， 通 过 将 2- 丁 基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃与式 XXVIA 的化合物反应而进行，
L1a1-(CH2)3-L1a1 XXVIA 1a1
其中每一个 L 独立地表示适合的离去基团， 比如碘， 氯， 或优选溴， 这样形成式 XXVIB 的决奈达隆中间体，
其中 L1a1 是如上定义的 ( 并优选为溴 )， 所述中间体然后可以例如在反应条件比如 中国专利公开号 CN 101153012 中所述的那些条件下与 HN( 正丁基 )2( 二正丁基胺 ) 反应， 以形成式 XXVI 的决奈达隆中间体。
步骤 (2)
式 XXVI 的中间体化合物然后可以如上面的步骤 (2) 所述那样反应， 该步骤可以由 以下的截然不同子步骤组成 ：
(i) 在标准反应条件， 例如在 US 5,223,510( 参见实施例 1(f)) 或 WO02/48132 中 所述的那些条件下， 将 -NO2 基团还原为 -NH2 基团， 例如在 H2( 例如氢气氛或初生氢， 例如甲
酸铵 ) 和贵金属催化剂 ( 例如 PtO2 或 Pd/C) 的存在下， 在适合的溶剂 ( 例如醇， 例如乙醇 ) 的存在下氢化， 从而形成式 XXVI 的中间体化合物，
(ii) 然后式 XXVII 的决奈达隆中间体化合物可以通过与式 XXVIII 的化合物，H3C-S(O)2-L1a2 XXVIII 1a2
其 中 L 表 示 适 合 的 离 去 基 团， 比 如 溴， 碘， 或 优 选 氯， 在 反 应 条 件 比 如 US 5,223,510( 实施例 3(a)) 中所述的那些条件下反应而甲磺酰化。
步骤 (4)
如上所述 ( 步骤 (4))， 可以将决奈达隆转化为盐， 比如盐酸盐， 例如， 如在 US 5,223,510( 参见实施例 3(b)) 中所述的， 例如通过使决奈达隆和 HCl 在醚中缔合， 或者如 US 6,828,448( 参见实施例， 比如实施例 4) 中所述的， 例如， 通过使决奈达隆， 盐酸 ( 例如约 30-40％ ) 和醇溶剂如异丙醇缔合。
如 上 所 述， 上 述 步 骤 可 以 以 任 何 可 行 的 顺 序 进 行。 因 此， 首 先 可 以 将 2- 丁 基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃如步骤 (2) 所述那样反应， 随后是如步骤 (3) 所述的一个或多个反应。因此， 决奈达隆的制备可以经由后面的式 XXIX 和 XXX 的中间体化 合物进行 ( 步骤 2)，
并且当以两步法的方式进行时， 还可以经由式 XXXI 的中间体化合物进行 ( 步骤(3))，
其中 L1a1 是如上定义的。
技术人员应理解， 式 XXVI， XXVIB， XXVII， XXIX， XXX 和 XXXI 的中间体化合物也可 以是式 I 的化合物。因此， 这样的式 I 的化合物 ( 其可以由本发明的方法直接制备 ) 的转 化可以不需要上面概述的所有方法步骤 ( 或子方法步骤 )( 即步骤 (1)， (2)， (3) 和 (4)) 以 提供决奈达隆或其盐 ( 例如 HCl 盐 )。 在这样的情况下， 技术人员立即清楚的是需要上述步 骤中的哪一个来进行适合的转化。
进一步提供一种用于制备决奈达隆 ( 或其盐， 例如盐酸盐 ) 的中间体的方法， 所述 方法包括如上所述的方法步骤， 以及后续的导致决奈达隆或其盐的形成的一个或多个方法 步骤。例如， 这些另外的方法步骤可以以任何可行的顺序包括上面概述的步骤 (1)( 在必要 / 需要时 ) 和 / 或在上述步骤 (2)， (3) 和 (4) 中公开的方法步骤的任何一个或多个 ( 从而 形成式 XXVI， XXVIB， XXVII， XXIX， XXX 或 XXXI 的中间体 )。技术人员应理解， 上面的步骤 (2)， (3) 和 (4) 可能各自需要用于实现相关转化的多个单独反应步骤。
在本文中所述的方法可以以分批法形式进行操作， 或者以连续方法的形式进行操 作， 并且可以以任何规模进行。
通常， 在本文中所述的方法可以具有以下益处 ： 与在现有技术中公开的方法相比， 式 I 的化合物可以以利用更少的试剂和 / 或溶剂的方式制备， 和 / 或需要更少的反应步骤 ( 例如截然不同 / 单独的反应步骤 )。本文所述的方法也可以具有这样的优势 ： 可以制备较 少的不合乎需要的副产物 ( 不合乎需要的副反应的生成物 )， 例如， 可能是有毒的或另外使 用起来有危险的， 例如爆炸性的， 副产物。
本发明的方法还可以具有以下益处 ： 与在现有技术中公开的方法相比， 以更高的 收率， 以更高的纯度， 以更高的选择性 ( 例如更高的区域选择性 )， 以更少的时间， 以更便利 的形式 ( 即容易处理 )， 由更便利 ( 即容易处理 ) 的前体， 在更低的成本和 / 或材料 ( 包括 试剂和溶剂 ) 的更少用量和 / 或浪费制备式 I 的化合物。此外， 本发明的方法可以有数个 环境益处， 比如卤代溶剂使用的避免 ( 例如当避免需要进行弗瑞德 - 克来福特反应或例如 将通过现有技术中的方法进行的某些步骤可能需要的 -OCH3 基团脱保护为 -OH 基团时 )。
下列实施例仅仅是在本文中所述的本发明的方法的示例性实施例。
使用的所有设备、 试剂和溶剂均为标准实验室设备， 例如玻璃器皿， 加热装置和 HPLC 装置。
实施例 1
O-4- 硝基苯基羟胺
将 含 有 181g， 0.807mol 产 物 ( 当 干 燥 时 ) 的 240g 水 湿 润 的 乙 基 -N-(4- 硝 基 苯氧基 ) 亚氨逐乙酸酯在 50 分钟内按份地加入至 397g 37 ％盐酸 (5eq)， 使温度保持在 25-32℃。60 分钟后分析 (HPLC) 显示转化率为 99.9％。用 37ml 水稀释浆料， 然后用 580g 33％ NaOH 中和， 使温度保持在低于 33℃。 然后将所述浆料冷却至 24℃， 过滤， 并用 210ml 水 洗涤滤饼。干燥得到 124.5gO-4- 硝基苯基羟胺。测定 (NMR)99.8％， 色谱纯度 (HPLC)99.4 面积％， 收率 99.9％。
实施例 2
方法 A
2- 丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃
(a) 将 4- 苄氧基苯乙酮 (10g) 和戊酸乙酯 (1.2 当量 ) 溶解在含有 DMF(6.5g) 的 甲苯 (30g) 中。将混合物加热至 65℃并且将 NaOMe(3 当量 ) 按份加入， 历时 3.5h。在 4h 后抽取的样品的分析表明转化率为 97％。将反应混合物通过加入到水 (30ml) 中而猝灭。 这通过用盐酸酸化和用甲苯 (40ml) 萃取来进行， 随后将溶剂改变为 MeOH(100ml)。将通过 冷却而结晶的产物通过过滤收集， 用甲醇洗涤并且在真空下干燥。1-(4- 苄氧基苯基 )- 庚 烷 -1， 3- 二酮的收率为 8.04g。
(b) 将 1-(4- 苄氧基苯基 )- 庚烷 -1， 3- 二酮 (4g ； 参见上述步骤 (a)) 溶解在甲苯 (20ml) 中， 并且加入 Pd/C(3％； 80mg)。将混合物在室温搅拌直至停止吸氢。在过滤催化剂 之后， 将溶剂蒸发， 从而留下 2.84g， 100％， 1-(4- 羟基苯基 )- 庚烷 -1， 3- 二酮。
(c) 将根据实施例 1 制备的 O-4- 硝基苯基羟胺 (1.0g) 悬浮在乙酸 (10ml) 中， 并 且加入 1-(4- 羟基苯基 )- 庚烷 -1， 3- 二酮 (1.36g ； 参见上述步骤 (b))。将混合物在 70℃ 搅拌 3h， 然后在 100℃搅拌另外 22h。将混合物冷却至室温， 并将溶剂在真空下蒸发。2- 丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃的收率为 80％。
方法 B
2- 丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃
将 1-(4- 苄氧基苯基 )- 庚烷 -1， 3- 二酮 (191mg ； 参见实施例 1(a)) 悬浮在 1ml HBr/ 乙酸中， 并且加入 100mg 的 O-4- 硝基苯基羟胺 ( 根据实施例 1 制备 )。将混合物在室 温搅拌 6h。在用水猝灭并且萃取到 EtOAc 中以及随后蒸发溶剂之后， 获得了含有约 125mg 的标题化合物的粗制材料。收率为约 59％。
方法 C
2- 丁基 -3-(4- 甲氧基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃
将根据实施例 1 制备的 O-4- 硝基苯基羟胺 (100mg) 悬浮在 0.5ml 乙酸中， 并且 加入 1-(4- 甲氧基苯基 )- 庚烷 -1， 3- 二酮。将混合物在 70℃搅拌 3h， 然后在 100℃搅拌 另外 14h。将混合物冷却至室温， 并将溶剂在真空下蒸发。2- 丁基 -3-(4- 甲氧基苯甲酰 基 )-5- 硝基苯并呋喃的收率为 70％。
方法 D
决奈达隆的合成
决奈达隆是使用以下方法合成的 ： 在现有技术中描述的 ( 并且在本文中参考 的 ) 标准合成方法， 结合在本文中所述的方法中的任何一种， 例如在实施例 2( 上述方法 A、 B 和 C) 中所述的制备中间体 2- 丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃和 2- 丁 基 -3-(4- 甲氧基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃的方法。可以由这些中间体， 使用用于将 硝基 (-NO2) 基团转化为甲基磺酰基氨基 (-NHS(O)2CH3) 基团 ( 例如经由氨基 (-NH2)) 和 将 -OH( 或 -OCH3) 基团转化为任何相关的氧 - 烷基氨基烷基 ( 例如 -O-(CH2)3-N(C4H9)2) 的 任何标准路线， 制备决奈达隆。此外， 还可以制备相关化合物的盐 ( 如盐酸盐 )。这些步骤 是技术人员已知的标准步骤， 并且所述步骤可以根据在现有技术中描述的技术比如在本文 中公开的那些参考文献中描述的技术进行。
实施例 3
方法 A
N-(4- 硝基苯氧基 ) 亚氨逐乙酸乙酯 (Ethyl N-(4-nitrophenoxy)acetimidate
将 136.2g 4- 氯硝基苯和 111.4g N- 羟基亚氨逐乙酸乙酯溶解在 216mlDMF 中。 将 温度调节至 30℃， 并且将 41.6g 固体 NaOH 按 8 份加入， 将温度保持在 30-35℃。在 1 小时 后， 将温度调节至 40-45℃， 并且将混合物搅拌 1.5 小时。 进行冷却， 并且将 520ml 水以保持 温度在约 40℃这样的速率供给。将形成的浆料冷却至 17℃并且过滤。将滤饼用 175ml 乙 醇 / 水 90/10(V/V) 洗涤， 随后用 175ml 水洗涤。离析出 214.5g 湿产物， 其对应 192g 干燥 的 N-(4- 硝基苯氧基 ) 亚氨逐乙酸乙酯。收率 ： 98.5％。
方法 B
N-(4- 硝基苯氧基 ) 亚氨逐乙酸乙酯
向 549g N- 羟基亚氨逐乙酸乙酯在 976g 甲苯中的溶液中， 加入 1267gDMF， 39.9g Aliquat 336 和 799g 4- 氯硝基苯。将温度调节至 30℃， 并且将 223g 固体 NaOH 每隔 10-15 分钟以 25-30g 按份加入。 当完成添加时， 将夹套温度设置到 40℃， 并且搅拌混合物 3-4h 直 至反应完成。将夹套温度调节到 50℃并且在减压下汽提约 80％甲苯。加入 3040g 水， 将温 度保持在最高值 45℃。有效地搅拌形成的浆料， 并且将残余的甲苯在减压下汽提。在冷却 至 15℃之后， 将产物过滤并且用 1080g EtOH/ 水 90/10(V/V) 洗涤， 随后用 1080g 水洗涤。 获 得 1188g 湿产物， 其对应 1080g 干燥的 N-(4- 硝基苯氧基 ) 亚氨逐乙酸乙酯。收率为 95％。
方法 C
O-(4- 硝基苯基 ) 羟胺
此化合物根据上述的实施例 1 进行制备。
方法 D
(a)1-(4- 羟基苯基 )-1， 3- 庚二酮
将 1270g 叔丁醇钠在 1390g THF 中形成浆料， 并且将混合物加热至回流温度。加 入 580g 4- 羟基苯乙酮和 555g 戊酸乙酯在 1390g THF 中的溶液， 历时 30 分钟。将溶液在 回流温度下搅拌约 4.5h， 直至反应完成， 然后通过将反应混合物添加到 1270g 的 37％ HCl 中而猝灭。将混合物通过在减压下蒸馏 THF 而浓缩， 并且向残余物加入 900g 甲苯。分离水 相并且用 900g 10％ NaCl 水溶液洗涤甲苯相。将甲苯在减压下汽提， 并且用 850g 乙酸稀 释残余油状物。将溶液冷却至 8℃并且缓慢加入 850ml 水。将形成的浆料在 5-8℃搅拌 90 分钟， 然后过滤并且用 608g 的 20％乙酸水溶液洗涤。在真空下， 于 40℃干燥， 得到 608g 的 1-(4- 羟基苯基 )-1， 3- 庚二酮。收率为 65％。
(b)1-(4- 羟基苯基 )-1， 3- 庚二酮
将 180.5g， 1.878mol 叔丁醇钠与 378ml THF 混合并搅拌。 将 85.3g， 0.626mol 4- 羟 基苯乙酮和 81.5g， 0.626mol 戊酸乙酯在 56ml THF 中的混合物加热至大约 45℃， 并将清亮 的溶液加入至叔丁醇钠 /THF 混合物中。将该混合物加热至回流温度 ( 大约 68℃ ) 并搅拌 6h。将温度调节至大约 60℃， 并且所述粘性混合物通过加入至 120g 乙酸在 294ml 水中的 溶液中而被猝灭。汽提 THF 和其他挥发物并且用 146ml 甲苯萃取残留的乳液。分离水相 后， 将残余物在真空下浓缩， 并从 130ml 乙酸和 138ml 水的混合物中结晶产物。通过过滤分
离产物， 并用 20％乙酸然后用水洗涤滤饼。在真空下干燥湿产物得到 93.1g， 0.423mol 的 1-(4- 羟基苯基 ) 庚烷 -1， 3- 二酮。收率为 67.5％。
(c)1-(4- 羟基苯基 )-1， 3- 庚二酮
向 13.6g， 0.10mol 的 4- 羟 基 苯 乙 酮， 在 74ml 戊 酸 乙 酯 的 溶 液 中 按 份 地 加 入 29.7g， 0.31mol 叔丁醇钠。将形成的浆料加热至 82℃并搅拌 4 小时， 之后所述混合物通过 加入至 2ml 乙酸在 47ml 水中的溶液中而被猝灭。分离包含产物的下层水相并用 16ml 乙酸 处理， 从而达到 pH 4。分离上层油相并用 20ml 乙酸和 2.3g 水稀释。将该混合物冷却， 在 20℃下晶体开始分离。继续冷却至 5℃。在 25 分钟内加入 19ml 水， 然后搅拌 20 分钟， 之后 通过过滤分离产物， 用 23.5g 20％乙酸洗涤， 然后用 23.5g 水洗涤。 在空气流中在室温下干 燥得到 14.6g 1-(4- 羟基苯基 ) 庚烷 -1， 3- 二酮。纯度 (HPLC) ＜ 99.8％， 收率 65％。来 自猝灭的上层相用 30ml 甲苯稀释， 并分离少量的水相。浓缩有机相， 然后蒸馏得到粗制的 戊酸乙酯， 理论回收率为 48％。
方法 E
2- 丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃
将 697g 的 1-(4- 羟基苯基 )-1， 3- 庚二酮 ( 参见方法 D， 反应 (a)、 (b) 和 / 或 (c)) 溶解在 2532g 乙酸中。将 488g 的 O-(4- 硝基苯基 ) 羟胺 ( 根据实施例 1 制备 ) 在约 20℃ 按份加入。将形成的浆料用 739g 乙酸稀释， 并且将混合物加热至 115℃并且搅拌 3h。将深 色溶液冷却， 并且加入 1635g 水， 将温度保持在 70-80℃。将温度调节至 60℃， 并且加入晶 种。 当已经开始结晶时， 将浆料冷却至 4℃， 过滤， 并且用 870g 的 67％乙酸水溶液洗涤， 随后 用 580g 水洗涤。在减压下， 于 70℃干燥， 得到 736g 2- 丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 硝 基苯并呋喃。收率为 69％。
方法 F 1-(4- 羟基苯基 ) 庚烷 -1， 3- 二酮 -3-[O-(4- 硝基苯基 ) 肟 ]将 1121g 1-(4- 羟基苯基 )-1， 3- 庚二酮 ( 参见方法 D， 反应 (a)、 (b) 和 / 或 (c)) 溶解在 4070g 乙酸中。将 784g 的 O-(4- 硝基苯基 ) 羟胺按份加入， 将温度保持在约 20℃。 将形成的浆料搅拌 3h， 冷却至 15℃， 过滤并且用 1590g 乙酸洗涤。获得了 1944g 湿饼， 其 对应 1596g 干燥的 1-(4- 羟基苯基 ) 庚烷 -1， 3- 二酮 -3-[O-(4- 硝基苯基 ) 肟 ]。收率为 88％。
方法 G
2- 丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃
将 1944g 在方法 F 中获得的湿的 1-(4- 羟基苯基 ) 庚烷 -1， 3- 二酮 -3-[O-(4- 硝 基苯基 ) 肟 ] 在 4900g 乙酸中形成浆料。将浆料加热至 115℃， 并且搅拌 3h。将形成的深 色溶液冷却并且加入 2630g 水， 将温度保持在 70-80℃。将温度调节至 60℃并且加入晶种。 当已经开始结晶时， 将浆料冷却至 4℃， 过滤， 并且用 1400g 的 67％乙酸水溶液洗涤， 随后用 930g 水洗涤。在减压下， 于 70℃干燥， 得到 1182g 的 2- 丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 硝 基苯并呋喃。收率为 78％。
方法 H- 决奈达隆的合成
决奈达隆是使用以下方法合成的 ： 在现有技术中描述的 ( 并且在本文中参考 的 ) 标准合成方法， 结合在本文中所述的方法中的任何一种， 例如在上面的实施例 3( 方 法 A 至 H) 中所述的制备中间体 2- 丁基 -3-(4- 羟基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃和 2- 丁 基 -3-(4- 甲氧基苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃的方法。可以由这些中间体， 使用用于将硝 基 (-NO2) 基团转化为甲基磺酰基氨基 (-NHS(O)2CH3) 基团 ( 例如经由氨基 (-NH2) 基团 ) 并 且将 -OH( 或 -OCH3) 基团转化为任何相关的氧 - 烷基氨基烷基 ( 例如 -O-(CH2)3-N(C4H9)2) 的任何标准路线， 制备决奈达隆。此外， 还可以制备相关化合物的盐 ( 如盐酸盐 )。这些步 骤是技术人员已知的标准步骤， 并且所述步骤可以根据在现有技术中描述的技术比如在本 文中公开的那些参考文献中描述的技术进行。
实施例 4
可以使用标准方法将决奈达隆配制成药用制剂， 例如形成以商标出售的产品。
例如， 提供一种用于制备药物制剂的方法， 所述药物制剂包含决奈达隆或其盐( 例如盐酸盐 )， 所述方法的特征在于， 其包括如上定义的方法作为方法步骤。技术人员应 知道， 这样的药物制剂包含什么成分 / 由什么成分组成 ( 例如活性成分 ( 即决奈达隆或其 盐 ) 和药用赋形剂， 辅剂， 稀释剂和 / 或载体的混合物 )。
进一步提供一种用于制备药物制剂的方法， 所述药物制剂包含决奈达隆 ( 或其 盐， 例如盐酸盐 ； 该制剂可以是 )， 所述方法包括 ： 使决奈达隆或其药用盐 ( 其可 以通过如上所述的方法形成 ) 与一种或多种药用赋形剂， 一种或多种辅剂， 一种或多种稀 释剂和 / 或一种或多种载体缔合。
进一步提供一种用于制备药物制剂的方法， 所述药物制剂包含如本领域 ( 例如在 US 5,985,915( 参见实施例 3)， US 2004/0044070( 参见实施例 1 至 5)， US 7,323,439， US 2008/0139645 和 / 或 CN 101152154 中 ) 中所述的决奈达隆 ( 或其盐， 例如盐酸盐 )， 所述方 法包括使决奈达隆 ( 或其盐， 例如盐酸盐 ) 与相关制剂的其它成分缔合。例如， 决奈达隆盐 酸盐可以与以下成分缔合 ： 玉米淀粉， 滑石， 无水胶体二氧化硅， 硬脂酸镁和乳糖 ( 参见 US 5,985,915 的实施例 3) ； 甘露醇， 无水磷酸二氢钠和任选的水 ( 参见 US5,985,915 的实施例 5) ； 羟丙基 -β- 环糊精， 脱水磷酸二氢钠和甘露醇 ( 参见 US 2004/0044070 的实施例 1) ； 羟 丙基 -β- 环糊精， 无水磷酸二氢钠， 甘露醇和任选的水 ( 参见 US 2004/0044070 的实施例 2 和 3) ； β- 环糊精的甲基化衍生物、 甘露醇和任选的水的混合物 ( 参见 US 2004/0044070 的实施例 4)。 所述的制剂可以是口服片剂形式或可注射形式 ( 例如 US 2004/0044070 可能 描述了可注射形式 )。 特别是， 可以进一步提供一种用于制备药物制剂的方法， 所述方法包括使决奈 达隆 ( 或其盐 ； 根据本文中所述的方法制备 ) 与选自泊洛沙姆类 ( 例如泊洛沙姆 407 ；
PE/F127) 的药用非离子亲水表面活性剂缔合， 其任选与一种多种药物赋 形剂组合， 例如如在 US 7,323,493 中所述的。例如， 决奈达隆盐酸盐可以与以下成分缔 合： 甲基羟丙基纤维素， 一水合乳糖， 改性的玉米淀粉， 聚乙烯吡咯烷酮， PE/ F127 以及任选的， 选自无水胶体二氧化硅， 硬脂酸镁和水中的任何一种或多种 ( 参见例如 US 7,323,493 的表 A 和实施例 1 至 3) ； 改性玉米淀粉， 一水合乳糖， 滑石， 无水胶体二氧化 硅和硬脂酸镁 ( 参见例如 US 7,323,493 的明胶胶囊 ) ； 微晶纤维素， 无水胶体二氧化硅， 无水乳糖， 聚乙烯吡咯烷酮， 烯吡咯烷酮， PE/F127 和任选的， 选自 macrogol 6000 和硬脂 酸镁中的一种或多种 ( 参见 US 7,323,493 的实施例 4 至 6) ； 微晶纤维素， 玉米淀粉， 聚乙 PE/F127， 无水胶体二氧化硅， 硬脂酸镁和一水合乳糖 ( 参见 US 7,323,493 的实施例 7 和 8)。技术人员应理解， 例如在上述成分的名单中， 在制剂中不必存 在每一种成分 ( 因此， 用于制备制剂的方法可以包括使决奈达隆与上述成分的仅仅一些缔 合 )。 此外， 在提及成分的情况下， 技术人员应理解， 其可以被起着相同功能的另一种等价的 或类似的成分代替 ( 例如 PE/F127 可以被另一种适合的表面活性剂代替， 并 且甲基羟丙基纤维素和玉米淀粉可以被另一种成分比如适合的崩解剂或生物粘附促进剂 等代替 )。
在本文中提及药物制剂时， 其包含用于摄取适合的剂型形式 ( 例如片剂形式或可 注射形式 ) 的制剂。因此， 本文中提到的涉及用于制备包含决奈达隆或其盐的药物制剂的 方法的任何方法可以还包括适当地转化为适当的剂型 ( 和 / 或剂型的适当包装 )。例如 US 7,323,493 可能描述了加工成适合的片剂形式 ( 参见实施例 1 至 8)， 其可以是明胶胶囊。34