噻二唑基和噁二唑基苯基噁唑烷酮抗菌剂.pdf

                优选实施方案的描述
实施例1.(S)-N-[[3-[4-(5-氰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-

    2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-A，X¹＝F，X²＝H，R¹

    ＝CH₃CO，R²＝CN)。参见反应方案1-A。

将噁唑烷酮X(按照US 5,565,571(制备例19)中的描述制备)
(208.1mg)、2-氯-5-氰基-1，3，4-噻二唑(7 2.9mg)、三(二亚苄基丙酮)
二钯(0)(9.1mg)和三苯基胂(12.2mg)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中
的混合物抽真空并通入氮气，重复3次。将深色的反应混合物在氮气
下搅拌6天。将反应混合物在水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配并
分液。将水相用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机相用水
(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。将深色的残
余物通过快速层析纯化，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱得到25.2mg
所需的噻二唑。

物理性质如下：mp 210-211℃。¹H NMR(DMSO)δ8.39，8.24，7.78，
7.60，4.78，4.19，3.81，3.43，1.81；元素分析实测值：C，48.67；
H，3.57；N，18.86；S，8.33。
实施例2  (S)-5-[4-[5-[(乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-

     2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-甲酰胺(I-A，X¹＝F，X²＝H，

     R¹＝CH₃CO，R²＝H₂NCO)。参见反应方案1。

将实施例1的标题化合物(58.6mg)的10∶1 H₂SO₄/H₂O(1mL)溶液于
40℃加热3.5小时。将冷却的反应混合物用冰(15mL)处理并用50％氢氧
化钠将混合物调至pH 7，导致固体沉淀的形成。将反应混合物浓缩。
将得到的固体溶于甲醇/氯仿，吸附在硅胶上并在20g硅胶上纯化，用
8％甲醇的氯仿溶液洗脱得到37.1mg黄褐色固体状的标题产物。

物理性质如下：mp 243-244℃(分解)。¹H NMR(DMSO)δ8.62，8.32，
8.25，8.18，7.76，7.59，4.76，4.18，3.80，3.42，1.81.
实施例3.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-

     2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-A，X¹＝F，X²＝H，R¹

     ＝CH₃CO，R²＝CH₃)。参见反应方案1。

步骤1.将苯胺XI(按照国际公开号WO 96/23788(1996年8月8日
公开)中的描述制备)(5.2g)溶于2 N HCl(23mL)并冷却至0℃。加入
亚硝酸钠(2.0g)的水(12mL)溶液并将形成的黄色溶液0℃搅拌30分
钟。小心加入固体碳酸氢钠直至溶液的pH值达到7。在另一个烧瓶中，
将氰化亚铜(2.3g)和氰化钾(1.9g)于0℃下悬浮在水(19mL)和乙酸乙
酯(38mL)中。将中和了的重氮盐通过套管于35分钟内加入到该溶液
中。将形成的混合物于0℃下搅拌30分钟(在此期间内混合物变成非常
深的颜色)，然后室温搅拌1小时。将深色的多相反应混合物用硅藻土
垫过滤以除去铜盐。将滤饼用乙酸乙酯(2×50mL)和水(1×50mL)
洗涤。将滤液分液。将水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机
相干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。将橙色残余物溶于30％丙酮的二氯甲
烷溶液并用短的硅胶柱过滤，用30％丙酮的二氯甲烷溶液洗脱。将滤
液浓缩得到3.4g黄色固体状所需的腈XII。

物理性质如下：mp 173-174℃。¹H NMR(DMSO)δ8.22，7.92，7.74，
7.52，4.76，4.14，3.76，3.40，1.80；元素分析实测值：C，56.16；
H，4.34；N，14.83。

步骤2.室温下，向搅拌中的腈XII(步骤1中制得，3.06g)的30mL
DMF溶液中加入三乙胺(3.8mL)。将反应液加热至100℃并向烧瓶中通
入H₂S气泡1小时。然后将反应液于30分钟内冷却至60℃。通过球瓶-
球瓶蒸馏除去部分DMF(15mL)。然后将反应混合物倒在100mL冰上并搅
拌至冰融化。将混合物过滤并将橙色固体在真空烤箱内干燥过夜得到
2.9g硫代酰胺XIII。通过Biotage 40S柱层析分离(1％甲醇的二氯甲
烷溶液)制得硫代酰胺的分析样品。

物理性质如下：mp 116-119℃；¹H NMR(DMSO)δ10.1，9.4，8.23，
7.12，7.46，7.29，4.7，4.12，3.73，3.4045，1.81。元素分析实
测值：C，50.54；H，4.70；N，13.04；S，9.60。

步骤3.氮气氛下，向硫代酰胺XIII(步骤2中制得，1.05g)的1∶1
THF/CH₂Cl₂(37mL)溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(0.49mL)。将形成的
橙色溶液室温搅拌1小时，然后加入吡啶(0.82mL)。向反应混合物中
通入硫化氢气泡1小时。向反应混合物中通入氮气气泡用N₂ 30分钟代
替硫化氢。将橙色溶液浓缩。将得到橙色残余物溶于甲醇/二氯甲烷，
吸附在二氧化硅上，用带有SIM的Biotage 40M柱纯化，用2.5％甲醇
的二氯甲烷溶液洗脱得到640.2mg橙色泡沫状二硫代苯甲酸甲酯XV，
该产物不经纯化立即用于下一步反应。

物理性质如下：¹H NMR(CDCl₃)7.68，7.47，7.13，6.81，4.80，
4.04，3.79，3.64，2.73，2.00。

步骤4.向搅拌中的二硫代苯甲酸酯XV(步骤3中制得，640.2mg)
的乙醇(18mL)溶液中加入肼一水合物(0.33mL)。(二硫代苯甲酸酯的
橙色在加入肼5分钟内消失)。将反应混合物室温搅拌25分钟，然后浓
缩。将黄色残余物溶于甲醇/二氯甲烷，吸附在二氧化硅上，然后在
Biotage 40S柱上纯化，用SIM和7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到
369.0mg(60％)所需的硫代酰肼XVI。

物理性质如下：mp 207-208℃(有气泡生成)。¹H NMR(DMSO)δ12.4，
8.23，7.54，7.48，7.29，6.25，4.73，4.11，3.72，3.40，1.81。

步骤5.向硫代酰肼XVI(按照步骤4的描述制备，200.0mg)的无水
THF(4mL)溶液中加入乙酰氯(52μL)。将反应混合物加热回流30分钟，
冷却并浓缩。将黄色固体溶于甲醇/二氯甲烷，吸附在二氧化硅上，
通过快速层析纯化，用7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到156.7mg米色
固体状所需的噻二唑1-A。

物理性质如下：mp 240-242℃。¹H NMR(DMSO)δ8.22，7.72，7.53，
4.76，4.16，3.78，3.42，2.77，1.81；元素分析实测值：C，51.30；
H，4.17；N，15.97。
实施例4.(S)-N-[[3-[4-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-

    2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝F，X²＝H，

    R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃CH₂)。参见反应方案1。

将实施例3步骤4制得的硫代酰肼XVI(200mg)与丙酰氯(107μL)
按照实施例3步骤5的方法反应得到261mg标题化合物。

物理性质如下：mp 221-223℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.23，7.70，7.53，
4.76，4.17，3.80，3.42，3.15，1.82，1.35。元素分析实测值：C，
52.69；H，4.59；N，15.39。
实施例5.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-

    2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝H，X²＝F，

    R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃CH₂CH₂)。参见反应方案1。

将实施例3步骤4制得的硫代酰胺XVI(300mg)与丁酰氯(190μL)按
照实施例3步骤5的方法反应制得205mg标题化合物。

物理性质如下：mp 210-212℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.24，7.70，7.53，
4.76，4.17，3.80，3.42，3.09，1.82，1.79，0.96。元素分析实测
值：C，53.57；H，5.02；N，14.69。
实施例6.(S)-N-[[3-[4-[5-(氨基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟

    苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝H，X²

    ＝F，R¹＝CH₃CO，R²＝NH₂CH₂)。参见反应方案1。

步骤1.将实施例3步骤4制得的硫代酰肼(532mg)与甘氨酰氯
(669mg)按照实施例3步骤5的方法反应制得631mg FMOC保护形式的标
题化合物。

步骤2.将步骤1的产物在5mL哌啶中室温搅拌1小时。过滤收集
所需的产物。将母液吸附在硅胶上并用2％甲醇(用NH₃饱和)的二氯甲
烷溶液作为洗脱剂进行层析分离，得到178mg标题化合物。

物理性质如下：mp 216-217℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.22，7.70，7.52，
4.76，4.17，4.13，3.80，3.42，1.82。％H₂O：3.65。元素分析实
测值：C，46.09；H，4.45；N，17.01。
实施例7.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[[(甲基磺酰基)氨基]甲基]-

    1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙

    酰胺。(I-A，X¹＝H，X²＝F，R¹＝CH₃CO，R²＝

    CH₃SO₂NHCH₂)。参见反应方案1。

向实施例6制得的胺(300mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙
胺(459μL)和甲磺酰氯(127μL)。将反应液加热至100℃ 2小时。然后
将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物吸附在硅胶上并用10％甲
醇/二氯甲烷作为洗脱剂进行层析分离得到161mg标题化合物。

物理性质如下：mp 160℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.22，7.70，7.52，
4.77，4.17，4.13，3.81，3.42，3.29，1.82。％H₂O：3.08。元素
分析实测值：C，46.12；H，4.47；N，17.06。
实施例8.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯

    基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-A，X¹＝H，X²＝

    F，R¹＝CH₃CO，R²＝FCH₂)。参见反应方案1。

按照实施例3步骤5的方法并用氟乙酰氯代替乙酰氯，从硫代酰肼
XVI进行制备。通过快速层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得
到107.0mg白色固体状所需的氟甲基噻二唑。

物理性质如下：mp 222-223℃。¹H NMR(DMSO)δ8.30，8.27，7.76，
7.57，6.01，5.85，4.77，4.18，3.80，3.42，1.81；元素分析实测
值：C，48.64；H，3.90；N，15.09。
实施例9.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-

     5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝H，X²＝F，R¹＝CH₃CO，

     R²＝H)。参见反应方案1。

将实施例3步骤4制得的硫代酰肼XVI(195mg)和甲酸(2mL)的混合
物加热回流45分钟。将冷却的反应混合物浓缩。将得到的残余物溶于
甲醇，吸附在硅胶上并通过快速层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液
洗脱得到134mg标题化合物。

物理性质如下：mp 234-235℃。¹H-NMR(DMSO)δ9.75，8.27，7.75，
7.55，4.77，4.17，3.79，3.42，1.81。元素分析实测值：C，49.87；
H，3.79；N，16.64；S，9.43。
实施例10.(S)-N-[[3-[4-(5-乙酰氧基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-

     氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝H，

     X²＝F，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃CO₂CH₂)。参见反应方案1。

按照实施例3步骤5的方法并用乙酰氧基乙酰氯代替乙酰氯，从硫
代酰肼XVI进行制备。通过快速层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液
洗脱得到374.1mg米色固体状标题噻二唑。

物理性质如下：mp 181-182℃。¹H NMR(DMSO)δ8.27，7.75，7.55，
5.53，4.76，4.17，3.76，3.42，2.11，1.81。
实施例11.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-羟基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯

     基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-A，X¹＝H，X²＝

     F，R¹＝CH₃CO，R²＝HOCH₂)。参见反应方案1。

将碳酸钾(60.6mg)加入到搅拌中的实施例10的标题化合物
(128.0mg)的甲醇(3mL)悬浮液中。将该多相反应混合物室温搅拌15
分钟。加入二氯甲烷(3mL)并将均相的反应混合物用棉花垫过滤除去
固体。将滤液吸附在硅胶上并通过快速层析纯化，用10％甲醇的二氯
甲烷溶液洗脱得到93.6mg白色固体状所需的羟甲基噻二唑。

物理性质如下：mp 212-214℃。¹H NMR(DMSO)δ8.24，7.73，7.54，
6.25，4.90，4.77，4.17，3.81，3.42，1.81；元素分析实测值：C，
49.00；H，4.20；N，15.23；S，8.55。
实施例12.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-

     基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝

     F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃OCH₂)。参见反应方案

     1。

将实施例3步骤4制得的硫代酰肼XVI(343mg)与甲氧基乙酰氯
(228mg)按照实施例3，步骤5的方法反应得到339mg标题化合物。

物理性质如下：mp 198-199℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.26，7.73，7.55，
4.90，4.77，4.17，3.79，3.42，3.40，1.81。％H₂O(KF)＝0.13。
元素分析实测值：C，49.40；H，4.44；N，14.39；S，8.24。
实施例13.(S)-N-[[3-[4-[5-(氰基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟

     苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝F，X²

     ＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝NCCH₂)。参见反应方案1。

步骤1.向搅拌中的氰基乙酸(10.0mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液
中加入草酰氯(11.0mmol)，然后加入2滴DMF。将反应混合物室温搅
拌1-18小时，然后浓缩。通过蒸馏分离氰基乙酰氯。

步骤2.实施例3步骤4的硫代酰肼(216mg)与氰基乙酰氯(82mg)
按照实施例3步骤5的方法反应得到164mg标题化合物。

物理性质如下：mp 250-251℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.26，7.76，7.56，
4.75，4.17，3.79，3.42，1.81。％H₂O(KF)＝0.65。元素分析实测
值：C，50.03；H，3.91；N，17.98；S，8.33。
实施例14.(S)-5-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-

     氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-乙酰胺。(I-A，X¹＝H，X²＝F，

     R¹＝CH₃CO，R²＝H₂NCOCH₂)。参见反应方案1。

将实施例13的腈(378mg)的7mL 10∶1 H₂SO₄/H₂O溶液于40℃加热
3小时。将冷却的反应混合物倒在20mL冰上并用50％氢氧化钠将pH调至
7。形成黄褐色的沉淀。过滤分离固体，用水洗涤并干燥。将固体溶
于甲醇/二氯甲烷，吸附在硅胶上并通过快速层析纯化，用10％甲醇的
二氯甲烷溶液洗脱得到227mg标题化合物。

物理性质如下：mp 248-249℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.24，7.81，7.72，
7.53，7.31，4.76，4.17，4.09，3.80，3.42，1.81；％H₂O(KF)＝1.02；
元素分析实测值：C，48.35；H，4.17，N，17.01，S，7.80。
实施例15.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]

     苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝H，X²

     ＝F，R¹＝CH₃CO，R²＝CF₃)。参见反应方案1。

将实施例3步骤4制得的硫代酰肼XVI(300mg)在三氟乙酸(3mL)中
回流8小时，然后室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物
用乙腈研制得到156mg标题化合物。

物理性质如下：mp 237-239℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.38，8.26，7.78，
7.61，4.78，4.19，3.81，3.43，1.82。元素分析实测值：C，44.97；
H，3.12；N，13.90。
实施例16.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-氧代丁基)-1，3，4-噻二唑-2-

     基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝F，

     X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃COCH₂CH₂)。参见反应方案1。

步骤1.按照实施例13步骤1的方法，从乙酰丙酸和草酰氯制备乙
酰丙酰氯。

步骤2.将实施例3步骤4制得的硫代酰肼XVI(328mg)用乙酰丙酰
氯(268mg)按照实施例3步骤5的方法处理得到323mg标题化合物。

物理性质如下：mp 209-210℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.23，7.68，7.52，
4.76，4.16，3.78，3.42，3.28，3.03，2.13，1.81。元素分析实测
值：C，52.86；H，4.71；N，13.79；S，7.76.。
实施例17.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-羟基丁基)-1，3，4-噻二唑-2-

     基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝H，

     X²＝F，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃CH(OH)CH₂CH₂)。参见反应

     方案1。

向冷却至0℃的、搅拌中的实施例16的酮(280mg)的甲醇悬浮液中
加入硼氢化钠(52mg)。将反应混合物室温搅拌1小时，然后补加硼氢
化钠(25mg)。继续搅拌3小时，然后将反应混合物用水处理。将反应
混合物倒入二氯甲烷(50mL)中并分液。将水相用二氯甲烷(3×25mL)
萃取并将合并的有机相干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。将残余物溶于甲
醇，吸附在硅胶上并通过快速层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗
脱得到130.3mg白色固体状标题化合物。

物理性质如下：mp 200-201℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.23，7.72，7.53，
4.76，4.62，4.17，3.78，3.67，3.42，3.16，1.81，1.10。元素分
析实测值：C，52.59；H，5.16；N，13.63；S，7.78。
实施例18.(S)-5-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-

     氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-丙酸甲酯(I-A，X¹＝F，X²＝H，

     R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃OCOCH₂CH₂)。参见反应方案1。

将实施例3制得的硫代酰肼XVI(346mg)用3-甲氧甲酰基丙酰氯
(335mg)按照实施例3步骤5的方法处理得到327mg标题化合物。

物理性质如下：mp 200-202℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.22，7.70，7.52，
4.76，4.17，3.78，3.60，3.40，2.89，1.81。元素分析实测值：C，
51.06；H，4.52；N，13.23；S，7.42。
实施例19.(S)-5-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-

     氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-丙酰胺。(I-A，X¹＝H，X²＝F，

     R¹＝CH₃CO，R²＝NH₂COCH₂CH₂)。参见反应方案1。

将实施例18的酯(156.7mg)的甲醇-氨溶液(7mL)在封管中于100
℃加热12小时。冷却时形成固体沉淀。过滤分离固体，用乙醚洗涤并
干燥得到115.0mg白色固体状标题化合物。

物理性质如下：mp 254-255℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.22，7.72，7.53，
7.41，6.90，4.76，4.17，3.79，3.42，2.60，1.81。元素分析实测
值：C，49.71；H，4.49；N，17.13；S，7.87。
实施例20.(S)-N-[[3-[4-[5-(2-氰基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-

     氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝H，
X²＝F，R¹＝CH₃CO，R²＝NCCH₂CH₂)。参见反应方案1。

向冷却至0℃的、搅拌中的实施例19的酰胺(110mg)在无水
THF(1.4mL)和吡啶(0.42mL)中的悬浮液中加入三氟乙酸酐(96μL)。将
反应混合物于0℃搅拌，然后室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将
残余物通过快速层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到64mg
标题化合物。

物理性质如下：mp 208-210℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.25，7.72，7.54，
4.77，4.16，3.81，3.50，3.48，3.06，1.81；％H₂O(KF)＝0.4；元
素分析实测值：C，51.63；H，4.18；N，17.23；S，7.92。
实施例21.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[(甲硫基)甲基]-1，3，4-噻二唑-

     2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝

     F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃SCH₂)。参见反应方案1。

步骤1.按照J.Chem.Soc.，Perkins Trans.I 1996，853中的
描述制备(甲硫基)乙酰氯。

步骤2.将实施例3制得的硫代酰肼XVI(628mg)按照实施例3，
步骤5的方法与(甲硫基)乙酰氯(480mg)反应得到573mg标题化合物。

物理性质如下：mp 209-211℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.25，7.70，7.55，
4.76，4.23，4.17，3.82，3.42，2.10，1.81。元素分析实测值：C，
48.36；H，4.38；N，14.05；S，16.04。
实施例22.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[(甲基亚磺酰基)甲基]-1，3，4-噻

     二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-

     A，X¹＝H，X²＝F，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃S(O)CH₂)。参

     见反应方案1。

向搅拌中的实施例21的硫醚(110mg)在1∶1甲醇/水(4.4mL)中的
悬浮液中加入偏高碘酸钠(65mg)。将反应混合物加热回流30分钟，在
此期间内反应混合物变为均相。将反应混合物冷却，有固体沉淀形
成。过滤除去固体并将滤液浓缩。将得到的残余物溶于甲醇/二氯甲
烷，吸附在硅胶上并通过快速层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗
脱得到89mg标题化合物。

物理性质如下：mp 200-201℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.29，8.23，7.74，
7.55，4.84，4.77，4.64，4.18，3.80，3.42，2.56，1.81；元素分
析实测值：C，46.32；H，4.18；N，13.38；15.44。
实施例23.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(甲硫基)乙基]-1，3，4-噻二唑

     -2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹

     ＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃SCH₂CH₂)。参见反应

     方案1。

步骤1.按照合成(Synthesis)，1986，1070中描述的方法制备
3-(甲硫基)丙酰氯。

步骤2.将实施例3制得的硫代酰肼XVI(357mg)与3-(甲硫基)丙
酰氯(299mg)按照实施例3步骤5的方法反应得到404mg标题化合物。

物理性质如下：mp 211-213℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.24，7.69，7.53，
4.77，4.17，3.79，3.42，2.91，2.10，1.81。元素分析实测值：C，
49.90；H，4.79；N，13.50；S，15.37。
实施例24.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]-1，3，4-

     噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。

     (I-A，X¹＝H，X²＝F，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃S(O)CH₂CH₂)。

     参见反应方案1。

向搅拌中的实施例23的硫醚(170mg)在6.4mL MeOH/H₂O(1∶1)中
的悬浮液中加入偏高碘酸钠(97mg)。将反应液加热回流15分钟，在此
期间内反应混合物变为均相。将反应混合物冷却，有沉淀形成。过滤
除去固体，将滤液吸附在硅胶上并通过快速层析纯化，用7％甲醇的二
氯甲烷溶液洗脱得到150mg白色固体状标题化合物。

物理性质如下：mp 193-194℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.24，7.74，7.54，
4.76，4.17，3.79，3.55，3.42，3.16，2.61，1.81。元素分析实测
值：C，47.70；H，4.64；N，13.02；S，14.83。
实施例25.(S)-5-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-

     氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-乙酸乙酯。(I-A，X¹＝F，X²＝

     H，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃CH₂OCOCH₂)。参见反应方案1。

将实施例3制得的硫代酰肼XVI(587mg)与乙基丙二酰氯(352mg)
按照实施例3步骤5的方法反应得到539mg标题化合物。

物理性质如下：mp 158-159℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.26，7.72，7.52，
4.76，4.38，4.15，3.79，3.69，3.42，1.82，1.21。元素分析实测
值：C，50.94；H，4.61；N，13.22；S，7.56。
实施例26.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-羟基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-

     基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝H，

     X²＝F，R¹＝CH₃CO，R²＝HOCH₂CH₂)。参见反应方案1。

向搅拌中的实施例25的酯(138mg)的异丙醇(3mL)悬浮液中加入
2M硼氢化锂的THF(0.33mL)溶液。将亮黄色的反应混合物室温搅拌4
小时，然后用水终止反应。将反应混合物浓缩。将残余物溶于甲醇/
二氯甲烷，吸附在硅胶上并通过快速层析纯化，用7％甲醇的二氯甲烷
溶液洗脱得到54.0mg白色固体状标题化合物。

物理性质如下：mp 192-194℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.24，7.70，7.51，
5.08，4.77，4.17，3.76，3.42，3.25，1.81。元素分析实测值：C，
50.09；H，4.62；N，14.71；S，8.22。
实施例27.(S)-5-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-

     氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-甲酸乙酯。(I-A，X¹＝F，X²＝

     H，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃CH₂OCO)。参见反应方案1。

将实施例3制得的硫代酰肼XVI(364mg)与乙基草酰氯(198mg)按
照实施例3步骤5的方法反应得到332mg标题化合物。

物理性质如下：mp 220-222℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.37，8.23，7.76，
7.59，4.77，4.43，4.18，3.81，3.42，3.29，1.81，1.35。元素分
析实测值：C，49.53；H，4.23；N，13.53；S，7.79。
实施例28.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-羟基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-

     基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝H，

     X²＝F，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃CH(OH)CH₂)。参见反应方

     案1。

步骤1.按照有机化学杂志1987，52，1780-1789中描述的方法制
备3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁酰氯。

步骤2.将实施例3制得的硫代酰肼XVI(323mg)与3-(叔丁基二
甲基甲硅烷氧基)丁酰氯(468mg)按照实施例3步骤5的方法反应得到
219mg标题化合物。

物理性质如下：mp 200-202℃。¹H-NMR(CDCl₃)δ4.35，2.95，1.23，
0.87，0.07。元素分析实测值：C，51.42；H，4.89；N，14.03；S，
7.93。
实施例29.(S)-N-[[3-[4-(4，5-二氢-5-氧代-1，3，4-噻二唑-2-基)-

     3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝

     H，X²＝F，R¹＝CH₃CO，R²＝HO)。参见反应方案1。

向搅拌中的实施例3步骤4制得的硫代酰肼XVI(339mg)的
THF(10mL)悬浮液中加入双光气(0.16mL)。将反应液加热回流1小时。
将冷却的反应液浓缩。将残余物溶于甲醇/二氯甲烷，吸附在硅胶上
并通过快速层析纯化得到54mg标题化合物。

物理性质如下：mp 230-232℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.22，7.88，7.50，
7.46，4.74，4.15，3.76，3.41，1.81。
实施例30.(S)-N-[[3-[4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯基]-

      2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝F，X²＝H，

      R¹＝CH₃CO，R²＝H₂N)。

制备式I-A化合物的另一种方法如下：将腈XII(在实施例3的步
骤1中制得，1.22g)和氨基硫脲(441.2mg)的混合物在甲磺酸(5mL)中
于70℃加热45分钟。将冷却的反应混合物用1N NH₄OH处理直至有沉淀
生成。过滤分离黄色沉淀并干燥。将固体溶于热乙醇和水并用1N NH₄OH
将溶液调至碱性(pH8)。冷却时有固体析出。过滤收集固体，用水洗
涤并在真空烤箱内于40℃干燥过夜得到982.7mg标题噻二唑。

物理性质如下：mp 261-262℃(分解)。¹H NMR(DMSO)δ8.24，8.06，
7.62，7.45，4.74，4.14，3.76，3.41，1.81；％H₂O(KF)＝0.35％。
元素分析实测值：C，47.42；H，4.09；N，19.75；S，9.14。
实施例31.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯

     基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝H，X²

     ＝F，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃S)。参见反应方案1。

步骤1.按照药物化学杂志1979，22，855-862中描述的方法制备
肼二硫代羧酸甲酯。

步骤2.将实施例3步骤1制得的肼XII(266mg)和肼二硫代羧酸甲
酯(293mg)的混合物在甲磺酸(4mL)中于65℃加热18小时。将反应混合
物冷却并用1M氨水处理，有固体沉淀生成。过滤收集固体。将固体溶
于甲醇/二氯甲烷，吸附在硅胶上并用Biotage 40S柱纯化，用3％甲
醇的二氯甲烷溶液洗脱得到124.5mg白色固体状标题化合物。

物理性质如下：mp 196-198℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.23，7.75，7.54，
4.77，4.16，3.78，3.42，2.80，1.81.％H₂O(KF)2.50；元素分析
实测值：C，45.51；H，3.88；N，14.15；S，16.22。
实施例32.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-

     2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙酰胺。(I-A，X¹＝H，X²＝F，

     R¹＝CH₃CH₂CO，R²＝CH₃)。参见反应方案1。

步骤1.向羟胺盐酸盐(732mg)的吡啶(25mL)溶液中加入实施例3
的标题化合物(693mg)。加入乙醇(2.5mL)后反应混合物变为均相。将
反应混合物加热回流4小时。将反应液冷却至室温，然后过滤收集析
出的产物沉淀得到124mg氨基甲基噁唑烷酮。

步骤2.向步骤1制得的化合物(200mg)的10mL二氯甲烷悬浮液中
加入丙酰氯(113μL)和三乙胺(362μL)。将反应液于70℃加热2小时。
将反应液浓缩并将残余物用乙醚研制。进一步通过层析纯化，用5％
甲醇/二氯甲烷洗脱得到189mg标题化合物。

物理性质如下：mp 249-251℃。¹H-NMR(DMSO)δ8.20，7.69，7.51，
4.78，4.17，3.82，3.43，2.77，2.08，0.93。元素分析实测值：C，
52.78；H，4.66；N，15.32。
实施例33.(S)-3-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-2-

     氟苯基]-1，2，4-噻二唑-5-甲酰胺。(I-B，X¹＝H，X²＝F，

     R¹＝COCH₃，R²＝NH₂CO)。参见反应方案2。

步骤1.将腈XII(实施例3的步骤1中制得，1.11g)溶于温热的
DMSO(3.0mL)并加入碳酸钾粉末(100mg)。将混合物冷却至15℃并加入
30％过氧化氢(900μL)。剧烈的放热反应开始，当反应平息后，移走冷
却浴并将反应液于20℃搅拌15分钟。将反应液用乙醇(100mL)和甲苯
(200mL)稀释并过滤，然后真空浓缩得到橙色油。将该油进行硅胶层
析，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到840mg白色结晶状产物XVII。

物理性质如下：mp 219-20℃；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ8.27，
7.71，7.56，7.53，7.34，4.72，4.12，3.74，3.40，1.80；元素分
析实测值：C，52.55；H，4.90；N，14.12。

步骤2.将步骤1制得的酰胺XVII(100mg)分散在乙腈(4mL)中并
加入氯羰基硫化氯(70μL)。将反应液于80℃加热1.5小时。蒸发溶剂
并将残余物进行硅胶层析，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到黄褐色
固体状产物XVIII(47mg)。

物理性质如下：mp 175℃，分解。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ8，24，
7.92，7.65，7.51，4.75，4.16，3.78，3.41，1.81；

步骤3.将步骤2制得的1，3，4-氧杂噻唑-2-酮XVIII(40mg)于氰
基甲酸乙酯(1.5mL)在甲苯(3.0mL)中混合并加热至回流(130℃)17小
时。在干燥的氮气流下蒸除溶剂并将残余物进行硅胶层析，用5％甲醇
的二氯甲烷溶液洗脱得到21mg黄色固体噻二唑甲酸乙酯(I-B，R²＝
CH₃CH₂CO)。

物理性质如下：mp 115-117℃，¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.25，
7.60，7.28，6.43，4.83，4.53，4.11，3.84，3.69，2.03，1.46。

步骤4.将步骤3制得的噻二唑甲酸乙酯(175mg)溶于甲醇(10mL)
并加入用氨饱和的甲醇(5mL)。将反应液于20℃搅拌2小时。形成黄褐
色沉淀。将溶液用温热的甲醇(10mL)稀释，用脱色炭处理并过滤。将
溶液浓缩并将残余物用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到120mg黄褐色结晶
状标题化合物。

物理性质如下：mp＝238-240℃。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ8.53，
8.26，8.24，7.67，7.49，4.77，4.18，3.80，3.42，1.82。HRMS(FAB)
实测值(C₁₅H₁₄FN₅O₄S+H1)，380.0822。
实施例34.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯基]-2-氧代

     -5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-C，X¹＝F，X²＝H，R¹＝

     COCH₃，R²＝H)。参见反应方案3。

步骤1：将实施例3步骤2中制得的硫代酰胺XIII(0.500g)和N，N-
二甲基甲酰胺二甲缩醛(257μL)在无水二氯甲烷(3.2mL)中的混合物
在氮气下搅拌1小时。然后将反应混合物用乙醚研制，滤出橙色沉淀
并减压干燥得到脒，该产物不经纯化直接用于随后的步骤。mp
163-165℃(分解)。

步骤2：将步骤1制得的脒(0.250g)在无水乙醇(1.7mL)和吡啶
(0.11mL)中的混合物在氮气氛下用羟胺-O-磺酸(85mg)的甲醇
(1.0mL)溶液处理。将形成的混合物室温搅拌45分钟，减压浓缩，用
水(25mL)稀释并用甲醇/氯仿(10/90，4×50mL)萃取。将合并的有
机相用氢氧化钠水溶液(0.1M，50mL)、水(50mL)和盐水(20mL)洗
涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到粗产物。通过反向HPLC
(Zorbax SB-18柱，20-60％乙腈/水洗脱)纯化得到21mg标题化合物。

物理性质如下：mp 199-200℃。¹H NMR(CDCl₃)δ8.71，8.34，
7.76，7.32，6.17，4.85，4.13，3.86，3.72，2.05。
实施例35.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-

      2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-H，其中X¹是H，X²

     是F，R¹是COCH₃，R²是CH₃)。参见反应方案8。

步骤1.将腈XII(实施例3的步骤1中制得，2.77g)、羟胺盐酸盐
(2.08g)和碳酸钠粉末(4.23g)溶于甲醇(30mL)。将反应液加热至回流
2.5小时，反应液变为非常深的颜色。将反应液用1∶1二氯甲烷和甲
醇(50mL)稀释并用硅藻土过滤。将硅藻土用相同的溶剂(50mL)洗涤并
将合并的滤液真空浓缩。将残余物进行硅胶层析，用10％甲醇的二氯
甲烷溶液洗脱得到黄色泡沫，将其用甲醇/乙酸乙酯结晶得到2.2g黄
色结晶固体状的羟基脒XXII。

物理性质如下：mp 196-7℃(分解)；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ9.63，
8.26，7.50，7.31，5.78，4.75，4.13，3.75，3.42，1.83；元素分
析实测值：C，50.23；H，4.89；N，17.96。

步骤2.将步骤1制得的羟基脒XXII(310mg)溶于乙酸酐(3mL)并
于120℃加热3小时。在干燥的氮气流下蒸除溶剂并将残余物进行硅胶
层析，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体。将产物用乙酸
乙酯/己烷重结晶得到145mg白色针状的标题产物。

物理性质如下：mp 177-9℃。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.02，7.62，
7.31，6.13，4.82，4.10，3.83，3.68，2.66，2.03；元素分析实测
值：C，53.55；H，4.64；N，16.41。
实施例36.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代-

     5-噁唑烷基甲基]乙酰胺。(I-H，其中X¹是H，X²是F，R¹是
COCH₃，R²是H)。参见反应方案8。

将羟基脒XXII(实施例3 5的步骤1中制得，200mg)分散在原甲酸三
乙酯(3mL)中并加热回流直至TLC检测表明已不存在原料。加入三乙胺
(3当量)和甲醇(2mL)并将混合物于50℃搅拌17小时。蒸除溶剂并将残
余物进行硅胶层析得到47mg白色固体状所需产物。

物理性质如下：mp 197-9℃。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ9.77，8.27，
8.08，7.75，7.56，4.78，4.19，3.81，3.44，1.83；元素分析实测
值：C，52.51；H，4.45；N，16.37。
实施例37.(S)-3-[4-[5-[(乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷基]-

     2-氟苯基]-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺。(I-H，其中X¹是H，X²

     是F，R¹是COCH₃，R²是H₂NCO)。参见反应方案8。

步骤1.将羟基脒XXII(实施例35的步骤1中制得，930mg)溶于吡
啶(1.0mL)和二氯甲烷(10mL)并将溶液于20℃搅拌。滴加乙基草酰氯
(285μL)并将反应液搅拌1小时。在氮气流下蒸除溶剂并将残余物进行
硅胶层析，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到700mg噁二唑酯粗品。

步骤2.将步骤1制得的酯粗品(700mg)溶于甲醇(15mL)并加入用
氨饱和的甲醇(10mL)。将反应液室温搅拌3小时，然后在冰箱中冷却2
小时。产物从反应混合物中结晶出来，过滤收集得到315mg标题产物。

物理性质如下：mp 218-20℃；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ8.80，8.48，
8.27，8.08，7.74，7.58，4.80，4.20，3.82，3.45，1.84；元素分
析实测值：C，48.35；H，4.13；N，18.48。
实施例38.(S)-N-[[3-[4-(5-氰基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-氟苯基]-

     2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-H，其中X¹是H，X²

     是F，R¹是COCH₃，R²是CN)。

将实施例37的标题酰胺(150mg)溶于吡啶(1.0mL)和THF(2.0mL)
并冷却至0℃。加入三氟乙酸酐(170μL)。将反应液搅拌20分钟，然后
升温至室温并搅拌17小时。在干燥氮气流下蒸除溶剂并将残余物进行
硅胶层析，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到白色固体。用乙酸乙
酯/己烷重结晶得到110mg白色针状的标题产物。

物理性质如下：mp 200-2℃。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.98，7.67，
7.31，7.26，4.78，4.04，3.83，3.58，1.93；元素分析实测值：C，
51.98；H，3.72；N，20.00。
实施例39.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]

     苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-H，其中X¹是H，

     X²是F，R¹是COCH₃，R²是CF₃)。参见反应方案8。

将实施例35的步骤1中制得羟基脒XXII(310mg)溶于吡啶(3.0mL)
并于20℃下加入和三氟乙酸酐(282μL)。将反应液搅拌10分钟，然后
加热至回流30分钟。将反应液缓慢冷却，然后在干燥的氮气流下蒸除
溶剂。将残余物进行硅胶层析，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到
白色固体，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶得到295mg标题产物。

物理性质如下：mp 192-3℃。¹H NMR(300MHz，DMSO)δ8.27，8.10，
7.74，7.60，4.80，4.20，3.81，3.44，1.83。元素分析实测值：C，
46.21；H，3.25；N，14.29。
实施例40.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，2，4-噁二唑-5-基)苯基]-2-氧代-

     5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-I，X¹＝F，X²＝H，R¹＝COCH₃，

     R²＝H)。

标题化合物(57mg)以副产物的形式从实施例34得到。

物理性质如下：mp 199-200℃。¹HNMR(CDCl₃)δ9.12，8.24，8.17，
7.73，7.59，4.79，4.20，3.82，3.44，1.83。元素分析实测值：C，
52.16；H，4.13；N，17.34。
实施例41.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲酰基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-

     基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-A，X¹＝H，

     X²＝F，R¹＝COCH₃，R²＝HC(O)NH)。

向搅拌中的实施例30化合物(184mg)的无水THF(5mL)悬浮液中加
入1H-苯并三唑-1-甲醛(168mg)。将反应混合物加热回流48小时，冷
却并浓缩。将残余物溶于乙醇/乙腈，吸附硅胶上并通过快速层析纯
化，用7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到155mg白色固体状标题化合
物。

物理性质如下：mp 259-260℃(分解)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ12.9，
8.53，8.25，7.71，7.53，4.76，4.17，3.79，3.42，1.81。％H₂O(KF)
＝3.65。元素分析实测值：C，46.29；H，3.92；N，17.65；S，8.04。
实施例42.(S)-N-[[3-[4-[5-(2-氯乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟

     苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-A，X¹＝F，X²

     ＝H，R¹＝COCH₃，R²＝ClCH₂CH₂)。

将实施例3制得的硫代酰肼XVI(250mg)与丙烯酰氯(125μL)按照
实施例3步骤5的方法反应得到196mg标题化合物。

物理性质如下：mp 178-180℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.26，7.73，
7.53，4.76，4.18，4.05，3.80，3.63，3.43，1.82。元素分析实测
值：C，48.94；H，4.08；N，13.96。
实施例43.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-丙烯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]

     苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝F，X²

     ＝H，R¹＝COCH₃，R²＝CH₃CH＝CH)。

将实施例3步骤4中制得的硫代酰肼XVI(200mg)与3-丁烯酰氯
(127mg)按照实施例3步骤5的方法反应得到120mg标题化合物。

物理性质如下：mp 242-244℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.27，7.71，
7.53，6.88，6.76，4.77，3.80，3.42，1.94，1.82。HRMS(EI)实测
值(C₁₇H₁₇FN₄O₃S)，377.1075。
实施例44.(S)-N-[[3-[4-[5-(2-氨基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-

     氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝F，

     X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝H₂NCH₂CH₂)。参见反应方案I。

步骤1.室温及氮气下，将Fmoc-β-Ala-OH(1.0g)悬浮在二氯甲烷
中。加入草酰氯(298μL)，然后加入两滴DMF。室温搅拌过夜后，将反
应液浓缩得到0.75g酰氯(Fmoc-β-Ala-Cl)。

步骤2.将实施例3制得的硫代酰肼XVI(210mg)与Fmoc-β-Ala-
Cl(275mg，步骤1中制得)按照实施例3步骤5的方法反应得到358mg
Fmoc-保护的标题化合物。

步骤3.将步骤2制得的Fmoc-保护的胺(1.3g)溶于哌啶(30mL)并
室温搅拌1小时。将反应液浓缩并将残余物通过快速层析纯化，用5％
甲醇(用NH₃饱和)的二氯甲烷溶液洗脱得到0.59g标题化合物。

物理性质如下：mp 195-197℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.22，7.70，
7.52，4.76，4.17，3.80，3.42，3.32，3.15，2.91，1.82。元素分
析实测值：C，50.19；H，5.07；N，17.92；S，8.02。
实施例45.(S)-N-[[3-[4-[5-[2-(乙酰氨基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-

     基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，

     X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃C(O)NHCH₂CH₂)。

     参见反应方案I。

将实施例44步骤3制得的噻二唑(300mg)与乙酸酐(97μL)和吡啶
(199μL)在20mL二氯甲烷中混合。将反应液加热过夜，然后真空浓缩。
将残余物溶于二氯甲烷和甲醇，吸附在硅胶上并通过快速层析纯化，
用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到251mg标题化合物。

物理性质如下：mp 259-261℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.25，8.08，
7.70，7.53，4.77，4.17，3.79，3.42，3.26，1.82，1.78。元素分
析实测值：C，51.25；H，4.83；N，16.59；S，7.46。
实施例46.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-

     1，3，4-噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙

     酰胺。(I-A，X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝

     CH₃SO₂NHCH₂CH₂)。参见反应方案I。

将实施例44步骤3制得的噻二唑(300mg)悬浮在二氯甲烷(10mL)
中并加入甲磺酰氯(127μL)和三乙胺(458μL)。将反应液于60℃加热3
小时，然后浓缩至干。将残余物溶于二氯甲烷和甲醇中，吸附在硅胶
上并通过快速层析纯化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脱得到145mg标题化
合物。

物理性质如下：mp 213-214℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.25，7.71，
7.53，7.30，4.77，4.17，3.81，3.35，2.92，1.82。元素分析实测
值：C，44.19；H，4.57；N，15.08；S，13.57。
实施例47.(5S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲基亚磺酰基)-1，3，4-噻二唑-

     2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝

     F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃SO)。参见反应方案I。

将实施例31步骤2制得的硫醚(252mg)悬浮在甲醇(5mL)和水(5mL)
中。搅拌下加入偏高碘酸钠(155mg)。将反应混合物加热回流18小时，
然后冷却并浓缩。将残余物溶于甲醇和二氯甲烷，吸附在硅胶上并通
过快速层析纯化，用20％ CH₃CN的乙酸乙酯溶液至5％甲醇的二氯甲烷
溶液洗脱得到104mg标题化合物。

物理性质如下：mp 213-215℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.31，7.76，
7.59，4.77，4.18，3.81，3.42，3.17，1.81。元素分析实测值：C，
44.87；H，3.72；N，13.88；S，15.61。
实施例48.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-甲基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-

     基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝F，

     X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝(CH₃)₂CH)。参见反应方案I。

将实施例3步骤4制得的硫代酰肼XVI(300mg)与异丁酰氯(125μL)
按照实施例3步骤5的方法反应得到150mg标题化合物。

物理性质如下：mp 158℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.22，7.70，7.52，
4.73，3.79，3.79，3.50，3.42，1.82，1.39。元素分析实测值：C，
53.63；H，5.18；N，14.81；S，8.43。
实施例49.(S)-N-[[5-[4-[5-[(乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷

     基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基]乙酰胺。(I-A，

     X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃C(O)NHCH₂)。参

     见反应方案I。

将实施例6步骤2制得的胺(300mg)与二氯甲烷(10mL)和三乙胺
(457μL)混合。将温度降低至0℃并加入乙酰氯(117μL)。将反应液升
温至室温，然后真空浓缩。将固体溶于二氯甲烷和甲醇，吸附在硅胶
上并通过快速层析纯化，用6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到301mg标
题化合物。

物理性质如下：mp 233-235℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.90，8.25，
7.70，7.51，4.77，4.65，4.17，3.81，3.41，1.89，1.82。元素分
析实测值：C，49.98；H，4.45；N，16.95。
实施例50.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-羟基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-

     基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝F，

     X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝HOCH₂CH₂CH₂)。参见反应方案

     I。

步骤1.按照有机化学杂志，1996，61，2413-2427中的描述制备
4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丁酰氯。

步骤2.将实施例3步骤4制得的硫代酰肼XVI(352mg)与本实施例
步骤1制得的酰氯(776mg)按照实施例3步骤5的方法反应。将残余物用
甲醇处理得到363mg标题化合物。

物理性质如下：mp 195-197℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.23.，7.70，
7.51，4.76，4.62，4.16，3.79，3.42，3.16，1.89，1.81；元素分
析实测值：C，51.33；H，4.97；N，14.06；S，7.42。
实施例51.[S-(R*，R*)]-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-羟基乙基)-1，3，4-

     噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
(I-A，X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝S-CH₃CH(OH))。
参见反应方案I。

步骤1.按照“四面体通讯”(Tetrahedron Letters)，1996，37，
3515-3518中的描述制备L-乳酸酰氯的叔丁基二甲基甲硅烷基醚。

步骤2.将实施例3步骤4制得的硫代酰肼XVI(414mg)与本实施例
步骤1制得的酰氯(563mg)按照实施例3步骤5的方法反应。将残余物
用甲醇处理得到383mg标题化合物。

物理性质如下：mp 202-203℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.25，7.70，
7.52，6.39，5.15，4.76，4.17，3.79，3.42，1.81，1.53。元素分
析实测值：C，50.28；H，4.44；N，14.73；S，8.42。
实施例52.[S-(R*，S*)]-N-[[3-[3-氟-4-[5-(1-羟基乙基)-1，3，4-噻

     二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-

     A，X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝R-CH₃CH(OH))。

     参见反应方案I。

步骤1.按照“四面体通讯”，1996，37，3515-3518中的描述制
备R-乳酸酰氯的叔丁基二甲基甲硅烷基醚。

步骤2.将实施例3步骤4制得的硫代酰肼XVI(414mg)与本实施例
步骤1制得的酰氯(563mg)按照实施例3步骤5的方法反应。将残余物
用甲醇处理得到383mg标题化合物。

物理性质如下：mp 209-210℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.23，7.70，
7.51，6.41，5.15，4.76，4.17，3.79，3.42，1.81，1.50；元素分
析实测值：C，50.32；H，4.66；N，14.56；S，8.27。
实施例53.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-硝基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-

     基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(I-A，X¹＝F，

     X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝O₂NCH₂CH₂)。参见反应方案I。

步骤1.按照“药学杂志”(J.Pharm.Sci.)，1978，67，421-3
中的描述制备3-硝基丙酰氯。

步骤2.将实施例3步骤4制得的硫代酰肼XVI(300mg)与本实施
例步骤1制得的酰氯(164mg)按照实施例3步骤5的方法反应。

物理性质如下：mp 195-197℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.23，7.71，
7.53，5.09，4.76，4.17，3.81，3.42，1.82。元素分析实测值：C，
46.87；H，4.19；N，16.79；S，7.70。
实施例54.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(3-硝基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-

     基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝F，

     X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝O₂NCH₂CH₂CH₂)。参见反应方

     案I。

步骤1.按照“化学药物通讯”(Chem.Pharm.Bull.)，1992，40，
2338-2343中的描述制备4-硝基丁酰氯。

步骤2.将实施例3步骤4制得的硫代酰肼XVI(1.44g)与本实施
例步骤1制得的酰氯(86gmg)按照实施例3步骤5的方法反应。

物理性质如下：mp 183-185℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.26，7.71，
7.53，4.76，4.69，4.17，3.80，3.42，3.24，2.40，1.82。元素分
析实测值：C，48.50；H，4.44；N，16.14；S，7.45。
实施例55.[S-(R*，R*)]-N-[[3-[4-[5-(1-氨基乙基)-1，3，4-噻二唑-

     2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I- 

     A，X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝S-CH₃CHNH₂)。参

     见反应方案I。

步骤1.将实施例3步骤4制得的硫代酰肼XVI(383mg)与FMOC-
Ala-Cl(503mg)按照实施例3步骤5的方法反应得到保护形式的氨基乙
基噻二唑。

步骤2.将步骤1制得的保护形式的噻二唑(355mg)在哌啶(8.4mL)
中室温搅拌1小时，然后浓缩。将残余物用乙醚研制，过滤分离固体
并干燥。将固体溶于甲醇/二氯甲烷，吸附在硅胶上并通过快速层析
纯化，用7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到211mg标题化合物。

物理性质如下：mp 184-186℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.24，7.70，
7.50，4.76，4.40，4.17，3.78，3.42，2.57，1.81，1.44。元素分
析实测值：C，49.49；H，5.10；N，17.93；S，8.11。
实施例56.[S-(R*，S*)]-N-[[3-[4-[5-(1-氨基乙基)-1，3，4-噻二唑-

     2-基]-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-

     A，X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝R-CH₃CHNH₂)。参见

     反应方案I。

步骤1.将实施例3步骤4制得的硫代酰肼XVI(359mg)与FMOC-D-
Ala-Cl(472μL)按照实施例3步骤5的方法反应得到保护形式的氨基乙
基噻二唑。

步骤2.将本实施例步骤1制得的噻二唑(390mg)的哌啶(9mL)悬
浮液室温搅拌1小时然后浓缩。将残余物用乙醚研制，过滤分离固体
并干燥。将固体溶于甲醇/二氯甲烷，吸附在硅胶上并通过快速层析
纯化，用7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到229mg标题化合物。

物理性质如下：mp 201-203℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.24，7.70，
7.51，4.76，4.40，4.16，3.79，3.42，3.33，2.63，1.81，1.44。
元素分析实测值：C，49.27；H，5.03；N，17.90；S，8.07。
实施例57.(S)-N-[[3-[4-[5-(3-氨基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-

     氟苯基]-2-氧代-5-蒸唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝F，

     X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝H₂NCH₂CH₂CH₂)。参见反应方案

     I。

将实施例54步骤2制得的3-硝基丙基噻二唑(400mg)溶于
MeOH(100mL)和DMF(25mL)。加入阮内镍(约1.0g)并将反应液置于Parr
装置中于氢气(45磅/平方英寸)下过夜。将反应液过滤并浓缩。将残
余物溶入氯仿和甲醇中，吸附在硅胶上并通过快速层析纯化，用1.5％
MeOH(用NH₃饱和)的二氯甲烷溶液洗脱得到193mg标题化合物。

物理性质如下：mp 181-183℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.23，7.70，
7.52，4.77，4.16，3.81，3.42，3.17，2.61，1.82。元素分析实测
值：C，51.36；H，5.04；N，17.23；S，7.85。
实施例58.(S)-N-[3-[5-[4-[5-[(乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷

     基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]丙基]乙酰胺(I-A，

     X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃C(O)NHCH₂CH₂CH₂)。

     参见反应方案I。

将实施例57制得的3-氨基丙基噻二唑(300mg)在室温及氮气下溶
于二氯甲烷(20mL)。加入乙酸酐(90μL)和吡啶(185μL)，将反应液加
热回流1小时。然后将反应液冷却并浓缩。将残余物溶于甲醇和二氯
甲烷，吸附在硅胶上并通过快速层析纯化，用3％MeOH(用NH₃饱和)
的二氯甲烷溶液洗脱得到287mg标题化合物。

物理性质如下：mp 229-230℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.23，7.93，
7.71，7.53，4.77，4.17，3.82，3.42，3.13，1.88，1.82，1.79。
元素分析实测值：C，52.04；H，5.10；N，15.89；S，7.27。
实施例59.(S)-N-[[3-[4-(5-乙酰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-氟苯

     基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝F，X²

     ＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃CO)。参见反应方案I。

步骤1.按照合成，1975，163-164中的描述制备丙酮酰氯。

步骤2.将实施例3步骤4制得的硫代酰肼XVI(959mg)与本实施
例步骤1制得的酰氯(655mg)按照实施例3步骤5的方法反应得到442mg
标题化合物。

物理性质如下：mp 242-244℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.35，8.27，
7.75，7.56，4.78，4.18，3.81，3.43，2.74，1.81。元素分析实测
值：C，50.43；H，4.03；N，14.75；S，8.35。
实施例60.(S)-N-[[3-[4-[5-(3-氯丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-氟

     苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝F，X²

     ＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝ClCH₂CH₂CH₂)。参见反应方案I。

将实施例3步骤4制得的硫代酰肼XVI(322mg)与4-氯丁酰氯
(140μL)按照实施例3步骤5的方法反应得到标题化合物(306mg)。

物理性质如下：mp 199-200℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.23，7.73，
7.52，4.77，4.17，3.79，3.74，3.42，3.29，2.27，1.8。元素
分析实测值：C，49.08；H，4.50；N，13.45；Cl.8.52；S，7.62。
实施例61.(S)-N-[[3-[4-[5-(3-氰基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-

     3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝

     F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝NCCH₂CH₂CH₂)。参见反

     应方案I。

将实施例60制得的氯化物(145mg)和四丁基氰化铵(189mg)在无
水DMF(3.5mL)中的混合物于80℃加热30分钟。真空蒸除DMF并将残余
物溶于溶于甲醇/二氯甲烷。过滤分离形成的固体并干燥得到81mg
标题化合物。

物理性质如下：mp 186-187℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.24，7.73，
7.55，4.77，4.17，3.79，3.42，3.24，2.63，2.08，1.81。元素
分析实测值：C，51.05；H，4.74；N，16.47；S，7.59。
实施例62.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(甲基磺酰基)-1，3，4-噻二唑-2-

     基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝

     F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃SO₂)。参见反应方案I。

将实施例31步骤2制得的硫醚(206mg)溶于甲醇(2mL)和水
(2mL)。加入Oxone(过硫酸氢甲制剂)(431mg)并将反应混合物加热
回流4小时。将反应混合物冷却，过滤分离固体，然后用水洗涤。将
固体溶于甲醇/二氯甲烷，吸附在硅胶上并通过快速层析纯化，用6％
甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到166mg标题化合物。

物理性质如下：mp 244-245℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.36，8.24，
7.80，7.62，4.78，4.19，3.81，3.65，3.43，1.81。元素分析实测
值：C，43.08；H，3.90；N，13.28；S，14.92。
实施例6 3.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[3-(羟基亚氨基)丁基]-1，3，4-噻

      二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-

      A，X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃C(NOH)CH₂CH₂)。

      参见反应方案I。

将实施例16步骤2制得的酮(330mg)溶于乙醇(20mL)和二氯甲烷
(15mL)。加入羟胺盐酸盐(169mg)并将反应液在氮气氛下于60℃加热
过夜。然后将反应液浓缩并将残余物溶于甲醇和二氯甲烷，吸附在硅
胶上并通过快速层析纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到304mg
标题化合物。

物理性质如下：mp 218-220℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.23，7.70，
7.50，4.76，4.17，3.79，3.42，3.29，2.64，1.82，1.78。元素分
析实测值：C，50.58；H，4.78；N，16.36；S，8.07。
实施例64.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(羟基亚氨基)乙基]-1，3，4-噻

     二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-

     A，X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝HC(NOH)CH₂)。参

     见反应方案I。

室温下，在乙腈(5mL)中制备氯化亚锡(407mg)、苯硫酚(462mg)
和三乙胺(0.98mL)的混合物。将实施例53步骤2制得的硝基乙基噻二
唑(585mg)的1∶1甲醇和二氯甲烷(5mL)溶液加入该混合物中。将反应
液搅拌2小时，然后浓缩至干。将残余物吸附在硅胶上并通过硅胶层
析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到205mg标题化合物。

物理性质如下：mp 228-230℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.25，7.70，
7.55，7.08，4.80，4.16，3.79，3.42，1.81。元素分析实测值：C，
48.51；H，4.17；N，17.39；S，7.88。
实施例65.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[3-(甲氧基亚氨基)丁基]-1，3，4-

     噻二唑-2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。

     (I-A，X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝

     CH₃C(NOCH₃)CH₂CH₂)。参见反应方案I。

将实施例16步骤2制得的酮(200mg)溶于MeOH(2mL)和
H₂O(6mL)。向该溶液中加入甲氧基胺盐酸盐(45mg)、Na₂CO₃(28mg)
和一滴乙酸。将反应液于100℃加热2小时。将反应液冷却并过滤除去
固体。将滤液进行快速层析，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到104mg
标题化合物。

物理性质如下：mp 220-221℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.26，7.73，
7.55，4.78，4.19，3.80，3.73，3.44，3.33，2.67，1.85，1.83。
元素分析实测值：C，52.13；H，5.03；N，15.78；S，7.20。
实施例66.(S)-N-[[5-[4-[5-[(乙酰氧基乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-

     3-噁二唑基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基]乙酰

     胺。(I-A，X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝

     CH₃CO₂CH₂C(O)NHCH₂)。参见反应方案I。

将实施例6步骤2制得的胺(605mg)溶于二氯甲烷(25mL)。向该溶
液中加入乙酰氧基乙酰氯(348μL)和吡啶(541μL)。将反应液加热回流
1小时。蒸除溶剂，将残余物吸附在硅胶上并通过快速层析纯化，用
5％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱得到445mg标题化合物。

物理性质如下：mp 210-211℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.00，8.27，
7.74，7.55，4.75，4.54，4.20，3.82，3.44，2.11，1.84。元素分
析实测值：C，48.41；H，4.24；N，14.63；S，6.58。
实施例67.(S)-N-[[5-[4-[5-[(羟基乙酰氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑
烷基-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基]乙酰胺。(I-A，
X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝HOCH₂C(O)NHCH₂)。参
见反应方案I。

将实施例66制得的噻二唑(250mg)于室温下悬浮在MeOH(8mL)中
并加入碳酸钾(104mg)。将反应液室温搅拌30分钟，然后用二氯甲烷
稀释直至形成均相。过滤除去固体并将反应液浓缩。将残余物溶于甲
醇和二氯甲烷，吸附在硅胶上并通过快速层析纯化，用8％MeOH的二
氯甲烷溶液洗脱得到108mg标题化合物。

物理性质如下：mp 202-5℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.80，8.26，7.73，
7.55，5.26，4.76，4.19，3.89，3.82，3.44，1.84。元素分析实测
值：C，47.76；H，4.39；N，15.97；S，7.28。
实施例68.(S)-N-[5-[4-[5-[(乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-3-噁唑烷

     基]-2-氟苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-(乙酰氧基)乙酰

     胺。(I-A，X＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝

     CH₃CO₂CH₂C(O)NH)。参见反应方案I。

将实施例30制得的氨基噻二唑(100mg)溶于吡啶(5mL)并在冰浴
中冷却。加入乙酰氧基乙酰氯(184μL)并移走冰浴。将反应液搅拌30
分钟然后真空浓缩。将残余物溶于甲醇/二氯甲烷，吸附在硅胶上，
用4％MeOH的二氯甲烷溶液作为洗脱剂进行快速层析得到89mg标题化
合物。

物理性质如下：mp 245-246℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ13.0，8.26，
7.71，7.55，4.85，4.78，4.19，3.82，3.44，2.14，1.84。元素分
析实测值：C，47.66；H，4.14；N，14.94；S，6.74。
实施例69.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[(甲基磺酰基)甲基]-1，3，4-噻二

     唑-2-基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，

     X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃SO₂CH₂)。参见反

     应方案I。    

将实施例21步骤2制得的硫醚(177mg)悬浮在1∶1甲醇/水(4.0mL)
中并加入oxone(359mg)。将反应混合物加热回流2小时，然后冷却。
过滤分离固体，用水洗涤并干燥。将固体溶于THF/丙酮，吸附在硅
胶上并通过快速层析纯化，用5％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱得到136mg
标题化合物。

物理性质如下：mp 216-217℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.32，8.25，
7.74，7.59，5.32，4.79，4.20，3.83，3.45，3.16，1.84。元素分
析实测值：C，44.68；H，4.06；N，12.95；S，14.65。
实施例70.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1，3，4-噻

     二唑-2-基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
(I-A，X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃SO₂CH₂CH₂)。
参见反应方案I。

将实施例23步骤2制得的硫醚(303mg)悬浮在1∶1甲醇/水(8mL)
中。加入Oxone(590mg)并将反应混合物加热回流3小时，然后冷却。
过滤分离固体，用水洗涤并干燥。将固体溶于THF/丙酮，吸附在硅胶
上并通过快速层析纯化，用5％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱得到213mg
标题化合物。

物理性质如下：mp 217-218℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.26，7.76，
7.56，4.78，4.19，3.81，3.69，3.63，3.44，3.08，1.83。元素分
析实测值：C，45.61；H，4.41；N，12.52；S，14.32。
实施例71.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-

     5-噁唑烷基]甲基]丙酰胺。(I-A，X¹＝F，X²＝H，R¹＝

     CH₃CH₂CO，R²＝H)。参见反应方案I。

步骤1.将实施例9制备的噻二唑(1.65g)溶于MeOH(130mL)并加
入6M HCl(42mL)。将反应液加热回流24小时，然后冷却并用乙醚(20mL)
稀释。滤出沉淀，用乙醚洗涤并干燥得到1.60g氨基甲基噁唑烷酮盐
酸盐。

步骤2.将步骤1制得的氨基甲基噁唑烷酮(249mg)溶于THF(10mL)
并加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)。将反应液在冰浴中冷却并加入丙酰
氯(98μL)。移走冰浴，将反应液搅拌1小时。分离两液相，将水相用
二氯甲烷萃取。将合并的有机相用甲醇(10mL)稀释以溶解悬浮的固
体。将有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用叔丁基甲基
醚和数滴甲醇研制得到固体，将固体过滤并干燥得到234mg标题化合
物。

物理性质如下：mp 232-234℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.70，8.31，
8.17，7.73，7.54，4.79，4.18，3.82，3.44，2.08，0.93。元素分
析实测值：C，50.77；H，4.27；N，15.75；S，9.15。
实施例72.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-甲氧基乙基)-1，3，4-噻二唑-

     2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]丙酰胺。(I-A，X¹＝

     F，X²＝H，R¹＝CH₃CH₂CO，R²＝CH₃OCH₂CH₂)。参见反应

     方案I。

步骤1.将实施例42制得的2-氯乙基噻二唑(760mg)溶于
MeOH(60mL)并加入6M HCl(22mL)。将溶液回流24小时，然后冷却并用
乙醚(20mL)稀释。滤出沉淀，用乙醚洗涤并干燥得到800mg 2-甲氧基
乙基噻二唑中间体胺的盐酸盐。

步骤2.将步骤1制得的胺盐(700mg)于0℃下溶于15mL THF和15
mL饱和碳酸钠水溶液的混合物。加入丙酰氯(170μL)并将反应混合物
室温搅拌3小时。将反应液浓缩，将残余物溶于甲醇和二氯甲烷并吸
附在硅胶上。将产物通过快速层析纯化，用2.5％甲醇(用NH₃饱和)的
二氯乙烷溶液洗脱得到175mg标题化合物。

物理性质如下：mp 189-190℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.24，8.16，
7.70，7.52，4.78，4.16，3.81，3.69，3.44，3.37，3.29，2.08，
0.93。元素分析实测值：C，52.78；H，5.21；N，13.65；S，7.78。
实施例73.(S)-N-[[3-[3-氟-4-[5-(2-甲氧基乙基)-1，3，4-噻二唑-

     2-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。(I-A，X¹＝

     F，X²＝H，R¹＝CH₃CO，R²＝CH₃OCH₂CH₂)。参见反应方

     案I。

将实施例72步骤1制得的胺盐(150mg)于0℃下溶于THF(5mL)和饱
和碳酸钠水溶液(5mL)的混合物。向该溶液中加入乙酰氯(30μL)，将
反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应液用水(5mL)稀释并用二
氯甲烷萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到142mg标
题化合物。    

物理性质如下：mp 187-188℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.26，7.73，
7.53，4.78，4.20，3.85，3.71，3.45，3.40，3.31，1.84。元素分
析实测值：C，51.43；H，4.97；N，13.95；S，8.03。
实施例74.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-

     5-噁唑烷基]甲基]硫代乙酰胺。(I-A，X¹＝F，X²＝H，R¹

     ＝CH₃CS，R²＝H)。参见反应方案I。

将实施例71步骤1制得的胺的盐酸盐(300mg)溶于THF(10mL)。向
该溶液中加入三乙胺(507μL)和二硫代乙酸乙酯(210μL)。将反应混合
物室温搅拌1.5小时，然后浓缩至干。将残余物加入二氯甲烷中并用
10％KHSO₄溶液、水和盐水洗涤。将水相再次用二氯甲烷洗涤。将合并
的有机层用硫酸镁干燥，过滤并吸附在硅胶上以通过快速层析进行纯
化，用2.5％MeOH的二氯甲烷溶液洗脱得到175mg标题化合物。

物理性质如下：mp 195-196℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.4，9.7，
8.31，7.74，7.56，5.00，4.23，3.90，2.43。元素分析实测值：C，
47.53；H，3.89；N，15.70；S，18.08。
实施例75.(S)-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-5-

     噁唑烷基]甲基]硫脲。(I-A，X¹＝F，X²＝H，R¹＝H₂NCS，

     R²＝H)。参见反应方案I。

步骤1.将实施例71步骤1制得的胺的盐酸盐(500mg)溶于60mL二
氯甲烷。将溶液于0℃下加入到搅拌中的1，1′-硫代羰基-二-2-(1H)-
吡啶酮(422mg)的二氯甲烷(18mL)溶液中。将反应液升温至室温并搅
拌过夜。加入三乙胺(315μL)并将反应液继续搅拌1小时。然后将反应
液用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物吸附在硅
胶上并通过快速层析纯化，用20％乙腈的二氯甲烷溶液洗脱得到250mg
异硫氰酸酯，将其直接用于随后的反应。

步骤2.将步骤1制得的异硫氰酸酯(240mg)溶于THF(20mL)并将
形成的溶液冷却至0℃。向反应液中通入氨气泡6分钟。将反应液密封
并放置45分钟。将反应液浓缩并用乙醚和数滴甲醇研制得到230mg标
题化合物。

物理性质如下：mp 215-217℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.85，8.31，
7.93，7.74，7.55，7.20，4.90，4.20，3.85。元素分析实测值：C，
43.91；H，3.59；N，19.40；S，17.92。
实施例76.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-2-氧代-

     5-噁唑烷基]甲基]硫代丙酰胺。(I-A，X¹＝F，X²＝H，R¹

     ＝CH₃CH₂CS，R²＝H)。参见反应方案I。

将实施例71步骤2制得的噻二唑丙酰胺(238mg)溶于1，4-二氧六
环(7mL)并向该溶液中加入Lawesson′s试剂(286mg)。将反应液于100
℃加热18小时。真空蒸除二氧六环并将残余物溶于甲醇和二氯甲烷，
吸附在硅胶上并通过快速层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得
到225mg标题化合物。

物理性质如下：mp 179-181℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.3，9.80，
8.31，7.73，7.55，5.02，4.23，3.92，2.58，1.13。元素分析实测
值：C，48.94；H，4.36；N，14.84；S，17.21。
实施例77.N-[((5S)-3-{4-[5-(氨基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-

     氟苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]硫代乙酰胺。
(I-A，X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CS，R²＝H₂NCH₂)。参
见反应方案I。

步骤1.将实施例6步骤1制得的FMOC-保护的胺(3.0g)溶于60mL
1，4-二氧六环。加入Lawesson′s试剂(2.13g)并将反应液于100℃加热
2小时。将反应液冷却至室温并用乙醚稀释。将形成的沉淀用甲醇研
制得到2.6g硫代酰胺。

步骤2.将步骤1制得的硫代酰胺(2.4g)的41mL哌啶溶液室温搅
拌30分钟。然后将反应混合物浓缩。通过快速层析纯化，用10％甲醇
的二氯甲烷溶液洗脱得到1.17g标题化合物。

物理性质如下：mp 205-206℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.35，8.25，
7.73，7.55，5.00，4.24，4.16，3.90，2.58，2.50。元素分析实测
值：C，47.12；H，4.26；N，18.16；S，16.48。
实施例78.2-({[5-(4-{(5S)-5-[(硫代乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-

     1，3-噁唑烷-3-基}-2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基}

     氨基)-2-氧代乙基乙酸酯。(I-A，X¹＝F，X²＝H，R¹＝

     CH₃CS，R²＝CH₃CO₂CH₂CONHCH₂)。参见反应方案I。

将实施例77步骤2制得的胺(850mg)在35mL二氯甲烷中搅拌。向
其中加入乙酰氧基乙酰氯(480μL)和吡啶(730μL)。将反应液加热回流
1小时。将反应液冷却至室温并浓缩。用1％NH₄OH、10％异丙醇和89％
氯仿作为洗脱剂通过快速层析进行纯化，导致乙酰氧基乙酰胺的部分
水解而得到化合物的混合物。将该混合物通过快速层析进一步纯化，
用5％甲醇的氯仿溶液洗脱得到157mg标题化合物。

物理性质如下：mp 145-146℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.35，9.00，
8.28，7.74，7.54，5.00，4.75，4.55，4.25，3.94，2.50，2.11。
元素分析实测值：C，47.18；H，4.28；N，14.21；S，12.82。
实施例79.N-{[5-(4-{(5S)-5-[(硫代乙酰基氨基)甲基]-2-氧代-

1，3-噁唑烷-3-基}-2-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]甲

基}-2-羟基乙酰胺。(I-A，X¹＝F，X²＝H，R¹＝CH₃CS，R²

＝HOCH₂CONHCH₂)。参见反应方案I。

将实施例78第一次层析分离得到的混合物通过快速层析进一步
纯化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脱得到319mg标题化合物。

物理性质如下：mp 182-184℃。¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.40，8.80，
8.27，7.73，7.57，5.62，5.00，4.74，4.24，3.90，2.50。元素分
析实测值：C，46.28；H，4.15；N，15.88；S，14.31。