芳基磺酰胺
相关申请
本申请要求美国临时申请系列号60/427,670(2002年11月18日提 交)的优先权。该优先权申请的公开通过引用全文结合到本文中。
发明背景
本发明提供有效抑制各种趋化因子(如TECK)与CCR9受体结合及 其功能的化合物、包含一种或多种此类化合物或其药学上可接受的 盐的药用组合物。作为对CCR9受体的拮抗剂或调节剂，所述化合物 和组合物具有治疗炎症性和免疫性疾病和病症的效用。
趋化因子为由范围广泛的各种细胞释放的趋化性细胞因子，其 将各种类型的免疫系统细胞(如巨噬细胞、T细胞、嗜酸性细胞、嗜碱 性细胞和嗜中性白细胞)吸引到炎症部位(Schall，Cytokine，3：165-183 (1991)，Schall等，Curr.Opin.Immunol，6：865 873(1994)和Murphy，Rev. Immun.，12：593-633(1994)的评述)。除了刺激趋化性外，其它的改变 可由应答细胞中的趋化因子选择性地引起，包括细胞形态的改变、细 胞内游离钙离子([Ca2+])浓度的短暂升高、颗粒胞吐作用、整联蛋白 向上调节、生物活性脂质的形成(如，白三烯)和与白细胞激活有关的 突发性呼吸。因此，趋化因子为炎性应答的早期引发剂，其引起炎性 介质的释放、趋化性和感染或炎症部位的外渗。
T淋巴细胞(T细胞)浸润进入小肠和结肠与腹部疾病、食物过敏、 类风湿性关节炎、人炎性肠道疾病(IBD)(其包括Crohn氏病和溃疡性 结肠炎)的发病机理有关。阻断相关的T细胞群体与肠的联系能达到有 效地治疗人的IBD。最近，已注意到趋化因子受体9(CCR9)在患有小 肠炎症(如Crohn氏病)和腹部疾病的患者的外周血液中升高的肠-归巢 T细胞上表达。到目前为止，仅鉴定的CCR9配体，TECK(胸腺-表达 的趋化因子)在小肠中表达，目前认为该配体受体对在IBD的发展中 起关键作用。特别是，该配体受体对介导引起T细胞向肠迁移的疾病。 参见例如，Zaballos等，J Immunol.，162(10)：5671-5675(1999)；Kunkel等.， J Exp.Med. 192(5)：761-768(2000)；Papadakis等，J Immunol.， 165(9)：5069-5076(2000)；Papadakis等，Gastroenterology，121(2)：246- 254(2001)；Campbell等.，J Exp.Med.，195(1)：135-141(2002)；Wurbel等， Blood，98(9)：2626-2632(2001)；及Uehara等，J Immunol，168(6)：2811- 2819(2002)。
调节CCR9的功能的化合物的鉴定代表一个用于治疗炎性和其它 的与CCR9激活有关的病症和疾病(如炎性肠道疾病)的治疗药物的极 具吸引力的新家族。
发明简述
本发明涉及用于调节CCR9趋化因子活性的化合物及其药学上可 接受的盐、组合物以及方法。在此所述化合物及其盐、组合物和方 法用于治疗或预防CCR9-介导的疾病或病症，包括某些炎性和免疫调 节紊乱和病症。
在一个实施方案中，本发明化合物具有式(I)：
其中X、Y和Z如下定义。这些化合物的盐也在本发明范围内。
在另一方面，本发明提供用于调节CCR9趋化因子活性的组合 物。在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含根据本发明的化合 物和药学上可接受的载体或赋形剂。
在又一方面，本发明提供调节细胞中的CCR9功能的方法，该方 法包括使所述细胞与治疗有效量的本发明化合物或组合物接触。
在再一方面，本发明提供调节CCR9功能的方法，该方法包括使 CCR9蛋白质与治疗有效量的本发明化合物或组合物接触。
在另外的一个方面，本发明提供治疗CCR9-介导的疾病或病症的 方法，该方法包括给予患者安全和有效量的本发明化合物或组合物。
除了本文提供的化合物外，本发明还提供含有一种或多种此类化 合物的药用组合物，以及，在主要治疗与CCR9信号活性有关的疾病 的治疗方法中应用这些化合物的方法。
图的简述
图1所示的是在实施例119测试的CCR9拮抗剂的体内效果的图 示。实心三角形：媒介物；空心圆圈：下式的CCR9拮抗剂：
发明详述
总论
本发明涉及用于调节趋化因子受体功能(特别是CCR9功能)的化 合物及其盐、组合物和方法。在其各种形式中本文所用的调节趋化 因子受体活性意欲包括与具体的趋化因子受体(优选为CCR9受体)有 关的活性的拮抗作用、激动作用、部分拮抗作用、反向激动作用和/ 或部分激动作用。因此，本发明的化合物为能调节哺乳动物CCR9(例 如，人CCR9蛋白)的至少一种功能或特性的化合物。化合物调节CCR9 的功能的能力可在结合试验(如，配体结合或激动剂结合)、迁移试验、 信号试验(如，哺乳动物G蛋白的激活，胞质游离钙浓度的快速和短暂 增加的诱导)和/或细胞应答试验(如，白细胞的趋化性、胞吐作用或炎 性介质释放的刺激)中得到证实。
缩写和定义
当描述本发明的化合物、组合物、方法和过程时，下列术语具 有以下含义，除非另外指明。
当描述本发明的化合物、组合物、方法和过程时，下列术语具 有以下含义，除非另外指明。
“烷基”本身或作为其它取代基的部分时指烃基，其可以是具 有指定数目的碳原子(即，C1～8表示1-8个碳原子)的直链、环状或支链 烃基，或其组合。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、环戊基、(环己基)甲 基、环丙基甲基等。
″环烷基″指具有指定数目的环原子(如，C3-6环烷基)且为完全饱和 的或者在环的连接(vertices)上不具有双键的烃环。″环烷基″也意指二 环和多环的烃环，例如，二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷等。
″亚烷基″本身或作为其它取代基的部分时表示源自烷烃的二价基 团，例如-CH2CH2CH2CH2-。典型地，本发明优选具有8个或8个以下 碳原子的烷基(或亚烷基)。
″链烯基″指不饱和的烃基，其可以是直链、环状或支链烃基，或 其组合。优选具有2-8个碳原子的链烯基。所述链烯基可含有1、2或3 个碳-碳双键。链烯基的实例包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正 丁-2-烯基、正己-3-烯基等。
″烷氧基″和″烷硫基″(或硫代烷氧基)按照其常规意义使用，分别 指烷基通过氧原子或硫原子连接于分子的剩余部分。烷氧基和硫代 烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、环戊氧基、 硫代甲氧基等。
″炔基″指不饱和的烃基，其可以是直链、环状或支链烃基，或其 组合。优选具有2-8个碳原子的炔基。炔基可含有1、2或3个碳-碳三 键。炔基的实例包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基 等。
″芳基″指具有单环或多环(其稠合在一起或经共价连接)的多不饱 和的芳族烃基。优选具有6-10个碳原子的芳基。芳基的实例包括苯基 和萘-1-基、萘-2-基、联苯基等。
″卤代基″或″卤素″本身或作为取代基的部分时指氯、溴、碘或氟 原子。此外，″卤代烷基″指一卤代基烷基或多卤代基烷基，最常见被1- 3个卤原子取代。实例包括1-氯代乙基、3-溴代丙基、三氟甲基等。
″杂环基″指含有至少一个杂原子的饱和的或不饱和的非-芳族基 团。″杂芳基″指含有至少一个杂原子的芳族基团。各杂环基和杂芳基 可以被连接在任何可利用的环碳或杂原子上。各杂环基和杂芳基可 具有一个或多个环。当存在多环时，它们可以稠合在一起或经共价连 接。各杂环基和杂芳基必须含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子(通 常为1-5个杂原子)。优选这些基团含有0-3个氮原子、0-1个硫原子和0-1 个氧原子。饱和的和不饱和的杂环基的实例包括吡咯烷、咪唑烷、 吡唑烷、哌啶、1，4-二氧六环、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、3-吡咯啉等。 不饱和的和芳族杂环基的实例包括吡咯、咪唑、噻唑、唑、呋喃、 噻吩、三唑、四唑、二唑、吡唑、异唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、 哒嗪、嘧啶、三嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并 吡唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉等。杂环基和杂 芳基可以是未取代的或取代的。对于取代的基团，取代可以发生在碳 或杂原子上。例如，当取代为＝O时，则得到的基团可具有羰基(-C(O)-) 或N-氧化物(-N(O)-)。
取代的烷基、取代的链烯基、取代的炔基和取代的环烷基的合 适的取代基包括-卤基、-OR′、-NR′R″、-SR′、-SiR′R″R、-OC(O)R′、 -C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′- C(O)NR″R、-NR″C(O)2R′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、- NR′S(O)2R″、-CN、氧代(＝O或-O-)和-NO2，取代基的数目在0-(2m′+1) 范围内，其中m′为这类取代基团的碳原子的总数。
取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环基的合适的取代基包 括-卤基、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的链烯基、未取 代的或取代的炔基、未取代的或取代的环烷基、-OR′、氧代(＝O或-O)、 -OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、 -OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R、-NH- C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、 -S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″和-N3，取代基的数目在0至芳族环系上开 放化合价的总数范围内。
上面所用的R′、R″和R各自独立指各种基团，包括氢、卤素、 未取代的或取代的C1～8烷基、未取代的或取代的C3～6环烷基、未取代 的或取代的C2～8链烯基、未取代的或取代的C2～8炔基、未取代的或取 代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的杂环基。 优选R′、R″和R独立指选自以下的各种基团：氢、未取代的C1-8烷基、 未取代的杂烷基、未取代的芳基、由1-3个卤素取代的芳基、未取代 的C1-8烷基、未取代的C1-8烷氧基、未取代的C1-8硫代烷氧基或未取代 的芳基-C1-4烷基。当R′和R″连接于相同的氮原子时，它们可以与该氮 原子结合，形成3-、4-、5-、6-或7-元环(例如、-NR′R″包括1-吡咯烷 基和4-吗啉基)。
或者，芳基、杂芳基或杂环基环的相邻原子上的两个取代基可 以任选被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基取代，其中T和U独立为- NR′、-O-、-CH2-或单键，q为0-2的整数。或者，芳基或杂芳基环的相 邻原子上的两个取代基可以任选被式-A(CH2)r-B-的取代基取代，其中 A和B独立为-CH2-、-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或 单键，r为1-3的整数。如此形成的新环的其中一个单键可以任选被双 键取代。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选 被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基取代，其中s和t独立为0-3的整数，X为 -O-、-NR′、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中 的取代基R′选自氢或未取代的C1-6烷基。
″杂原子″意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
″药学上可接受的″载体、稀释剂或赋形剂为与制剂中的其它成分 适配的且对其接受者无有害作用的载体、稀释剂或赋形剂。
″药学上可接受的盐″指给予患者(如哺乳动物)所能接受的盐(如， 给定的剂量方案中，所述盐具有对哺乳动物可接受的安全性)。这类 盐可以由药学上可接受的无机或有机碱和由药学上可接受的无机或 有机酸衍生，这取决于在此所述的化合物上所发现的具体取代基而 定。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，通过在纯反应物中 或者在合适的惰性溶剂中使这样的化合物的中性形式与足够量的所 需碱接触，可以得到碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐 包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰(manganous)、 钾、钠、锌等盐。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲 胺、叔胺和季胺的盐，所述胺包括取代的胺、环状胺、天然存在的环 胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙 胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基 吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、壳糖胺、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、 异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普 鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨丁三醇等。 当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，通过在纯反应物中或者 合适的惰性溶剂中使这样的化合物的中性形式与足够量的所需酸接 触，可以得到酸加成盐。衍生自药学上可接受的酸的盐包括乙酸、 抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、 葡糖酸、glucoronic、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、 乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、 烟酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯 磺酸等酸的盐。
也包括氨基酸的盐(如精氨酸盐等)和有机酸的盐(如葡糖醛酸或 半乳糖醛酸等)(见，例如，Berge，S.M.等，″Pharmaceutical Salts″，J Pharmaceutical Science，1977，66：1-19)。本发明的某些特殊的化合物 既含有碱性官能团，又含有酸性官能团，这使得所述化合物可转化 为碱或酸加成盐。
所述化合物的中性形式可通过使其盐与碱或酸接触，然后以常 规方式分离母体化合物而再生。所述化合物的母体形式与其各种盐 形式在某些物理性质上不同，如在极性溶剂中的溶解度，但对于本发 明的目的来讲，所述盐等价于所述化合物的母体形式。
″其盐″指酸的氢离子被阳离子，如金属阳离子或有机阳离子等取 代时而形成的化合物。优选盐为药学上可接受的盐，虽然这对于中间 体化合物的盐来说是不需要的，因为这样的中间体化合物并不打算 给予患者。
除了盐形式外，本发明还提供前药形式的化合物。在此描述的化 合物的前药为在生理学条件下容易经历化学改变，以提供本发明化 合物的那些化合物。此外，通过化学或生物化学方法，前药可在体外 环境中转化为本发明的化合物。例如，当将前药置于透皮贴剂贮库中 与合适的酶或化学试剂接触时，可以缓慢地转化为本发明的化合物。
″治疗有效量″指当给予需要治疗的患者时足以有效治疗的量。
在此所用的″处理″或″治疗″指在患者，如哺乳动物(特别是人或 陪伴动物)中处理或治疗疾病或医学病症(如细菌性感染)，它包括：
改善疾病或医学病症，即，消除患者的疾病或医学病症或使疾病 或医学病症消退；
抑制疾病或医学病症，即，延缓或阻止患者的疾病或医学病症的 发展；
或缓解患者的疾病或医学病症的症状。
本发明的某些化合物可以以非溶剂合物的形式以及溶剂合物的 形式(包括水合物形式)存在。一般来说，溶剂合物的形式和非溶剂合物 的形式都打算包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以 多晶型或无定形的形式(即，作为多形体)存在。一般来说，所有的物 理形式都等同适用于本发明构思的用途，并打算包括在本发明范围 内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消 旋体、非对映体、几何异构体和单一异构体(如，单独的对映体)都打 算包括在本发明范围内。本发明的化合物在构成这些化合物的一个 或多个原子上也可含有异常比例的原子同位素。例如，可将所述化 合物用放射性同位素进行放射标记，例如氚(3H)、碘-125(125l)或碳-14 (14C)。本发明的化合物的所有同位素变型，无论其是否为放射性的或 非放射性的，均打算包括在本发明范围内。
调节CCR9活性的化合物
本发明提供调节CCR9活性的化合物。具体地说，本发明提供具 有抗炎或免疫调节活性的化合物。本发明的化合物被认为通过特别 调节或抑制趋化因子受体功能而干扰不适宜的T-细胞运输。趋化因子 受体为完整的膜蛋白，其与细胞外配体(如趋化因子)相互作用，并介 导细胞对配体的应答(如趋化性)，增加细胞内钙离子的浓度等。因此， 趋化因子受体功能的调节，如，干扰趋化因子受体配体的相互作用， 将调节趋化因子受体介导的应答，并治疗或预防趋化因子受体介导 的疾病或病症。趋化因子受体功能的调节包括功能的诱导和抑制。 这种类型的调节的实现将取决于该化合物的特点，即，拮抗剂或完 全、部分或反向激动剂。
不打算受任何具体理论的约束，现认为本文提供的化合物干扰 趋化因子受体和一个或多个关联配体之间的相互作用。具体地说， 现认为所述化合物干扰CCR9和CCR9配体(如TECK)之间的相互作 用。本发明设计的化合物包括，但不限于，本文提供的示例性化合物 及其盐。
例如，本发明的化合物用作有效的CCR9拮抗剂，而这种拮抗活 性已被动物炎症试验(一种CCR9的典型疾病状态)证实。因此，本文提 供的化合物用于药用组合物、治疗CCR9-介导的疾病的方法，以及在 鉴定竞争性CCR9拮抗剂的试验中用作对照品。
作为癌症治疗剂的CCR9拮抗剂
除了炎性疾病外，由不受控制的T细胞增殖引起的癌症也可以用 CCR9拮抗剂治疗。某些类型的癌症由表达趋化因子受体CCR9的T细 胞引起。例如，胸腺瘤和胸腺癌为其中癌症细胞发现于胸腺组织(一 种产生淋巴细胞的器官)的疾病。已知胸腺中的T细胞(称作胸腺细胞) 表达功能性的CCR9；其配体高度表达于胸腺中。其它的例子有急性 淋巴细胞性白血病(ALL)，也称作急性成淋巴细胞性白血病和常见的 急性白血病，其可以发生于儿童及成人。最近的研究显示，患有ALL 的患者的T细胞选择性地表达高水平的CCR9(Qiuping Z等，Cancer Res. 2003，1；63(19)：6469-77)。
趋化因子受体与癌症有关。虽然趋化因子受体涉及的准确机理 还未能完全明了，但已知这样的受体能促进症细胞的生长(增殖)，促 进癌症细胞的扩散(转移)或帮助它们抵抗程序性细胞死亡(细胞凋 亡)。例如，癌症T细胞系MOLT-4中的CCR9提供所述细胞存活的信号， 使它们抵抗细胞凋亡(Youn BS等，Apoptosis.2002 Jun；7(3)：271-6)。在 胸腺瘤、胸腺癌和急性淋巴细胞性白血病的情况下，CCR9可能在这 些细胞的存活和增殖中起关键作用。因此，阻断CCR9的信号将有助 于防止它们的扩大和转移。
本发明的化合物
本发明提供的化合物具有通式(I)：
X取代基
X代表1-4个独立选自以下的取代基：卤素、-CN、-NO2、-OH、 -OR1、-C(O)R1、-CO2R1、-O(CO)R1、-C(O)NR1R2、-OC(O)NR1R2、- SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)2R2、 -NR1SO2R2、-NR1(CO)NR1R2、未取代的或取代的C1-8烷基、未取代的 或取代的C2～8链烯基、未取代的或取代的C2～8炔基、未取代的或取代 的C3～8环烷基、未取代的或取代的C6～10芳基、未取代的或取代的5-10 元杂芳基和未取代的或取代的3-10元杂环基。
当X为取代的C1～8烷基、取代的C3～8环烷基、取代的C2～8链烯基 或取代的C2～8炔基时，它可具有1-5个独立选自以下的取代基：卤素、 -OH、-CN、-NO2、＝O、-OC(O)R1、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、- OC(O)NR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1C(O)NR2R3、-CO2R1、-NR1R2、- NR2CO2R1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、-NR1SO2R2、未取代 的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基和未取代的或取代的杂 环基。
当X为取代的C6～10芳基、取代的5-10元杂芳基或取代的3-10元杂 环基时，它可具有1-4个独立选自以下的取代基：卤素、未取代的或 取代的C1～8烷基、未取代的或取代的C1～8卤代烷基、-CN、-NO2、-OH、 -OR1、＝O、-OC(O)R1、-CO2R1、-C(O)R1、-CONR1R2、-OC(O)NR1R2、 -NR2C(O)R1、-NR1C(O)NR2R3、-NR1R2、-NR2CO2R1、-SR1、-SOR1、 -SO2R1、-SO2NR1R2和-NR1SO2R2。合适的取代的C1～8烷基包括在前一 段落定义的那些烷基。
R1、R2和R3各自独立选自以下的基团：氢、C1～6卤代烷基、C1～6烷基、C3～6环烷基、C2～6链烯基、C2～6炔基、C6～10芳基、5-10元杂芳基、 芳基-C1～4烷基、芳基-C1～4烷基和芳氧基-C1～4烷基。各基团可以是未取 代的或由1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-OR′、- OCOHNR′、-OCONR′2、-SH、-SR′、-SO2NH2、-CONH2、-NHC(O)NH2、 NR′C(O)NH2、-CO2H、-CN、-NO2、-NH2、-NHR′和-NR′2、-S(O)R′、 -S(O)2R′、-CO2R′、-CONR′2、-CONHR′、-C(O)R′、-NR′COR′、-NHCOR′、 -NR′CO2R′、-NHCO2R′、-CO2R′、-NR′C(O)NR′2、-NHC(O)NR′2、- NR′C(O)NHR′、-NHC(O)NHR′、-NR′SO2R′、-NHSO2R′、-SO2NR′2和- SO2NHR′。或者，R1、R2和R3中的两个可以与它们连接的原子一起形 成5-、6-或7-元环。
Y取代基
Y代表1-3个取代基，其各自独立选自卤素、-CN、-NO2、-OH、 -OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和未取代的或取代的 C1-4烷基。
当Y为取代的C1-4烷基时，它可具有1-3个独立选自以下的取代 基：卤素、-OH、-OR4、-CN、-NO2、＝O、-OC(O)R4、-CO2R4、-C(O)R4、 -CONR4R5、-OC(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4R5、 -NR4CO2R5、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SO2NR4R5和-NR4SO2R5。
R4、R5和R6各自独立选自以下的基团：氢、未取代的或取代的C1～6卤代烷基、未取代的或取代的C1～6烷基、未取代的或取代的C3～6环烷 基、未取代的或取代的C2～6链烯基和未取代的或取代的C2～6炔基。各 基团可以是未取代的或由1-3个独立选自以下的取代基取代：-OH、- OR′、-SH、-SR′、-CN、-NO2、-NH2、-NHR′、-NR′2、-S(O)R′、-S(O)2R′、 -CO2R′、-CONHR′、-CONR′2和-C(O)R′。此外，R4、R5和R6中的两个 可以与它们连接的原子一起形成5-、6-或7-元环。
连接基团
L为-C(O)-、-S-、-SO-或-S(O)2-。
Z取代基
Z代表未取代的或取代的单环或二环C5～10杂芳基或未取代的或取 代的单环或二环C3～10杂环基。
当Z为取代的杂芳基或取代的杂环基时，它可具有1-5个独立选 自以下的取代基：卤素、未取代的或取代的C1～8烷基、未取代的或取 代的C1～8环烷基、未取代的或取代的C2～8链烯基、未取代的或取代的C2～8炔基、未取代的或取代的C1～8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、 -OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、 -NR7C(O)NR8R9、-NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-S OR7、-SO2R7、- SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代的或取代的C6～10芳基、未取代的或取 代的杂芳基和未取代的或取代的杂环基。
Z上的适合取代的C1-8烷基、C3～8环烷基、C2～8链烯基、C2～8炔基 和C1-8烷氧基取代基可具有1-5个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、 -OR7、-CN、-NO2、＝O、-CN、-NO2、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、 -CONR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7R8、 -NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取 代的或取代的苯基、未取代的或取代的5-或6-元杂芳基或未取代的或 取代的3-6元杂环基。
Z上的适合取代的芳基、杂芳基和杂环基取代基可具有1-5个独 立选自以下的取代基：卤素、-OH、-OR7、-CN、-NO2、＝O、-CN、- NO2、-OC(O)R7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、- OC(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)NR8R9、-NR7R8、-NR7CO2R8、 -SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8和未取代的或取代的 C3～6杂环基。
R7、R8和R9各自独立为氢、未取代的或取代的C1～6卤代烷基、未 取代的或取代的C1～6烷基、未取代的或取代的C3～6环烷基、未取代的 或取代的C2～6链烯基、未取代的或取代的C2～6炔基、未取代的或取代 的苯基或未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳基-C1～4烷基 和未取代的或取代的芳氧基-C1-4烷基。各基团可由1-3个独立选自以 下的取代基取代：卤素、-OH、-OR′、-OCONHR′、-OCONR′2、-SH、 -SR′、-SO2NH2、-CONH2、-NHC(O)NH2，NR′C(O)NH2、-CO2H、-CN、 -NO2、-NH2、-NHR′和-NR′2、-S(O)R′、-S(O)2R′、-CO2R′、-CONR′2、 -CONHR′、-C(O)R′、-NR′COR′、-NHCOR′、-NR′CO2R′、-NHCO2R′、 -CO2R′、-NR′C(O)NR′2、-NHC(O)NR′2、-NR′C(O)NHR′、-NHC(O)NHR′、 -NR′SO2R′、-NHSO2R′、-SO2NR′2和-SO2NHR′。R′如上定义。优选它 为未取代的或取代的C1～6烷基。或者，R7、R8和R9中的两个可以与它 们连接的原子一起形成5-、6-或7-元环。
已知化合物
其中当Z为2-噻吩、2-(3-羟基-1H-吲哚)或3-(1-甲基吡啶)时， X为甲基的式(I)化合物是已知的化合物，但其不作为CCR9拮抗剂。 优选的X取代基
X优选代表1-3个独立选自以下的取代基：卤素、-CN、-NO2、- OH、-OR1、-C(O)R1、-CO2R1、-O(CO)R1、-OC(O)NR1R2、-SR1、-SOR1、 -SO2R1、-NR1R2、-NR1C(O)R2、-NR1C(O)2R2、-NR1(CO)NR1R2、未 取代的或取代的C1～8烷基、未取代的或取代的C2～8链烯基、未取代的 或取代的C2～8炔基、未取代的或取代的C3～8环烷基、未取代的或取代 的C6～10芳基、未取代的或取代的5-或6-元杂芳基或未取代的或取代的 4-7元杂环基。
X更优选代表1或2个独立选自以下的取代基：-NO2、-OR1、- C(O)R1、-SO2R1、-NR1R2、未取代的或取代的C1～8烷基、未取代的或 取代的苯基、未取代的或取代的5-或6-元杂芳基，或未取代的或取代 的5-或6-元杂环基。更优选至少一个X取代基位于如上在式(I)中定义 的氨磺酰基键的对位。
当X为取代的C1～8烷基或取代的C3～8环烷基时，它优选具有1-3个 独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-CN、＝O、-OC(O)R1、-OR1、 -C(u)R1、-CONR1R2、-NR2C(O)R1、-CO2R1、-NR1R2、-SR1、-SOR1、 -SO2R1、-NR1SO2R2、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂 芳基。当X为取代的C1-8烷基时，它更优选具有1-3个独立选自以下的 取代基：卤素、-OH、-CN、＝O、-OC(O)R1、-OR1、-C(O)R1、-CONR1R2、 -NR2C(O)R1、-CO2R1，-NR1R2、-SO2R1、未取代的或取代的芳基和未 取代的或取代的杂芳基。
当X为取代的C6～10芳基或取代的杂芳基时，它优选具有1-3个独立 选自以下的取代基：卤素、-CN、-OH、-OR1、＝O、-OC(O)R1、-CO2R1、 -C(O)R1、-CONR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1R2、-SR1、-SOR1、-SO2R1、 -NR1SO2R2、未取代的或取代的C1～8烷基和C1～8未取代的或取代的卤 代烷基。当X为取代的苯基或取代的5-或6-元杂芳基时，它更优选具 有1-3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-OR1、-C(O)R1、- CONR1R2、-NR2C(O)R1、-NR1R2、-SO2R1、未取代的或取代的C1～8烷 基和未取代的或取代的C1-8卤代烷基。
当X为取代的4-7元杂环基时，它优选具有1-3个独立选自以下的 取代基：未取代的或取代的C1～8烷基、C1～8卤代烷基、-OR1、-OH、- OC(O)R1、-CO2R1、-C(O)R1、-CONR1R2、-NR1R2、-SO2R1和-NR1SO2R2。 当X为5-或6-元杂环基时，它更优选具有1-2个独立选自以下的取代 基：未取代的或取代的C1～8烷基、未取代的或取代的C1～8卤代烷基、 未取代的或取代的C1～8卤代烷基、-OR1、-OH、-C(O)R1、-CONR1R2、 -NR1R2，和-SO2R1。
优选的Y取代基
Y优选代表1-3个独立选自以下的取代基：卤素、-CN、-NO2、- OR4、-C(O)R4、-SR4、-CF3、-SOR4和-SO2R4。Y更优选代表1-3个独 立选自以下的取代基：卤素、-CN、-NO2、-CF3和-SO2R4。Y最优选 代表1或2个取代基，其中至少存在卤素和任选的另一个选自以下的 取代基：-CN、-NO2、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、 -SO2R4和未取代的或取代的C1-4烷基。最优选至少一种Y取代基位于 如上在式(I)中定义的氨磺酰基键的对位，且一个Y取代基为卤素。
当Y为取代的烷基时，它优选具有1-3个独立选自以下的取代基： 卤素、-OH、-OR4、-CN、-NO2、＝O、-OC(O)R4、-CO2R4、-C(O)R4、 -CONR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4R5、-NR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4和- NR4SO2R5。
优选的连接基团
L优选为-C(O)-。
优选的Z取代基
Z优选代表未取代的或取代的5-或6-元杂芳基。
当Z为取代的5-或6-元杂芳基时，它优选具有1-3个独立选自以下 的取代基：卤素、未取代的或取代的C1～8烷基、未取代的或取代的C3～8环烷基、未取代的或取代的C2～8链烯基、未取代的或取代的C2～8炔基、 未取代的或取代的C1～8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、 -CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SR7、-SOR7、 -SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、未取代的或取代的苯基、未取代 的或取代的5-或6-元杂芳基和未取代的或取代的3-7元杂环基。如果 存在，一个取代基优选位于所述环上的杂原子之一的邻位或者直接与 环杂原子连接。
Z更优选代表未取代的或取代的6-元杂芳基，所述杂芳基具有碳 原子和最多可达3个氮原子以及1-3个独立选自以下的取代基：卤素、 C1～8烷基、C3～8环烷基、C2～8链烯基、C2～8炔基、C1～8烷氧基、＝O、-CN、 -NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、- NR7C(O)R8、-NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、 未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的5-和6-元杂芳基和未取代 的或取代的3-6元杂环基。在本实施方案中，Z可以是任何未取代的或 取代的化学上允许的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等的区域异 构体和它们各自的N-氧化物。在优选的实施方案中，Z为具有0-3个取 代基的吡啶基；具有0-3个取代基的嘧啶基；具有0-3个取代基的吡嗪 基；或具有0-3个取代基的哒嗪基(特别是，其中一个环氮原子具有＝O 取代基)。
Z最优选代表未取代的或取代的6-元杂芳基，所述杂芳基具有碳 原子和1-2个氮原子以及具有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、 C1～6烷基、C1-6烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-C(O)R7、-CONR7R8、 -NR7C(O)R8、-NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、 5-或6-元杂芳基和3-7元杂环基。在本实施方案中，Z可以是任何化学 上允许的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等的区域异构体和它们 各自的N-氧化物。
当Z上的取代基为取代的C1～8烷基、取代的C3～8环烷基、取代的C2～8链烯基、取代的C2～8炔基或取代的C1～8烷氧基时，它优选具有1-3个独 立选自以下的取代基：卤素、-OH、-OR7、＝O、-CO2R7、-C(O)R7、- CONR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-NR7SO2R8、 未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的5-或6-元杂芳基和未取代 的或取代的3-6元杂环基。更优选它具有1-3个独立选自以下的取代 基：卤素、-OH、-OR7、＝O、-C(O)R7、-CO2R7、-CONR7R8、-NR7C(O)R8、 -NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8和3-6元杂环 基。
当Z上的取代基为取代的苯基或取代的杂芳基时，它优选具有1- 3个独立选自以下的取代基：卤素、-OH、-OR7、-CN、-NO2、＝O、- CN、-NO2、-OC(O)R7、-CO2R7、-C(O)R7、-CONR7R8、-NR7C(O)R8、 -NR7R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-NR7SO2R8、未取代的或取代的C1～8烷基、未取代的或取代的C1-8卤代烷基、未取代的或取代的C3～8环烷 基及3-6元杂环基。
当Z上的取代基为取代的杂环基时，它优选具有1-2个独立选自以 下的取代基：未取代的或取代的C1～8烷基、C1-8卤代烷基、-OR7、-OH、 -C(O)R7、-CONR7R8、-NR7R8和-SO2R7。
优选的化合物
在几个优选的实施方案中，所述化合物由以下结构式表示：
在上面的各结构式中，X′和X″各自独立选自以下的基团：氢、卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR1、-C(O)R1、-CO2R1、-O(CO)R1、-C(O)NR1R2、 -OC(O)NR1R2、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R2、-NR1R2、-NR1C(O)R2、 -NR1C(O)2R2、-NR1SO2R2、-NR1(CO)NR1R2、未取代的或取代的C1～8烷基、未取代的或取代的C1～8卤代烷基、未取代的或取代的C2～8链烯 基、未取代的或取代的C2～8炔基、未取代的或取代的C3～8环烷基、未 取代的或取代的C6～10芳基、未取代的或取代的5-10元杂芳基和未取代 的或取代的3-10元杂环基，前提是X′和X″不能同时为氢。
在一个优选的实施方案中，X′和X″各自独立选自以下的基团： 氢、-NO2、-OR1、-C(O)R1、-SO2R1、-NR1R2、未取代的或取代的C1～8烷基、未取代的或取代的C1～8卤代烷基、未取代的或取代的C3～8环烷 基、未取代的或取代的C2～8链烯基、未取代的或取代的苯基、未取代 的或取代的5-或6-元杂芳基、未取代的或取代的5-或6-元杂环基，前 提是X′和X″不能同时为氢。
在另一个优选的实施方案中，X′和X″各自独立选自以下的基团： 氢、-CF3、-CH＝CH2、异戊基、苯乙炔基(phenylacetylene)、叔丁基、 乙基(Et)、异丙基(iPr)、-C(CH3)2CH2CH3、羟基丁基、- C(CH3)2CH2CH2OH、-CH2CH2CO2Me、-OCF3、-OMe、-O-iPr、-C(O)Me、 -SO2Me、苯基(Ph)、-OEt、吡唑、唑和吗啉基，前提是X′和X″不能 同时为氢。
在上面的各结构式中，Y′和Y″各自独立选自以下的基团：氢、卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR4、-C(O)R4、-CO2R4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、 未取代的或取代的C1-4烷基和未取代的或取代的C1-4卤代烷基，前提是 Y′和Y″不能同时为氢。
在一个优选的实施方案中，Y′和Y″各自独立为氢或卤素，前提是 一个或两个为卤素。更优选Y′为氢和Y″为氯代基；Y′和Y″均为氟代基； Y′为氢和Y″为氟代基；或Y′为氢和Y″为溴代基。最优选一个卤原子位 于式(I)的氨磺酰基键的对位。
在上面的各结构式中，Z′和Z″各自独立选自以下的基团：氢、卤 素、未取代的或取代的C1-8烷基、未取代的或取代的C3～8环烷基、未 取代的或取代的C2～8链烯基、未取代的或取代的C2～8炔基、未取代的 或取代的C1～8烷氧基、＝O、-CN、-NO2、-OH、-OR7、-OC(O)R7、-CO2R7、 -C(O)R7、-CONR7R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7C(O)NR8R9、 -NR7R8、-NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、 未取代的或取代的C6～10芳基、未取代的或取代的5-或6-元杂芳基和未 取代的或取代的3-7元杂环基。
在一个优选的实施方案中，Z′和Z″各自独立选自以下的基团：氢、 卤素、未取代的或取代的C1～8烷基、未取代的或取代的C3～8环烷基、- CN、-OH、-OR7、-C(O)R7、-CO2R7、-OC(O)R7、-CONR7R8、-NR7R8、 -NR7CO2R8、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-NR7SO2R8、未取代的或取代的 C6～10芳基和未取代的或取代的5-或6-元杂芳基。
在一个更优选的实施方案中，Z′和Z″各自独立为氢、卤素、-CN、 -OR7、-NR7R8、-SR7(如，甲硫基)、-SOR7和-SO2R7(如，甲基磺酰基)、 未取代的或取代的C1～6烷氧基(如，甲氧基)、未取代的或取代的C1～6烷 基(如，甲基)、未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的5-或6-元 杂环基。
调节CCR9活性的组合物
在另一方面，本发明提供调节CCR9活性的组合物。通常，在人 和动物中调节趋化因子受体活性的组合物将包含药学上可接受的赋 形剂或稀释剂和具有上面给出的式(I)的化合物。
本文所用的术语″组合物″意欲包括含有特定量的特定成分的产品， 以及任何由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的产品。″药学 上可接受的″意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分适 配且对其接受者无害。
用于给予本发明的化合物的药用组合物可以方便地以单位剂型 存在，并可以通过制药领域熟知的任何方法制备。所有的方法包括 使活性成分与由一个或多个辅助成分构成的载体相混和的步骤。一 般来说，所述药用组合物可通过使活性成分与液体载体或细分散的固 体载体或者两者均匀和紧密地混和来制备，然后，如果必要，将产物 成型为所需制剂。在所述药用组合物中，包含足以对疾病的过程或 状态产生所需效果的量的活性目标化合物。
含有所述活性成分的药用组合物可以为适合用于口服的形式，例 如片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的散剂或颗粒 剂、乳剂和美国专利申请20020012680中描述的自乳化剂(self emulsifications)、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。打算用于口服使用 的组合物可根据本领域已知的用于制备药用组合物的任何方法制 备。这类组合物可含有一个或多个选自以下的物质：甜味剂、调味 剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上美观和适口的制剂。片剂含有 与其它无毒的、药学上可接受的适合于制备片剂的赋形剂混和的活 性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如纤维素、二氧化 硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、 磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂， 例如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例 如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者可以通 过已知技术对它们进行肠包衣或其它包衣，以延迟在胃肠道的崩解 和吸收，由此在一段较长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用 延时材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可以按照 美国专利号4,256,108；4,166,452；及4,265,874中描述的技术进行包 衣，以形成控制释放的渗透性的治疗片剂。
口服使用的制剂也可以是硬明胶胶囊剂，其中是将活性成分与 惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙、磷酸钙或高龄土相混和，或者可以 是软明胶胶囊剂，其中是将活性成分与水性或油性介质，例如花生 油、液体石蜡或橄榄油相混和。此外，乳剂可以用与水不混溶的成分 (如油)制备，并用表面活性剂如甘油一酯、甘油二酯、PEG酯等稳定。
含水悬浮液含有与适合用于制备含水悬浮液的赋形剂相混和的 活性物质。这些赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯 胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)或烯化氧与 脂肪酸的缩合产物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)或环氧乙烷与长链脂肪 醇(例如十七亚乙基氧基十六醇)的缩合产物 (heptadecaethyleneoxycetanol)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的 偏酯的缩合产物(如聚氧化乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生自 脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸 酯)。所述含水悬浮液也可含有一个或多个防腐剂，例如，对-羟基苯 甲酸乙酯或正丙基酯，一个或多个着色剂，一个或多个调味剂，和一 个或多个甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可以通过将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄 榄油、芝麻油或椰子油中，或者悬浮于矿物油如液体石蜡中配制。 所述油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷基醇。可 以加入甜味剂(如上面提出的甜味剂)和调味剂，以提供适口的口服制 剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸进行保藏。
适合于通过加入水制备含水混悬剂的可分散性粉末剂和颗粒剂 能提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混和的所述 活性成分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂的实例有上面已经提及 的那些。另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂也可以存在。
本发明的药用组合物也可为水包油的乳剂形式。油相可以是植 物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或其混合物。合 适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存 在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的 酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩 合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述乳剂也可含有甜 味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖 配制。这样的制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。也 可与例如环糊精、PEG和表面活性剂混和制备口服溶液剂。
所述药用组合物可以为无菌可注射的水性或油性悬浮液的形 式。该悬浮液可以根据已知的技术，使用上面已经提及的那些合适 的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射剂也可为在无毒的胃肠 外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁 二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏溶 液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的、axed油类也常规用作溶剂或悬 浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘 油单酯或甘油二酯。此外，也发现脂肪酸(如油酸)在注射剂的制备中 的用途。
本发明的化合物也可以以用于直肠给药的栓剂形式给予。这些 组合物可通过将药物与合适的非-刺激性赋形剂混和制备，所述赋形 剂在通常的温度下为固体，但在直肠温度下为液体，因而会在直肠 内融化而释放出药物。这类赋形剂为可可酯和聚乙二醇。此外，所述 化合物可通过溶液剂或软膏剂的形式经眼传递给予。而且，所述化合 物的透皮传递可通过离子电渗贴剂等实现。
对于局部使用，可采用含有本发明化合物的霜剂、软膏剂、凝胶 剂、溶液剂或混悬剂。本文所用的局部应用也打算包括口腔洗液和 漱液的应用。
本发明的药用组合物和方法还可包括在此提及的其它治疗活性 化合物，如应用于治疗上述病理学疾病的那些化合物。
治疗CCR9-介导的疾病或病症的方法
在另一方面，本发明提供通过给予患有CCR9-介导的疾病或病症 的患者治疗有效量的上述式(I)的任何化合物来治疗或预防此类疾病 或病症的方法。用于本发明方法的化合物包括根据式(I)的那些化合 物、上面作为实施方案提供的那些化合物、在下面的实施例中特别 举例说明的那些化合物以及本文提供了具体结构的那些化合物。″患 者″在此定义为包括动物，如哺乳动物，其包括但不限于，灵长目动 物(如人)、牛、羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选 的实施方案中，所述患者为人。
在此所用的短语″CCR9-介导的疾病或病症″和相关短语和术语指 以不适宜的(即小于或大于正常的)CCR9功能活性为特征的疾病或病 症。不适宜的CCR9功能活性可能因CCR9在细胞中表达(细胞正常是 不表达CCR9的)、CCR9表达增加(导致例如炎性和免疫调节紊乱和病 症)或CCR9表达减少所引起。不适宜的CCR9功能活性也可因细胞分 泌TECK(细胞正常是不分泌TECK的)、TECK表达增加(导致例如炎 性和免疫调节紊乱和病症)或TECK表达减少所引起。CCR9-介导的疾 病或病症可以完全或部分通过不适宜的CCR9功能活性所介导。然而， CCR9-介导的疾病或病症为其中CCR9的调节引起对以下病症或疾病 (如，CCR9拮抗剂引起患者的某些改善，至少是某些患者)产生某些影 响的疾病或病症。
术语″治疗有效量″表示目标化合物引起细胞、组织、系统或动物 (如人)的生物学或医学应答的所述目标化合物的量，所述量由研究人 员、兽医、医生或其它的治疗提供者所探索。
与炎症、免疫性疾病、感染和癌症有关的疾病和病症可以用本 发明的化合物、组合物和方法治疗或预防。在一组实施方案中，疾病 或病症，包括人或其它物种的慢性疾病，可以用CCR9功能抑制剂治 疗。这些疾病或和病症包括：(1)变应性疾病，如系统性过敏反应或 过敏性反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏和食物过敏，(2)炎性肠道疾 病，如Crohn氏病、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎，(3)阴道炎，(4)牛 皮癣和炎性皮肤病，如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮 炎、荨麻疹和瘙痒，(5)结节性脉管炎，(6)脊椎关节病，(7)硬皮病，(8) 哮喘和呼吸道变应性疾病，如变应性哮喘、变应性鼻炎、过敏性肺 病等，(9)自身免疫性疾病，如纤维化肌痛、硬皮病、强直性脊椎炎、 青少年RA、Still′s病、多关节性青少年RA、罕见性关节炎性青少年RA、 风湿性多肌痛，类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、多关 节性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、II型糖尿 病、肾小球性肾炎等，(10)移植排斥反应(包括同种移植排斥反应)，(11) 移植物抗宿主疾病(包括急性和慢性两者)，(12)其中要求抑制不需要 的炎性应答的其它疾病，如动脉粥样硬化、肌炎、神经变性性疾病(如， 阿尔茨海默氏病)、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒病、类肉瘤病、 变应性结膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺病、窦炎、Behcet′s综合征和痛 风，(13)免疫介导的食物过敏，如腹腔(Celiac)疾病(14)肺纤维变性 和其它的纤维变性疾病，和(15)应激性肠综合征。
在另一组实施方案中，疾病或病症可以用CCR9功能的调节剂和 激动剂治疗。通过调节CCR9功能治疗的疾病的实例包括癌症、心血 管疾病、其中血管生成或新血管形成起作用的疾病(肿瘤疾病、视网 膜病和黄斑变性)、感染性疾病(病毒性感染，如，HIV感染和细菌性 感染)和免疫抑制疾病，如器官移植病症和皮肤移植病症。术语″器官 移植病症″表示包括骨髓移植病症和固体器官(如，肾、肝、肺、心、 胰或其组合)的移植病症。
优选本方法涉及治疗选自以下的疾病或病症：炎性肠道疾病(包 括Crohn氏病和溃疡性结肠炎)、变应性疾病、牛皮癣、特应性皮炎和 哮喘、自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)和免疫-介导的食物过敏(如 Coelaic病)。
根据所治疗的疾病和患者的状况，本发明的化合物和组合物可以 经口服、胃肠外(如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输 注、皮下注射或植入)、吸入、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部给药 途径给予，并可以单独或一起配制为合适的剂量单位制剂，所述制 剂含有适合于各种给药途径的常规的、无毒性的药学上可接受的载 体、辅助剂和媒介物。本发明也设计以包埋贮库(depot)制剂给予本发 明的化合物和组合物。
在治疗或预防需要趋化因子受体调节作用的疾病和病症中，适 当的剂量水平通常为约0.001-100mg/kg患者体重/日，其可以以单剂 量或多剂量给予。该剂量水平优选为约0.01-约25mg/kg/日；更优选为 约0.05-约10mg/kg/日。合适的剂量水平可以是约0.01-25mg/kg/日、 约0.05-10mg/kg/日或约0.1-5mg/kg/日。在该范围内，该剂量可以是 0.005-0.05、0.05-0.5、0.5-5.0或5.0-50mg/kg/日。对于口服给药，所述 组合物优选以含有调节症状的剂量的片剂形式提供给待治疗的患 者，所述片剂包含1.0-1000毫克活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、 20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、 500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分。所述化 合物可以按照1-4次/日，优选一或两次/日的方案给予。
然而，应该理解，任何具体患者的具体剂量水平和给药次数可以 变化，并取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物 的代谢稳定性和作用时间的长度、患者的年龄、体重、遗传特征、 一般健康状况、性别、饮食、给药方式和次数、排泄率、联合用药 情况、具体疾病的严重程度和所治疗的宿主。
在其它的实施方案中，本方法涉及变应性疾病的治疗，其中将本 发明的化合物或组合物单独给予或与第二种治疗剂联合给予，其中所 述第二种治疗剂为抗组胺药。当联合用药时，医师可以将本发明的化 合物或组合物和第二种治疗剂联合给予。所述化合物或组合物和第 二种治疗剂可以以任何次序连续给予。
在其它的实施方案中，本方法涉及牛皮癣的治疗，其中将本发明 的化合物或组合物单独使用或与第二种治疗剂如皮质类固醇、润滑 剂、角质层分离剂、维生素D3衍生物、PUVA和蒽林联合使用。
在其它的实施方案中，本方法涉及单独使用本发明的化合物或组 合物或与第二种治疗剂如润滑剂和皮质类固醇联合使用以用于治疗 特应性皮炎。
在另外的实施方案中，本方法涉及单独使用本发明的化合物或组 合物或与第二种治疗剂如β2-激动剂和皮质类固醇联合使用以用于治 疗哮喘。
本发明的化合物和组合物可以与具有相关用途的其它化合物和 组合物联合用药，以预防和治疗有关的疾病或病症，如炎性病症和 疾病，包括炎性肠道疾病、变应性疾病、牛皮癣、特应性皮炎和哮喘， 以及上述那些病理性疾病。本领域普通技术人员可以选择适当的药 物用于联合疗法。治疗剂的联合使用可以对各种疾病进行治疗或预 防产生协同作用。采用该方法，可以用低剂量的各药物达到治疗效果， 因而减少了潜在的不利副作用。
本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可以是变化的，并 取决于各种药物的有效剂量。通常，可使用每种药物的有效剂量。因 此，例如，当本发明的化合物与NSAID联合使用时，本发明的化合物 与NSAID的重量比通常在约1000∶1-约1∶1000，优选约200∶1-约1∶200范 围内。本发明的化合物和其它的活性成分的组合通常也在上述范围 内，但在每种情况下，应该使用各种活性成分的有效剂量。
实施例
以下所用的试剂和溶剂可以经商业来源如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee，Wisconsin，USA)购得。1H-NMR在Varian Mercury 400 MHz NMR光度计上纪录。重要的峰按照次序如下列出：多裂数(s，单 峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)和质子数。质谱结果以 质量与电荷的比率报告，随后给出每个离子的相对丰度(在圆括号 内)。在表中，单一的m/e值以含有最普通的原子同位素的M+H(或，如 所述的M-H)离子报告。在各种情况下，同位素图式与预期的结构式 一致。电喷雾电离(ESI)质谱分析在Hewlett-Packard MSD电喷雾质谱 仪上进行，使用HP 1100 HPLC传递样品。通常，将分析物以0.1mg/mL 溶于甲醇中，将1微升传递溶剂注入质谱仪中，以100-1500道尔顿进 行扫描。所有化合物可以以阳离子ESI模式分析，使用乙腈/水(含1％ 甲酸)作为传递溶剂。以下提供的化合物也可以以阴离子ESI模式分析， 使用2mM NH4OAc的乙腈/水溶液作为传递系统。
本发明范围内的化合物可以按如下所述，使用技术人员已知的各 种反应合成。以下提供在本权利要求范围内的二苯酮和杂芳基衍生 的亚单位和精心设计的式(I)的磺酰胺分子的有用的合成路线的实 例。在下面的合成的描述中，一些前体由商业来源购得。这些商业 来源包括Aldrich Chemical Co.，Acros Organics，Ryan Scientific Incorporated，Oakwood Products Incorporated，Lancaster Chemicals， Sigma Chemical Co.，Lancaster Chemical Co.，TCI-America，Alfa Aesar， Davos Chemicals和GFS Chemicals。
本发明的化合物可使用常规的合成方法制备。可以用于合成这 些化合物的途径的实例显示如下。然而，本领域技术人员应该认识 到，可以采用替代的方法合成本发明的目标化合物，并且应该认识 到本文件中所述的途径并非穷举，而是提供合成本发明化合物的广 泛应用的和实用的途径。
本专利要求保护的某些分子可以以不同的对映体和非对映体形 式存在，而这些化合物的所有这些变体均在本发明范围内。
本文中用于合成关键化合物的实验方法的详细描述导出各分 子，各分子通过它们的物理数据以及与它们有关的结构描述鉴别。
本领域技术人员也应该认识到，在有机化学的标准后处理步骤 过程中，可以频繁使用酸和碱。在本专利描述的试验方法中，如果 母体化合物具有必要的内在酸度或碱度，则有时可生产它们的盐。
CCR9调节剂的制备
提供以下实施例以举例说明要求保护的本发明，但不对其构成限 制。
另外，本领域技术人员应该认识到，本专利要求保护的分子可以 使用各种标准有机化学转化来合成。
在实施例中概述了广泛用于合成本发明的目标化合物的某些通 用反应类型。具体地说，给出了通过Friedel-Crafts型途径，用于磺酰 胺形成、吡啶N-氧化物形成和2-氨基苯基-芳基甲酮合成的通用方法， 但大量的其它标准化学方法也在本领域范围内描述并可常规采用。
虽然不打算穷举，可用于制备本发明化合物的代表性合成的有机 转化包括如下。
这些代表性的转化包括：标准官能团处理；还原，如硝基还原为 氨基；官能团的氧化，包括醇和吡啶；芳基取代通过IPSO或其它的机 理进行，用于引入各种基团包括腈、甲基和卤素；保护基团的引入和 除去；Grignard形成和与亲电试剂的反应；金属-介导的交叉偶合，包 括但不限于Buckvald、Suzuki和Sonigashira反应；卤化和其它的亲电性 芳族取代反应；重氮盐形成和这些物质的反应；醚化；得到杂芳基的 环化缩合(cyclative condensations)、脱水、氧化和还原；芳基金属化 和过渡金属化和随后发生的芳基-金属种类与亲电试剂如酰氯或 Weinreb酰胺的反应；酰胺化；酯化；亲核取代反应；烷基化；酰化；磺 酰胺形成；氯代磺酰化；酯和相关水解等。
实施例1：制备N-芳基-苯磺酰胺的通用方法。
向在冰水浴中冷却的、溶于吡啶中的所需苯胺(0.5mmol)中加入 溶于冷的吡啶中的芳基磺酰氯(0.5mmol)的溶液。然后将反应混合物 在温和振荡下加热至60℃16小时。用标准后处理方法蒸发溶剂，接 着经快速层析或反相HPLC，得到相应的N-芳基-苯磺酰胺。
实施例2：(2-氨基-苯基)-吡啶基-甲酮的合成通用方法
于0℃下，用20分钟向12.5mL 1M BCl3(12mmol，1.2eq.)的搅拌 的二氯甲烷溶液中滴加入所需卤代苯胺(10mmol，1.0eq.)的15mL TCE溶液。10分钟后，加入所需氰基吡啶(11mmol，1.1eq.)，接着加 入AlCl3(15mmol，1.5eq.)。使反应物至室温，搅拌1小时，然后于80- 90℃加热，直至蒸馏掉所有的DCM。然后将反应混合物于160℃回流 4小时，冷却至室温，搅拌过夜。小心加入10mL 3M HCl，然后将混 合物于120℃回流2-3小时，同时通过LC/MS监测反应的进行。使粗反 应物冷却至室温，加入100mL水。将粗混合物用DCM提取(2×50mL)， 移出含水层，将有机层用50mL 1M HCl(aq.)回提。合并所有的含水 层，用3M NaOH(aq.)使至pH12，用DCM提取(4×50mL)。DCM层 经硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发浓缩。将粗产物用大量的Et2O洗 涤，真空干燥，必要时，经常规技术(如柱层析)进一步纯化。
实施例3：磺酰胺吡啶-N-氧化物的合成通用方法
将所需的N-芳基-苯磺酰胺(250μmol)溶于2mL DCM中，然后 加入m-CPBA(1.0-1.5eq)。于室温下震摇反应物，经LC-MS监测。 需要时以等分量加入另外的m-CPBA，直至反应完成。在大多数情 况下，反应需要15-24h rxn时间。采用标准后处理分离粗产物，将 其经柱层析纯化。
实施例4：(2-氨基-5-氯-苯基)-吡啶-4-基-甲酮的合成
用15分钟，将4-氯代苯胺(2.0g，16mmol)的30mL TCE溶液滴加 到用冰浴冷却的BCl3(1M在DCM中)(24ml，24mmol)溶液中，于此温 度下搅拌反应混合物另外10分钟。加入用冰水冷却的4-氰基吡啶(2.0g， 19mmol)和AlCl3(3.0g，22mmol)。使该溶液温热至室温，搅拌30分 钟。将得到的溶液于160℃回流4小时，于室温下搅拌过夜。然后， 将反应混合物用30mL 3N HCl处理，将混合物于110℃回流1.5小时。 使反应混合物冷却至室温，用6N NaOH将该溶液调节至pH 12，然后 用水和DCM稀释。分离得到的两相，用DCM提取含水层3次，合并 有机层，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，将得到的固体用乙醚洗涤，得 到(2-氨基-5-氯代-苯基)-吡啶-4-基-甲酮(2.8g，75％)。
实施例5：(2-氨基-5-氯-苯基)-(6-甲基-吡啶-2-基)甲酮的合成
于0℃、搅拌下，用5分钟向20mL 1M BCl3(20mmol，2.3eq.)的 DCM溶液中滴加入1.1g 4-氯代苯胺(8.6mmol，1.0eq.)的15mL TCE溶 液。10分钟后，将1.1g 2-氰基-6-甲基吡啶(1.1eq.)加入到反应混合物 中，2分钟后加入1.6g AlCl3(12mmol，1.4eq.)。5分钟后，使反应物至 室温，搅拌1小时，然后于160℃加热17小时。加入100mL 3M HCl， 经LC/MS监测反应。6小时后，从热源上移开反应物，冷却至室温， 加入300mL水。将粗混合物用DCM提取(1×500mL)，移出含水层， 将有机层用300mL 3M HCl(aq.)回提。合并所有的含水层，用3M NaOH(aq.)使至pH11，用DCM提取。DCM层经硫酸钠干燥，过滤， 通过旋转蒸发浓缩。制备型层析得到为乳白色固体的产物，在鉴定 前将其转化为其HCl盐。1H NMR：δ(ppm)：2.83
1H NMR：δ(ppm)：2.83 (s，3H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz， 1H)，7.82-7.85(m，2H)，7.99(t，J＝7.6Hz，H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，10.83 (s，1H).MS：(M+H)/z＝247.0
实施例6：(5-氯-2-硝基-苯基)-(6-氯-吡啶-3-基)-甲醇的合成
于-40℃至-50℃下，搅拌1.0g 2-氯-5-碘代吡啶(4.1mmol，1.0eq.) 的10mL无水THF溶液。5分钟后，用1分钟滴加入2.2mL 2.1M iPrMgBr/THF(4.6mmol，1.1eq.)，将反应混合物在-40℃至-50℃下维 持30分钟。然后加入1.3g 2-硝基-5-氯代苯甲醛(7.0mmol，1.7eq.)，将 反应物维持在-50℃。1小时后，使反应混合物升温至-10℃，再过15 分钟后，用50mL饱和盐水猝灭。将粗产物用EtOAc提取，经硫酸钠 干燥，通过旋转蒸发浓缩，得到所需产物。
MS：(M+H)/z＝298.9
实施例7：(5-氯-2-硝基-苯基)-(6-氯-吡啶-3-基)-甲酮的合成
向(5-氯代-2-硝基-苯基)-(6-氯代-吡啶-3-基)-甲醇中加入在DCM 中的过量的(约2eq.)的PDC。于室温下震摇该悬浮液过夜。经LC-MS 监测反应，加入另外1-2eq.的PDC，将反应物震摇另外的6小时。 粗产物通过硅藻土过滤，经快速层析纯化(硅胶，DCM)。
1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)：7.50 (d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68&7.70(dd，J＝8.8Hz，2.0 Hz，1H)，8.09-8.11(m，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.57(d，J＝2.0Hz，1 H.MS：(M+H)/z＝296.9
实施例8：(2-氨基-5-氯-苯基)-(6-氯-吡啶-3-基)-甲酮的合成
将3-(5-氯-2-硝基苯基)-吡啶基甲酮加入到浓HCl、DMF、SnCl2的混合物中，于130℃加热。经LC/MS监测反应，2小时后移去热源。 将粗反应物用碳酸钾水溶液处理，然后提取至DCM中，通过旋转蒸 发浓缩。粗产物经制备型层析纯化。MS：(M+H)/z＝267.0
实施例9：N-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺的合成
向4-氯代苯胺(5.0g，39.2mmol)的25mL吡啶溶液中加入5.3mL (43.1mmol)新戊酰氯，于室温下搅拌反应混合物过夜。将混合物倾 入剧烈搅拌的6M HCl中，真空过滤收集固体，用水充分洗涤，真空 干燥，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.47(d，J＝9.2Hz，2H)7.30(s，1H)7.27(d，J ＝8.8Hz，2H)1.32(s，9H)MS(ES)m/z＝212.1
实施例10：N-[4-氯-2-(羟基-吡啶-3-基-甲基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺 的合成
在一配有橡胶隔膜和氮气进口的干燥的100mL烧瓶中，使N-(4- 氯-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(3.0，14.2mmol)溶于15mL THF中，在冰 水浴中冷却至0℃25分钟。加入2.5M BuLi的己烷溶液(17.0mL， 42.6mmol)，搅拌该混合物45分钟。向形成的稠厚的黄色沉淀物中加 入吡啶-3-甲醛(3.03g，28.4mmol)的15mL THF溶液。移去冰浴，于室 温下搅拌该混合物45分钟，将反应物用25mL水猝灭。将混合物转移 至分液漏斗中，丢弃含水相。真空干燥有机物，得到为橙色油状产 物。
1H NMR(CDCl3)δ8.85(m，1H)8.54(m，1H)8.42(m，1H)8.10 (dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)7.50(d，J＝8.0Hz，1H)7.31(m，1H)7.23(m，1H) 7.10(m，1H)5.85(m，1H)1.70(d，1H)1.08(s，9H)；MS(ES)m/z＝319.1 (MH)+
实施例11：N-[4-氯-2-(吡啶-3-羰基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺的合成
使N-[4-氯-2-(羟基-吡啶-3-基-甲基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺(1.0 g，3.14mmol)溶于5mL吡啶中，用CrO3(0.75g，7.5mmol，2.39eq)处 理。于室温、氮气下，将该混合物搅拌5小时，用20mL 1∶2 EtOAc/水 稀释，通过硅藻土过滤。分离水相并丢弃，然后真空干燥有机物，得 到产物(680mg，70％)。
1H NMR(CDCl3)δ11.06(s，1H)8.92(d，J＝2.4Hz，1H)8.84(d，J＝8.0Hz，1H) 8.73(d，J＝9.2Hz，1H)8.00(d，J＝8.0Hz，1H)7.56(dd，J＝11.2Hz，2.0Hz， 1H)7.48(m，2H)1.36(s，9H)MS(ES)m/z＝317.1(MH)+
实施例12：(2-氨基-5-氯-苯基)-吡啶-3-基-甲酮的合成
使N-[4-氯代-2-(吡啶-3-羰基)-苯基]-2，2-二甲基丙酰胺(0.65g)悬 浮于5mL 70％H2SO4中，在95℃油浴中加热过夜。冷却至室温后， 搅拌下将该溶液滴加到置于冰水浴中的20mL 40％NaOH溶液中。形 成的精细黄色沉淀物通过真空过滤收集，用水充分洗涤，真空干燥， 得到370mg产物。
1H NMR(CDCl3)δ8.84(dd，J＝2.4Hz，0.8Hz，1H)8.77(dd，J＝ 4.8Hz，2.0Hz，1H)7.93(dt，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)7.43(m，1H)7.35(d，J＝ 2.0Hz，1H)7.25(d，J＝0.8Hz，1H)6.71(d，J＝8.8Hz，1H)6.21(s，2H)MS (ES)m/z＝233.0(MH)+
实施例13：2-甲基-异烟腈(isonicotinonitrile)的合成
用10分钟，将硫酸二甲酯(18.3mL，192.4mmol)加入到搅拌的2- 甲基吡啶-N-氧化物(20g)中。该反应为放热的，所述物质很快变成均 相。于60℃油浴中加热混合物2小时，然后真空除去挥发物，将淡黄 色油状物用25mL水稀释，并用10分钟滴加到160mL 25％(w/v)KCN/ 水中。搅拌3.5小时后，形成的黄色沉淀物通过真空过滤收集，经柱 层析纯化(EtOAc/己烷)，得到13.0g产物(60％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.66(d，J＝4.8Hz，1H)7.37(s，1H)7.31(d，J＝ 4.4Hz，1H)2.62(s，3H)2.62(s，3H)；MS(ES)m/z＝119.0
实施例14：(2-氨基-5-氯-苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮的合成
根据合成(2-氨基-苯基)-芳基-甲酮的通用方法，使用4-氯-苯基胺 (1.8g，14.2mmol)和2-甲基-异烟腈(2.0g，16.9mmol)，制备标题化合 物。
1H NMR(CDCl3)δ8.64(d，J＝4.8Hz，1H)7.28(m，3H) 7.20(d，J＝6.0Hz，1H)6.70(d，J＝12.4Hz，1H)6.28(s，2H)2.66(s，3H)MS (ES)m/z＝247.0
实施例15：(2-氨基-5-氯-苯基)-吡啶-2-基-甲酮的合成
于-40℃、氮气氛下，用30分钟，向2-溴代吡啶(5ml，52mmol) 的Et2O(60ml)溶液中滴加入40mL正丁基锂(1.6M在己烷中，64 mmol)。于-50℃至-30℃，将得到的黄色溶液再搅拌1小时。在一分 开的烧瓶中，在氮气氛及冰冷却下，将2-氨基-5-氯代苯甲酸(2.05g，12 mmol)的无水THF(90ml)溶液一次性加入到如上所述制备的溶液中。 于0℃，将反应混合物搅拌2小时，然后于0℃、搅拌下，加入氯代 三甲基硅烷(30ml)。使反应混合物温热至室温，加入1N HCl水溶液 (100ml)。分离得到两相系统。用6N NaOH溶液将水相调节至pH12， 用乙酸乙酯提取(2×150mL)。合并的有机提取物经硫酸钠干燥。除去 溶剂后，残留物经快速层析纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1∶4)作为洗脱 液。从Et2O/己烷混合物中结晶出产物，得到1.26g(45％)所需产物， 为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，500 MHz)：δ6.90(1H，d，J＝9Hz)，7.31(1H，dd，J＝9 and 2.5Hz)，7.40(2H，br)， 7.53(1H，d，J＝2.5Hz)，7.61(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，m)， 8.69(1H，m).MS：(ESI+)：233.2(M+1).
实施例16：(2-氨基-5-氯-苯基)-(3-甲基-吡啶-4-基)-甲酮的合成
于室温下，向3-甲基吡啶(50g，0.48mol)的冰醋酸(150mL)溶液 中加入过氧化氢(25ml)。将混合物加热至90℃3小时。使该混合物冷 却至室温，缓慢加入更多的过氧化氢(18.5ml)。将该混合物再次加热 至90℃19小时。于0℃，用Pd-C(2.5g)小心地分解过量的过氧化物。 经过滤收集Pd-C，浓缩滤液，粗品3-甲基吡啶-1-氧化物经真空分级 蒸馏纯化。
将3-甲基吡啶-1-氧化物(10g，0.092mol)的甲基碘(15ml)溶液放 置于室温下18小时，过滤固体。用乙醚稀释滤液，用水提取(40ml)。 使固体再次溶于合适提取物中，加入1，4-二氧六环(50mL)，接着加入 氰化钾(15g，0.23mol)，室温下搅拌该混合物3小时。将产物用氯仿 提取。将氯仿层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂， 粗产物经分级蒸馏纯化(61-62℃/0.2mm)，得到低熔点的白色固体。
用15分钟，将BCl3(24ml，1M在DCM中，0.024mol)缓慢加入到0 ℃的4-氯代苯胺(2g，0.016mol)的30mL三氯乙烯溶液中。于此温度下 搅拌另外10分钟。于0℃，加入4-氰基-3-甲基吡啶(2.2g，0.019mol)和 AlCl3(3g，0.022mol)。使该溶液升温至室温，搅拌30分钟。然后将该 溶液于80-90℃加热1小时。蒸馏掉DCM。将得到的溶液于115℃回 流4小时，于室温下搅拌过夜。加入3N HCl(20ml)，将该混合物于100℃ 回流2小时。将反应混合物冷却至0℃，用6N NaOH调节至pH-12。用 DCM提取反应混合物，用水、盐水洗涤DCM层，经硫酸钠干燥。除 去溶剂，经硅胶柱层析纯化粗品，得到黄色固体。
实施例17：(2-氨基-4，5-二氟-苯基)-吡啶-4-基甲酮的合成
将铁粉(28.1g，0.502mol)分次少量加入到1，2-二氟硝基苯(20.0g， 0.126mol)的甲醇(200ml)溶液中，并加热至60℃。滴加入氯化铵(48.4g， 0.91mol)的水溶液(100ml)，将反应混合物回流5小时。反应混合物 经硅藻土过滤，用甲醇洗涤。除去甲醇，用乙酸乙酯提取水层，用盐 水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到1，2-二氟-4-氨基苯(7g，43％)。
于0℃，将BCl3(6.2ml，1M在DCM中)滴加到1，2-二氟-4-氨基苯(0.5 g，0.004mol)的三氯乙烯(6.5ml)中，搅拌该混合物15分钟。加入4-氰 基吡啶(0.48g，0.005mol)，使该溶液升温至室温，搅拌30分钟。然后 将该溶液于80-90℃加热1小时。将得到的溶液在160℃回流4小时， 于室温下搅拌过夜。将3N HCl加入到反应混合物中，于110℃回流1.5 小时。使该反应混合物冷却至室温，用6N NaOH使呈碱性(pH＝12)。 将反应混合物用水和DCM稀释。分离得到的两相，用DCM提取含水 层，经硫酸钠干燥并浓缩。化合物经柱层析纯化，使用硅胶，得到标 题化合物(0.25g，27％)。
实施例18：(6-氨基-2，3-二氟-苯基)-吡啶-4-基-甲酮的合成
于0℃，向3，4-二氟苯胺(2.0g，0.0153mol)和三乙胺(3.1g，0.0307 mol)的无水苯(100ml)溶液中缓慢加入三甲基乙酰氯(2.3g，0.0184 mol)，将该反应混合物于室温下搅拌过夜。然后用水猝灭反应混合物， 用乙酸乙酯提取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。 将化合物从石油醚中重结晶，得到3.2g，98％。
使该保护的3，4-二氟苯胺(2.7g，0.0126mol)溶于无水THF(25ml) 中，于-78℃及氮气下，滴加入叔丁基锂(2.02g，0.032mol)。于-78℃ 继续搅拌2小时。缓慢加入4-吡啶甲醛(3.55g，0.033mol)的无水THF (10ml)溶液。使该反应混合物升温至室温，搅拌过夜。然后用水猝 灭反应混合物，用乙醚提取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并 浓缩。化合物经柱层析纯化，得到相应的甲醇(carbinol)(2.6g，65％)。
在氮气氛下，向相应的甲醇(2.6g，0.0031mol)的17.3mL吡啶溶 液中加入三氧化铬(0.705g，0.007mol)在吡啶(6.0ml)中的悬浮液。将 得到的混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入水中，用乙醚 提取。将乙醚提取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。化合物经柱 层析纯化，得到标题化合物的被保护的前体(1.7g，65.8％)。
向这种新戊酰基保护的氨基酮(1.7g，0.0053mol)中加入70％硫酸 (14.6ml)，将该反应混合物加热至95-100℃过夜。将反应混合物用10％ 氢氧化钠碱化，用二氯甲烷提取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸 钠干燥并浓缩。得到的产物经柱层析纯化，得到标题化合物(0.58g， 46.4％)。
实施例19：(2-氨基-5-氯-4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基-甲酮的合成
于室温下，将5-硝基-2-氯代苯胺(50.0g，0.289mol)的30％硫酸 (300ml)溶液搅拌2小时。于0℃下，慢慢加入亚硝酸钠(21.0g，0.304mol) 的水溶液(50mL)。15分钟后，于110℃，将该溶液缓慢加入到稀硫酸(50 ％，250mL)中。继续搅拌15分钟。使该反应混合物冷却至室温，加入 冰水，用乙酸乙酯提取，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。经浓缩获 得的酚产物经柱层析纯化。得到12.0g，24.0％。
于室温下，将碳酸钾(23.84g，0.172mol)加入到2-氯-5-硝基苯酚 (10.0g，0.058mol)的乙腈(100ml)溶液中。冷却至0℃后，缓慢加入 甲基碘(19.6g，0.138mol)，将该反应混合物于室温下搅拌过夜。加入 水(100ml)，将水层用乙酸乙酯提取。将有机层用水、盐水洗涤，经 硫酸钠干燥。经浓缩获得的产物经柱层析纯化，得到所述苯甲醚(6.0g， 55.55％)。
于40℃，将2-氯-5-硝基苯甲醚(6.0g，0.032mol)的MeOH(45ml) 溶液缓慢加入到氯化亚锡(15.1g，0.08mol)的浓HCl(110ml)溶液中， 将该温度缓慢升至50℃。继续搅拌2小时。冷却至室温后，将反应 混合物用50％NaOH溶液碱化，用乙酸乙酯提取，用水和盐水先后洗 涤，经硫酸钠干燥。浓缩获得3-甲氧基-4-氯代苯胺，经柱层析纯化。 得量：4.0g，79.36％.
于0℃，向3-甲氧基-4-氯代苯胺(2.0g，0.0126mol)的三氯乙烯(30 ml)溶液中加入BCl3(2.18g，1M在DCM中的溶液，0.0188mol)。搅拌10 分钟后，加入4-氰基吡啶(1.6g，0.0153mol)和AlCl3(2.35g，0.018 mol)，使温度升至室温，进一步搅拌30分钟。再使温度升至85℃， 在相同的温度下维持1小时。蒸馏掉DCM，于115℃搅拌该溶液4小 时，然后于室温下搅拌过夜。于室温下加入3N HCl，将反应混合物 回流1.5小时。冷却反应混合物，用NaOH(6N)使呈碱性，用水稀释， 用DCM提取，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。经浓缩获得粗品标 题化合物，经柱层析纯化。得量：0.50g，15％。
实施例20：(2-氨基-5-氯-苯基)-嘧啶-4-基甲酮的合成
于室温、搅拌下，向4-甲基嘧啶(5.0g，0.053mol)的吡啶(55ml) 溶液中加入二氧化硒(8.82g，0.079mol)。于55℃搅拌反应混合物2小 时，于80℃搅拌3.5小时。冷却至室温并搅拌过夜后，过滤反应混合 物，用吡啶洗涤残留物。浓缩合并的吡啶溶液，将获得的羧酸用水 洗涤，以除去痕量的二氧化硒。得量：5.3g，80.5％。
于室温下，向嘧啶-4-羧酸(5.0g，0.04mol)的甲醇(170ml)溶液中 加入浓HCl(2ml)。回流过夜后，使该反应混合物冷却至室温，用10％ 碳酸氢钠溶液中和并浓缩。将所述酯用乙醚提取，经硫酸钠干燥并浓 缩，得到甲基酯，为黄色固体，得量：3.3g，57.55％。
于0℃，将三甲基乙酰氯(11.30g，0.093mol)加入到三乙胺(15.75g， 0.155mol)和4-氯代苯胺(10.0g，0.078mol)的苯(500ml)的溶液中。使 反应混合物升温至室温，搅拌3小时。然后用水猝灭反应混合物，用 乙酸乙酯提取，用水、盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。将得到的固体 产物从石油醚中结晶。得量：14.0g，84.43％。
于0℃，向N-(4-氯代苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(3.5g，0.0165mol) 的THF(50mL)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(2.64g，1.2M，0.041 mol)。于0℃继续搅拌2小时，然后将反应物冷却至-70℃，然后缓 慢加入嘧啶-4-甲基甲酸酯(3.18g，0.023mol)的THF(25ml)溶液，使 该溶液升温至室温，搅拌过夜。加入乙醚(50mL)和水(50mL)，分离 有机层。将含水层用乙醚进一步提取。将合并的乙醚层用水、盐水 洗涤，经硫酸钠干燥。经浓缩获得的产物经柱层析纯化。得量：1.7g， 32.69％。
于95℃，将保护的氨基酮(1.7g，0.0054mol)的硫酸(10ml，70％) 溶液加热过夜。使该反应混合物冷却至室温，用10％NaOH碱化，用 DCM提取，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。经浓缩获得的产物经 柱层析纯化，使用碱性的氧化铝，得到标题化合物(0.20g，16％)。
实施例21：(6-氨基-3-氯-2-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基-甲酮的合成
于室温下，将5-硝基-2-氯代苯胺(50.0g，0.289mol)的30％硫酸 (300ml)溶液搅拌2小时。于0℃下缓慢加入亚硝酸钠(21.0g，0.304mol) 的水(50mL)溶液，在此温度下维持15分钟。于110℃，将该重氮化溶 液缓慢加入到稀硫酸(50％，250mL)中。继续搅拌15分钟。冷却至室 温后，加入冰水，用乙酸乙酯提取该混合物，用水、盐水洗涤，经 硫酸钠干燥。经浓缩获得的产物经柱层析纯化。得到12.0g，24.0％。
于0℃，向碳酸钾(23.84g，0.172mol)和2-氯-5-硝基苯酚(10.0g， 0.0576mol)的乙腈(100ml)溶液中加入甲基碘(19.60g，0.138mol)。使 反应混合物升温至室温，搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯提取。将 有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。经浓缩获得的产物经柱层 析纯化。得量：6.0g，55.55％。
于40℃，将2-氯-5-硝基苯甲醚(6.0g，0.032mol)的MeOH(45ml) 溶液缓慢加入到氯化亚锡(15.1g，0.08mol)的浓HCl(110ml)溶液中， 将该温度缓慢升至50℃。继续搅拌2小时，使反应物冷却至室温，用50 ％NaOH溶液碱化，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、盐水洗涤，经 硫酸钠干燥。经浓缩获得的产物经柱层析纯化。得量：4.0g，79.36％。
于0℃，向三乙胺(3.83g，0.037mol)和3-甲氧基-4-氯代苯胺(3.0g， 0.0190mol)的苯(50mL)溶液中缓慢加入三甲基乙酰氯(2.75g，0.022 mol)中。使该温度升至室温，搅拌过夜。将反应混合物加入到冰中， 用乙酸乙酯提取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。 得量：3.7g，80.43％。
于0℃，向N-新戊酰基-3-甲氧基-4-氯代苯胺(1.50g，0.0062mol) 的THF(30ml)溶液中加入正丁基锂(1.0g，0.0156mol)，搅拌反应物2 小时。冷却至-70℃后，缓慢加入异烟酸甲酯(1.3g，0.0094mol)的THF (12ml)溶液。使反应物升温至室温，搅拌过夜，然后用水猝灭，用 乙醚提取。进一步提取水层，将合并的乙醚层用水、盐水洗涤，经 硫酸钠干燥。经浓缩得到的产物经柱层析纯化。得到0.50g，23.25％。
于室温下，使步骤5中的被保护的酮(0.500g，0.0014mol)悬浮于 浓HCl(5ml)中，然后使温度升至95℃，将该混合物搅拌过夜。使该 混合物冷却至室温，用20％NaOH溶液碱化，用DCM提取。将合 并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。经浓缩获得的产物经 柱层析纯化，使用碱性的氧化铝，得到标题化合物(0.140g，37.33％)。
实施例22：(2-氨基-5-氯-苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮的合成
于室温下，向2-甲基吡啶(50g，0.48mol)的冰醋酸(150mL)溶液 中加入过氧化氢(25ml)。将该混合物加热至90℃3小时。使该混合 物冷却至室温，缓慢加入更多的过氧化氢(18.5ml)。将该混合物再次 加热至90℃19小时。于0℃，用Pd-C(2.5g)小心分解过量的过氧化 物。过滤Pd-C，浓缩滤液，在真空下，将粗品2-甲基吡啶-1-氧化物 经分级蒸馏纯化。得量：40g，69％。
将2-甲基吡啶-1-氧化物(10g，0.092mol)的甲基碘(15ml)溶液于 室温下搅拌18小时。过滤固体。用乙醚稀释滤液，用水提取(40ml)。 使固体再次溶于水层，加入1，4-二氧六环(50mL)，接着加入氰化钾(15 g，0.23mol)。将该混合物于室温下搅拌3小时。将产物用氯仿提取。 将氯仿层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗品物 质经分级蒸馏纯化(61-62℃/0.2mm)，得到白色低熔点固体(6g，35 ％)。
于0℃，用15分钟，将BCl3(24ml，1M在DCM中，0.024mol) 缓慢加入到4-氯代苯胺(2g，0.016mol)的30mL三氯乙烯溶液中，于 此温度下再搅拌10分钟。于0℃加入4-氰基-2-甲基吡啶(2.2g，0.019 mol)和AlCl3(3g，0.022mol)。使该溶液升温至室温，搅拌30分钟。 然后于80-90℃将该溶液加热1小时，蒸馏掉DCM。将得到的溶液 于115℃回流4小时，于室温下搅拌过夜。将3N HCl(20ml)加入到 混合物中，于100℃回流2小时。将反应混合物冷却至0℃，用6N NaOH 使呈碱性(pH-12)，将反应混合物用DCM提取。将DCM层用水、盐 水洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂，粗品经柱层析(硅胶)纯化，得到 标题化合物，为黄色固体(1.55g，40％)。
实施例23：(2-氨基-4-氯-苯基)-吡啶-4-基-甲酮的合成
用15分钟，向冷却至0℃的BCl3(1M在DCM中)(24mL，24mmol) 中滴加入3-氯代苯胺(2.0g，16mmol)的30mL TCE溶液，于该温度下 搅拌该混合物另外10分钟。在冰水冷却下，加入4-氰基吡啶(2.0g，19 mmol)和AlCl3(3.0g，22mmol)。使该溶液升温至室温，搅拌30分钟。 然后将该溶液于80～90℃加热1小时，蒸馏掉DCM。将得到的溶液 于160℃回流4小时，于室温下搅拌过夜。将3N HCl(约20ml)加入 到反应混合物中，然后于110℃回流1.5小时。使该反应混合物冷却 至室温，用6N NaOH使该溶液呈碱性(pH12)。将反应混合物用水和 DCM稀释。分离得到的两层，用DCM提取含水层(3×150mL)，干 燥(Na2SO4)。除去溶剂后，将固体用Et2O洗涤，得到650mg(24％)所 需产物。
实施例24：(2-氨基-3-氯-苯基)-吡啶-4-基-甲酮的合成
用15分钟，向冷却至0℃的BCl3(1M在DCM中)(24mL，24mmol) 溶液中滴加入2-氯代苯胺(2.0g，16mmol)的30mL TCE溶液，搅拌反 应物另外10分钟。在冰水冷却下，加入4-氰基吡啶(2.0g，19mmol)和 AlCl3(3.0g，22mmol)。使该溶液升温至室温，搅拌30分钟。然后将该 溶液于80～90℃加热1小时，蒸馏掉DCM。将得到的溶液于160℃回流 4小时，于室温下搅拌过夜。将3N HCl(约20ml)加入到反应混合物中， 于110℃回流1.5小时。使该反应混合物冷却至室温，用6N NaOH使该 溶液呈碱性(pH12)。将反应混合物用水和DCM稀释。分离得到的各 层，用DCM提取含水层(3×150mL)，干燥(硫酸钠)合并的有机层。除 去溶剂后，将固体用Et2O洗涤，得到600mg(21％)所需产物。
实施例25：(2-氨基-5-溴代-苯基)-吡啶-4-基甲酮的合成
用15分钟，向冷却至0℃的BCl3(1M在DCM中)(18mL，18mmol) 溶液中滴加入4-溴代苯胺(2g，11.6mmol)的30mL TCE溶液，搅拌该 混合物另外10分钟。加入用冰水冷却的4-氰基吡啶(2.0g，19mmol) 和AlCl3(3.0g，22mmol)。使该溶液升温至室温，搅拌30分钟。然后 将该溶液于80～90℃加热1小时，蒸馏掉DCM。将得到的溶液于160 ℃回流4小时，于室温下搅拌过夜。将3N HCl(约20ml)加入到反应 混合物中，于110℃回流1.5小时。冷却反应混合物，用6N NaOH 使该溶液呈碱性(pH12)。将反应混合物用水和DCM稀释。分离得到 的两相，用DCM提取含水层(3×150mL)，干燥(硫酸钠)合并的有机 层。除去溶剂后，将固体用Et2O洗涤，得到1.050g所需产物。
实施例26：(2-氨基-5-氟-苯基)-吡啶-4-基-甲酮的合成
用15分钟，向冷却至0℃的BCl3(1M在DCM中)(27mL，27mmol) 溶液中滴加入4-氟苯胺(2.0g，18mmol)的30mL TCE溶液，于室温下 搅拌该混合物另外10分钟。在冰水冷却下，加入4-氰基吡啶(2.6g，25 mmol)和AlCl3(3.0g，22mmol)。使该溶液升温至室温，然后搅拌30分 钟。然后将该溶液于80～90℃加热1小时，蒸馏掉DCM。将得到的溶 液于160℃回流4小时，于室温下搅拌过夜。将3N HCl(约20ml)加入 到反应混合物中，于110℃回流1.5小时。冷却反应混合物，用6N NaOH 使该溶液呈碱性(pH12)。将反应混合物用水和DCM稀释。分离得到 的两相，用DCM提取含水层(3×150mL)，干燥(硫酸钠)合并的有机层。 除去溶剂后，用Et2O洗涤固体，得到1.05g(27％)所需产物。
实施例27：(2-氨基-5-氯-苯基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-甲酮的合成
于-40℃、氮气氛下，用30分钟向正丁基锂(0.0730mol)的己烷溶 液中滴加入N-甲基咪唑(0.0608mol)。于室温下，将得到的黄色溶液 再搅拌3小时，然后回流1小时。然后将2-氨基-5-氯代苯甲酸(1.74g， 0.01014mol)的无水乙醚(60ml)液加入到反应混合物中。于室温下搅 拌反应混合物过夜。向反应混合物加入饱和的NH4Cl溶液，将得到的 混合物用乙酸乙酯提取(2×150mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥。除 去溶剂后，残留物经快速层析纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1∶4)作为洗 脱液。从Et2O/己烷混合物中结晶产物，得到300mg(13.7％)产物，为 黄色固体。
实施例28：(2-氨基-5-氯-苯基)-(2-甲基-吡啶-3-基)甲酮的合成
将三甲基乙酰氯(35g)滴加到4-氯代苯胺(31.9g)的无水吡啶溶液 中，在氮气下，将反应物搅拌过夜。通过旋转蒸发除去约一半的吡 啶，然后用6M盐酸处理该混合物，用乙酸乙酯提取。将提取物用饱 和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，通过旋转蒸 发浓缩。得到的结晶产物经真空过滤，高真空下干燥至恒重，得到较 高得量的N-(4-氯代-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺，为细针状物。将EDC (10g)和2-甲基-烟酸(7.15g)在含N，O-二甲基羟胺盐酸盐(9.75g)和三乙 胺(25mL)的乙腈-THF中磁力搅拌。于室温下搅拌过夜后，将得到的 白色悬浮液加入到冰水中，用乙酸乙酯提取(3×100mL)。干燥提取 物，过滤并浓缩，得到淡琥珀色油状物。
于-40℃，向N-(4-氯-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(3.16g，14.9mmol) 的无水THF的磁力搅拌溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液，将 该混合物于0℃搅拌2小时，得到白色固体的悬浮液。滴加入Weinreb 酰胺(1.80g，10.0mmol)的无水THF溶液，将反应物于室温下搅拌过 夜。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取，干燥(硫酸镁)有机层，过 滤，浓缩。经硅胶层析(20-30％EtOAc/己烷)，得到所需的N-[4-氯-2- (2-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺，为浅黄色蜡状固体 (2.28g，6.89mmol)：
1H NMR(CDCl3)δ11.71(s，1H，NH)，8.82(d，1H，J＝9.2Hz)，8.67(dd，1H，J ＝4.8Hz，J＝1.8Hz)，7.55(m，2H)，7.28(d，1H，J＝2.5Hz)，7.25(m，1H)， 2.54(s，3H)，1.39(s，9H).
将N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶～3-羰基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺中间 体(2.28g，6.89mmol)与70％硫酸一起经磁力搅拌，并于75℃加热， 经LC/MS监测溶剂分解的进行。使反应物冷却至室温，用乙醚-己烷 洗涤，以除去油性副产物。在冰浴中冷却酸性含水层，滴加入含水 NaOH，以碱化混合物。将产物用乙酸乙酯提取，将提取物用饱和碳 酸氢钠水溶液(2×100mL)和饱和氯化钠水溶液先后洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤，浓缩。静置结晶出亮黄色产物：
1H NMR(CDCl3)δ8.54(dd，1H，J＝5.2Hz，J＝1.6Hz)，7.45(dd， 1H，J＝7.6Hz，J＝1.5Hz)，7.15(m，2H)，7.00(d，1H，J＝2.6Hz)，6.61(d，1H， J＝9.1Hz)，6.39(br s，2H)，2.42(s，3H).
实施例29：(2-氨基-5-氯-苯基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮的合成
使用上述合成(2-氨基-5-氯-苯基)-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲酮的方 法，制备标题化合物。
实施例30：N-[4-氯代-2～(吡啶-4-羰基)-苯基]-4-唑-5-基-苯磺酰胺的 合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨基 -5-氯-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和122mg 4-唑-5-基-苯磺酰氯，制备标 题化合物。经反相HPLC纯化，得到纯产物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.21(dd，H，J＝1.5，4.4Hz)，7.30(d，1H，J＝2.5Hz)，7.42(s， 1H)，7.54(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，7.61(d，2H，J＝8.4Hz)，7.77(s，1H)，7.78 (d，2H，J＝8.4Hz)，7.95(s，1H)，8.69(d，2H，J＝5.8Hz)，10.06(br，1H).MS： m/z 440.9(M++1).
实施例31：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨基 -5-氯-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和116mg 4-叔丁基-苯磺酰氯，制备标题化 合物。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ1.25(s，9H)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz).7.44(m，3H)，7.66 (d，2H，J＝8.4)，7.79(d，1H，J＝2.4Hz)，8.11(d，2H，J＝6.4)，8.88d，2H，J＝ 6.0Hz)，10.51(s，1H).MS：m/z 429.9(M++1).
实施例32：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺 的合成
使4-叔丁基-N-[4-氯-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺(107mg， 0.25mmol)溶于4mL DCM中，加热间-氯代过苯甲酸(0.26mmol)。将 该混合物于室温下搅拌16小时。经旋转蒸发器蒸发溶剂，产物经反 相HPLC纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(s，9H)，7.32-7.4(m，5H)，7.52 (dd，1H，J＝8.8，Hz，2.4Hz)，7.63(d，2H，J＝8.8Hz)，7.74(d，1H，J＝8.8Hz)， 8.18(d，2H，J＝7.6Hz)，9.60(s，1H).MS：m/z 445.9(M++1).
实施例33：N-[4-氯代-2-(吡啶-2-羰基)-苯基]-4甲氧基-苯磺酰胺的合 成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨基 -5-氯-苯基)-吡啶-2-基-甲酮和101mg 4-甲氧基-苯磺酰氯，制备标题 化合物。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ3.75(s，3H)，6.76(m，2H，7.45(m，2H)，7.63(m，2H)， 7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，7.78(m，1H)，7.88(m，2H)，8.64(m，1H)，10.24(s， 1H).MS：m/z 403.9(M++1).
实施例34：N-[4-氯-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨基 -5-氯-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和101mg 4-甲氧基-苯磺酰氯，制备标题 化合物。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ3.74(s，3H)，6.77(d，2H，J＝8.8Hz)，7.21(m，2H)，7.27 (d，1H，J＝2Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.63(m，2H)，7.76(d，1H， J＝8.8Hz)，8.76(d，2H，J＝5.6Hz)，9.88(s，1H).MS：m/z 403.9(M++1).
实施例35：N-[4-溴代-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用138mg(2-氨 基-5-溴代-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和101mg 4-甲氧基-苯磺酰氯，制备 标题化合物。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ3.69(s，3H)，6.68(d，2H，J＝8.8Hz)，7.36-7.47(m，4H)， 7.46，7.55-7.69(m，5H)，9.65(s，1H).MS：m/z 448.3(M++1).
实施例36：4-叔丁基-N-[4-溴-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用108mg(2-氨 基-5-氟-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和116mg 4-叔丁基-苯磺酰氯，制备标题 化合物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ1.25(s，9H)，6.98(dd，1H，J＝8.8Hz，3.2Hz)，7.30-7.38(m， 3H)，7.43(m，2H)，7.62(m，2H)，7.80(dd，1H，9.2Hz，4.8Hz)，8.82(d，2H，4.8 Hz)，9.82(s，1H).MS：m/z 413.5(M++1).
实施例37：N-[4-溴代-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-4-叔丁基-苯磺酰胺的合 成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用138mg(2-氨 基-5-溴代-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和116mg 4-叔丁基-苯磺酰氯，制备标 题化合物。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ1.27(3，9H)，7.41(m，3H)，7.50(dd，2H，J＝4.8Hz，1.6 Hz)，7.67-72(m，4H)，8.85(d，2H，J＝6Hz)，10.19(s，1H).MS：m/z 473.9(M++1).
实施例38：4-叔丁基-N-[5-氯-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨基 4-氯代-苯基)-吡啶-4-基甲酮和116mg 4-叔丁基-苯磺酰氯，制备标题 化合物。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ1.30(s，9H)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.25(d，1H，J＝8.4 Hz)，7.45-7.52(m，4H)，7.74(dd，2H，J＝8.8Hz，1.6Hz)，7.52(dd，2H，J＝4，4 Hz，1.6Hz)，7.78(m，2H)，7.84(d，1.6Hz)，8.84(d，2H，J＝5.6Hz)，10.61(s， 1H).MS：m/z 429.0(M++1).
实施例39：N-[4-溴代-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺 的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用138mg(2-氨 基-5-溴代-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和130mg 4-三氟甲氧基-苯磺酰氯， 制备标题化合物。
1H- NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.21(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35(m，2H)，7.45(s，1H)， 7.70(m，2H)，7.83(m，2H)，8.82(dd，2H，J＝4.8Hz，1.6Hz)，10.21(s，1H). MS：m/z 502.3(M++1).
实施例40：4-溴代-N-[4-氯-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨基 -5-氯-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和122mg 4-溴代-苯磺酰氯，制备标题化 合物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.21(d，1H，J＝2.4Hz)，7.49-7.61(m，5H)，7.73(d，1H，J＝ 8.8Hz)，8.86(dd，2H，J＝4.4Hz，1.2Hz)，10.00(s，1H).MS：m/z 451.9(M++ 1)
实施例41：N-[4-氯-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-3-氰基-苯磺酰胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨基 -5-氯-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和100mg 3-氰基-苯磺酰氯，制备标题化 合物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ7.36(d，1H，J＝2.4Hz)，7.57-7.62(m，4H)，7.68(d，1H，J＝ 8.8Hz)，7.80(m，1H)，8.04(m，2H)，8.90(dd，2H，J＝4.8Hz，1.6Hz)，10.3(b， 1H).MS：m/z 398.8(M++1).
实施例42：N-[4-氯代-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-4-甲磺酰基-苯磺酰胺的 合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨基 -5-氯-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和127mg 4-甲磺酰基-苯磺酰氯，制备标 题化合物。
1H- NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.06(s，3H)，7.31(d，1H，J＝2.0Hz)，7.45(m，2H)， 7.58(dd，1H，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.99(b，4H)，8.88(dd，2H，J＝4.8Hz，1.6 Hz)，10.29(b，1H).MS：m/z 451.9(M++1).
实施例43：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(嘧啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨基 -5-氯-苯基)-嘧啶-4-基-甲酮和116mg 4-叔丁基-苯磺酰氯，制备标题化 合物。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ1.23(s，9H)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，7.51(dd，1H，J＝ 8.8Hz，2Hz)，7.71-7.80(m，6H)，9.03(d，1H，J＝4.8Hz)，9.33(d，1.2Hz)， 10.91(b，1H).MS：m/z 434.0(M++1).
实施例44：联苯基-4-磺酸[4-氯-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-酰胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨基 -5-氯代-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和126mg联苯基-4-磺酰氯，制备标题化 合物。
1H-NMR(400MHz， CDCl3)：δ7.24(m，1H)，7.36(m，2H)，7.42(m，5H)，7.56(m，3H)，7.77-7.84 (m，3H)，8.73(d，2H，J＝4.4Hz)，10.01(s，1H).MS：m/z 449.0(M++1).
实施例45：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(3-甲基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺 的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用123mg(2-氨 基-5-氯-苯基)-(3-甲基-吡啶-4-基)-甲酮和116mg 4-叔丁基-苯磺酰氯， 制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32(s，9H)，2.19(s，3H)，7.04(d，1H，J＝1.4 Hz)，7.21(d，1H，J＝5.2Hz)，7.48(d，2H，J＝8.8Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.8 Hz，2.4Hz)，7.77-7.83(m，3H)，8.64(d，1H，J＝5.2Hz)，8.71(s，1H)，10.75(s， 1H).MS：m/z 443.0(M++1).
实施例46：N-[4-氯-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺的合 成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨 基-5-氯-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和122mg 4-三氟甲基-苯磺酰氯，制备 标题化合物。
1H- NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31(d，1H，J＝2.8Hz)，7.36(m，2H)，7.54-7.59 (m，2H)，7.73(d，1H，J＝8.0Hz)，7.77(d，1H，J＝9.2Hz)，7.97(d，1H，J＝8.0 Hz)，8.00(s，1H)，8.82(dd，2H，J＝6.0Hz，1.2Hz)，10.16(s，1H).MS：m/z 441.8(M++1).
实施例47：4-叔丁基-N-[4，5-二氟-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的 合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用117mg(2-氨 基-4，5-二氟-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和116mg 4-叔丁基-苯磺酰氯，制备 标题化合物。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ1.28(s，9H)，7.17(t，1H，J＝8.4Hz)，7.45(d，2H，J＝8.4 Hz)，7.54(d，2H，J＝4.4Hz)，7.64(dd，1H，J＝11.6Hz，6.8Hz)，7.72(d，2H，J ＝8.4Hz)，8.85(d，2H，J＝5.2Hz)，10.42(s，1H).MS：m/z 431.1(M++1).
实施例48：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺 酰胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用158mg(2-氨 基-5-氯-苯基)-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酮和116mg 4-叔丁基-苯磺 酰氯，制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22(s，3H)，3.76(t， 4H，J＝4.6Hz)，3.857(t，4H，J＝4.6H)，8.78(d，1H，J＝9.2Hz)，7.30(m， 2H)，7.34(m，1H)，7.46(m，1H)，7.54-7.56(m，3H)，7.99(d，1H，J＝9.2Hz)， 8.16(v，1H)，9.29(s，1H).MS：m/z 515.1(M++1).
实施例49：N-[4-氯-2-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4-唑-5-基-苯磺酰 胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用123mg(2-氨 基-5-氯-苯基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮和122mg 4-唑-5-基-苯磺酰 氯，制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.63(s，3H)，7.33(m，2H)，7.37(s， 1H)，7.56(m，3H)，7.67-7.3(m，3H)，7.94(m，1H)，7.97(s，1H)，8.52(b，1H)， 9.45(s，1H).MS：m/z 454.1(M++1).
实施例50：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(2-甲硫基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰 胺的合成
使4-叔丁基-N-[4-氯-2-(2-氯-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺(475 mg，1.0mmol)溶于10mL无水THF中，用固体硫代甲醇钠(355mg，5 mmol)处理，将该混合物于70℃加热16小时。将溶剂浓缩至约2mL， 然后加入到5mL冷的1M HCl中。过滤收集淡黄色固体，产物经 HPLC纯化。
1H-NMR(400MHz， CDCl3)：δ1.26(s，9H)，2.61(s，3H)，6.86(d，1H，J＝5.2Hz)，7.18(s，1H)， 7.28(d，1H，J＝2.4Hz)，7.39(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4 Hz)，7.67(m，2H)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，8.56(d，1H，J＝5.2Hz)，10.13(s， 1H).MS：m/z 476.1(M++1).
实施例51：N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-4-羰基)-苯基]-4-唑-5-基-苯磺酰 胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用123mg(2-氨 基-5-氯代-苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮和122mg 4-唑-5-基-苯磺 酰氯，制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.78(s，3H)，7.29(d，1H，J＝2.8Hz)， 7.45(m，2H)，7.48(s，1H)，7.55(dd，1H，J＝9.2Hz，2.8Hz))，7.67(m，3H)， 7.83(d，2H，J＝8.4Hz)，8.03(s，1H)，8.81(d，1H，J＝5.6Hz)，10.10(s，1H). MS：m/z 454.9(M++1).
实施例52：N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-4-羰基)苯基]-4-(2-羟基-1′1-二甲 基-乙基)-苯磺酰胺的合成
于0℃，用5分钟向NaBH4(0.70g，18.3mmol)在无水THF(20 mL)中的悬浮液中滴加入BF3.Et2O(0.25mL，20.1mmol)，将该混合物 搅拌30分钟。于0℃，用30分钟滴加入2-甲基-2-苯基-丙酸(1.0g，6.1 mmol)的无水THF(10mL)溶液，将该混合物于室温下搅拌4小时。 将甲醇缓慢加入到反应混合物中，直至氢气放出停止。将混合物用10％ HCl稀释，用EtOAc提取两次。有机层经硫酸钠干燥，然后经真空 干燥，得到无色油状物。
使该物质溶于DCM(25mL)中，加入吡啶(1.2mL，15.3mmol)和 乙酰氯(2.2mL，30.5mmol)，使反应混合物于室温下搅拌过夜。用10％ HCl洗涤反应混合物，有机层经硫酸镁干燥。
然后使该物质溶于DCM(25mL)中，冷却至0℃。用15分钟滴 加入氯代磺酸(1.2mL，18mmol)，于相同的温度下搅拌混合物3小时。 蒸发挥发物，加入SOCl2(10mL)，将该混合物于室温下搅拌3小时。 蒸发过量的SOCl2，将残留物用冰-水处理，用乙醚提取。有机层用 水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到芳基磺酰氯，为黄色 油状物。
用(2-氨基-5-氯-苯基)-吡啶-4-基-甲酮(1.2g，5mmol)的10mL吡 啶溶液处理该油状物，于60℃加热4小时。蒸发溶剂，使残留物悬 浮于3M HCl(10mL)中，于室温下搅拌16小时。将反应混合物置于 冰浴中，用浓NaOH溶液中和。形成的白色沉淀物通过过滤收集，用 水洗涤，真空干燥，经快速层析纯化，得到320mg N-[4-氯-2-(吡啶- 4-羰基)-苯基]-4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-苯磺酰胺。
根据通用方法，用mCPBA氧化该中间体，得到N-[4-氯-2-(1-氧 基-吡啶-4-羰基)-苯基]-4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺。
1H-NMR(400MHz， CDCl3)：δ1.24(s，6H)，3.58(s，2H)，7.29(d，1H，J＝2.4Hz)，7.37(m，4H)， 7.53(m，2H)，7.62(m，2H)，7.78(d，1H，J＝8.8Hz)，8.23(d，2H，J＝6.8Hz)， 9.51(s，1H).MS：m/z 461.1(M++1).
实施例53：N-[4-氯-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-4-乙基-苯磺酰胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨 基-5-氯代-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和102mg 4-乙基-苯磺酰氯，制备标 题化合物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ0.94(t，3H，J＝7.6Hz)，2.38(q，2H，J＝15.2Hz，7.6Hz)，6.94 (d，2H，J＝6.8Hz)，7.16(m，2H)，7.23(m，1H)，7.30(m，4H)，8.60(b，2H)， 9.73(b，1H).MS：m/z 401.1(M++1).
实施例54：N-[4-氯-2-(嘧啶-2-羰基)-苯基]-4-唑-5-基-苯磺酰胺的合 成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨 基-5-氯-苯基)-嘧啶-2-基-甲酮和122mg 4-唑-5-基-苯磺酰氯，制备 标题化合物。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ7.43(s，1H)，7.45(m，1H)，7.50(m，1H)，7.55(m，1H)， 7.64(m，2H)，7.66(d，1H，J＝8.8Hz)，7.86(m，2H)，7.97(s，1H)，8.86(d，2H)， 10.63(s，1H).MS：m/z 441.9(M++1).
实施例55：N-[4-氯-2-(嘧啶-4-羰基)-苯基]4-唑-5-基-苯磺酰胺的合 成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨基 -5-氯-苯基)-嘧啶-4-基-甲酮和122mg 4-唑-5-基-苯磺酰氯，制备标 题化合物。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ7.43(s，1H)，7.53(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.62(m， 2H)，7.75(m，2H)，7.80(m，3H)，7.98(s，1H)，8.99(d，1H，J＝5.2Hz)，9.25(b， 1H)，10.29(b，1H).MS：m/z 441.9(M++1).
实施例56：N-[4-氯-2-(吡啶-3-羰基)-苯基]-4-唑-5-基-苯磺酰胺的合 成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨 基-5-氯-苯基)-吡啶-3-基-甲酮和122mg 4-唑-5-基-苯磺酰氯，制备 标题化合物。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ7.23(m，2H)，7.42-7.47(m，3H)，7.58-7.62(m，3H)，7.71 (dt，1H，J＝7.6Hz，2.0Hz)，7.88(s，1H)，8.45(b，1H)，8.58(bd，1H，J＝3.6 Hz)，9.67(s，1H).MS：m/z 458.1(M++1)
实施例57：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(吡啶-2-羰基)-苯基]-苯磺酰胺
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨基 -5-氯-苯基)-吡啶-2-基-甲酮和116mg 4-叔丁基-苯磺酰氯，制备标题化 合物。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ1.24(s，9H)，7.34-7.38(m，2H)，7.47(dd，1H，J＝8.8Hz， 2.4Hz)，7.60(m，1H)，7.65-7.68(m，4H)，7.85(d，1H，J＝8Hz)，8.00(td，1H， J＝7.6Hz，2Hz)，8.71(bd，1H，J＝4.8Hz).MS：m/z 429.9(M++1).
实施例58：N-[4-氯-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺 酰胺
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨 基-5-氯代-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和123mg 4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰 氯，制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.59(t，3H，J＝7.2Hz)，1.23(s，6H)，1.61(q， 2H，J＝7.2Hz)，7.28(d，1H，J＝2.8Hz)，7.36(m，2H)，7.53(m，3H)，7.67- 7.74(m，3H)，8.84(m，2H)，10.14(s，1H).MS：m/z 443.9(M++1).
实施例59：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(2-氯-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用133mg(2-氨 基-5-氯-苯基)-(2-氯-吡啶-4-基)-甲酮和116mg 4-叔丁基-苯磺酰氯，制 备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(s，9H)，7.18(dd，5.2Hz，1.6Hz)，7.25(m， 1H)，7.32(m，1H)，7.41(d，2H，J＝6.4Hz)，7.54(dd，1H，J＝9.2Hz，2.4Hz)， 7.67(m，2H)，7.77(d，1H，J-8.8Hz)，8.55(d，1H，J＝5.2Hz)，10.09(s，1H). MS：m/z 463.0(M++1).
实施例60：N-[4-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-羰基)-苯基]-4-唑-5-基-苯磺酰 胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用123mg(2-氨 基-5-氯代-苯基)-(6-甲基-吡啶-2-基)-甲酮和122mg 4-唑-5-基-苯磺 酰氯，制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.67(s，3H)，7.46-7.50(m，4H)，7.61- 7.70(m，4H)，7.65(m，2H)，7.94-8.00(m，1H)，8.15(s，1H).MS：m/z 454.0 (M++1).
实施例61：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺 的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用123mg(2-氨 基-5-氯代-苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮和116mg 4-叔丁基-苯磺酰 氯，制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(s，9H)，2.63(s，3H)7.29(d，1H，J＝2.8 Hz)，7.45-7.55(m，3H)，7.67(m，2H)，7.83(m，2H)，8.03(s，1H)，8.81(d，1H，J ＝5.6Hz)，10.10(s，1H).MS：m/z 443.9(M++1).
实施例62：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(2-甲基-1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯 磺酰胺的合成
通过将4-叔丁基-N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺 用mCPBA氧化，根据通用方法制备标题化合物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ1.26(s，9H)，2.63(s，3H)7.29(d，1H，J＝2.8Hz)，7.50-7.57 (m，3H)，7.67(m，2H)，7.87(m，2H)，8.24(s，1H)，8.89(d，1H，J＝5.6Hz)， 10.31(s，1H).MS：m/z 459.0(M++1)
实施例63：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(6-甲硫基-吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰 胺的合成
使4-叔丁基-N-[4-氯-2-(6-氯-吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺(231 mg，0.5mmol)溶于无水THF(5mL)中，用硫代甲醇钠(175mg，2.5 mmol)处理，于70℃加热混合物4小时。蒸发溶剂，使残留物悬浮 于水(5mL)中，通过滴加入3M HCl沉淀产物，经HPLC纯化。
1H-NMR(400MHz， CDCl3)：δ1.19(s，9H)，2.60(s，3H)，7.21-7.28(m，3H)，7.31(m，1H)，7.50- 7.54(m，3H)，7.65(dd，1H，J＝8.4Hz，2.4Hz)，7.78(d，1H，J＝8.8Hz)，8.19 (m，1H)，9.62(s，1H).MS：m/z 476.0(M++1).
实施例64：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(6-甲磺酰基-吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺 酰胺的合成
使4-叔丁基-N-[4-氯-2-(6-甲硫基-吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺 (48mg，0.1mmol)和mCPBA(35mg，0.2mmol)溶于DCM(4mL)中， 于室温下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂，产物经HPLC纯化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(s，9H)，3.30(s，3H)，7.27(m， 1H)，7.38(m，2H)，7.56(dd，1H，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.66(m，2H)，7.80(d，1H， J＝8.8Hz)，8.04(dd，1H，J＝8Hz，2Hz)，8.18(d，1H，J＝8.0Hz)，8.61(m， 1H)，10.00(s，1H).MS：m/z 508.0(M++1).
实施例65：4-叔丁基-N-[3，4-二氟-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的 合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用117mg(6-氨 基-2，3-二氟-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和116mg 4-叔丁基-苯磺酰氯，制备 标题化合物。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ1.22(s，9H)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40-7.47(m，3H)， 7.55(d，2H，J＝8.4Hz)，7.59(m，1H)，8.69(b，1H)，8.82(d，2H，J＝6.0Hz). MS：m/z 431.0(M++1).
实施例66：4-叔丁基-N-[4-氯代-2-(吡嗪-2羰基)-苯基]-苯磺酰胺的合 成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用117mg(2-氨 基-5-氯-苯基)-吡嗪-2-基-甲酮和116mg 4-叔丁基-苯磺酰氯，制备标题 化合物。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ1.24(s，9H)，7.38(dm，2H，J＝6.8Hz)，7.50(dd，1H，J＝ 9.2Hz，1.6Hz)，7.70(m，2H)，7.76(m，1H)，7.80(m，1H)，8.62(m，1H)，8.77 (m，1H)，9，06(m，1H)，10：37(s，1H).MS：m/z 430.0(M++1).
实施例67：N-[4-氯-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-4-异丙氧基-苯磺酰胺的合 成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用116mg(2-氨 基-5-氯-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和117mg 4-异丙氧基-苯磺酰氯，制备 标题化合物。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ1.01(d，6H，J＝5.6Hz)，4.27(m，1H)，6.51(d，2H，J＝ 8.8Hz)，6.87(d，1H，J＝8.8Hz)，7.15-7.25(m，4H)，7.60(d，2H，J＝6.0Hz)， 8.64(d，2H，J＝6Hz)，9.60(s，1H).MS：m/z431.9(M++1).
实施例68：N-[4-溴代-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-4-异丙氧基-苯磺酰胺的 合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用138mg(2-氨 基-5-溴代-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和117mg 4-异丙氧基-苯磺酰氯，制 备标题化合物。
1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ1.31(d，6H，J＝6Hz)，4.49(q，1H，J＝6.0Hz)，6.73(d， 2H，J＝6.8Hz)，7.39(m，3H)，7.63-7.70(m，4H)，8.82(d，2H，J＝6.0Hz)， 9.99(s，1H).MS：m/z 476.0(M++1)
实施例69：N-[4-溴代-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-4-乙基-苯磺酰胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用138mg(2-氨 基-5-溴代-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和102mg 4-乙基-苯磺酰氯，制备标 题化合物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ1.19(t，3H，J＝7.6Hz)，2.62(q，2H，J＝7.6Hz)，7.20(d，2H， J＝8.8Hz，7.38(m，3H)，7.65-7.72(m，4H)，8.81(d，2H，6.4Hz)，10.06(s， 1H).MS：m/z 446.0(M++1).
实施例70：N-[4-溴代-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺 的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用138mg(2-氨 基-5-溴代-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和130mg 4-三氟甲氧基-苯磺酰氯， 制备标题化合物。
1H- NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.45(m，3H)，7.71(m， 2H)，7.85(d，2H，J＝8.8Hz)，8.85(d，2H，J＝6.4Hz)，10.23(s，1H).MS：m/z 502.9(M++1).
实施例71：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(氰基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺
使硫酸二甲酯(126mg，Immol)和4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡 啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺(445mg，Immol)溶于无水THF(5mL)中。 将反应混合物于室温下搅拌1小时，于60℃搅拌2小时。冷却至室 温后，向该溶液加入25％(w/v)KCN水溶液(5mL)，搅拌该混合物16 小时。真空蒸发溶剂，产物经HPLC纯化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27 (s，9H)，7.22(d，1H，J＝2.0Hz)，7.41-7.47(m，3H)，7.56(dd，1H，J＝2.4Hz)， 7.69(m，3H)，7.79(d，1H，J＝9.2Hz)，8.87(d，1H，J＝5.2Hz)，10.06，(s，1H). MS：m/z 454.0(M++1).
实施例72：4-叔丁基-N-[4-氯代-2-(2-甲磺酰基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯 磺酰胺的合成
使4-叔丁基-N-[4-氯代-2-(2-氯代-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺 (232mg，0.5mmol)溶于无水THF(5mL)中，用硫代甲醇钠(175mg，2.5 mmol)处理，将该混合物于70℃加热16小时。蒸发溶剂，使残留物 悬浮于水(5mL)中，通过滴加入3M HCl沉淀产物。沉淀物通过过滤 收集，使溶于DCM(10mL)中，用mCPBA(172mg，Immol)处理。 于室温下搅拌16小时后，将DCM溶液用饱和的NaHCO3溶液(10mL) 洗涤。将有机层用水洗涤，干燥，蒸发溶剂。产物经HPLC纯化，经 冷冻干燥后得到白色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ1.28(s，9H)，3.30(s，3H)，7.24(d，1H，J＝2.4Hz)，7.45(d，2H，J＝8.0Hz)， 7.48(m，1H)，7.54(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.74(d，2H，J＝8.0Hz)，7.78 (d，1H，J＝8.8Hz)，8.87(d，1H，J＝5.2Hz)，10.23(s，1H).MS：m/z 507.0(M++1).
实施例73：N-[4-溴代-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-4甲磺酰基-苯磺酰胺的 合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用138mg(2-氨 基-5-溴代-苯基)-苯基-甲酮和127mg 4-甲磺酰基-苯磺酰氯，制备标 题化合物。
1H- NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.07(s，3H)，7.45(d，1H，J＝2.0Hz)，7.49(d，2H， J＝6.0Hz)，7.15(m，3H)，8.00(s，4H)，8.89(d，2H，J＝6.0Hz)，10.32(b，1H). MS：m/z 496.9.0(M++1).
实施例74：4-乙酰基-N-[4-溴代-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的合 成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用138mg(2-氨 基-5-溴代-苯基)-苯基-甲酮和109mg 4-乙酰基-苯磺酰氯，制备标题化 合物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ2.59(s，3H)，7.44(d，1H，J＝2.0Hz)，7.56(d，2H，J＝6.4Hz， 7.64-7.71(m，2H)，7.90(d，2H，J＝8.8Hz)，7.97(d，2H，J＝8.8Hz)，8.88(d， 2H，J＝6.4Hz)，10.24(b，1H).MS：m/z 459.8(M++1).
实施例75：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-羰基)-苯基]-苯磺酰胺 的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯 代-苯基)-(6-甲基-吡啶-2-基)-甲酮和4-叔丁基-苯磺酰氯，制备标题化 合物，经HPLC纯化。
1H NMR：δ1.29(s，9H)，2.94(s，3H)，7.42-7.46(m，3H)，7.51(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66(d，J＝6.8Hz，1 H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，8.1(bs，1H).MS：M/z 443.1(M++1).
实施例76：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(6-氯-吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的 合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-(6-氯-吡啶-3-基)-甲酮和4-叔丁基-苯磺酰氯，制备标题化合物， 经HPLC纯化。
1H NMR：δ1.21(s，9H)，7.30(d，J＝2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝6.6Hz，2H)， 7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52&7.55(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.60(d，J＝ 7.0Hz，1H)，7.79(m，3H)，8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，9.73(s，1H).MS：M/z 463.0(M++1).
实施例77：N-[4-氯代-2-(吡啶-3-羰基)-苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺 的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-吡啶-3-基-甲酮和4-三氟甲氧基-苯磺酰氯，制备标题化合物， 经HPLC纯化。
1H NMR：δ6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58-7.61(m，3H)， 7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，8.03-8.05(m，1H)，8.74(d，J＝1.6Hz，1H)，8.79& 8.80(dd，J＝6.0Hz，1.6Hz，1H)，9.73(s，1H).MS：M/z 456.9(M++1).
实施例78：N-[4-氯代-2-(吡啶-3-羰基)-苯基]-4-甲磺酰基-苯磺酰胺的 合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-吡啶-3-基-甲酮和4-甲磺酰基-苯磺酰氯，制备标题化合物，经 HPLC纯化。
1H NMR(CDCl3)：δ3.01(s，3H)，7.36-7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43(m，1H)， 7.54&7.57(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.70-7.73(m，1H)，7.77(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.90(m，4H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.80&8.82(dd，J＝4.8 Hz，1.6Hz，1H)，9.98(s，1H).MS：M/z 450.9(M++1).
实施例79：N-[4-氯-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺的 合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯 代-苯基)-吡啶-4-基-甲酮和4-三氟甲氧基-苯磺酰氯，制备标题化合 物，经HPLC纯化。
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49- 7.61(m，4H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，8.81(d，J＝4.8Hz，2H)，10.26(s，1H). MS：M/z 456.9(M++1).
实施例80：N-[4-氯-2-(吡啶-3-羰基)-苯基]-4-异丙氧基-苯磺酰胺的合 成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-吡啶-3-基-甲酮和4-异丙氧基-苯磺酰氯，制备标题化合物，经 HPLC纯化。
1H NMR (CDCl3)：δ1.19(s，3H)，1.20(s，3H)，4.35-4.38(m，1H)，6.63(d，J＝9.2Hz， 2H)，7.24(m，2H)，7.35-7.38(m，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45-7.49(m， 2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70-7.73(m，1H)，8.51(bs，1H)，8.68(bs，1H)， MS：M/z＝431.0(M++1).
实施例81：4-乙酰基-N-[4-氯代-2-(1-氧基-吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰 胺的合成
根据通用方法，通过使4-乙酰基-N-[4-氯-2-(吡啶-3-羰基)-苯基]- 苯磺酰胺经mCPBA氧化，制备标题化合物。
实施例82：N-[4-氯代-2-(1-氧基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4-甲磺酰基-苯磺 酰胺的合成
根据通用方法，通过使4-甲磺酰基-N-[4-氯-2-(吡啶-3-羰基)-苯 基]-苯磺酰胺经mCPBA氧化，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO- d6)：δ3.27(s，3H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47&7.49(dd，J＝8.0Hz，1.2 Hz，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.56&7.58(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，7.62(d， J＝2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，2H)，8.05(d，J＝8.8Hz，2H)，8.19(d，J＝ 2.0Hz，1H)，8.41&8.42(dd，J＝6.8Hz，1.2Hz，1H)，10.46(s，1H).MS：M/z 467.0(M++1).
实施例83：4-氯-N-[4-氯-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-吡啶-4-基-甲酮和4-氯-苯磺酰氯，并经HPLC纯化，制备标题 化合物。
1H NMR (CDCl3)：δ7.20(dd，2H，J＝4.4Hz，2.0)，7.31(m，2H)，7.53(dd，1H，J＝8.8 Hz，2.8 Hz)，7.65(m，2H)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，8.79(dd，2H，J＝4.4Hz， 1.6Hz)，10.00(s，1H).MS：m/z 407.1(M++1).
实施例84：4-叔丁基-N-[4-氯代-2-(吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺的合 成
向溶于750uL吡啶中的(2-氨基-5-氯-苯基)-吡啶-3-基-甲酮(150 mg，0.64mmol)中加入4-叔丁基苯磺酰氯(225mg，0.97mmol)，将该 混合物于60℃搅拌过夜。将反应混合物用1.0mL水稀释，通过真空 过滤收集形成的沉淀。将粗品产物从EtOAc/己烷中重结晶，得到190 mg纯的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.87(s，1H)，8.79(d，J＝4.8Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.79(d，J ＝8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.40 (dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，7.33-7.31(m，3H)，1.22(s，9H).MS：m/z＝ 429.0(M++1).
实施例85：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(1-氧基-吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺 的合成
根据通用方法，通过使4-叔丁基-N-[4-氯-2-(吡啶-3-羰基)-苯基]- 苯磺酰胺经mCPBA氧化，并经HPLC纯化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.71(s，1H)8.56(d，J＝7.6Hz，1H)8.43(s，1H) 7.71-7.66(m，4H)7.61-7.53(m，2H)7.44-7.38(m，3H)1.28(s，9H).MS (ES)m/z＝445.0(M++1).
实施例86：N-[4-氯代-2-(2-甲基-吡啶-4-羰基)-苯基]-4-三氟甲氧基-苯 磺酰胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮和4-三氟甲氧基-苯磺酰氯，经HPLC 纯化制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.17(s，1H)8.63(d，J＝4Hz，1H)7.78(m，3H) 7.51(s，1H)7.30(s，1H)7.17(s，1H)7.09(s，1H)6.97(d，J＝4Hz，2H)2.64 (s，3H).MS(ES)m/z＝471.0(M++1).
实施例87：N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-4-羰基)-苯基]-4-异丙氧基-苯磺酰 胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯 代-苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮和4-异丙氧基-苯磺酰氯，经HPLC 纯化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.94(s，1H)8.61(d，J＝5Hz，1H)7.78(d，J＝8.8，1H) 7.61(d，J＝8Hz，1H)7.50(dd，J＝11Hz，2Hz，2H)7.27(d，J＝2.4Hz，1H) 7.07(s，1H)6.96(d，J＝4Hz，1H)6.75(d，J＝8.8Hz，2H)4.47(m，1H)2.63 (s，3H)1.27(s，6H).MS(ES)m/z＝445.0(M++1).
实施例88：4-乙酰基-N-[4-氯代-2-(2-甲基-吡啶-4-羰基)-苯基]-苯磺酰 胺
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯 代-苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮和4-乙酰基-苯磺酰氯，经HPLC纯 化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.50(d，J＝4.8Hz，1H)7.67-7.25(m，5H)7.20-6.85(m，4H) 2.52(s，3H)2.45(s，3H).MS：(ES)m/z＝429.0(M++1).
实施例89：N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-4-羰基)-苯基]-4-甲磺酰基-苯磺酰 胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮和4-甲磺酰基-苯磺酰氯，经HPLC纯 化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.38(s，1H)8.6 4(s1H)7.95(s，4H)7.72(s，1H) 7.51(s，1H)7.31(s，1H)7.11(s，1H)6.99(s，1H)3.04(s，3H)2.64(s，3H). MS：(ES)m/z＝464.9(M++1).
实施例90：3-{4-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-4-羰基)-苯基氨磺酰基]-苯基}-丙 酸甲基酯的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮和3-(4-氯代磺酰基-苯基)-丙酸甲基 酯，再经HPLC纯化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.13(s，1H)8.62(d，J＝4.8Hz，1H) 7.73(d，J＝8.8Hz，1H)7.65(d，J＝8.8Hz，2H)7.49(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz， 1H)7.28(d，J＝2.4Hz，1 H)7.19(d，J＝12Hz，2H)7.13(s，1H)6.95(d，J＝ 4.8 Hz，1H)3.62(s，3H)2.90(t，J＝8Hz，2H)2.63(s，3H)2.56(t，J＝8Hz， 2H).MS：m/z＝473.0(M++1).
实施例91：N-[4-氯-2-(2-甲基-1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-4-三氟甲氧 基-苯磺酰胺的合成
根据通用方法，通过使N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-4-羰基)-苯基]-4- 三氟甲氧基-苯磺酰胺经mCPBA氧化，再经HPLC纯化，制备标题 化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.66(s，1H)8.26(d，J＝6.8Hz，1H) 7.89(d，2H，J＝8.4Hz)7.85(s，1H)7.81(d，2H，J＝8.4Hz)7.73(d，1H，J＝ 8.8Hz)7.54(dd，1H，J＝12Hz，2Hz)7.36(t，1H，J＝5.6Hz，3.2Hz)7.24- 7.19(m，1H)2.55(s，3H).MS(ES)m/z＝486.9(M++1).
实施例92：N-[4-氯代-2-(2-甲基-1-氧基-吡啶-4-羰基)-苯基]-4-异丙氧 基-苯磺酰胺的合成
根据通用方法，通过使N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-4-羰基)-苯基]-4- 异丙氧基-苯磺酰胺经mCPBA氧化，再经HPLC纯化，制备标题化 合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.39(s，1H)8.32(d，J＝6.8Hz，1H) 7.75(d，J＝11.2，1H)7.57-7.52(m，3H)7.36(d，J＝2.4Hz，1H)7.30(d，J＝ 2.4Hz，1H)7.21(dd，J＝7.2Hz，2.8Hz，1H)6.71(d，J＝7.2Hz，2H)4.46(p， J＝6.0Hz，1H)2.57(s，3H)1.29(d，J＝5.6Hz，6H).MS(ES)m/z＝461.0 (M++1).
实施例93：N-[4-氯-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-4-碘-苯磺酰胺的合成
在干燥氮气下，向前体氨基酮(2.32g，10.0mmol)在无水吡啶(20 mL)中的磁力搅拌的混合物中加入4-碘苯磺酰氯(4.78g，15.8mmol)的 甲苯(20 mL)溶液。用2小时完成加入。于50℃将该反应物搅拌过夜， 然后加入另外的4-碘苯磺酰氯(850mg)的甲苯溶液。6小时后，浓缩 反应物，使残留物溶于乙酸乙酯中。将有机层用水洗涤，然后过滤混 合物。分离各层，干燥(硫酸镁)有机层，过滤，浓缩得到结晶物质。
1H-NMR (CDCl3)δ9.95(br s，1H，NH)，8.82(dm，2H，J＝5.2Hz)，7.76(d，1H，J＝8.8 Hz)，7.54(dm，1H，J＝8.8Hz，J＝2.6Hz)，7.41(dm，2H，J＝8.8Hz)，7.30(d， 1H，J＝2.6Hz)，7.30(d，1H，J＝2.6Hz)，7.19(dm，2H，J＝5.2Hz).MS：m/z 499(M+1).
实施例94：N-[4-氯-2-(吡啶-4-羰基)-苯基]-4(2，4-二甲基唑-5-基)-苯 磺酰胺的合成
将三氟甲磺酸(4.5mmol)加入到碘代苯二乙酸酯(0.39g，1.2mmol) 的乙腈(10mL)溶液中，于室温下搅拌20分钟。向该反应物中加入苯 基·乙基酮(1.0mmol)，回流反应物2.5小时。经TLC判断反应完成后， 蒸发过量的乙腈，将粗产物提取到二氯甲烷(3×40mL)中。然后，用 饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸 镁)，过滤，浓缩，得到深琥珀色的蜡状固体。产物经硅胶柱层析纯 化，用乙酸乙酯-己烷(5∶95，10∶90)洗脱，得到结晶固体。
于0℃，用氯代磺酸(3.0当量)的无水二氯甲烷(8mL)溶液处理2，4- 二甲基-5-苯基唑(53mg，0.31mmol)。使该溶液缓慢升温至室温，经 LC/MS监测反应完成，然后将反应物用冷水洗涤。有机层经硫酸镁 干燥，过滤，浓缩。
将残留物用亚硫酰氯(2当量)的无水二氯甲烷(5mL)溶液处理。 经浓缩反应混合物分离所需产物，得到4-(2，4-二甲基唑-5-基)苯磺 酰氯，将其立即用于下一步骤：质谱m/z 272(M+1)；
向所述氨基酮(1.62g，7.0mmol)的无水吡啶(30mL)的磁力搅拌的 溶液中滴加入在1.0mL二氯甲烷中的磺酰氯，于室温下搅拌稍显浑 浊的反应物。5小时后，将反应物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用冷的3M HCl洗涤，接着用NaHCO3水溶液洗涤，然后用水洗涤。干燥(硫酸 镁)有机层，过滤，浓缩，得到淡黄色蜡状固体。产物经制备型HPLC 纯化，冻干纯的物质，得到所需产物。
1H NMR(CDCl3)δ8.84(br s，2H)， 7.69(dm，2H，J＝8.4Hz)，7.65(d，1H，J＝8.8Hz)，7.46(dm，1H，J＝2.2Hz)， 7.43(dm，2H，J＝8.4Hz)，7.36(ddd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.6Hz，J＝0.7Hz)， 7.24(2H，obscured)，7.15(br s，1H)，3.19(s，3H)，3.13(s，3H).MS：m/z 468 (M+1).
实施例95：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺 的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲酮(243mg，1.0mmol)和4-叔丁基-苯磺酰 氯(232mg，1.0mmol)，并经HPLC纯化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.71(br s， 1H，NH)，8.63(dd，1H，J＝5.1Hz，J＝1.6Hz)，7.83(d，1H，J＝8.8Hz)，7.73 (dm，2H，J＝8.4Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.6Hz)，7.43(dm，2H，J＝ 8.5Hz)，7.27(dd，1H，J＝9.5Hz，J＝1.8Hz)，7.18(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝4.8 Hz)，7.13(d，1H，J＝2.6Hz)，2.29(s，3H)，1.29(s，9H).MS：m/z 443(M+1).
实施例96：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(2-甲基-1-氧基吡啶-3-羰基)-苯基]-苯 磺酰胺的合成
根据通用方法，通过使4-叔丁基-N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-3-羰基)- 苯基]-苯磺酰胺，并经mCPBA氧化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 10.71(br s，1H，NH)，8.62(dm，1H，J＝5.9Hz)，7.81(d，1H，J＝9.1Hz)，7.78 (dm，2H，J＝8.4Hz)，7.54(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.6Hz)，7.48(dm，2H，J＝ 8.4Hz)，7.44(m，2H)，7.18(d，1H，J＝2.6Hz)，2.32(s，3H)，1.32(s，9H).MS： m/z 459(M+1).
实施例97：N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-3-羰基)苯基]-4-异丙氧基-苯磺酰胺 的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲酮和4-异丙氧基-苯磺酰氯，再经HPLC 纯化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.63(br s，1H，NH)，8.63(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.8Hz)， 7.79(d，1H，J＝8.8Hz)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，7.48(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝ 2.2Hz)，7.27(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝1.8Hz)，7.19(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝4.8 Hz)，7.14(d，1H，J＝2.2Hz)，4.55(septet，1H，J＝6Hz)，2.35(s，3H)，1.35(d， 3H，J＝6Hz).MS：m/z 445(M+1).
实施例98：N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺 酰胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2氨基-5-氯- 苯基)-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲酮和4-三氟甲氧基-苯磺酰氯，经HPLC 纯化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.76(br s，1H，NH)，8.65(dd，1H，J＝ 4.8Hz，J＝2.0Hz)，7.88(dm，2H，J＝8.8Hz)，7.80(d，H1，J＝9.2Hz)，7.52 (dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.2Hz)，7.1-7.3(m，4H)，7.18(d，1H，J＝2.6Hz)，2.35 (s，3H).MS：m/z 471(M+1).
实施例99：4-乙酰基-N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺 的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲酮和4-乙酰基-苯磺酰氯，经HPLC纯化， 制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.79(br s，1H，NH)，8.65(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝1.8Hz)， 7.98(d，2H，J＝8.8Hz)，7.92(d，2H，J＝8.8Hz)，7.79(d，1H，J＝9.2Hz)， 7.50(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.2Hz)，7.22(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz)， 7.16(m，2H)，2.60(s，3H)，2.36(s，3H).MS：m/z 429(M+1).
实施例100：N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4-甲磺酰基-苯磺酰 胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲酮和4-甲磺酰基-苯磺酰氯，经HPLC纯 化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.86(br s，1，NH)，8.65(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝ 1.8Hz)，8.02(m，4H)，7.78(d，1H，J＝8.8Hz)，7.53(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝ 2.6Hz)，7.1-7.3(m，3H)，3.07(s，3H)，2.41(s，3H).MS：m/z 465(M+1).
实施例101：3-{4-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基氨磺酰基]-苯基}- 丙酸甲基酯的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2氨基-5-氯- 苯基)-(2-甲基-吡啶-3-基)-甲酮和3-(4-氯代磺酰基-苯基)-丙酸甲基 酯，经HPLC纯化，制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ10.75(brs，1H，NH)，8.64(dm，1H，J＝ 4.8Hz)，7.79(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝1.1Hz)，7.75(d，2H，J＝7.3Hz)，7.49 (dm，1H，J＝9.2Hz)，7.1-7.3(m，5H)，3.65(s，3H)，2.97(t，2H，J＝7.6Hz)， 2.61(t，2H，J＝7.6Hz)，2.35(s，3H).MS：m/z 473(M+1).
实施例102：N-[4-氯-2-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4-三氟甲氧 基-苯磺酰胺的合成
根据通用方法，通过使N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4- 三氟甲氧基-苯磺酰胺经mCPBA氧化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.68(br s，1H，NH)，8.54(dm，1H，J＝6.6Hz)，7.92(dm，2H， J＝8，8Hz)，7.78(d，1，J＝8.8Hz)，7.56(dd，1，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz)，7.45- 7.15(m，4)，7.18(d，1，J＝2.6Hz)，2.33(s，3H).MS：m/z 487(M+1).
实施例103：N-[4-氯-2-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4-异丙氧基- 苯磺酰胺的合成
根据通用方法，通过使N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4- 异丙氧基-苯磺酰胺经mCPBA氧化，制备标题化合物。
1H NMR (CDCl3)δ10.56(br s，1H，NH)，8.56(dm，1H，J＝6.6Hz)，7.79(d，1H，J＝8.8 Hz)，7.75(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.6Hz)，7.39(t，1H， J＝7.2Hz)，7.21(d，1H，J＝8.0Hz)，7.17(d，1H，J＝2.6Hz)，6.87(d，2H，J＝ 8.8Hz)，4.58(七重峰，1H，J＝6Hz)，2.32(s，3H)，1.35(d，3H，J＝6Hz).MS： m/z 461(M+1).
实施例104：4-乙酰基-N-[4-氯-2-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-羰基)-苯基]-苯 磺酰胺的合成
根据通用方法，通过使4-乙酰基-N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-3-羰基)- 苯基]-苯磺酰胺经mCPBA氧化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 10.7(br s，1H，NH)，8.54(d，1H，J＝6.6Hz)，8.02(d，2H，J＝8.4Hz)，7.95(d， 2H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，7.54(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz)， 7.38(m，1H)，7.22(d，1H，J＝2.6Hz)，7.16(dm，1H，J＝7.7Hz)，2.62(s，3H)， 2.33(s，3H).MS：m/z 445(M+1).
实施例105：N-[4-氯-2-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4-甲磺酰基- 苯磺酰胺的合成
根据通用方法，通过使N-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4- 甲磺酰基-苯磺酰胺经mCPBA氧化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.78(br s，1H，NH)，8.38(dm，1H，J＝6.6Hz)，8.05(s，4H)， 7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz)，7.25(m，1H)， 7.22(d，1H，J＝2.2Hz)，6.76(dm，1H，J＝7.7Hz)，3.09(s，3H)，2.32(s，3H). MS：m/z 481(M+1).
实施例106：3-{4-[4-氯-2-(2-甲基-1-氧基-吡啶-3-羰基)-苯基氨磺酰基]- 苯基}-丙酸甲基酯的合成
根据通用方法，通过使3-{4-[4-氯-2-(2-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基 氨磺酰基]苯基}-丙酸甲基酯经mCPBA氧化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ10.66(br s，1H，NH)，8.54(dm，1H，J＝6.2Hz)，7.78(m，3H)， 7.52(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz)，7.39(t，1H，J＝7.2Hz)，7.31(d，2H，J＝ 8.0Hz)，7.18(m，2H)，3.65(s，3H)，2.99(t，2H，J＝7.6Hz)，2.64(t，2H，J＝7.6 Hz)，2.31(s，3H).MS：m/z 489(M+1).
实施例107：4-叔丁基-N-[4-氯-2-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺 的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯 代-苯基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮和4-叔丁基-苯磺酰氯，经HPLC纯 化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.77(br s，1H，NH)，8.40(dm，1H，J＝1.8Hz)，7.77(dm， 1H，J＝8.6Hz)，7.71(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝2.2Hz)，7.58(dm，2H，J＝8.6 Hz)，7.50(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.4Hz)，7.32(d，1H，J＝2.2Hz)，7.29(dm， 2H，J＝8.6Hz)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，2.63(s，3H)，1.20(s，9H).MS：m/z 443(M+1).
实施例108：4-叔丁基-N-[4-氯代-2-(6-甲基-1-氧基吡啶-3-羰基)-苯基]- 苯磺酰胺的合成
根据通用方法，通过使4-叔丁基-N-[4-氯-2-(6-甲基-吡啶-3-羰基)- 苯基]-苯磺酰胺经mCPBA氧化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 9.64(br s，1H，NH)，8.47(m，1H)，7.68(d，1H，J＝8.8Hz)，7.66(d，2H，J＝8.8 Hz)，7.64(m，1H)，7.53(m，2H)，7.41(d，1H，J＝2.2Hz)，7.40(d，2H，J＝8.8 Hz)，2.69(s，3H)，1.26(s，9H).MS：m/z 459(M+1).
实施例109：N-[4-氯代-2-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4-三氟甲氧基-苯 磺酰胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮和4-三氟甲基-苯磺酰氯，制备标题化 合物，经HPLC纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ9.76(br s，1，NH)，8.50(d，1H，J＝2.2Hz)，7.76 (d，1H，J＝8.8)，7.73(d，2H，J＝9.2)，7.66(dd，1H，J＝8.0，J＝2.2)，7.54 (ddm，1H，J＝8.8Hz，J＝2.6Hz)，7.37(d，1H，J＝2.6)，7.24(d，1H，J＝6Hz)， 7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，2.35(s，3).MS：m/z 471(M+1).
实施例110：N-[4-氯-2-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]4-异丙氧基-苯磺酰 胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮和4-异丙氧基-苯磺酰氯，制备标题化 合物，经HPLC纯化。
1H NMR(CDCl3)δ9.67(br s，1H，NH)，8.45(d，1H，J＝1.8Hz)，7.75(d，1H，J ＝8.8Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝2.2Hz)，7.55(d，2H，J＝9.0Hz)，7.50 (dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.6Hz)，7.32(d，1H，J＝2.6Hz)，7.24(d，1H，J＝8.0 Hz)，6.68(d，2H，J＝9.0Hz)，4.43(septet，1H，J＝6Hz)，2.65(s，3H)，1.28(d， 3H，J＝6Hz).MS：m/z 445(M+1).
实施例111：4-乙酰基-N-[4-氯-2-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]-苯磺酰胺 的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮和4-乙酰基-苯磺酰氯，制备标题化合 物，经HPLC纯化。
1H NMR(CDCl3)δ9.54(br s，1，NH)，8.30(m，1)，7.77(d，2，J＝8.8Hz)，7.71(d， 2，J＝8.8Hz)，7.69(m，1)，7.54(dd，1，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz)，7.33(d，1，J＝ 2.2 Hz)，7.26(m，1)，7.21(d，1，J＝8.0Hz)，2.63(s，3)，2.52(s，3).MS：m/z 429(M+1).
实施例112：N-[4-氯-2-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4-甲磺酰基-苯磺酰 胺的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮和4-甲磺酰基-苯磺酰氯，制备标题化 合物，经HPLC纯化。
1H NMR(CDCl3)δ9.77(br s，1H，NH)，8.44(dm，1H，J＝2.2Hz)，7.87 (d，2H，J＝8.8Hz)，7.83(d，2H，J＝8.8Hz)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，7.60(dd， 1H，J＝8.0Hz，J＝2.2Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz)，7.36(d，1H， J＝2.2)，7.26(d，1H，J＝8.0Hz)，3.00(s，3H)，2.66(s，3H).MS：m/z 465(M +1).
实施例113：3-{4-[4-氯-2-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基氨磺酰基]-苯基}- 丙酸甲基酯的合成
根据前述合成N-芳基-苯磺酰胺的通用方法，使用(2-氨基-5-氯- 苯基)-(6-甲基-吡啶-3-基)-甲酮和3-(4-氯代磺酰基-苯基)-丙酸甲基 酯，制备标题化合物，经HPLC纯化。
1H NMR(CDCl3)δ9.66(br s，1H，NH)，8.34(d，1H，J＝2.2 Hz)，7.75(d，1H，J＝8.8Hz)，7.72(d，1H，J＝8.0Hz，J＝2.2Hz)，7.56(d，2H， J＝8.4Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz)，7.32(d1H，J＝2.2Hz)，7.26 (d，1H，J＝7Hz)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，3.65(s，3H)，2.97(t，2H，J＝7.6 Hz)，2.66(s，3H)，2.51(t，2H，J＝7.6Hz).MS：m/z 473(M+1).
实施例114：N-[4-氯-2-(6-甲基-1-氧基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4-三氟甲氧 基-苯磺酰胺的合成
根据通用方法，通过使N-[4-氯-2-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4- 三氟甲氧基-苯磺酰胺经mCPBA氧化，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.60(br s，1，NH)，8.42(m，1H)，7.78(dm，2H，J＝8.4Hz)， 7.70(dm，1H，J＝8.8Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝2.2Hz)，7.44(d，1H，J ＝8.0Hz)，7.41(d，1H，J＝2.2Hz)，7.38(dm，1H，J＝8.0Hz)，7.20(dm，2H，J ＝8.4Hz)，2.65(s，3H).MS：m/z487(M+1).
实施例115：N-[4-氯-2-(6-甲基-1-氧基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4-异丙氧基 -苯磺酰胺的合成
根据通用方法，通过使N-[4-氯-2-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4- 异丙氧基-苯磺酰胺经mCPBA氧化，制备标题化合物。
1H- NMR(CDCl3)δ9.53(br s，1H，NH)，8.25(dm，1H，J＝1.5Hz)，7.74(d，1H，J＝ 8.8Hz)，7.59(dm，2H，J＝8.8Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.6Hz)，7.24 (d，1H，J＝8.0Hz)，7.33(d，1H，J＝2.6Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝1.6 Hz)，6.75(dm，2H，J＝8.8Hz)，4.51(septet，1H，J＝6Hz)，2.59(s，3H)，1.30 (d，3H，J＝6Hz).MS：m/z 461(M+1).
实施例116：4-乙酰基-N-[4-氯-2-(6-甲基-1-氧基-吡啶-3-羰基)-苯基]- 苯磺酰胺的合成
根据通用方法，通过使4-乙酰基-N-[4-氯-2-(6-甲基-吡啶-3-羰基)- 苯基]-苯磺酰胺经mCPBA氧化，制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 9.16(br s，1H，NH)，8.15(dm，1H，J＝2.0Hz)，7.83(d，2H，J＝8.1Hz)，7.71 (d，2H，J＝8.1Hz)，7.71-7.67(m，2H)，7.58(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz)， 7.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37(d，1H，J＝2.2Hz)，2.66(s，3H)，2.60(s，3H). MS：m/z 445(M+1).
实施例117：N-[4-氯-2-(6-甲基-1-氧基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4-甲磺酰基 -苯磺酰胺的合成
根据通用方法，通过使N-[4-氯-2-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基]-4- 甲磺酰基-苯磺酰胺经mCPBA氧化，制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.39(br s，1H，NH)，8.61(m，1H)，7.88(m，4H)，7.68(d， 1H，J＝8.8Hz)，7.60(m，2H)，7.40(m，2H)，3.03(s，3H)，2.69(s，3H).m/z 481 (M+1)
实施例118：3-{4-[4-氯-2-(6-甲基-1-氧基-吡啶-3-羰基)-苯基氨磺酰基]- 苯基}-丙酸甲基酯的合成
根据通用方法，通过使3-{4-[4-氯-2-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-苯基 氨磺酰基]苯基}-丙酸甲基酯经mCPBA氧化，制备标题化合物。
1H- NMR(CDCl3)δ9.47(br s，1H，NH)，8.26(m，1H)，7.69(d，1H，J＝8.8Hz)， 7.59(dm，2H，J＝8.4Hz)，7.53(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.6Hz)，7.48(m，2H)， 7.35(d，1H，J＝2.6Hz)，7.18(dm，2H，J＝8.4Hz)，3.64(s，3H)，2.88(t，2H，J ＝7.6Hz)，2.67(s，3H)，2.51(t，2H，J＝7.6Hz).MS：m/z 489(M+1).
CCR9调节剂的效果测定
体外测试
可应用多种测定方法评估在此提供的化合物，包括信号分析、 迁移分析及其它关于细胞应答的分析。可应用CCR9受体信号分析 法来测量一种化合物(如一种可能的CCR9拮抗剂)阻断CCR9配体-(例 如TECK)-介导的信号的能力。可应用一种迁移分析法来测量一种感 兴趣的化合物(如一种可能的CCR9拮抗剂)在体外阻断CCR9-介导的 细胞迁移的能力。据认为后者类似于体内趋化因子-介导的细胞迁移。
在一个合适的分析中，应用一种至少有一种哺乳动物CCR9蛋白 的特性、活性或功能特征的CCR9蛋白(无论分离的或重组的)。该特 性可以是一种结合特性(例如与一种配体或抑制剂结合)、一种信号特 性(例如哺乳动物G蛋白的激活、细胞溶质的自由钙[Ca++]浓度的快 速及瞬间升高的介导)、细胞反应功能(例如趋化性的刺激或粒细胞的 炎症介质的释放)及诸如此类。
该分析可以是一种基于细胞的分析，其利用一种具有一种编码 CCR9受体的核酸序列的载体或表达模组稳定地或短暂地转染的细 胞。将所述细胞维持于适于表达受体的条件下，并在适于结合发生 的条件下与一种认可的试剂接触。可以应用标准技术检测到结合。 例如，可以相对于一种合适的对照来测定结合的程度(例如相对于无 认可的试剂存在下的背景或相对于一种已知的配体)。优选地，可应 用一种细胞部分，例如一种包含受体的细胞膜部分来代替完整的细 胞。
结合的检测或复合物形成可被直接或间接地检测出来。例如，可 将认可的试剂用一种合适的标志物标记(例如荧光标记、化学发光标 记、同位素标记、酶标记及诸如此类)，通过检测标志物而测定结合。 可通过竞争或替代研究，应用无标记的试剂或一种配体(例如TECK) 作为一种竞争者，评估特异的和/或竞争的结合。
可应用结合抑制分析来评估本发明化合物。在这些分析中，应 用例如TECK，将化合物作为配体结合的抑制剂来进行评估。在此实 施方案中，使CCR9受体与一种配体(如TECK)结合，然后进行配体 结合的测量。然后在一种配体(例如TECK)存在下，将该受体与一种 测试试剂接触，然后进行第二次结合的测量。配体结合减少的程度 即作为测试试剂抑制结合的指征。可应用表达CCR9的完整细胞或 表达CCR9的细胞的一种细胞膜部分来进行所述结合抑制分析。
诸如激动剂引发的G蛋白偶联受体结合可导致受体的一种信号 事件。因此，也可应用信号分析来评估本发明化合物，并可应用任 何合适的方法监测试剂对信号功能的诱导。例如，可应用已知的方 法分析G蛋白的活性，例如将GTP水解为GDP或通过受体结合触 发随后的信号事件(later signaling events)(参见例如PCT/US97/15915； Neote等，Cell，72：415425(1993)；Van Riper等，J.Exp.Med.，177：851- 856(1993)和Dahinden等，J. Exp.Med.，179：751-756(1994))。
也可应用趋化性分析来评估受体功能并评价在此提供的化合物。 这些分析以一种试剂诱导体内或体外的细胞的功能性迁移为基础， 可被用于评估对于配体、抑制剂或激动剂的结合和/或对趋化性的影 响。在本领域中已知有多种趋化性分析方法，可应用任何合适的分 析方法来评价本发明化合物。合适的分析方法的实例包括以下文献 中所描述的那些：PCT/US97/15915；Springer等，WO 94/20142；Berman 等，Immunol.Invest，17：625-677(1988)；以及Kavanaughet等，J. Immunol.，146：4149-4156(1991))。
钙信号分析方法是随时间测量钙浓度，优选在受体结合之前和之 后进行。可应用这些分析法来定量化受体结合后受体信号介质即Ca++的产生(或其不存在)。这些分析可用于测定一种化合物(如本发明的 那些)通过与一种感兴趣的受体结合而产生受体信号介质的能力。这 些分析还可用于测定一种化合物(如本发明的那些)通过干扰一种感兴 趣的受体和配体的结合而抑制产生受体信号介质的能力。
在用于测定一种化合物干扰CCR9和一种已知的CCR9配体之间 的结合的能力的钙信号分析测定中，首先将表达CCR9的细胞(如一 种T细胞系MOLT-4细胞)与渐增的各浓度的待测的化合物(如一种可 能的CCR9拮抗剂)一起孵育。在一个96-孔微孔滴定板中，细胞的数 量可为每孔105至5×105个细胞。待测化合物的浓度可以是0至100 μM。经过一段孵育期(时程可为5到60分钟)后，依照厂商的说明书， 将处理过的细胞放入一个荧光成像板读出器(FLIPR)(可购自 Molecular Devices Corp.，Sunnyvale，CA)。该FLIPR系统作为一个进 行分析测试的标准系统，对于那些本领域中的专家是周知的。然后 用适当量的所述CCR9配体TECK(如终浓度5-100nM)刺激细胞，记 录细胞内钙增加(也称钙流量)的信号。可将一种化合物作为CCR9与 配体之间结合的抑制剂的能力计算为IC50(导致50％信号抑制所需要 的浓度)或IC90(导致90％抑制)。
可以应用96-孔微孔板(称作ChemoTXTM)进行体外细胞迁移分析 (但不限于这种模式)。ChemoTX系统作为一类趋化性/细胞迁移仪器， 对于那些本领域的专家是周知的。在此分析测定中，首先将表达CCR9 的细胞(如MOLT-4)与渐增浓度的感兴趣的化合物(如一种可能的 CCR9拮抗剂)一起孵育。典型地，每孔应用五万个细胞，但该数目 可由每孔103-106个细胞不等。将一般浓度为50nM(但范围可为5-100 nM)的CCR9配体TECK置于下层室(chamber)，组装好迁移装置。然 后将20微升待测化合物处理的细胞置于膜上。在37℃下，使迁移发 生一段时间，一般是2.5小时。然后在孵育的终点，将跨越膜迁移至 下层室的细胞数量定量。可将一种化合物作为CCR9与配体之间结 合的抑制剂的能力计算为IC50(导致减少50％细胞迁移所需要的浓度) 或IC90(导致90％抑制)。
人类IBD的体内效力模型
现已将浸润至小肠和结肠的T细胞与人类炎症性肠病的发病机 理联系起来，所述炎症性肠病包括乳糜泻病(Coeliac disease)、Crohn 氏病和溃疡性结肠炎。现认为阻断相关的T细胞群至小肠的运输将 是一种治疗人类IBD的有效途径。将CCR9表达于外周血中的肠- 寻靶(gut-homing)T细胞上，其在有小肠炎症如Crohn氏病和乳糜泻 病(Coeliac disease)的病人中升高。将CCR9配体TECK表达在小肠 中。据此认为该配体-受体对通过调节T细胞至小肠的迁移而在IBD 的发展中发挥作用。现存在数个动物模型，其可被用于评价感兴趣 的化合物(如可能的CCR9拮抗剂)影响这种T细胞迁移和/或病症或 疾病的能力，这可被用于人体拮抗剂的效力预测。
具有与人类溃疡性结肠炎相似的病理学的动物模型
Panwala及其同事描述的一种鼠类模型(Panwala等，J Immunol.， 161(10)：5733-44(1998))涉及鼠类多重药物耐药基因(MDR)的遗传性 缺失。当保存于无特异病原体的实验室条件下时，剔除MDR(基因) 的小鼠(MDR-/-)容易得到一种严重的、自发的肠炎。MDR-/-小鼠中 发现的肠炎与人类炎症性肠病(IBD)有着相似的病理，被定义为Th1 型T细胞在大肠固有膜的浸润。
Davidson等在J Exp Med.，184(1)：241-51(1986)中描述了另一个 鼠类模型。在此模型中，将鼠类IL-10基因剔除，导致小鼠产生白(细 胞)介素10(IL-10-/-)不足。这些小鼠产生一种主要发生在结肠中的慢 性的炎性肠疾病(IBD)，其与人类的IBD有着同样的组织病理学特点。
另一个IBD的鼠类模型描述于Powrie等，Int Immunol.，5(11)： 1461-71(1993)之中，在该模型中将从有免疫能力的小鼠中的一亚类 CD4+T细胞(称为CD45RB(高))提纯，然后过继性转移给有免疫缺 陷的小鼠(如C.B-17重症联合免疫缺陷(scid)小鼠)。恢复了 CD45RBhighCD4+T细胞数量的小鼠产生了一种致死性的消耗性疾 病，其在结肠中有严重的单核细胞浸润，病理学特点与人类的IBD 相似。
具有与人类的Crohn氏病相似的病理学的鼠类模型
TNF ARE(-/-)模型 最近通过Targan等(N Engl J Med.，337(15)： 1029-35(1997))采用抗-TNFα抗体进行的成功治疗，TNF(肿瘤坏 死因子)在人类的Crohn氏病中所起的作用已得到了证明。由于TNF 基因中基因的改变(ARE-/-)引起TNFα生成紊乱的小鼠产生类似 Crohn氏病的炎症性肠病。(参见Kontoyiannis等，Immunity，10(3)： 387-98(1999))。
SAMP/yit模型。该模型在Kosiewicz等，J Clin Invest.，107(6)： 695-702(2001)中描述。SAMP/Yit小鼠品系自发地产生一种定位于回 肠末端的慢性炎症。产生的这种回肠炎以活化的T淋巴细胞大量浸 润入固有膜中为特点，其与人类Crohn氏病显著地相似。
实施例119
该实施例说明与本发明的代表性化合物相关的活性。
材料和方法(体外实验)
试剂和细胞
MOLT-4细胞来自美国模式培养物保藏中心(Manassas，VA)，在 补充10％胎牛血清(FCS)的RPMI组织培养基中，于37℃下在一个增 湿的5％CO2培养箱中培养。重组人趋化因子蛋白TECK来自R&D Systems(Minneapolis，MN)。Chemo TX趋化微室购自Neuro Probe (Gaithersburg，MD)。CyQUANT细胞增殖试剂盒购自Molecular Probes (Eugene，Oregon)。钙指示剂染料Fluo-4 AM购自Molecular Devices (Mountain View，CA)。
常规的迁移分析测试
应用常规的迁移分析测试来测定可能的受体拮抗剂阻断CCR9 介导的迁移的能力。通常应用有5-μm孔径的聚碳酸酯膜的ChemoTX微室系统进行该分析测试。开始这种分析时，在一个GS-6R Beckman 离心机上，以1000PRM离心细胞混悬液，收集MOLT-4细胞。将 细胞的片状沉淀物以5×106细胞/mL再混悬于趋化性缓冲液(有0.1％ BSA的HBSS)中。用10mM储备液，在趋化性缓冲液中连续稀释， 制备所需浓度的待测化合物。将等容积的细胞和化合物混合并在室 温下孵育15分钟。然后，将20μL混合物转移至迁移微室的孔膜之 上，在下层室已放入了29μL的50 nM趋化因子TECK蛋白。在37 ℃孵育150分钟，期间细胞向趋化因子浓度梯度反向迁移，随后通 过移除滤过器顶部的细胞滴而终止分析。将5μL的7X CyQUANT溶液加入下层室的每孔中，在一个荧光光度+荧光读板仪上(TECAN， Durham，NC)测量荧光信号，从而确定迁移过膜的细胞数量。通过比 较受处理化合物和未处理的细胞之间的迁移信号，测定抑制程度。 再通过采用Graphpad Prism(Graphpad Software，San Diego.CA)进行 非线性平方回归分析，计算IC50。
RAM分析
应用RAM分析(WO 02101350)来进行鉴别CCR9拮抗剂的初筛， 它可通过在抑制TECK浓度下激活细胞迁移的能力来检出可能的拮 抗剂。开始这种分析时，在一个GS-6R Beckman离心机上，以1000 PRM离心细胞混悬液，收集MOLT-4细胞。将细胞的片状沉淀物以 5×106细胞/mL再混悬于趋化性缓冲液(HBSS/0.1％BSA)中。将25微 升细胞和等容积的在同一缓冲液中稀释至20μM一种待测化合物混 合。然后，将20微升混合物转移至上层趋化室的滤过器上，在下层 室已放入了29μL的500nM趋化因子蛋白TECK。在37℃下孵育150 分钟后，通过移除滤过器顶部的细胞滴而终止分析。将5μL的7X CyQUANT溶液加入下层室的每孔中，在一个荧光光度+荧光读板仪 上(TECAN，Durham，NC)测量荧光信号，从而确定迁移过膜的细胞数 量。
为了选择可能的拮抗剂，将迁移激活的水平计算为RAM指数— —一个具体孔的信号和整个板的平均信号之比值。将RAM指数大于 1.8的化合物认作RAM阳性，并选择其在常规功能分析中测定IC50。
钙流量分析测试
钙流量分析测试测量配体-介导的受体活化后细胞内的钙流量的 增加。在CCR9拮抗剂的筛选中，应用该测试作为在一部FLIPR机 器(Molecular Devices，Mountain View，CA)上完成的次级分析测试。开 始进行分析时，通过离心细胞混悬液收集MOLT-4细胞，将其以 1.5×106细胞/mL再混悬于HBSS(含0.1％胎牛血清)中。然后在37 ℃下，通过轻柔摇晃以钙指示染料Fluo-4AM标记细胞45分钟。孵 育后，细胞沉淀，将其以HBSS洗涤一次，然后在相同缓冲液中以 1.6×106细胞/mL的密度再混悬。将一百微升标记的细胞与10μL的 合适的浓度待测化合物在一个分析板上混合。将趋化因子蛋白TECK 以25nM的终浓度加入以激活受体。通过比较化合物处理过的和未 处理过的细胞之间的钙信号而测定抑制的程度。进一步通过采用 Graphpad Prism(Graphpad Software，San Diego，CA)进行非线性平方回 归分析而计算出IC50。
CCR9拮抗剂的发现
CCR9拮抗剂的发现分两步进行：首先，采用RAM测定法高通 量筛选一种化合物库。该分析测试通过在RAM条件下引起一个阳性 迁移信号的能力而检测化合物。然后，采用常规迁移和钙流分析， 测试RAM阳性的化合物，以测定其IC50。
例如，在大约100,000种化合物的筛选中，有2000个孔，代表 大约全部化合物的2％，显示出大于1.8的RAM指数。精选(cheery- picked)这些化合物，通过RAM分析一式两份再次进行测试。总共270 种化合物(或库的0.27％)被证实为RAM阳性。
由于RAM阳性信号仅指示受体拮抗作用的存在，而并非是其阻 断受体功能的强度大小，因此应用MOLT-4细胞进一步测试RAM阳 性化合物在钙流量分析中的效力。在此测试中通过IC50测定发现几 种化合物的IC50值小于1μM，且其在显著性水平中不抑制其他的待 测趋化因子受体。
体内效力研究
剔除MDR1a的小鼠缺少P-糖蛋白基因，在特别的无病原条件下 自发产生结肠炎。这些动物的病理特征已被描述为Th1-型T细胞介 导的炎症，与人类中的溃疡性结肠炎相似。疾病通常于出生后大约8-10 周开始逐步显示出来。然而，疾病显现的年龄及最终的外显率水平 通常在不同的动物设施之间有相当大的变化。
在一个应用MDR1a-剔除的小鼠的研究中，将以下所示的CCR9 拮抗剂
通过预防性给予而评估其延迟疾病发病的能力。将雌性小鼠(n＝34) 从10周龄开始以50mg/kg的量一天两次皮下注射，连续进行14周。 研究表明本发明化合物抑制IBD-相关的生长迟缓。而且，在化合物 处理组小鼠(17％)与只是单独接受赋形剂的小鼠(24％)相比，前者发 生腹泻的数目也较低。(图1)
在下表中提供了在此描述的代表性的化合物的结构和活性。以 上所描述的趋化性分析和/或钙流动分析测试其一或两者中，活性表 示方式如下：+，1000nM＜IC50＜10000nM；++，100nM＜IC50＜1000 nM；以及+++，IC50＜100nM。
表1：在所述趋化性试验和钙转移试验之一或两者中具有IC50＜100nM (+++)的活性的化合物
表2：在所述趋化性试验和钙转移试验之一或两者中具有 100nM＜IC50＜1000nM的活性的化合物(++)
表3：在所述趋化性试验和钙转移试验之一或两者中具有 1000nM＜IC50＜10000nM的活性的化合物(+)
应该理解，在此描述的实施例和实施方案仅仅用于说明的目的， 本领域技术人员将能理解，依照其的各种修饰或改变这些都应包括 在本申请的精神和权限及所附权利要求书的范围内。在此引用的所 有的出版物、专利和专利申请通过引用的目的结合到本文中。