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1、(10)申请公布号 CN 102558189 A (43)申请公布日 2012.07.11 CN 102558189 A *CN102558189A* (21)申请号 201010594726.4 (22)申请日 2010.12.17 C07D 489/08(2006.01) (71)申请人 北大方正集团有限公司 地址 100871 北京市海淀区成府路 298 号方 正大厦 5 层 申请人 方正医药研究院有限公司 北大国际医院集团有限公司 (72)发明人 易崇勤 王振国 郭欲晓 谢小飞 (74)专利代理机构 北京君尚知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 11200 代理人 李稚婷 (54) 。
2、发明名称 溴甲纳曲酮的精制方法 (57) 摘要 本发明提供了一种溴甲纳曲酮的精制方法， 属于化学药物合成技术领域。本发明采用反相硅 胶柱层析来分离纯化溴甲纳曲酮， 在进行反相硅 胶柱层析之前和之后均可增加用甲醇和水的混合 溶剂对溴甲纳曲酮产品进行重结晶的步骤。本发 明的溴甲纳曲酮精制方法条件温和， 得率高， 精制 品纯度高， 适合工业化大生产， 所得产品符合药用 溴甲纳曲酮制剂的纯度要求。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 9 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 9 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 。
3、一种溴甲纳曲酮的精制方法， 采用反相硅胶柱层析分离纯化溴甲纳曲酮。 2. 如权利要求 1 所述的精制方法， 其特征在于， 将溴甲纳曲酮粗品的水溶液过反相硅 胶柱， 先以 1甲醇水溶液洗脱， 再以 5甲醇水溶液洗脱， 薄层色谱监控， 当薄层色谱出现 主成分斑点时， 收集相应的洗脱液， 将收集的洗脱液减压浓缩得到溴甲纳曲酮产物。 3. 如权利要求 2 所述的精制方法， 其特征在于， 薄层色谱的展开剂为体积比为 1 1 1 的乙酸乙酯 - 石油醚 - 甲醇混合溶剂。 4. 如权利要求 1 或 2 或 3 所述的精制方法， 其特征在于， 在进行反相硅胶柱层析之前， 用甲醇和水的混合溶剂对溴甲纳曲酮粗品。
4、进行重结晶纯化。 5. 如权利要求 4 所述的精制方法， 其特征在于， 对溴甲纳曲酮粗品进行重结晶纯化的 方法是 ： 将溴甲纳曲酮粗品加入甲醇和水体积比为351的混合溶剂中， 搅拌加热使之 溶解， 然后加入活性炭进行回流， 再冷却至室温， 搅拌下析出固体， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽 干， 真空干燥即可。 6. 如权利要求 5 所述的精制方法， 其特征在于， 重结晶所用甲醇和水的混合溶剂中， 甲 醇和水的体积比为 4 1 ； 所述活性炭为针用活性炭， 其用量为每 100mL 溶液加 5g 活性炭。 7. 如权利要求 1 或 2 或 3 所述的精制方法， 其特征在于， 在进行反相硅胶柱层析之后， 。
5、用甲醇和水的混合溶剂对溴甲纳曲酮产物进行重结晶纯化。 8. 如权利要求 7 所述的精制方法， 其特征在于， 将经反相硅胶柱层析获得的溴甲纳曲 酮产物加入甲醇和水体积比为 3 5 1 的混合溶剂中， 搅拌加热使之溶解， 回流， 然后冷 却至室温， 搅拌下析出固体， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 真空干燥， 得纯化产品。 9. 如权利要求 8 所述的精制方法， 其特征在于， 重结晶所用甲醇和水的混合溶剂中， 甲 醇和水的体积比为 4 1。 10. 如权利要求 1 所述的精制方法， 其特征在于， 包括下述步骤 ： 1)将溴甲纳曲酮粗品加入甲醇和水体积比为41的混合溶剂中， 搅拌加热使之溶解， 然后每。
6、 100mL 溶液加入 5g 针用活性炭， 回流 30min， 再冷却至室温搅拌 4h， 过滤， 滤饼用甲 醇洗涤抽干， 80真空干燥 6h， 得白色产品 ； 2)将步骤1)获得的产品用水溶解后过反相硅胶柱， 先以1甲醇水溶液洗脱， 再以5 甲醇水溶液洗脱， 薄层色谱监控， 当薄层色谱出现主成分斑点时， 收集相应的洗脱液， 将收 集的洗脱液减压浓缩得产品 ； 3) 将步骤 2) 获得的产品加入甲醇和水体积比为 4 1 的混合溶剂中， 搅拌加热溶解， 回流 30min， 然后冷却至室温搅拌 4h， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 80真空干燥 6h， 得纯化 产品。 权 利 要 求 书 CN 10。
7、2558189 A 2 1/9 页 3 溴甲纳曲酮的精制方法 技术领域 0001 本发明涉及溴甲纳曲酮的精制方法， 属于化学药物合成技术领域。 背景技术 0002 溴甲纳曲酮 ( 甲基纳曲酮、 MNTX) 是一种选择性 阿片受体拮抗剂， 作为一种季 铵盐， 限制了溴甲纳曲酮通过血脑屏障的能力， 使溴甲纳曲酮作为一种外周作用的阿片受 体拮抗剂， 作用于如胃肠道组织中， 因此， 溴甲纳曲酮减少了阿片类药物的便秘作用， 而不 影响阿片类药物对中枢神经系统的的镇痛作用。 0003 溴甲纳曲酮有以下特点 ： 1) 作用于外周的 受体， 并不激活中枢神经系统的阿片 受体， 可能是竞争性拮抗 ； 2) 安全。
8、， 一系列试验均没发现其有严重毒副作用， 常见不良反应 为腹痛、 腹泻、 胃肠胀气及眩晕 ； 3) 作用快， 数分钟即可起效 ； 4) 治疗便秘比大便通泻剂和 软化剂疗效好 ； 5) 作用途径不唯一， 可直接与胃肠道上的阿片受体结合起效， 也可经血液 分布全身与阿片受体结合。 因此， 溴甲纳曲酮不仅可治疗阿片类药物的胃肠副作用， 也可治 疗胃肠外不良反应 ； 6) 不通过血脑屏障， 不减弱阿片剂的中枢镇痛作用。 0004 溴甲纳曲酮的化合物名称为溴化 -17-( 环丙基甲基 )-4， 5- 环氧 -3， 14- 二羟 基 -17- 甲基 -6- 氧代吗啡喃， 其结构式如下 ： 0005 000。
9、6 溴甲纳曲酮属于吗啡酮类的衍生物， 通过对溴甲纳曲酮的制备工艺路线进行文献 检索和调研， 发现制备溴甲纳曲酮都以盐酸纳曲酮为原料， 碱化得到游离碱， 再甲基化得到 最终产品溴甲纳曲酮。归纳整理出其合成路线大致可分为三条 ： 0007 合成路线一 ( 参见中国专利申请公开说明书 CN101516892A) ： 0008 说 明 书 CN 102558189 A 3 2/9 页 4 0009 该条路线先保护纳曲酮的酚羟基， 再经硫酸二甲酯上甲基、 氢化脱保护基、 离子交 换、 溴化反应合成目标产物溴甲纳曲酮。 0010 合成路线二 ( 参见美国专利 US4176186) ： 0011 0012 。
10、该条路线先保护纳曲酮的酚羟基， 再经碘甲烷上甲基、 水解脱保护基、 离子交换、 溴化反应合成目标产物溴甲纳曲酮。 0013 合成路线三 ( 参见美国专利 US4176186) ： 0014 说 明 书 CN 102558189 A 4 3/9 页 5 0015 该工艺制备路线是盐酸纳曲酮的游离碱直接与溴甲烷进行溴甲基化反应， 一步得 到产品溴甲纳曲酮。 0016 从上面三条溴甲纳曲酮合成的线路来看， 合成路线一所采用的反应试剂毒性较 大， 合成条件较为苛刻， 实行起来有一定的困难 ； 合成路线二与合成路线一原理相似， 但是 合成路线二要求不太苛刻， 相对容易实行一些 ； 合成路线三步骤最短， 。
11、中间体质量可控， 只 是最终产品中的副产物很难除去， 因此， 采用合成路线三， 为得到高质量的溴甲纳曲酮产品 需要对粗产品进行精制。 0017 US4176186 实施例 5 中具体公开了溴甲纳曲酮的如下制备方法 ： 向反应器中 加入 50ml 无水丙酮、 0.5ml 二甲基甲酰胺， 混合， 加入 2.5g(7.35mmol) 纳曲酮碱， 加入 4.25g(44.8mmol) 溴甲烷， 室温密闭反应 21 天， 反应完成后， 减压浓缩反应液， 加入甲醇结 晶， 甲醇 / 乙醚重结晶， 得反应产物溴甲纳曲酮。该方法中精制部分采用的是传统的重结晶 的方式， 缺点是 ： 利用该方法得到的溴甲纳曲酮产。
12、品不能够满足药用的高质量的溴甲纳曲 酮精制品所需要的纯度。 发明内容 0018 本发明的目的是提供一种新的溴甲纳曲酮精制方法。 本发明的溴甲纳曲酮的精制 方法条件温和， 得率高， 精制品纯度高， 适合工业化大生产， 并且利用本发明方法得到的溴 甲纳曲酮产品符合药用的高质量的溴甲纳曲酮精制品所需要的纯度。 0019 本发明的技术方案如下 ： 0020 一种溴甲纳曲酮的精制方法， 采用反相硅胶柱层析分离纯化溴甲纳曲酮。 0021 进一步的， 上述溴甲纳曲酮精制方法将溴甲纳曲酮粗品的水溶液过反相硅胶柱， 先以 1甲醇水溶液 ( 体积百分含量， 下同 ) 洗脱， 再以 5甲醇水溶液洗脱， 薄层色谱 (。
13、TLC) 监控， 当薄层色谱出现主成分斑点时， 收集相应的洗脱液， 将收集的洗脱液减压浓缩 得产品。其中所述薄层色谱的展开剂为乙酸乙酯 - 石油醚 - 甲醇混合溶剂， 三者体积比为 乙酸乙酯石油醚甲醇 1 1 1。 0022 上述溴甲纳曲酮的精制方法， 在进行反相硅胶柱层析之前， 可以有一前置的精制 步骤 ： 使用甲醇和水的混合溶剂对溴甲纳曲酮粗品进行重结晶纯化。通常的做法是 ： 将溴 甲纳曲酮粗品加入甲醇和水的混合溶剂中， 搅拌加热使之溶解， 然后加入活性炭进行回流， 再冷却至室温， 搅拌下析出固体， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 真空干燥， 得白色产品。 其中， 所述活性炭优选为药用活性炭。
14、， 更优选为针用活性炭， 以制备可药用(特别是针剂用)的溴 甲纳曲酮。甲醇和水的混合溶剂中甲醇和水的体积比优选为 3 5 1， 更优选为 4 1。 活性炭的用量以每 100mL 溶液加 5g 活性炭为宜。回流时间优选为 30min。真空干燥的温度 优选为 80， 时间优选为 6h。 说 明 书 CN 102558189 A 5 4/9 页 6 0023 本发明所提供的溴甲纳曲酮精制方法， 进一步的， 在反相硅胶柱层析之后， 有一后 置的精制步骤 ： 使用甲醇和水的混合溶剂对溴甲纳曲酮进行重结晶纯化。一般是将经反相 硅胶柱层析获得的溴甲纳曲酮加入甲醇和水的混合溶剂中， 搅拌加热使之溶解， 回流，。
15、 然后 冷却至室温， 搅拌下析出固体， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 真空干燥， 得纯化产品。 其中， 甲 醇和水的混合溶剂中甲醇和水的体积比优选为 3 5 1， 更优选为 4 1 ； 回流时间优选 为 30min ； 真空干燥的温度优选为 80， 时间优选为 6h。 0024 本发明所提供的溴甲纳曲酮精制方法的最优选方案包括下述三个步骤 ： 0025 1) 将溴甲纳曲酮粗品加入甲醇和水体积比为 4 1 的混合溶剂中， 搅拌加热使之 溶解， 稍冷后加入用量为5(g/mL)的针用活性炭， 回流30min， 然后冷却至室温搅拌4h， 过 滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 80真空干燥 6h， 得白色产品。
16、 ( 溴甲纳曲酮精制品 1)。 0026 2) 将步骤 1) 获得的产品用适量水溶解后过反相硅胶柱， 先以 1甲醇水溶液洗 脱， 再以 5甲醇水溶液洗脱， 薄层色谱 (TLC) 监控， 当薄层色谱出现主成分斑点时， 收集相 应的洗脱液， 将收集的洗脱液减压浓缩得产品 ( 溴甲纳曲酮精制品 2)。 0027 3)将步骤2)获得的溴甲纳曲酮产品加入甲醇和水体积比为41的混合溶剂中， 搅拌加热溶解， 回流 30min， 然后冷却至室温搅拌 4h， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 80真空 干燥 6h， 得纯化产品。 0028 本发明所涉及的溴甲纳曲酮粗品可使用现有技术中的任何合成方法得到， 包括但 不。
17、限于下述方法 ： 氮气保护下， 三口烧瓶中加入 11.6g(34.0mmol) 纳曲酮碱， 175mL 无水丙 酮， 23.2mLDMF， 11.4mL(208mmol) 溴甲烷， 关闭氮气， 25密闭反应 21 天， TLC 监控实验进 程， 展开剂为乙酸乙酯 - 石油醚 - 甲醇 ( 体积比 1 1 1)。反应完成后减压浓缩反应液 至干， 加入 150mL 丙酮洗涤后抽滤得溴甲纳曲酮粗品。80真空干燥 6h， 得 13.4g 产品， 收 率 90.17。 0029 本发明的溴甲纳曲酮精制方法的优点为 ： 0030 (1) 条件温和。本发明的溴甲纳曲酮的精制方法采用反相硅胶柱层析和甲醇 - 。
18、水 重结晶的方法， 不需要高温高压， 条件温和。 0031 (2) 得率高。实验证明 ( 参见具体实施方式中的表 1-6)， 本发明的溴甲纳曲酮的 精制方法在保证终产品的纯度的前提下， 收率较高。 0032 (3)适合工业化大生产。 目前反相硅胶柱的工业化设备已经非常成熟， 本发明溴甲 纳曲酮的精制方法采用反相硅胶柱层析， 操作简单， 适合工业化大生产。 0033 (4) 精制品纯度高。参见具体实施方式中的表 7， 本发明精制方法得到的溴甲纳曲 酮成品纯度非常高， 超过现有技术中溴甲纳曲酮精制方法所能达到的纯度， 本发明溴甲纳 曲酮精制方法的纯化终产物适合用作药用溴甲纳曲酮制剂的原料。 附图说。
19、明 0034 图 1 是实施例 1 溴甲纳曲酮终产物纯度检测的 HPLC 图谱 ； 0035 图 2 是实施例 5 溴甲纳曲酮终产物纯度检测的 HPLC 图谱。 具体实施方式 0036 制备例 1 ： 溴甲纳曲酮的合成 说 明 书 CN 102558189 A 6 5/9 页 7 0037 氮气保护下， 三口烧瓶中加入 11.6g(34.0mmol) 纳曲酮碱， 175mL 无水丙酮， 23.2mL DMF， 11.4mL(208mmol) 溴甲烷， 关闭氮气， 25密闭反应 21 天， 反应完成后减压浓 缩反应液至干， 加入 150mL 丙酮洗涤后抽滤， 取滤饼 80真空干燥 6h， 得 1。
20、3.4g 溴甲纳曲酮 粗品， 收率 90.17。 0038 实施例 1 ： 溴甲纳曲酮的精制 0039 250mL 四口烧瓶中加入 13.4g 溴甲纳曲酮粗品、 75mL 甲醇、 19mL 纯水， 搅拌加热溶 解， 稍冷后加入0.7g针用活性炭， 回流30min， 冷却至室温搅拌4h， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽 干， 80真空干燥 6h， 得白色产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 1” )10.4g， 收率 77.61。 0040 上述10.4g溴甲纳曲酮精制品1用适量水溶解后过反相硅胶柱， 先以1甲醇水溶 液洗脱， 再以 5甲醇水溶液洗脱， 薄层色谱 (TLC) 监控， 当薄层色谱出现主成分。
21、斑点时， 收 集相应的洗脱液， 将收集的洗脱液减压浓缩得产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 2” )7.15g， 收 率 68.75。 0041 100mL 四口烧瓶中加入 7.15g 溴甲纳曲酮精制品 2、 42.0mL 甲醇、 10.5mL 纯水， 搅拌加热溶解， 回流 30min， 冷却至室温搅拌 4h， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 80真空干 燥 6h， 得白色产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 3” )5.86g， 收率 81.96。1H-NMR(500MHz d6-DMSOppm)9.48(s， 1H 可 D2O 交 换 )， 6.67(s， 2H)， 6.39(s， 1H 可 。
22、D2O 交 换 )， 4.91(s， 2H)， 4.03(d， J 3.5Hz 1H)， 3.90(dd， J 3.5， 13.5Hz 1H)， 3.65(s， 3H)， 3.51(d， J 20.5Hz1H)， 3.32(s， 1H)， 3.05(dd， J 4.5， 20.5Hz 1H)， 2.97(dt， J 4.5， 13.5Hz 1H)， 2.91(dt， J 5.5， 14.5Hz 1H)， 2.75(d， J 10.5Hz 1H)， 2.08(d， J 14.5Hz1H)， 2.04(d， J 14Hz 1H)， 1.59(d， J 10.5Hz 1H)， 1.56(dt， J 。
23、3.5， 14Hz 1H)， 1.23 1.21(m， 1H)， 0.77 0.36(m， 4H)。 13C-NMR(125MHz d 6-DMSOppm)207.506， 143.616， 140.481， 127.774， 120.300， 119.794， 118.151， 88.526， 71.732， 70.898， 70.868， 56.673， 52.834， 48.387， 34.870， 32.062， 27.293， 24.423， 5.720， 3.825， 2.777。 0042 实施例 2 ： 溴甲纳曲酮的精制 0043 250mL 四口烧瓶中加入 13.4g 溴甲纳。
24、曲酮粗品、 75mL 甲醇、 19mL 纯水， 搅拌加热溶 解， 稍冷后加入 0.7g 针用活性炭， 回流 30min， 冷却至室温搅拌 4h。过滤， 滤饼用甲醇洗涤 抽干， 80真空干燥 6h， 得白色产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 1” )10.2g。 0044 上述10.2g溴甲纳曲酮精制品1用适量水溶解后过反相硅胶柱， 先以1甲醇水溶 液洗脱， 再以 5甲醇水溶液洗脱， 薄层色谱 (TLC) 监控， 当薄层色谱出现主成分斑点时， 收 集相应的洗脱液， 将收集的洗脱液减压浓缩得产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 2” )7.05g。 0045 实施例 3 ： 溴甲纳曲酮的精制 004。
25、6 13.4g 溴甲纳曲酮粗品用适量水溶解后过反相硅胶柱， 先以 1甲醇水溶液洗脱， 再以 5甲醇水溶液洗脱， 薄层色谱 (TLC) 监控， 当薄层色谱出现主成分斑点时， 收集相应 的洗脱液， 将收集的洗脱液减压浓缩得产品 7.25g。 0047 实施例 4 ： 溴甲纳曲酮的精制 0048 13.4g 溴甲纳曲酮粗品用适量水溶解后过反相硅胶柱， 先以 1甲醇水溶液洗脱， 再以 5甲醇水溶液洗脱， 薄层色谱 (TLC) 监控， 当薄层色谱出现主成分斑点时， 收集相应 的洗脱液， 将收集的洗脱液减压浓缩得产品 7.30g。 0049 100mL 四口烧瓶中加入上述 7.30g 溴甲纳曲酮产品、 4。
26、2.0mL 甲醇、 10.5mL 纯水， 说 明 书 CN 102558189 A 7 6/9 页 8 搅拌加热溶解， 回流 30min， 冷却至室温搅拌 4h， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 80真空干燥 6h， 得白色产品 5.76g。 0050 实施例 5 ： 溴甲纳曲酮的精制 0051 反应器中加入 90.7g 溴甲纳曲酮粗品、 508mL 甲醇、 127mL 纯水， 搅拌加热溶解， 稍 冷后加入活性炭 5g， 回流 30min， 冷却至室温搅拌 4h， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 80真空 干燥 6h， 得白色产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 1” )71.9g， 收率 79.3。
27、。 0052 71.9g溴甲纳曲酮精制品1用适量水溶解后过反相硅胶柱， 先以1甲醇水溶液洗 脱， 再以 5甲醇水溶液洗脱， 薄层色谱 (TLC) 监控， 当薄层色谱出现主成分斑点时， 收集相 应的洗脱液， 将收集的洗脱液减压浓缩得产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 2” )48.84g， 收率 67.95。 0053 反应器中加入 48.84g 溴甲纳曲酮精制品 2、 273.6mL 甲醇、 68.4mL 纯水， 搅拌加热 溶解， 回流 30min， 冷却至室温搅拌 4h， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 80真空干燥 6h， 得白 色产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 3” )40.15g， 。
28、收率 82.21。 0054 实施例 6 ： 溴甲纳曲酮的精制 0055 反应器中加入 74.4g 溴甲纳曲酮粗品、 416mL 甲醇、 104mL 纯水， 搅拌加热溶解， 稍 冷后加入活性炭 5g， 回流 30min， 冷却至室温搅拌 4h， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 80真空 干燥 6h， 得白色产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 1” )56.5g， 收率 76.0。 0056 56.5g溴甲纳曲酮精制品1用适量水溶解后过反相硅胶柱， 先以1甲醇水溶液洗 脱， 再以 5甲醇水溶液洗脱， 薄层色谱 (TLC) 监控， 当薄层色谱出现主成分斑点时， 收集相 应的洗脱液， 将收集的洗脱液减。
29、压浓缩得产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 2” )38.84g， 收率 68.70。 0057 反应器中加入 38.84g 溴甲纳曲酮精制品 2、 217.6mL 甲醇、 54.4mL 纯水， 搅拌加热 溶解， 回流 30min， 冷却至室温搅拌 4h， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 80真空干燥 6h， 得白 色产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 3” )31.64g， 收率 81.47。 0058 实施例 7 ： 溴甲纳曲酮的精制 0059 反应器中加入481.04g溴甲纳曲酮粗品、 2696mL甲醇、 674mL纯水， 搅拌加热溶解， 稍冷后加入针用活性炭 5g， 回流 30min， 。
30、冷却至室温搅拌 4h， 过滤， 滤饼甲醇洗涤抽干， 80 真空干燥 6h， 得白色产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 1” )365.72g， 收率 76.03。 0060 365.72g溴甲纳曲酮精制品1用适量水溶解后过反相硅胶柱， 先以1甲醇水溶液 洗脱， 再以 5甲醇水溶液洗脱， 薄层色谱 (TLC) 监控， 当薄层色谱出现主成分斑点时， 收集 相应的洗脱液， 将收集的洗脱液减压浓缩得产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 2” )251.76g， 收 率 68.84。 0061 反应器中加入251.76g溴甲纳曲酮精制品2、 1408mL甲醇、 352mL纯水， 搅拌加热溶 解， 回流 3。
31、0min， 冷却至室温搅拌 4h， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 80真空干燥 6h， 得白色 产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 3” )204.74g， 收率 81.32。 0062 实施例 8 ： 溴甲纳曲酮的精制 0063 反应器中加入488.81g溴甲纳曲酮粗品、 2736mL甲醇、 684mL纯水， 搅拌加热溶解， 稍冷后加入针用活性炭 5g， 回流 30min， 冷却至室温搅拌 4h， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 80真空干燥 6h， 得白色产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 1” )371.52g， 收率 76.00。 说 明 书 CN 102558189 A 8 7/9 页。
32、 9 0064 371.52g溴甲纳曲酮精制品1用适量水溶解后过反相硅胶柱， 先以1甲醇水溶液 洗脱， 再以 5甲醇水溶液洗脱， 薄层色谱 (TLC) 监控， 当薄层色谱出现主成分斑点时， 收集 相应的洗脱液， 将收集的洗脱液减压浓缩得产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 2” )256.54g， 收 率 69.05。 0065 反应器中加入256.54g溴甲纳曲酮精制品2、 1440mL甲醇、 360mL纯水， 搅拌加热溶 解， 回流 30min， 冷却至室温搅拌 4h， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 80真空干燥 6h， 得白色 产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 3” )207.21g， 。
33、收率 80.77。 0066 实施例 9 ： 溴甲纳曲酮的精制 0067 反应器中加入493.97g溴甲纳曲酮粗品、 2768mL甲醇、 692mL纯水， 搅拌加热溶解， 稍冷后加入针用活性炭 5g， 回流 30min， 冷却至室温搅拌 4h， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 80真空干燥 6h， 得白色产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 1” )370.42g， 收率 74.98。 0068 产品用适量水溶解后过反相硅胶柱， 先以 1甲醇水溶液洗脱， 再以 5甲醇水溶 液洗脱， 薄层色谱 (TLC) 监控， 当薄层色谱出现主成分斑点时， 收集相应的洗脱液， 将收集 的洗脱液减压浓缩得产品 ( 。
34、记作 “溴甲纳曲酮精制品 2” )256.09g， 收率 69.14。 0069 反应器中加入256.09g溴甲纳曲酮粗品、 1432mL甲醇、 358mL纯水， 搅拌加热溶解， 回流 30min， 冷却至室温搅拌 4h， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤抽干， 80真空干燥 6h， 得白色产品 ( 记作 “溴甲纳曲酮精制品 3” )206.63g， 收率 80.68。 0070 下面对上述实施例的数据和结果进行总结和分析， 验证本发明精制工艺的可行性 和稳定性。 0071 三批产品小试研究数据 ： 0072 表 1 ： 成品的精制 1( 原料 ： 溴甲纳曲酮粗品 ) 0073 0074 表 2 ： 成。
35、品的精制 2( 原料 ： 溴甲纳曲酮精制品 1) 0075 0076 表 3 ： 成品的精制 3( 原料 ： 溴甲纳曲酮精制品 2) 0077 说 明 书 CN 102558189 A 9 8/9 页 10 0078 三批产品放大量研究数据 ： 0079 表 4 ： 成品的精制 1( 原料 ： 溴甲纳曲酮粗品 ) 0080 0081 表 5 ： 成品的精制 2( 原料 ： 溴甲纳曲酮精制品 1) 0082 0083 表 6 ： 成品的精制 3( 原料 ： 溴甲纳曲酮精制品 2) 0084 0085 溴甲纳曲酮的纯化终产物的质量控制检验 ： 0086 性状 ： 无色结晶性粉末 0087 HPLC。
36、 检测 ： 高效液相仪器型号 ： Aqilent 1100 型高效液相色谱仪 0088 色谱条件 ： 色谱柱 ： Agela Akasil C18， 5m， 4.6250mm 0089 流动相 ： 甲醇 0.15三氟乙酸水溶液 22 78 0090 检测波长 ： 230nm 0091 流速 ： 1.0mL/min 0092 进样量 ： 20L 0093 柱温 ： 30 说 明 书 CN 102558189 A 10 9/9 页 11 0094 理论塔板数 ： 按溴甲纳曲酮计算， 应不低于 3000。 0095 HPLC 法检测结果见表 7。 0096 表 7 ： 溴甲纳曲酮的纯化终产物的质量控。
37、制及与 US4176186 重结晶方法的比较 ： 0097 0098 注 ： US4176186 重结晶方法为 ： 溴甲纳曲酮粗品先用甲醇结晶， 再用甲醇 / 乙醚重 结晶， 得产物溴甲纳曲酮。 0099 通过以上研究数据可以看到， 本发明溴甲纳曲酮精制方法的纯化终产物含量和有 关物质 ( 杂质 ) 都达到了较高的标准， 适合作为药用溴甲纳曲酮制剂的原料， 而 US4176186 重结晶方法得到的溴甲纳曲酮的纯化终产物含量较低， 有关物质(杂质)较多， 不适合作为 药用溴甲纳曲酮制剂的原料。 0100 三批小试 ( 实施例 1、 5 和 6) 确立的工艺经过三批中试 ( 实施例 7、 8 和 9) 重现， 表明该工艺重现性良好， 所得产品质量稳定。实施例 1 和实施例 5 终产物的纯度检测 HPLC 图谱见说明书附图 1、 2。 说 明 书 CN 102558189 A 11 1/1 页 12 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102558189 A 12 。