《苯甲酸阿格列汀及其对映异构体单晶的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《苯甲酸阿格列汀及其对映异构体单晶的制备方法.pdf（10页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610563821.5 (22)申请日 2016.07.18 (71)申请人 江苏德源药业股份有限公司 地址 222000 江苏省连云港市连云港经济 技术开发区长江路29号 (72)发明人 陈学民杨汉跃董淑波王建涛 郑家通 (74)专利代理机构 连云港润知专利代理事务所 32255 代理人 刘喜莲 (51)Int.Cl. C07D 401/04(2006.01) (54)发明名称 苯甲酸阿格列汀及其对映异构体单晶的制 备方法 (57)摘要 本发明公开了一种苯甲酸阿格列汀及其。
2、对 映异构体单晶制备方法， 首次获得了阿格列汀异 构体苯甲酸盐的单晶， 并确证了其绝对构型。 本 发明苯甲酸阿格列汀及其对映异构体单晶制备 方法是以苯甲酸阿格列汀及其对映异构体为原 料， 采用溶剂扩散法， 静置制得。 本发明采用简单 溶剂配比即可快速获得苯甲酸阿格列汀及其对 映体的单晶。 可有效的获得苯甲酸阿格列汀及其 对映体的绝对构型和晶型。 权利要求书1页 说明书4页 附图4页 CN 106187997 A 2016.12.07 CN 106187997 A 1.一种苯甲酸阿格列汀单晶的制备方法， 其特征在于： 将苯甲酸阿格列汀采用适当的 良溶剂制成饱和溶液后， 采用扩散法再加入适当的不良。
3、溶剂， 静置制备。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 所述的不良溶剂选自正己烷、 二氯甲 烷或者二者的混合物。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 所述的良溶剂选自乙酸乙酯、 丙酮、 乙 醇、 甲醇中的一种或几种组成的混合物。 4.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 所述的不良溶剂与良溶剂的体积比为 5:12:1。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于： 所述的不良溶剂与良溶剂的体积比为 3:1。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于： 静置温度040； 优选425。 7.一种苯甲酸阿格列汀对映异构体单晶的制备方法， 其特征在于： 将。
4、苯甲酸阿格列汀 对映异构体采用适当的良溶剂制成饱和溶液后， 采用扩散法再加入适当的不良溶剂， 静置 制备。 8.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于： 所述的不良溶剂选自正己烷、 二氯甲 烷或者二者的混合物； 所述的良溶剂选自乙酸乙酯、 丙酮、 乙醇、 甲醇中的一种或几种组成 的混合物。 9.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于： 所述的不良溶剂与良溶剂的体积比为 5:11:1； 优选2:1。 10.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于： 静置温度040； 优选425。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106187997 A 2 苯甲酸阿格列汀及其对映异构体单晶的制备方法 。
5、技术领域 0001 本发明涉及一种苯甲酸阿格列汀及其对映异构体单晶的制备方法， 属于医药技术 领域。 背景技术 0002 苯甲酸阿格列汀 (Alogliptin benzoate) 是日本武田Takeda公司研发的丝氨酸 蛋白酶二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制剂， 能维持体内胰高血糖素样肽1 (GLP-1) 和葡萄糖依 赖性促胰岛素多肽 (GIP) 的水平， 促进胰岛素的分泌， 从而发挥降糖疗效。 0003 苯甲阿格列汀存在多晶型现象， 其晶型存在形式对苯甲酸阿格列汀的溶解性、 稳 定性及有效性均有较大影响。 而单晶是用来了解晶型的晶体结构和确定药物分子的立体化 学结构最具说服力的数据。 单。
6、晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法， 利用该方 法可获得晶体的各晶胞参数， 进而确定结晶构型和分子排列， 达到对晶型的深度认知。 而且 该方法还可用于结晶水/溶剂的测定， 以及对成盐药物碱基、 酸根间成键关系的确认。 已知 的苯甲酸阿格列汀单晶制备方法： Thomas Gelbrich等以乙腈为溶剂， 采用缓慢挥发法， 制 备了苯甲酸阿格列汀的单晶； 同样以乙腈为溶剂， 采用缓慢冷却法制备了不带苯甲酸的阿 格列汀游离碱异构体的单晶 （Thomas Gelbrich等， Acta Cryst. (2013). C69, 674 678） 。 0004 R,S-构型苯甲酸阿格列汀结构式如下。
7、： 。 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种苯甲酸阿格列汀单晶的制备方法。 0006 本发明的另一个目的是提供一种苯甲酸阿格列汀对映异构体单晶的制备方法。 0007 本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的。 本发明是一种苯甲酸阿格列汀单 晶的制备方法， 其特点是： 将苯甲酸阿格列汀采用适当的良溶剂制成饱和溶液后， 采用扩散 法再加入适当的不良溶剂， 静置制备。 0008 本发明苯甲酸阿格列汀单晶的制备方法中， 优选的不良溶剂选自正己烷、 二氯甲 烷或者二者的混合物。 优选的良溶剂选自乙酸乙酯、 丙酮、 乙醇、 甲醇中的一种或几种组成 的混合物。 优选的不良溶剂与良溶剂的体积比为5:12。
8、:1， 最优选3:1。 优选的静置温度0 40， 进一步优选425。 0009 本发明还公开了一种苯甲酸阿格列汀对映异构体单晶的制备方法， 其特点是： 将 说明书 1/4 页 3 CN 106187997 A 3 苯甲酸阿格列汀对映异构体采用适当的良溶剂制成饱和溶液后， 采用扩散法再加入适当的 不良溶剂， 静置制备。 0010 本发明苯甲酸阿格列汀对映异构体单晶的制备方法中： 优选的不良溶剂选自正己 烷、 二氯甲烷或者二者的混合物； 优选的良溶剂选自乙酸乙酯、 丙酮、 乙醇、 甲醇中的一种或 几种组成的混合物。 优选的不良溶剂与良溶剂的体积比为5:11:1， 进一步优选2:1。 优选的 静置温。
9、度040， 进一步优选425。 0011 与现有技术相比， 本发明方法具有以下技术效果： 本发明采用简单的溶剂配比即 可快速获得苯甲酸阿格列汀及其对映异构体的单晶， 利用单晶X-射线粉末衍射花样模拟可 以确定样品的绝对构型晶型。 附图说明 0012 图1 是苯甲酸阿格列汀单晶分子立体结构投影图； 图2 是苯甲酸阿格列汀对映异构体单晶分子立体结构投影图； 图3 是苯甲酸阿格列汀理论粉末衍射图谱； 图4 是苯甲酸阿格列汀异构体理论粉末衍射图谱。 具体实施方式 0013 下面通过具体实施例子并结合附图对本发明进一步阐述， 但并不限制本发明。 0014 实施例1， 一种苯甲酸阿格列汀单晶的制备方法： 。
10、将苯甲酸阿格列汀采用适当的良 溶剂制成饱和溶液后， 采用扩散法再加入适当的不良溶剂， 静置制备。 所述的不良溶剂选自 正己烷或二氯甲烷。 所述的良溶剂选自乙酸乙酯、 丙酮、 乙醇、 甲醇中的一种。 所述的不良溶 剂与良溶剂的体积比为5:1。 静置温度0。 0015 实施例2， 一种苯甲酸阿格列汀单晶的制备方法： 将苯甲酸阿格列汀采用适当的良 溶剂制成饱和溶液后， 采用扩散法再加入适当的不良溶剂， 静置制备。 所述的不良溶剂选自 正己烷、 二氯甲烷任意比的混合物。 所述的良溶剂选自乙酸乙酯、 丙酮、 乙醇、 甲醇中的二种 组成的混合物。 所述的不良溶剂与良溶剂的体积比为2:1。 静置温度40。 。
11、0016 实施例3， 一种苯甲酸阿格列汀单晶的制备方法： 将苯甲酸阿格列汀采用适当的良 溶剂制成饱和溶液后， 采用扩散法再加入二氯甲烷或者二者的混合物。 所述的良溶剂选自 乙酸乙酯、 丙酮、 乙醇、 甲醇中的三种组成的混合物。 所述的不良溶剂与良溶剂的体积比为 3:1。 静置温度4。 0017 实施例4， 一种苯甲酸阿格列汀单晶的制备方法： 将苯甲酸阿格列汀采用适当的良 溶剂制成饱和溶液后， 采用扩散法再加入适当的不良溶剂， 静置制备。 所述的不良溶剂为二 氯甲烷。 所述的良溶剂选自乙酸乙酯、 丙酮、 乙醇和甲醇的混合物。 所述的不良溶剂与良溶 剂的体积比为4:1。 静置温度25。 0018 。
12、实施例5： 苯甲酸阿格列汀的单晶制备实验： 称取苯甲酸阿格列汀适量， 置10ml玻璃试管中， 加无水乙醇2ml制成饱和溶液， 然后缓 慢加入4ml正己烷， 置于4冷藏静置， 2天后， 长出规则的棒状单晶。 0019 采用Enraf-Nonius CAD4四圆单晶衍射仪收集衍射强度数据， Mo K 辐射, = 0.71073 ， 共聚焦单色器， 准直管直径=0.30mm， 晶体与CCD探测器距离d=45mm， 管压 说明书 2/4 页 4 CN 106187997 A 4 45kv， 管流0.88mA, /2 扫描方式， 可观察点为4844个。 0020 在计算机上用直接法(Shelx97) 解。
13、析晶体结构， 使用最小二乘法修正结构参数和 判别原子种类， 最终确定不对称单位分子式为C18H21N5O2.C7H6O2, 分子量为461.52， 计算晶 体密度1.307g/cm3。 晶态下分子排列属第一空间群， 故样品应具有旋光活性。 经计算晶体结 构的Flack系数为 5 (4), 获得分子绝对构型， 见图1， 理论XRD粉末衍射图见图3。 0021 得到的苯甲酸阿格列汀单晶， 其单晶X-射线衍射图具有如下特征， 晶体属斜方晶 系， 空间群为P212121， 晶胞参数： a=8.1710(16); b=9.962(2); c=28.805(6)， =90 =90 =90 。 晶胞体积晶胞。
14、内分子数Z4。 0022 本发明中用到的化合物为苯甲酸阿格列汀， 化学名称为2-(6-(3R)-3-氨基哌 啶-1-基-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐， 分子 式为C18H21N5O2.C7H6O2。 0023 实施例6， 一种苯甲酸阿格列汀对映异构体单晶的制备方法： 将苯甲酸阿格列汀对 映异构体采用适当的良溶剂制成饱和溶液后， 采用扩散法再加入适当的不良溶剂， 静置制 备。 所述的不良溶剂选自正己烷或二氯甲烷。 所述的良溶剂选自乙酸乙酯、 丙酮、 乙醇、 甲醇 中的一种。 所述的不良溶剂与良溶剂的体积比为5:1。 静置温度0。 0024 实。
15、施例7， 一种苯甲酸阿格列汀对映异构体单晶的制备方法： 将苯甲酸阿格列汀对 映异构体采用适当的良溶剂制成饱和溶液后， 采用扩散法再加入适当的不良溶剂， 静置制 备。 所述的不良溶剂选自正己烷、 二氯甲烷任意比的混合物。 所述的良溶剂选自乙酸乙酯、 丙酮、 乙醇、 甲醇中的二种组成的混合物。 所述的不良溶剂与良溶剂的体积比为2:1。 静置温 度40。 0025 实施例8， 一种苯甲酸阿格列汀对映异构体单晶的制备方法： 将苯甲酸阿格列汀对 映异构体采用适当的良溶剂制成饱和溶液后， 采用扩散法再加入二氯甲烷或者二者的混合 物。 所述的良溶剂选自乙酸乙酯、 丙酮、 乙醇、 甲醇中的三种组成的混合物。 。
16、所述的不良溶剂 与良溶剂的体积比为1:1。 静置温度4。 0026 实施例9， 一种苯甲酸阿格列汀对映异构体单晶的制备方法： 将苯甲酸阿格列汀对 映异构体采用适当的良溶剂制成饱和溶液后， 采用扩散法再加入适当的不良溶剂， 静置制 备。 所述的不良溶剂为二氯甲烷。 所述的良溶剂选自乙酸乙酯、 丙酮、 乙醇和甲醇的混合物。 所述的不良溶剂与良溶剂的体积比为3:1。 静置温度25。 0027 实施例10： 苯甲酸阿格列汀对映异构体的单晶制备实验： 称取苯甲酸阿格列汀对映异构体适量， 置10ml玻璃试管中， 用甲醇1ml制成饱和溶液， 然后缓慢加入1ml正己烷， 分层， 再缓慢加入0.5ml无水乙醇，。
17、 置于4冷藏静置， 2天后， 长出 规则的棒状单晶。 0028 采用Enraf-Nonius CAD4四圆单晶衍射仪收集衍射强度数据， Mo K 辐射, = 0.71073 ， 共聚焦单色器， 准直管直径=0.30mm， 晶体与CCD探测器距离d=45mm， 管压 45kv， 管流0.88mA, /2 扫描方式， 可观察点为4821个。 0029 在计算机上用直接法(Shelx97) 解析晶体结构， 使用最小二乘法修正结构参数和 判别原子种类， 最终确定不对称单位分子式为C18H21N5O2.C7H6O2, 分子量为461.52， 计算晶 体密度1.315g/cm3。 晶态下分子排列属第一空间。
18、群， 故样品应具有旋光活性。 经计算晶体结 构的Flack系数为1 (3), 获得分子绝对构型， 见图2， 理论XRD粉末衍射图见图4。 说明书 3/4 页 5 CN 106187997 A 5 0030 得到的苯甲酸阿格列汀异构体单晶， 其单晶X-射线衍射图具有如下特征， 晶体属 斜方晶系， 空间群为P212121， 晶胞参数： a=8.1350(16); b=9.955(2); c=28.787(6)， =90 =90 =90 。 晶胞体积晶胞内分子数Z4。 0031 本发明中用到的化合物为苯甲酸阿格列汀异构体， 化学名称为2-(6-(3S)-3-氨 基哌啶-1-基-3-甲基-2,4-二氧。
19、代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐， 分子式为C18H21N5O2.C7H6O2。 0032 综上所述， 苯甲酸阿格列汀及其对映异构体的单晶制备方法， 可以快速制备两者 的单晶， 获得两化合物的绝对构型和晶型。 0033 以上所述仅是本发明的实施方式的举例， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术 人员来说， 在不脱离本发明技术原理的前提下， 还可以做出若干改进和变型， 这些改进和变 型也应视为本发明的保护范围。 说明书 4/4 页 6 CN 106187997 A 6 图1 说明书附图 1/4 页 7 CN 106187997 A 7 图2 说明书附图 2/4 页 8 CN 106187997 A 8 图3 说明书附图 3/4 页 9 CN 106187997 A 9 图4 说明书附图 4/4 页 10 CN 106187997 A 10 。