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1、(10)申请公布号 CN 102558161 A (43)申请公布日 2012.07.11 CN 102558161 A *CN102558161A* (21)申请号 201110432996.X (22)申请日 2011.12.07 C07D 405/14(2006.01) (71)申请人 浙江华海药业股份有限公司 地址 317024 浙江省临海汛桥开发区 (72)发明人 黄想亮 华媛媛 张立 武永德 (54) 发明名称 一种采用丙酮与水混合液精制奥美沙坦酯的 工艺 (57) 摘要 本发明公开了一种采用丙酮与水混合液精制 奥美沙坦酯的工艺， 即将奥美沙坦酯溶解于丙酮 或丙酮 / 水混合液中，。
2、 然后加入热水中搅拌析晶， 过滤， 干燥即得到奥美沙坦酯。 本发明不仅具有精 制效果好、 收率高的特点， 而且丙酮残留量小， 丙 酮残留能控制在 1000ppm 左右。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1 页 2 1. 一种采用丙酮与水混合液精制奥美沙坦酯的工艺， 其特征在于 ： a) 将奥美沙坦酯溶于丙酮或含水丙酮中， 得到奥美沙坦酯的溶液 ； b) 将上步得到的奥美沙坦酯溶液加入 40 60的水中， 搅拌析晶 ； c) 回收、 干燥奥美沙坦酯。 2. 根据权利要求。
3、 1a)， 其特征在于将奥美沙坦酯溶于含水丙酮中， 水与丙酮使用的体 积比为 0-15 100。 3. 根据权利要求 2， 其特征在于丙酮与水使用的体积比为 5-6 100。 4. 根据权利要求 1a)， 其特征在于丙酮的体积用量 (ml) 为奥美沙坦酯质量用量 (g) 的 6-20 倍。 5. 根据权利求 4， 其特征在于丙酮的体积用量 (ml) 为奥美沙坦酯质量用量 (g) 的 10-13 倍。 6. 根据权利要求 1b)， 其特征在于将奥美沙坦酯溶液加入 40 60的水中， 加入方式 采用现有方法可选自滴加、 计量泵打入、 缓慢压入或分批加入的方法。 7. 根据权利要求 6， 其特征在于。
4、将奥美沙坦酯溶液加入 45-55 度的水中。 8. 根据权利要求 1b)， 其特征在于将奥美沙坦酯溶液加入完毕后， 进一步降温至 0-15 度继续析晶， 提高重结晶收率。 9. 根据权利要求 1b)， 其特征在于水的体积用量 (ml) 为奥美沙坦酯质量用量 (g) 的 6-30 倍。 10. 根据权利要求 9， 其特征在于水的体积用量 (ml) 为奥美沙坦酯质量用量 (g) 的 10-15 倍。 权 利 要 求 书 CN 102558161 A 2 1/4 页 3 一种采用丙酮与水混合液精制奥美沙坦酯的工艺 技术领域 0001 本发明涉及到奥美沙坦酯的精制方法， 属医药化学领域。 背景技术 0。
5、002 奥美沙坦酯， 英文名为 Olmesartan Medoxomil， 化学名 ： 4-(1- 羟基 -1- 甲基乙 基 )-2- 丙基 -1-4-2-( 四唑 -5- 基 ) 苯基 苯基 甲基咪唑 -5- 羧酸 -(5- 甲基 -2- 氧 代 -1， 3- 二氧杂环戊烯 -4- 基 ) 甲酯， 是日本 Sankyo 公司研制开发的一种口服有效的非 肽类血管紧张素 II 受体拮抗剂。该药于 2002 年 5 月获得美国 FDA 批准上市， 商品名为 Banicar。 其突出优点是半衰期时间长， 一天服用一次， 即可在一天内有效控制血压， 因此服 用较为方便。同时， 奥美沙坦酯与其它血管紧张。
6、素 II 受体拮抗体类药物相比， 该药的剂量 小， 起效快， 服用方便， 降压作用更强更持久， 不良反应的发生率低(小于1)， 具有明显的 优点。 临床研究表明 ： 奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到理想的治疗效果。 0003 0004 化合物专利 CN1045770C 公开了奥美沙坦酯及其一系列类似物， 并报道了多种合 成方法， 保护了化合物用途。三共年报 2003 详细公开了奥美沙坦酯的合成工艺、 精制方法 及晶型研究信息。三共年报 2003 中公开了多种精制溶剂， 但我们通过实验发现， 采用丙酮 精制效果较好， 显著优于其他溶剂。但我们发现采用丙酮仍存在着两个问题 ： 1)、 。
7、此方法对 奥美沙坦酸精制效果极差， 奥美沙坦酸残留仍较高 ； 2) 丙酮残留高， 经过长时间 70 度左右 真空干燥， 仍保持在 4000-5000ppm。WO2006029057 公开了一种采用丙酮 / 水精制奥美沙坦 酯的方法， 即将奥美沙坦酯溶于丙酮中， 然后将水作为反溶剂加入奥美沙坦酯的丙酮溶液 中析晶， 过滤得到奥美沙坦酯。 这种精制方法与采用单一丙酮精制效果相比， 能较好的除去 奥美沙坦酸达到药用要求， 但丙酮残留仍较高， 干燥后仍保持在 4000ppm 左右， 仍存在较大 超标风险。 说 明 书 CN 102558161 A 3 2/4 页 4 发明内容 0005 本发明解决的技。
8、术问题是提供一种采用丙酮 / 水精制奥美沙坦酯的精制工艺， 不 但精制效果好、 收率高， 而且丙酮溶剂残留非常低， 约 1000ppm 左右， 解决现有精制技术溶 剂残留过高的问题。 0006 本发明的研究思路为 ： 根据三共年报 2003 中精制方法采用丙酮精制， 由于从丙 酮中析出， 颗粒度较小， 奥美沙坦酸精制效果差， 丙酮易于包埋于颗粒中难以干燥彻底 ； WO2006029057 公开方法虽然做了改进， 以作为水作为反溶剂加入奥美沙坦酯酸的丙酮溶液 中析晶， 改善了对奥美沙坦酸的精制效果， 但由于析晶较快， 丙酮仍易包埋于颗粒中， 没有 解决丙酮残留过高的问题。本申请人通过多次实验， 。
9、发现 WO2006029057 公开精制方法析晶 速度不易控制是导致丙酮残留过高的原因。 如何能有效地控制析晶过程是降低丙酮残留的 关键。 0007 正是基于此思路， 本发明将奥美沙坦酯的丙酮 ( 或丙酮 / 水 ) 溶液加入热水中析 晶， 具体采用如下技术方案 ： a) 将奥美沙坦酯溶于丙酮或丙酮 / 水中 ； b) 将前步得到的溶 液加入 40 60的水中， 搅拌析晶 ； c) 从析晶液中回收得到奥美沙坦酯。 0008 在本发明步骤 a 中， 将奥美沙坦酯溶于含水丙酮中， 水与丙酮使用的体积比为 0-15 100， 该体积比优选为 5-6 100 ； 丙酮的体积用量 (ml) 为奥美沙坦酯。
10、质量用量 (g) 的 6-20 倍， 优选为 10-13 倍。 0009 在本发明步骤 b 中， 水的体积用量 (ml) 为奥美沙坦酯质量用量 (g) 的 6-30 倍， 优 选为 10-15 倍。 0010 本发明的步骤 b 中， 奥美沙坦酯溶液加入 40 60的水中， 加入方式采用现有方 法可选自滴加、 计量泵打入、 缓慢压入或分批加入的方法 ； 加入奥美沙坦酯溶液前热水的温 度推荐为45-55度 ； 将奥美沙坦酯溶液加入完毕后， 进一步降温至0-15度继续析晶， 提高重 结晶收率。 0011 本发明中回收奥美沙坦酯的方法包括常规的技术， 如离心甩滤、 抽滤等方法。 0012 与现有奥美沙。
11、坦酯精制方法相比， 本发明的优点在于 ： 通过将奥美沙坦酸的丙酮 或丙桐 / 水溶液滴加入热水中析晶的方法能稳定均匀析晶， 奥美沙坦酸精制效果好， 且丙 酮残留非常低， 在 1000ppm 左右。 具体实施方式 0013 下面以具体实施例对本发明技术作具体阐述， 但本发明的内容不限于此 ： 0014 奥美沙坦酯质量检测与分析采用欧洲药典 EP7.4 中规定奥美沙坦酯检测分析方 法 0015 实施例一 0016 1L三口瓶中加入25.0g奥美沙坦酯(含奥美沙坦酸杂质含量1.2)， 375ml丙酮， 加热机械搅拌回流溶清。另取 1L 三口瓶加入 375ml 纯化水， 机械搅拌加热至 45 50。 。
12、滴加前面的奥美沙坦酯丙酮/水溶液， 滴加完毕后保持该温度搅拌1小时， 冰水浴冷却下搅 拌3h， 过滤至干， 45-50真空干燥， 得23.8g白色固体产物奥美沙坦酯， 收率94.0， 纯度 99.5， 奥美沙坦酸杂质为 0.12， 其他单个杂质均小于 0.1， 丙酮残留 710ppm。 0017 实施例二 说 明 书 CN 102558161 A 4 3/4 页 5 0018 500ml 玻璃瓶中加入 15g 奥美沙坦酯 ( 含奥美沙坦酸含量 0.8 ) 与 225ml 丙酮， 机械搅拌回流溶清， 稍冷， 搅拌下倒入装有 225ml 40-45水 1L 玻璃瓶中， 保持该温度搅拌 1.5h， 。
13、再冷却至 15-20搅拌 3.5h， 抽滤至干， 50真空干燥 16h， 得到奥美沙坦酯 13.8g， 收率 92.0， 纯度 99.8， 奥美沙坦酸杂质 0.05， 其他单个杂质均小于 0.1， 丙酮残留 1327ppm。 0019 实施例三 0020 1L 三口瓶中加入 25.0g 奥美沙坦酯 ( 含奥美沙坦酸 0.8 )， 250ml 丙酮， 12.5ml 纯化水， 加热机械搅拌回流溶清， 停止加热搅拌。另取 1L 三口瓶加入 237.5ml 纯化水， 机械 搅拌加热至 45 50。滴加前面的奥美沙坦酯丙酮 / 水溶液， 滴加完毕后保持该温度搅 拌 1 小时， 室温下搅拌 2 小时， 冰。
14、水浴冷却下搅拌 2h， 过滤 45-50真空干燥， 得 23.8g 白 色固体产物奥美沙坦酯， 收率 95.2， 纯度 99.8， 奥美沙坦酸杂质 0.02， 其他单个杂质 均小于 0.1， 丙酮残留 877ppm。 0021 实施例四 0022 1L 三口瓶中加入 25.0g 奥美沙坦酯 ( 含奥美沙坦酸 0.8 )500ml 丙酮， 加热 机械搅拌回流溶清， 停止加热搅拌。另取 2L 三口瓶加入 500ml 纯化水， 机械搅拌加热 至 55 60。滴加前面的奥美沙坦酯丙酮溶液， 滴加完毕后保持该温度搅拌 1 小时， 冷 却至 10-25搅拌 2 小时， 过滤真空干燥至恒重， 得 22.9g。
15、 白色固体产物奥美沙坦酯， 收 率 91.6， 纯度 99.8， 奥美沙坦酸杂质 0.02， 其他单个杂质均小于 0.1， 丙酮残留 672ppm。 0023 实施例五 0024 500mL 三口瓶中加入 25.0g 奥美沙坦酯 ( 含奥美沙坦酸 0.8 )， 150ml 丙酮和 22.5ml纯化水， 加热机械搅拌回流溶清， 停止加热搅拌。 另取2L三口瓶加入750ml纯化水， 机械搅拌加热至5560。 滴加前面的奥美沙坦酯丙酮溶液， 滴加完毕后保持该温度搅拌 1 小时， 冷却至 10-25搅拌 2 小时， 过滤真空干燥至恒重， 得 23.8g 白色固体产物奥美沙 坦酯， 收率95.2， 纯度。
16、99.8， 奥美沙坦酸杂质0.03， 其他单个杂质均小于0.1， 丙酮 残留 513ppm。 0025 实施例六 0026 500mL三口瓶中加入25.0g奥美沙坦酯(含奥美沙坦酸0.8)， 150ml丙酮和15ml 纯化水， 加热机械搅拌回流溶清， 停止加热搅拌。另取 500mL 三口瓶加入 150ml 纯化水， 机 械搅拌加热至 40 45。滴加前面的奥美沙坦酯丙酮溶液， 滴加完毕后保持该温度搅拌 1 小时， 冷却至 10-25搅拌 2 小时， 过滤真空干燥至恒重， 得 22.6g 白色固体产物奥美沙坦 酯， 收率90.4， 纯度99.5， 奥美沙坦酸杂质0.14， 其他单个杂质均小于0.。
17、1， 丙酮残 留 1730ppm。 0027 实施例七 0028 2500L 玻璃瓶中， 加入 2300ml 丙酮， 加入 90ml 水， 加入 180g 奥美沙坦酯 ( 含奥美 沙坦酸 1.02 )， 加热至 55-60搅拌溶清。在另 5L 三口瓶中， 加入 2300ml 水， 加热至 55-60。将制备得到的奥美沙坦酯溶液机械搅拌下滴加入 5L 瓶的热水中， 滴加完毕， 冷 却至 10-15， 继续搅拌 2 小时， 抽滤至干， 45-50下真干燥过夜， 取出称重得到 168g 白 色粗颗粒奥美沙坦酯固体， 收率 93.3， 纯度 99.7， 奥美沙坦酯 0.04， 其他杂质均小于 说 明 书 CN 102558161 A 5 4/4 页 6 0.1， 丙酮残留 670ppm， 颗粒度分布检测结果 D90 为 267 微米。 说 明 书 CN 102558161 A 6 。