一种一锅法制备非布司他的方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201610532768.2	申请日：	20160630
公开号：	CN106187940A	公开日：	20161207
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07D277/56,A61K31/426,A61P19/06	主分类号：	C07D277/56,A61K31/426,A61P19/06
申请人：	浙江华海药业股份有限公司
发明人：	王青松,金从阳,张文灵,王鹏
地址：	317024 浙江省台州市临海市汛桥开发区
优先权：	CN201610532768A
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内容摘要

本发明提供了一种一锅法制备非布司他的方法，包括以下步骤：(1)由化合物II制备化合物III，反应完毕后直接浓缩干，无需处理直接进行下一步反应；(2)化合物III在缚酸剂存在的条件下，在有机溶剂中与溴代异丁烷反应得到化合物IV的悬浮液，过滤，滤饼用水打浆后过滤得到固体化合物IV；(3)将(2)所制得的固体化合物IV水解得到非布司他化合物Ⅰ。具体反应式如下：

权利要求书

1.一种一锅法制备非布司他的方法，包括以下步骤：(1)由化合物II制备化合物III，反应完毕后直接浓缩干，无需处理直接进行下一步反应；(2)化合物III在缚酸剂存在的条件下，在有机溶剂中与溴代异丁烷反应得到化合物IV的悬浮液，过滤，滤饼用水打浆后过滤得到固体化合物IV；(3)将(2)所制得的固体化合物IV水解得到非布司他化合物I；具体反应式如下： 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤(1)在甲酸、盐酸羟胺和无水乙酸钠或无水甲酸钠的存在下反应，优选在90-110℃温度下反应，更优选100-105℃。 3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种，优选碳酸钠或碳酸钾，其中所述缚酸剂与化合物II摩尔比为2:1～3:1；所述溴代异丁烷与化合物II摩尔比为2:1～3:1。 4.根据权利要求1-3所述之一的方法，其特征在于：所述步骤(2)有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙腈，优选为乙酸乙酯。 5.根据权利要求1-3所述之一的方法，其特征在于：所述步骤(2)反应温度为60～80℃，优选65-75℃；所述步骤(2)所述用水量(mL)：滤饼质量(g)＝8-1:1，优选5-2:1，更优选3.5-2.5:1。 6.根据权利要求1-3所述之一的方法，其特征在于：所述步骤(3)水解，优选化合物IV可以在有机溶剂中，加入碱，加热反应，反应结束后，用酸调节pH料液冷却至室温，过滤，用水打浆后得非布司他化合物I，选择性的使用有机溶剂重结晶。 7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：碱选自KOH、NaOH、LiOH、Ba(OH)，优选KOH、NaOH或Ba(OH)，更优选NaOH；酸选自盐酸、硫酸、磷酸或乙酸，优选稀盐酸或稀硫酸，摩尔浓度优选1-5mol/L，更优选3～4mol/L，pH优选5-7更优选6～7。 8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或几种，更优选为甲醇和乙醇；所述有机溶剂质量用量为化合物IV质量的4～10倍，优选5～8倍；所述碱与化合物IV摩尔比1.02:1～2:1；所述步骤(3)所述反应温度为50-100℃，优选60-70℃。 9.一种非布司他的组合物，其中非布司他纯度≥99％，以下至少含有以下杂质A-J的一种，单杂≤0.5％，优选0.15％，更优选0.07％，总杂质≤1.0％，优选0.8％，更优选0.2％，杂质A-J的结构式如下： 10.一种根据权利要求1所述的方法制备得到非布司他组合物，其中非布司他纯度≥99％，以下至少含有杂质A-J的一种，单杂≤0.5％，优选0.15％，更优选0.07％，总杂质≤1.0％，优选0.8％，更优选0.2％。

说明书

技术领域

本发明涉及一种非布司他制备的改进方法。

背景技术

非布司他其化学名为2-(3-氰基-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，结构式如下所示：

非布司他为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。

目前关于非布司他的报道文献专利有很多，其中现有技术JP 2834971、WO 2012014117、WO 2012066561、CN103304512A、CN101412699及IN 2010MU02281均报道以下制备方法，合成路线如下：

这条路线以2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯为原料，经甲酰化制备得到2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯、然后依次经氰基化、上异丁基、水解酸化后生成非布司他。其中氰基化和上异丁基是合成非布司他的关键步骤，氰基化都是以甲酸为溶剂、加入甲酸钠或者乙酸钠和盐酸羟胺发生反应生成氰基物；上异丁基以DMF为溶剂，在碳酸钠或者碳酸钾碱的作用下，上异丁基。

以上制备方法不足之处在于：1)甲酸具有刺激性气味，现有技术报道的后处理方法均是向反应混合物中加水处理，但是甲酸与水混溶，甲酸很难分离回收，同时有大量的三废污染；2)现有技术均使用沸点较高DMF作反应溶剂，该溶剂本身价格较贵，且与水混溶，后处理也难回收，造成环境污染，也不便于浓缩回收。目前环境保护形势越来越严峻，将溶剂直接回收或者以可回收，易处理溶剂代替沸点高，难回收溶剂已成为发展趋势。

因此，针对以上现有技术缺陷，本发明方法采用“一锅烩”法，操作相对来说较简便，后处理易操作，溶剂易回收，更主要的提高了产能，产品质量好，收率高，杂质易于控制，适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是改进合成非布司他方法，改进后的工艺适合工业化生产，安全环保，后处理简便时间短，提高了产能，杂质易于控制，收率高，产品质量好。

更具体而言，本发明提供了一种一锅法制备非布司他的方法，包括以下步骤：

(1)由化合物II制备化合物Ш，反应完毕后直接浓缩干，无需处理直接进行下一步反应；

(2)化合物Ш在缚酸剂存在的条件下，在有机溶剂中与溴代异丁烷反应得到化合物IV的悬浮液，过滤，滤饼用水打浆后过滤得到固体化合物IV；

(3)将(2)所制得的固体化合物IV水解得到非布司他化合物I；

具体反应式如下：

本发明提供步骤(1)优选在甲酸、盐酸羟胺和无水乙酸钠或无水甲酸钠的存在下反应；

步骤(1)优选在90-110℃下反应，更优选100-105℃。

步骤(2)所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等碱中的一种或两种，优选碳酸钠或碳酸钾；

所述缚酸剂与化合物II摩尔比为2:1～3:1；

所述溴代异丁烷与化合物II摩尔比为2:1～3:1；

所述步骤(2)有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯或乙腈等，优选为乙酸乙酯；

所述步骤(2)反应温度为60～80℃，优选65-75℃；

所述步骤(2)用水量(mL)：滤饼质量(g)＝8-1:1，优选5-2:1，更优选3.5-2.5:1,。

所述步骤(3)水解，优选化合物IV可以在有机溶剂中，加入碱(优选KOH、NaOH、LiOH、Ba(OH)2等)，加热反应，反应结束后，用酸(酸可以是盐酸、硫酸、磷酸或乙酸等)调节pH(较优选6～7)料液冷却至室温，过滤，用水打浆后得非布司他化合物I，选择性地使用有机溶剂(例如醇类溶剂)重结晶；

所述步骤(3)有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃等中的一种或几种，更优选为甲醇和乙醇；

所述步骤(3)有机溶剂质量用量为化合物IV质量的4～10倍，更优选5～8倍；

所述步骤(3)碱与化合物IV摩尔比1.02:1～2:1；

所述步骤(3)pH优选5-7更优选6～7；

所述步骤(3)酸优选稀酸，摩尔浓度优选1-5mol/L，更优选3～4mol/L；

所述步骤(3)反应温度为50-100℃均可，优选60-70℃。

另外本发明提供一种非布司他的组合物，其中非布司他纯度≥99％，以下至少含有以下杂质A-J的一种，单杂≤0.5％，优选0.15％，更优选0.07％，总杂质≤1.0％，优选0.8％，更优选0.2％，杂质A-J的结构式如下：

本发明有益的技术效果是：本发明提供合成方法操作简便，操作时间短、溶剂基本都能回收套用，有利于产能提升和环保，所有工序后处理方便，节约了人力成本和设备成本，且三步总收率能达到85％以上，更高能达到88％以上；药品的纯度能达到99.5％以上，甚至能到达99.8％。

具体实施方式

以下实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：

实施例1：化合物I的制备

在1L的四口瓶中，投入60g非布司他醛基物、866.7g无水甲酸、17.3g盐酸羟胺和24g无水乙酸钠，搅拌升温。在T＝100～105℃下，保温搅拌10h，料液减压蒸馏至无馏分得粉末状固体[纯度(HPLC)：98.8％，单杂(HPLC)：0.36％，总杂(HPLC)：1.2％]；回收甲酸782.1g，回收率90.2％。投入360mL乙酸乙酯、116g碳酸钾、3gKI和搅拌升温，T＝65℃，开始滴加116.5g溴代异丁烷溶液。滴毕，t＝70℃，保温5h料液降温，t＝15℃，搅拌30min，过滤，加入水120mL打浆1.5h，过滤得化合物IV湿品。纯度(HPLC)：98.9％，单杂(HPLC)：0.15％，总杂(HPLC)：1.1％，其中乙酸乙酯进入蒸馏回收套用，回收率能达到90％以上。

将以上湿品种加入无水乙醇400mL，氢氧化钠10.2g搅拌升温。T＝60℃，保温回流2h。开始滴加由40.0g精制盐酸与100.0g的水配制而成的溶液，调pH约为6。降温至10～15℃过滤，加入120ml水打浆1.5h，过滤得化合物I湿品，可选择性的使用乙醇重结晶，烘干得固体59.4g。收率：88.3％，纯度(HPLC)：99.8％，单杂(HPLC)：0.07％，总杂(HPLC)：0.2％。杂质C:0.07％。

对比实施例：

在1L的四口瓶中，投入60g非布司他醛基物、866.7g无水甲酸、17.3g盐酸羟胺和24g无水乙酸钠，搅拌升温。T＝100℃，保温搅拌12h，。料液减压蒸馏至约300g，加水1200ml，搅拌2h。料液过滤，用60ml的水淋洗。，所得固体80℃鼓风干燥至恒重53.6g，收率90.2％。纯度(HPLC)：98.2％，单杂(HPLC)：0.42％，总杂(HPLC)：1.8％。

将所得固体、58.6g碳酸钾、7.5gKI和190gDMF，搅拌升温。T＝70℃，开始滴加已配好的112gDMF与58.6g溴代异丁烷溶液。滴毕，t＝75℃，保温6h。料液降温，t＝30℃，开始滴加水750ml，滴毕，冷却槽中降温。T＝1℃，保温2h，料液过滤，滤饼用120ml水常温打浆2h，过滤，75℃鼓风干燥至恒重。收料得固体30.6g，收率85.4％。纯度(HPLC)：96.8％，单杂(HPLC)：1.5％，总杂(HPLC)：3.2％，杂质C：0.56，杂质J：0.35％。

向装有以上固体1L的四口瓶中加入无水乙醇200mL，氢氧化钠5.1g搅拌升温。T＝60℃，保温回流2h。开始滴加由20.0g精制盐酸与50.0g的水配制而成的溶液，调PH约为6。过滤，加入60mL水打浆1.5h，过滤得化合物I湿品。可选择性的使用乙醇重结晶，固体60℃鼓风干燥至恒重，共28.4g，收率：92.0％，纯度(HPLC)：97.4％，单杂(HPLC)：1.6％，总杂(HPLC)：2.6％。使用乙醇重结晶后，也仍难以满足纯度(HPLC)99.0％以上，单杂≤0.5％和总杂质≤1.0％的质量指标。

实施例2：化合物I的制备

在1L的四口瓶中，投入60g非布司他醛基物、866.7g无水甲酸、17.3g盐酸羟胺和24g无水乙酸钠，搅拌升温。在T＝100～105℃下，保温搅拌10h，料液减压蒸馏至无馏分得粉末状固体。纯度(HPLC)：97.9％，单杂(HPLC)：0.43％，总杂(HPLC)：2.1％。

将所得固体，投入360mL乙酸乙酯、47.1g氢氧化钾、3gKI和搅拌升温。T＝65℃，开始滴加116.5g溴代异丁烷溶液。滴毕，t＝70℃，保温5h料液降温，t＝15℃，搅拌30min，过滤，加入水120mL打浆1.5h，过滤得化合物IV湿品。纯度(HPLC)：94.6％，单杂(HPLC)：3.7％，总杂(HPLC)：5.4％。

向装有以上湿品1L的四口瓶中加入无水乙醇400mL，氢氧化钠10.2g搅拌升温。T＝60℃，保温回流2h。开始滴加由40.0g精制盐酸与100.0g的水配制而成的溶液，调PH约为6。过滤，加入180mL水打浆1.5h，过滤得化合物I湿品。可选择性的使用乙醇重结晶，固体60℃鼓风干燥至恒重，共57.2g，收率：88.0％，纯度(HPLC)：99.0％，单杂(HPLC)：0.5％，总杂(HPLC)：1.0％，杂质C:0.5％，杂质H：0.43％。

实施例3：化合物I的制备

在1L的四口瓶中，投入60g非布司他醛基物、866.7g无水甲酸、17.3g盐酸羟胺和24g无水乙酸钠，搅拌升温。在T＝100～105℃下，保温搅拌10h，料液减压蒸馏至无馏分得粉末状固体化合物Ш。称重86.8g，摩尔收率97.6％，纯度(HPLC)：98.9％，单杂(HPLC)：0.22％，总杂(HPLC)：1.1％。

将所得固体化合物Ш取21.0g，投入105mL乙酸乙酯、29.0g碳酸钾、1.0gKI和搅拌升温。T＝65℃，开始滴加116.5g溴代异丁烷溶液。滴毕，t＝70℃，保温5h料液降温，t＝15℃，搅拌30min，过滤，加入水120mL打浆1.5h，过滤得化合物IV湿品。烘干得31.3g黄色固体，摩尔收率：94..2％。纯度(HPLC)：98.9％，单杂(HPLC)：0.32％，总杂(HPLC)：1.1％。

将上步黄色固体取21.0g，投入250ml的四口瓶中，甲醇100mL，氢氧化钠2.6g搅拌升温。T＝60℃，保温回流2h。开始滴加由40.0g精制盐酸与100.0g的水配制而成的溶液，调PH约为6。过滤，加入120mL水打浆1.5h，过滤得化合物I湿品。可选择性的使用乙醇重结晶，得15.9g白色固体，收率：82.3％，纯度(HPLC)：99.3％，单杂(HPLC)≤0.15％，总杂(HPLC)：0.70％。

实施例4：化合物I的制备

在1L的四口瓶中，投入60g非布司他醛基物、866.7g无水甲酸、17.3g盐酸羟胺和24g无水乙酸钠，搅拌升温。在T＝100～105℃下，保温搅拌10h，料液减压蒸馏至无馏分得粉末状固体。纯度(HPLC)：99.1％，单杂(HPLC)：0.31％，总杂(HPLC)：0.9％。

将所得固体化合物投入360mL乙酸乙酯、116g碳酸钾、3gKI和搅拌升温。T＝65℃，开始滴加116.5g溴代异丁烷溶液。滴毕，t＝70℃，保温5h料液降温，t＝15℃，搅拌30min，过滤，加入水120mL打浆1.5h，过滤得化合物IV湿品。烘干得88.6g黄色固体。摩尔收率：98.2％，纯度(HPLC)：98.7％，单杂(HPLC)：0.15％，总杂(HPLC)：1.3％。

将以上所得固体化合物取21.0g，投入250ml的四口瓶中，无水乙醇100mL，氢氧化钾3.6g搅拌升温。T＝60℃，保温回流2h。开始滴加由40.0g精制盐酸与100.0g的水配制而成的溶液，调PH约为6。过滤，加入120mL水打浆1.5h，过滤得化合物I湿品。可选择性的使用乙醇重结晶，得16.3g白色固体，收率：84.2％，纯度(HPLC)：99.5％，单杂(HPLC)：0.10％，总杂(HPLC)：0.5％，杂质C:0.10％，杂质J：0.10％。

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610532768.2 (22)申请日 2016.06.30 (71)申请人浙江华海药业股份有限公司地址 317024 浙江省台州市临海市汛桥开发区 (72)发明人王青松金从阳张文灵王鹏 (51)Int.Cl. C07D 277/56(2006.01) A61K 31/426(2006.01) A61P 19/06(2006.01) (54)发明名称一种一锅法制备非布司他的方法 (57)摘要本发明提供了一种一锅法制备非布司他的方法，包括以下步骤： (1)由化。

2、合物II制备化合物 III，反应完毕后直接浓缩干，无需处理直接进行下一步反应； (2)化合物III在缚酸剂存在的条件下，在有机溶剂中与溴代异丁烷反应得到化合物 IV的悬浮液，过滤，滤饼用水打浆后过滤得到固体化合物IV； (3)将(2)所制得的固体化合物IV水解得到非布司他化合物。具体反应式如下：权利要求书2页说明书5页 CN 106187940 A 2016.12.07 CN 106187940 A 1.一种一锅法制备非布司他的方法，包括以下步骤： (1)由化合物II制备化合物III，反应完毕后直接浓缩干，无需处理直接进行下一步反应； (2)化合物III在缚酸。

3、剂存在的条件下，在有机溶剂中与溴代异丁烷反应得到化合物IV 的悬浮液，过滤，滤饼用水打浆后过滤得到固体化合物IV； (3)将(2)所制得的固体化合物IV水解得到非布司他化合物I；具体反应式如下： 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤(1)在甲酸、盐酸羟胺和无水乙酸钠或无水甲酸钠的存在下反应，优选在90-110温度下反应，更优选100-105。 3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种，优选碳酸钠或碳酸钾，其中所述缚酸剂与化合物II摩尔比为 2:13:1；所述溴代异丁烷与化合物I。

4、I摩尔比为2:13:1。 4.根据权利要求1-3所述之一的方法，其特征在于：所述步骤(2)有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、乙腈，优选为乙酸乙酯。 5.根据权利要求1-3所述之一的方法，其特征在于：所述步骤(2)反应温度为6080，优选65-75；所述步骤(2)所述用水量(mL)：滤饼质量(g)8-1:1，优选5-2:1，更优选3.5- 2.5:1。 6.根据权利要求1-3所述之一的方法，其特征在于：所述步骤(3)水解，优选化合物IV可以在有机溶剂中，加入碱，加热反应，反应结束后，用酸调节pH料液冷却至室温，过滤，用水打浆后得非布司他化合物I，选择性的使。

5、用有机溶剂重结晶。 7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：碱选自KOH、 NaOH、 LiOH、 Ba(OH)2，优选KOH、 NaOH或Ba(OH)2，更优选NaOH；酸选自盐酸、硫酸、磷酸或乙酸，优选稀盐酸或稀硫酸，摩尔浓度优选1-5mol/L，更优选34mol/L， pH优选5-7更优选67。 8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或几种，更优选为甲醇和乙醇；所述有机溶剂质量用量为化合物IV质量的410倍，优选58倍；所述碱与化合物IV摩尔比1.02:12:1；所述步骤(3)所述反应。

6、温度为50-100，优选60-70。 9.一种非布司他的组合物，其中非布司他纯度99，以下至少含有以下杂质A-J的一种，单杂0.5，优选0.15，更优选0.07，总杂质1.0，优选0.8，更优选0.2，杂质A-J的结构式如下：权利要求书 1/2 页 2 CN 106187940 A 2 10.一种根据权利要求1所述的方法制备得到非布司他组合物，其中非布司他纯度 99，以下至少含有杂质A-J的一种，单杂0.5，优选0.15，更优选0.07，总杂质 1.0，优选0.8，更优选0.2。权利要求书 2/2 页 3 CN 106187940 A 3 一种一锅。

7、法制备非布司他的方法技术领域 0001 本发明涉及一种非布司他制备的改进方法。背景技术 0002 非布司他其化学名为2-(3-氰基-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸，结构式如下所示： 0003 0004 非布司他为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。 0005 目前关于非布司他的报道文献专利有很多，其中现有技术JP 2834971、 WO 2012014117、 WO 2012066561、 CN103304512A、 CN101412699及IN 2010MU02281均报道以下制备方法，合成路线如下： 0006 0007 这条路线以。

8、2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯为原料，经甲酰化制备得到 2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯、然后依次经氰基化、上异丁基、水解酸化后生成非布司他。其中氰基化和上异丁基是合成非布司他的关键步骤，氰基化都是以甲酸为溶剂、加入甲酸钠或者乙酸钠和盐酸羟胺发生反应生成氰基物；上异丁基以DMF为溶剂，在碳酸钠或者碳酸钾碱的作用下，上异丁基。 0008 以上制备方法不足之处在于： 1)甲酸具有刺激性气味，现有技术报道的后处理方法均是向反应混合物中加水处理，但是甲酸与水混溶，甲酸很难分离回收，同时有大量的三废污染； 2)现有技术均使。

9、用沸点较高DMF作反应溶剂，该溶剂本身价格较贵，且与水混溶，后处理也难回收，造成环境污染，也不便于浓缩回收。目前环境保护形势越来越严峻，将溶剂说明书 1/5 页 4 CN 106187940 A 4 直接回收或者以可回收，易处理溶剂代替沸点高，难回收溶剂已成为发展趋势。 0009 因此，针对以上现有技术缺陷，本发明方法采用 “一锅烩” 法，操作相对来说较简便，后处理易操作，溶剂易回收，更主要的提高了产能，产品质量好，收率高，杂质易于控制，适合工业化生产。发明内容 0010 本发明的目的是改进合成非布司他方法，改进后的工艺适合工业化生产，安全环。

10、保，后处理简便时间短，提高了产能，杂质易于控制，收率高，产品质量好。 0011 更具体而言，本发明提供了一种一锅法制备非布司他的方法，包括以下步骤： 0012 (1)由化合物II制备化合物，反应完毕后直接浓缩干，无需处理直接进行下一步反应； 0013 (2)化合物在缚酸剂存在的条件下，在有机溶剂中与溴代异丁烷反应得到化合物IV的悬浮液，过滤，滤饼用水打浆后过滤得到固体化合物IV； 0014 (3)将(2)所制得的固体化合物IV水解得到非布司他化合物I； 0015 具体反应式如下： 0016 0017 本发明提供步骤(1)优选在甲酸、盐酸羟胺和无水乙酸钠或无水甲酸钠。

11、的存在下反应； 0018 步骤(1)优选在90-110下反应，更优选100-105。 0019 步骤(2)所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等碱中的一种或两种，优选碳酸钠或碳酸钾； 0020 所述缚酸剂与化合物II摩尔比为2:13:1； 0021 所述溴代异丁烷与化合物II摩尔比为2:13:1； 0022 所述步骤(2)有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯或乙腈等，优选为乙酸乙酯； 0023 所述步骤(2)反应温度为6080，优选65-75； 0024 所述步骤(2)用水量(mL)：滤饼质量(g)8-1:1，优选5-2:1，更优选3.5-2.5:1,。 0025 所述步。

12、骤(3)水解，优选化合物IV可以在有机溶剂中，加入碱(优选KOH、 NaOH、 LiOH、 Ba(OH)2等)，加热反应，反应结束后，用酸(酸可以是盐酸、硫酸、磷酸或乙酸等)调节 pH(较优选67)料液冷却至室温，过滤，用水打浆后得非布司他化合物I，选择性地使用有机溶剂(例如醇类溶剂)重结晶； 0026 所述步骤(3)有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃等中的一种或几种，更说明书 2/5 页 5 CN 106187940 A 5 优选为甲醇和乙醇； 0027 所述步骤(3)有机溶剂质量用量为化合物IV质量的410倍，更优选58倍； 0028 所述步骤(3。

13、)碱与化合物IV摩尔比1.02:12:1； 0029 所述步骤(3)pH优选5-7更优选67； 0030 所述步骤(3)酸优选稀酸，摩尔浓度优选1-5mol/L，更优选34mol/L； 0031 所述步骤(3)反应温度为50-100均可，优选60-70。 0032 另外本发明提供一种非布司他的组合物，其中非布司他纯度99，以下至少含有以下杂质A-J的一种，单杂0.5，优选0.15，更优选0.07，总杂质1.0，优选 0.8，更优选0.2，杂质A-J的结构式如下： 0033 0034 0035 本发明有益的技术效果是：本发明提供合成方法操作简便，操作时间短、溶剂基。

14、本都能回收套用，有利于产能提升和环保，所有工序后处理方便，节约了人力成本和设备成本，且三步总收率能达到85以上，更高能达到88以上；药品的纯度能达到99.5以上，甚至能到达99.8。具体实施方式 0036 以下实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此： 0037 实施例1：化合物I的制备 0038 在1L的四口瓶中，投入60g非布司他醛基物、 866.7g无水甲酸、 17.3g盐酸羟胺和说明书 3/5 页 6 CN 106187940 A 6 24g无水乙酸钠，搅拌升温。在T100105下，保温搅拌10h，料液减压蒸馏至无馏分得粉末状固体纯度(。

15、HPLC)： 98.8，单杂(HPLC)： 0.36，总杂(HPLC)： 1.2；回收甲酸 782.1g，回收率90.2。投入360mL乙酸乙酯、 116g碳酸钾、 3gKI和搅拌升温， T65，开始滴加116.5g溴代异丁烷溶液。滴毕， t70，保温5h料液降温， t15，搅拌30min，过滤，加入水120mL打浆1.5h，过滤得化合物IV湿品。纯度(HPLC)： 98.9，单杂(HPLC)： 0.15，总杂(HPLC)： 1.1，其中乙酸乙酯进入蒸馏回收套用，回收率能达到90以上。 0039 将以上湿品种加入无水乙醇400mL，氢氧化钠10.2g搅拌。

16、升温。 T60，保温回流 2h。开始滴加由40.0g精制盐酸与100.0g的水配制而成的溶液，调pH约为6。降温至1015 过滤，加入120ml水打浆1.5h，过滤得化合物I湿品，可选择性的使用乙醇重结晶，烘干得固体59.4g。收率： 88.3，纯度(HPLC)： 99.8，单杂(HPLC)： 0.07，总杂(HPLC)： 0.2。杂质 C:0.07。 0040 对比实施例： 0041 在1L的四口瓶中，投入60g非布司他醛基物、 866.7g无水甲酸、 17.3g盐酸羟胺和 24g无水乙酸钠，搅拌升温。 T100，保温搅拌12h，。料液减压蒸馏至约300。

17、g，加水1200ml，搅拌2h。料液过滤，用60ml的水淋洗。，所得固体80鼓风干燥至恒重53.6g，收率90.2。纯度(HPLC)： 98.2，单杂(HPLC)： 0.42，总杂(HPLC)： 1.8。 0042 将所得固体、 58.6g碳酸钾、 7.5gKI和190gDMF，搅拌升温。 T70，开始滴加已配好的112gDMF与58.6g溴代异丁烷溶液。滴毕， t75，保温6h。料液降温， t30，开始滴加水750ml，滴毕，冷却槽中降温。 T1，保温2h，料液过滤，滤饼用120ml水常温打浆2h，过滤， 75鼓风干燥至恒重。收料得固体3。

18、0.6g，收率85.4。纯度(HPLC)： 96.8，单杂 (HPLC)： 1.5，总杂(HPLC)： 3.2，杂质C： 0.56，杂质J： 0.35。 0043 向装有以上固体1L的四口瓶中加入无水乙醇200mL，氢氧化钠5.1g搅拌升温。 T 60，保温回流2h。开始滴加由20.0g精制盐酸与50.0g的水配制而成的溶液，调PH约为6。过滤，加入60mL水打浆1.5h，过滤得化合物I湿品。可选择性的使用乙醇重结晶，固体60鼓风干燥至恒重，共28.4g，收率： 92.0，纯度(HPLC)： 97.4，单杂(HPLC)： 1.6，总杂(HPLC)：。

19、2.6。使用乙醇重结晶后，也仍难以满足纯度(HPLC)99.0以上，单杂0.5和总杂质 1.0的质量指标。 0044 实施例2：化合物I的制备 0045 在1L的四口瓶中，投入60g非布司他醛基物、 866.7g无水甲酸、 17.3g盐酸羟胺和 24g无水乙酸钠，搅拌升温。在T100105下，保温搅拌10h，料液减压蒸馏至无馏分得粉末状固体。纯度(HPLC)： 97.9，单杂(HPLC)： 0.43，总杂(HPLC)： 2.1。 0046 将所得固体，投入360mL乙酸乙酯、 47.1g氢氧化钾、 3gKI和搅拌升温。 T65，开始滴加116.5g溴代异丁烷溶液。

20、。滴毕， t70，保温5h料液降温， t15，搅拌30min，过滤，加入水120mL打浆1.5h，过滤得化合物IV湿品。纯度(HPLC)： 94.6，单杂(HPLC)： 3.7，总杂(HPLC)： 5.4。 0047 向装有以上湿品1L的四口瓶中加入无水乙醇400mL，氢氧化钠10.2g搅拌升温。 T 60，保温回流2h。开始滴加由40.0g精制盐酸与100.0g的水配制而成的溶液，调PH约为6。过滤，加入180mL水打浆1.5h，过滤得化合物I湿品。可选择性的使用乙醇重结晶，固体60 鼓风干燥至恒重，共57.2g，收率： 88.0，纯度(HPLC)。

21、： 99.0，单杂(HPLC)： 0.5，总杂说明书 4/5 页 7 CN 106187940 A 7 (HPLC)： 1.0，杂质C:0.5，杂质H： 0.43。 0048 实施例3：化合物I的制备 0049 在1L的四口瓶中，投入60g非布司他醛基物、 866.7g无水甲酸、 17.3g盐酸羟胺和 24g无水乙酸钠，搅拌升温。在T100105下，保温搅拌10h，料液减压蒸馏至无馏分得粉末状固体化合物。称重86.8g，摩尔收率97.6，纯度(HPLC)： 98.9，单杂(HPLC)： 0.22，总杂(HPLC)： 1.1。 0050 将所得固体化合物取21.。

22、0g，投入105mL乙酸乙酯、 29.0g碳酸钾、 1.0gKI和搅拌升温。 T65，开始滴加116.5g溴代异丁烷溶液。滴毕， t70，保温5h料液降温， t15 ，搅拌30min，过滤，加入水120mL打浆1.5h，过滤得化合物IV湿品。烘干得31.3g黄色固体，摩尔收率： 94.2。纯度(HPLC)： 98.9，单杂(HPLC)： 0.32，总杂(HPLC)： 1.1。 0051 将上步黄色固体取21.0g，投入250ml的四口瓶中，甲醇100mL，氢氧化钠2.6g搅拌升温。 T60，保温回流2h。开始滴加由40.0g精制盐酸与100.0g的水配制。

23、而成的溶液，调 PH约为6。过滤，加入120mL水打浆1.5h，过滤得化合物I湿品。可选择性的使用乙醇重结晶，得15.9g白色固体，收率： 82.3，纯度(HPLC)： 99.3，单杂(HPLC)0.15，总杂(HPLC)： 0.70。 0052 实施例4：化合物I的制备 0053 在1L的四口瓶中，投入60g非布司他醛基物、 866.7g无水甲酸、 17.3g盐酸羟胺和 24g无水乙酸钠，搅拌升温。在T100105下，保温搅拌10h，料液减压蒸馏至无馏分得粉末状固体。纯度(HPLC)： 99.1，单杂(HPLC)： 0.31，总杂(HPLC)： 0.9。

24、。 0054 将所得固体化合物投入360mL乙酸乙酯、 116g碳酸钾、 3gKI和搅拌升温。 T65，开始滴加116.5g溴代异丁烷溶液。滴毕， t70，保温5h料液降温， t15，搅拌30min，过滤，加入水120mL打浆1 .5h，过滤得化合物IV湿品。烘干得88.6g黄色固体。摩尔收率： 98.2，纯度(HPLC)： 98.7，单杂(HPLC)： 0.15，总杂(HPLC)： 1.3。 0055 将以上所得固体化合物取21.0g，投入250ml的四口瓶中，无水乙醇100mL，氢氧化钾3.6g搅拌升温。 T60，保温回流2h。开始滴加由40.0g精制盐酸与100.0g的水配制而成的溶液，调PH约为6。过滤，加入120mL水打浆1.5h，过滤得化合物I湿品。可选择性的使用乙醇重结晶，得16.3g白色固体，收率： 84.2，纯度(HPLC)： 99.5，单杂(HPLC)： 0.10，总杂 (HPLC)： 0.5，杂质C:0.10，杂质J： 0.10。说明书 5/5 页 8 CN 106187940 A 8 。

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