采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法.pdf

本发明公开了一种采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其为：先将肝素钠粗品精制过程中除菌过滤后得到的乙醇沉淀物湿固体，先加入浓度为90～99％的乙醇中进行脱水处理；然后将上步处理后的沉淀物采用浓度为80～90％的乙醇重复进行脱水处理1～4次；再在30～75℃以及相对真空度≤-0.09MPa下对沉淀物进行真空干燥20小时以上，得到肝素钠精品；其中真空干燥的前5～10小时以内温度不超过50℃。该法所制备的肝素钠精品，在保证肝素钠质量的基础上，使乙醇的含量低于0.5％，更可进一步达到0.1％以下。本法还具有使用的能耗低、成本低、在洁净区中占用的面积小、产品批量容易扩大、性能稳定等优点。

1.一种采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)将肝素钠粗品精制过程中除菌过滤后得到的乙醇沉淀物湿固体，先加入浓度为90～99％的乙醇中进行脱水处理；(2)然后将上步处理后的沉淀物采用浓度为80～90％的乙醇重复进行脱水处理1～4次；(3)再在30～75℃以及相对真空度≤-0.09MPa下对沉淀物进行真空干燥20小时以上，得到肝素钠精品；其中真空干燥的前5～10小时以内温度不超过50℃；其中每次脱水处理过程中，乙醇以L计的体积用量为湿固体以Kg计的质量的0.6～4倍；在所述真空干燥前，还对沉淀物进行离心脱水处理；所述离心脱水的时间为5～10分钟。 2.根据权利要求1所述的采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其特征在于：每次脱水处理过程中，乙醇以L计的体积用量为湿固体以Kg计的质量的0.7～1倍。 3.根据权利要求1所述的采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其特征在于：所述脱水处理过程为：搅拌湿固体至细小颗粒状，然后静置脱水2小时以上，再分离出沉淀物。 4.根据权利要求3所述的采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其特征在于：所述搅拌的时间为20～30分钟；采用浓度为80～90％的乙醇进行脱水处理时，静置脱水4小时以上。 5.根据权利要求1所述的采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其特征在于：所述真空干燥温度为45～75℃；真空干燥时间在40小时以上。 6.根据权利要求5所述的采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其特征在于：所述真空干燥的前10小时以内温度不超过50℃。 7.根据权利要求1所述的采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其特征在于：所述肝素钠精品中乙醇的含量低于0.5％。

技术领域

本发明属于肝素钠的生产领域，具体涉及一种在肝素钠粗品精制过程中 去除有机残留的方法。

背景技术

肝素钠是粘多糖硫酸酯类抗凝血药。肝素钠是由猪或牛的肠粘膜中提取 的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属粘多糖类物质。近年来研究证明肝素钠还有降 血脂作用。

肝素是世界上迄今为止已知的分子结构最复杂的化合物，短期内无法人 工化学合成，目前只有来源于猪小肠粘膜的肝素能够用于临床治疗。肝素原 料药的原料是肝素粗品，其提取只能源自健康生猪的小肠粘膜，由于含有大 量杂质蛋白、杂质核酸、微生物等杂质，需经过物理和化学提取分离过程， 定向获取天然结构基团完整的肝素，从而制成肝素原料药。

现有技术中，肝素钠多采用酶解提取-树脂吸附-精制的工艺，精制过程 是除去肝素钠粗品中的各种杂质，得到肝素钠精品。在精制过程的末段一般 会采用高浓度乙醇进行沉淀，最后干燥沉淀物，得到肝素钠精品。现有干 燥方式有以下几种：直接加热或红外干燥、喷雾干燥和冻干等，但现有方 式存在能耗大、成本高、占地面积大、稳定性差等缺点，且传统方法难 以让肝素钠中乙醇的含量符合新药典中规定的低于0.5wt.％的标准。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有精制工艺中肝素钠精品的有机残留(特别 是乙醇残留)超标的问题，提供一种采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的 方法。本方法在沉淀和干燥过程中，建立并维持乙醇和水分的合理比例，来 达到减少产品中乙醇含量的目的。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法，其包括如下步骤：

(1)将肝素钠粗品精制过程中除菌过滤后得到的乙醇沉淀物湿固体，先 加入浓度为90～99％的乙醇中进行脱水处理；

(2)然后将上步处理后的沉淀物采用浓度为80～90％的乙醇重复进行 脱水处理1～4次(优选2～3次)；

(3)再在30～75℃以及相对真空度≤-0.09MPa下对沉淀物进行真空干 燥20小时以上，得到肝素钠精品；其中真空干燥的前5～10小时以内温度不 超过50℃。

其中每次脱水处理过程中，乙醇的体积用量为湿固体质量的0.6～4倍， 优选为0.7～1倍(L/Kg)。

本发明的脱水处理过程为：搅拌湿固体至细小颗粒状，然后静置脱水2 小时以上，再分离出沉淀物。其中搅拌的时间优选采用20～30分钟。用浓度 为80～90％的乙醇进行脱水进处理时，静置脱水时间优选4小时以上。

在真空干燥前，还可以先对沉淀物进行离心脱水处理。其离心脱水的时 间优选为5～10分钟。

真空干燥过程中，其温度优选为45～75℃；真空干燥时间可以在30小 时以上，也可达到40小时以上。其中真空干燥过程中优选前10小时以内温 度不超过50℃。一种较佳的真空干燥步骤是：先在45℃下真空干燥5～10 小时(特别是10小时)，再在60℃下真空干燥8～12小时(特别是10小时)， 最后在75℃下真空干燥15～25小时(特别是20～24小时)。

在干燥过程中，传统的方法难以让肝素钠中的乙醇含量低于0.5％。 研究发现，只有保持乙醇和水的含量在合理比例，才能同步除去肝素产 品中乙醇和水，一旦乙醇和水的比例失衡，水分会加速流失，进而产品 中乙醇残留就会超标。本发明通过调整技术手段，尽力建立并维持乙醇 和水分的合理比例，来达到减少产品中乙醇的含量：如在沉淀脱水步骤 中，不使用纯乙醇，而使用相对低浓度的乙醇，使得残留在肝素钠中的 水分相对较多，乙醇相对较少，在干燥过程中有利于加快乙醇的蒸发； 在干燥中，逐渐升温，并在此过程中通过控制条件使产品中始终维持乙 醇和水的合理比例。

本方法所制备的肝素钠精品，在保证肝素钠质量的基础上，使乙醇的含 量低于0.5wt％，更可进一步达到0.1％以下。本法还具有使用的能耗低、成 本低、在洁净区中占用的面积小、产品批量容易扩大、性能稳定等优点。

具体实施方式

实施例1：

1、取肝素钠粗品(酶解-树脂吸附法)精制过程中除菌过滤后得到的乙 醇沉淀物湿固体约100公斤。

2、将肝素钠沉淀物加入80～100L左右99％乙醇，搅拌沉淀物20～30分 钟至湿固体细小颗粒状后，静置脱水≥2小时。将肝素钠沉淀上层废乙醇抽入 乙醇回收罐。

3、将沉淀物加入80～100L左右85％乙醇，搅拌沉淀20～30分钟至湿固 体细小颗粒状后，静置脱水≥4小时。将肝素钠沉淀上层废乙醇抽入乙醇回收 罐。重复本步骤3次。

4、将肝素钠沉淀离心5-10分钟脱水，均匀分装入28个不锈钢盘中，每 层4盘，自上而下放入真空干燥箱干燥(顶层不放)，真空表压≤-0.09MPa， 在下述温度及时间下进行干燥，制备肝素钠精品。

  顺序   加热水箱温度  干燥时间   1   45℃  10小时   2   60℃  10小时   3   75℃  20-24小时

5、本批产品中最终产品的质量符合美国药典的标准。主要检测项目测定 结果如下：

  编号   测试项目   测试结果   1   凝血效价   176USP u/mg   2   残渣   37.9％   3   氮含量   2.0％

  4   重金属  ＜30ppm   5   有机物杂质  0.5％   6   OD260nm  0.05   7   蛋白  0.1％   8   乙醇  814ppm   9   pH  6.7   10   干燥失重  1.0％   11   比旋度  +51°

实施例2：

1、取肝素钠粗品(酶解-树脂吸附法)精制过程中除菌过滤后得到的乙 醇沉淀物湿固体约110公斤。

2、将肝素钠沉淀物加入80～100L左右99％乙醇，搅拌沉淀20～30分钟 至湿固体细小颗粒状后，静置脱水≥2小时。将肝素钠沉淀上层废乙醇抽入乙 醇回收罐。

3、将沉淀物加入80～100L左右85％乙醇，搅拌沉淀20～30分钟至湿固 体细小颗粒状后，静置脱水≥4小时。将肝素钠沉淀上层废乙醇抽入乙醇回收 罐。重复本步骤3次。

4、将肝素钠沉淀物离心5-10分钟脱水，均匀分装入28个不锈钢盘中， 每层4盘，自上而下放入真空干燥箱干燥(顶层不放)，真空表压≤-0.09MPa， 在下述温度及时间下进行干燥，制备肝素钠精品。

  顺序   加热水箱温度  干燥时间   1   45℃  10小时   2   60℃  10小时   3   75℃  20-24小时

5、本批产品中最终产品的质量符合美国药典的标准。主要检测项目测定结果 如下：

  编号   测试项目   测试结果   1   凝血效价   176USP u/mg   2   残渣   36.9％   3   氮含量   2.0％   4   重金属   ＜30ppm   5   有机物杂质   0.4％   6   OD260nm   0.04

  7   蛋白   0.1％   8   乙醇   632ppm   9   pH   6.7   10   干燥失重   3.0％   11   比旋度   +53°

对比例1

1、取与实施例2相同的肝素钠乙醇沉淀物湿固体约110公斤。

2、将肝素钠沉淀物加入约200升左右99％乙醇，搅拌沉淀1小时后， 静置脱水≥2小时。将肝素钠沉淀上层废乙醇抽入乙醇回收罐。

3、将沉淀物加入60～100升左右99％乙醇，搅拌沉淀20～30分钟，静置 脱水≥4小时。将肝素钠沉淀上层废乙醇抽入乙醇回收罐。重复该步骤3次。

4、将肝素钠沉淀离心5-10分钟脱水，均匀分装入28个不锈钢盘中，每 层4盘，自上而下放入真空干燥箱干燥(顶层不放)，真空表压≤-0.09MPa， 在下述温度及时间下进行干燥，制备肝素钠精品。

  顺序   加热水箱温度  干燥时间   1   45℃  10小时   2   60℃  10小时   3   75℃  20-24小时

5、本批产品中最终产品中的乙醇不符合药典(不超过5000ppmw)的标准。 主要检测项目测定结果如下：

  编号   测试项目   测试结果   1   凝血效价   184usp u/mg   2   残渣   39％   3   氮含量   2.1％   4   重金属   ＜20ppm   5   有机物杂质   0.4％   6   OD260nm   0.04   7   蛋白   0.1％   8   乙醇   1.0％   9   pH   7.2   10   干燥失重   2.2％   11   比旋度   +51°